CN1281610C - 一种烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN1281610C CN 200410009025 CN200410009025A CN1281610C CN 1281610 C CN1281610 C CN 1281610C CN 200410009025 CN200410009025 CN 200410009025 CN 200410009025 A CN200410009025 A CN 200410009025A CN 1281610 C CN1281610 C CN 1281610C
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Abstract

本发明涉及一种烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物及其制备方法和用途。该烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物如结构式I所示：(R1O)zR(3-z) 2Si(CH2)nX(CH2CH2O)mY(结构式I)；其中，R1，R2各自独立表示1～4个碳原子的直链烷基；X是氧原子或硫原子；Y为氨基，保护的醛基或保护的羧基；z是1，2或3；n是介于1到12之间的整数；m是介于1到50之间的整数。该衍生物是先将聚乙二醇、功能基团小分子化合物和碱试剂反应得到功能化的聚乙二醇分子；然后与有机胺和对甲苯磺酰氯反应得到功能化的聚乙二醇分子的对甲苯磺酸酯；最后再与烷氧基硅烷化合物和醇钠反应，得到本发明的衍生物。该衍生物可作为偶联剂将生物分子固定在无机材料表面，且能使生物分子的生物活性得到保持。

Description

一种烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
目前常用于将无机材料与生物分子偶联的偶联剂多为传统的硅烷偶联剂，其结构通式为X(CH2)nSi(OR)3，其中，OR为水解基团，X为具有反应活性的官能团，如巯丙基烷氧基硅烷、氨丙基烷氧基硅烷等。通过OR基团的水解，使偶联剂的一端与无机材料以共价键连接；通过官能团X与生物分子上相应官能团间的反应，使偶联剂的另一端与生物分子键合；从而该类偶联剂将无机材料与生物分子偶联在一起。但是，经这种偶联剂固定的生物分子容易改变空间构象，失去生物活性，成为限制无机材料与生物分子偶联技术发展的瓶颈。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的偶联剂将生物分子偶联到无机材料时，生物分子容易改变空间构象，失去生物活性的缺陷，从而提供一种能使被固定的生物分子的生物活性得到保持的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物，及其制备方法和用途。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的：
本发明提供一种由下述结构式I表示的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物，
           (R1O)zR2 (3-z)Si(CH2)nX(CH2CH2O)mY           (结构式I)
其中，R1，R2各自独立表示含有1～10个碳原子的直链或支链烷基，芳烷基或芳基；优选1～4个碳原子的直链烷基；更为优选的是甲基或乙基；
X是氧原子或硫原子；优选为硫原子；
Y是能键合生物分子的功能基团，包括氨基，保护的醛基或保护的羧基；优选为保护的醛基；
z是1，2或3；优选为3；
n是介于1到12之间的整数；优选3到10之间的整数；
m是介于1到50之间的整数；优选1到18之间的整数；更为优选的是3到8之间的整数。
本发明提供一种所述烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物的制备方法，其为将聚乙二醇分子末端不对称功能化，包括如下步骤：
1)功能化聚乙二醇分子：按如下的(反应式1)进行反应，将聚乙二醇、功能基团小分子化合物AY和碱试剂按20～10∶10∶10的摩尔比在非质子溶剂中回流反应至少10小时，过滤除去不溶物，将得到的混合液浓缩，然后以乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到结构式II所示的功能化的聚乙二醇分子；所述的碱试剂为碱金属单质、碱金属氢化物或醇的碱金属盐；所述的非质子溶剂为四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；
              (反应式1)
                           (结构式II)
其中，m是介于1到50之间的整数；优选1到18之间的整数；更为优选的是3到8之间的整数；
功能基团Y为氨基、保护的醛基或保护的羧基；优选的是保护的醛基；
A为氯原子或溴原子，优选溴原子；
2)与烷氧基硅烷反应：按如下的(反应式2)和(反应式3)进行反应，
先在冰盐浴冷却下，将步骤1)得到的功能化的聚乙二醇分子和有机胺溶于二氯甲烷中，再加入对甲苯磺酰氯，加入的聚乙二醇分子∶有机胺∶对甲苯磺酰氯的摩尔比为10∶10～15∶10～15，然后将混合液在室温下至少反应20小时，除去不溶物，将得到的混合液浓缩后，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到功能化的聚乙二醇分子的对甲苯磺酸酯；所述有机胺为吡啶或三乙胺；
然后把具有结构式III的烷氧基硅烷化合物和醇钠在对应的醇溶剂中回流反应3小时，冷却至室温，以非质子溶剂溶解上述功能化聚乙二醇分子的对甲苯磺酸酯后，加入到反应体系中，室温反应两天；所述的烷氧基硅烷化合物∶醇钠∶功能化聚乙二醇分子的对甲苯磺酸酯的摩尔比为10～13∶10～13∶10；所述非质子溶剂为四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；过滤除去不溶物，将得到的混合液浓缩，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到本发明的结构式I所示的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物；
       (反应式2)
       (反应式3)
                  (结构式III)                         (结构式I)
其中，结构式III所示的烷氧基硅烷中，R1，R2各自独立表示含有1～10个碳原子的直链或支链烷基，芳烷基或芳基；优选1～4个碳原子的直链烷基；更为优选的是甲基或乙基；
X是氧原子或硫原子；优选为硫原子；
z是1，2或3；更为优选的是3；
n是介于1到12之间的整数；优选3到10之间的整数。
整个合成中所用的原料都经提纯和无水处理，所用溶剂都经无水处理。整个合成中的反应都是在惰性气氛下进行，都是无水操作。
本发明提供一种上述烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物的用途，其作为偶联剂将生物分子固定在无机材料表面。
本发明提供的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物在分子中引入了一段聚乙二醇链节。而聚乙二醇(PEG)作为当前应用较广泛的生物分子修饰剂，与其他修饰剂相比，具有分子毒性小，无抗原性的优点，且这类分子具有良好的双亲性，生物相容性已经得到FDA认证。因而，把传统硅烷偶联剂对无机材料的修饰作用和聚乙二醇对生物分子的修饰作用结合起来使用，解决了生物分子与无机材料偶联时出现的生物分子活性丧失的问题。这种衍生物作为偶联剂既能把生物分子固定在无机材料表面，又能使生物分子的生物活性得到保持，是一种有效的生物分子偶联剂。
附图说明
图1为糜蛋白酶CHT热稳定性的对比图，其中，“-◆-”为天然CHT，“-■-”为经本发明实施例3制备的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物3偶联在硅片上的CHT，“-▲-”为经巯基硅烷偶联在硅片上的CHT。
具体实施方式
整个合成中所用的原料都经提纯和无水处理，所用溶剂都经无水处理。整个合成中的反应都是在惰性气氛下进行，都是无水操作。
实施例1、制备烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物1
在500ml四氢呋喃THF中溶解15.60g(104mmol)三甘醇(HO(CH2CH2O)3H)，分批加入1.38g(60mmol)金属钠，电磁搅拌。待钠消失后，加入11.82g(60mmol)溴代乙醛缩二乙醇，加热回流，反应16小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得到5.32g(20mmol)三甘醇单取代乙醛缩二乙醇，产率33.3％。
于200ml二氯甲烷中溶解三甘醇单取代乙醛缩二乙醇5.32g(20mmol)和2.62g(26mmol)三乙胺，冰盐浴冷却。另于50ml二氯甲烷中溶解4.98g(26mmol)对甲苯磺酰氯。电磁搅拌下把对甲苯磺酰氯-二氯甲烷溶液逐滴加入到反应液中。之后撤去冰盐浴，恢复至室温，继续搅拌24小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到5.25g(12.5mmol)乙醛缩二乙醇单取代三甘醇对甲苯磺酸酯，产率62.5％。
在4ml甲醇中溶解345mg(15mmol)金属钠，得到15mmol甲醇钠。之后加入2.94g(15mmol)巯丙基三甲氧基硅烷，电磁搅拌，回流3小时。冷却至室温。于50mlTHF中溶解5.25g(12.5mmol)乙醛缩二乙醇单取代三甘醇对甲苯磺酸酯，把该溶液加入反应液中，电磁搅拌48小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到2.22g(5mmol)烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物1，产率40％。
实施例2、制备烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物2
使用与实施例1相同的方法。
在300ml四氢呋喃中溶解3.72g(60mmol)的乙二醇(HOCH2CH2OH)，分批加入2.40g(60mmol)含量为60％的氢化钠，电磁搅拌。待氢化钠反应完，加入9.09g(60mmol)氯代乙酸叔丁酯，加热回流，反应24小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得到2.112g(12mmol)乙二醇单取代乙酸叔丁酯，产率20％。
于100ml二氯甲烷中溶解乙二醇单取代乙酸叔丁酯2.112g(12mmol)和1.212g(12mmol)三乙胺，冰盐浴冷却。另于50ml二氯甲烷中溶解2.298g(12mmol)对甲苯磺酰氯。电磁搅拌下把对甲苯磺酰氯-二氯甲烷溶液逐滴加入到反应液中。之后撤去冰盐浴，恢复至室温，继续搅拌24小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到2.31g(7mmol)乙酸叔丁酯单取代乙二醇对甲苯磺酸酯，产率59.1％。
在4ml甲醇中溶解161mg(7mmol)金属钠，得到7mmol甲醇钠。之后加入1.26g(7mmol)甲基巯丙基二甲氧基硅烷，电磁搅拌，回流3小时。冷却至室温。于50mlTHF中溶解2.31g(7mmol)乙酸叔丁酯单取代乙二醇对甲苯磺酸酯，把该溶液加入反应液中，电磁搅拌48小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到1.085g(3.2mmol)烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物2，产率48.6％。
实施例3、制备烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物3
使用与实施例1相同的方法。
在300ml N，N-二甲基甲酰胺DMF中溶解3.7g(10mmol)的八甘醇(HO(CH2CH2O)8H)，分批加入0.86g(5mmol)叔丁醇钾，电磁搅拌。加入0.985g(5mmol)溴代乙醛缩二乙醇，加热回流，反应10小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得到1.118g(2.3mmol)八甘醇单取代乙醛缩二乙醇，产率46％。
于100ml二氯甲烷中溶解八甘醇单取代乙醛缩二乙醇1.118g(2.3mmol)和0.221g(2.8mmol)吡啶，冰盐浴冷却。另于50ml二氯甲烷中溶解0.536g(2.8mmol)对甲苯磺酰氯。电磁搅拌下把对甲苯磺酰氯-二氯甲烷溶液逐滴加入到反应液中。之后撤去冰盐浴，恢复至室温，继续搅拌24小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到1.024g(1.6mmol)乙醛缩二乙醇单取代八甘醇对甲苯磺酸酯，产率70％。
在4ml乙醇中溶解48mg(2.1mmol)金属钠，得到2.1mmol乙醇钠。之后加入0.500g(2.1mmol)巯丙基三乙氧基硅烷，电磁搅拌，回流3小时。冷却至室温。于50mlDMF中溶解1.024g(1.6mmol)乙醛缩二乙醇单取代八甘醇对甲苯磺酸酯，把该溶液加入反应液中，电磁搅拌48小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到0.494g(0.7mmol)烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物3，产率43.7％。
实施例4、制备烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物4
使用与实施例1相同的方法。
在300ml N，N-二甲基甲酰胺DMF中溶解6.0g(7.5mmol)的聚乙二醇-800(主要成分为十八甘醇HO(CH2CH2O)18H)，分批加入0.86g(5mmol)叔丁醇钾，电磁搅拌。加入0.472g(5mmol)氯代乙酰胺，加热回流，反应10小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得到1.63g(1.9mmol)聚乙二醇-800单取代乙酰胺，产率38％。
于100ml二氯甲烷中溶解聚乙二醇-800单取代乙酰胺1.63g(1.9mmol)和0.221g(2.8mmol)吡啶，冰盐浴冷却。另于50ml二氯甲烷中溶解0.536g(2.8mmol)对甲苯磺酰氯。电磁搅拌下把对甲苯磺酰氯-二氯甲烷溶液逐滴加入到反应液中。之后撤去冰盐浴，恢复至室温，继续搅拌24小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到1.238g(1.2mmol)乙酰胺单取代聚乙二醇-800对甲苯磺酸酯，产率63％。
在4ml甲醇中溶解33mg(1.4mmol)金属钠，得到1.4mmol甲醇钠。之后加入0.412g(1.4mmol)巯癸基三甲氧基硅烷，电磁搅拌，回流3小时。冷却至室温。于50mlDMF中溶解1.238g(1.2mmol)乙酰胺单取代聚乙二醇-800对甲苯磺酸酯，把该溶液加入反应液中，电磁搅拌48小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到0.460g(0.4mmol)烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物4，产率33.3％。
实施例5、制备烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物5
使用与实施例1相同的方法。
在300ml N，N-二甲基甲酰胺DMF中溶解20g(10mmol)的聚乙二醇-2000(主要成份为五十甘醇HO(CH2CH2O)50H)，分批加入0.86g(5mmol)叔丁醇钾，电磁搅拌。加入0.975g(5mmol)溴代乙酸叔丁酯，加热回流，反应10小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，得到3.6g(1.7mmol)聚乙二醇-2000单取代乙酸叔丁酯，产率34％。
于100ml二氯甲烷中溶解聚乙二醇-2000单取代乙酸叔丁酯3.6g(l.7mmol)和0.150g(1.9mmol)吡啶，冰盐浴冷却。另于50ml二氯甲烷中溶解0.364g(1.9mmol)对甲苯磺酰氯。电磁搅拌下把对甲苯磺酰氯-二氯甲烷溶液逐滴加入到反应液中。之后撤去冰盐浴，恢复至室温，继续搅拌24小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到2.7g(1.2mmol)乙酸叔丁酯单取代聚乙二醇-2000对甲苯磺酸酯，产率63.1％。
在4ml甲醇中溶解30mg(1.3mmol)金属钠，得到1.3mmol甲醇钠。之后加入0.398g(1.3mmol)羟十二烷基三甲氧基硅烷，电磁搅拌，回流3小时。冷却至室温。于50mlDMF中溶解2.7g(1.2mmol)乙酸叔丁酯单取代聚乙二醇-2000对甲苯磺酸酯，把该溶液加入反应液中，电磁搅拌48小时。过滤，滤液经旋转蒸发浓缩，再以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到0.726g(0.3mmol)烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物5，产率25％。
实施例1～5制备的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物l～5的红外吸收峰值列于表1。
                   表1、烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物1～5的IR峰
  衍生物   IR峰(cm-1)
1   2930，2925，2891，2860，1460，1415，1213，1151，1112，1100，1102，1090，963，947，842，729，690
2   2959，2925，2891，2860，1740，1460，1421，1413，1365，1260，1250，1254，1210，1151，1112，1090，1102，1100，963，947，842，765，729，690
3   2930，2927，2891，2860，1460，1420，1231，1151，1112，1110，1102，1095，963，947，842，729，690
4   3500，3400，2946，2930，2891，2860，1678，1460，1430，1267，1151，1112，1110，1102，963，947，842，724，690
5   2948，2891，1740，1460，1433，1254，1270，1210，1151，1112，1110，1102，963，947，842，722
实施例6、烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物作为偶联剂
硅片依次在水性清洁剂、去离子水中超声30min，浸入热Piranha溶液(浓硫酸∶H2O2＝70∶30，v/v)，45min后取出，冷却到室温，然后用大量的去离子水淋洗，之后用甲醇、1∶1的甲醇∶氯仿、氯仿淋洗。将硅片迅速浸入含3％(v/v)的实施例3制备的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物3的氯仿溶液中，氮气流下轻摇24～48h。取出，依次用氯仿、1∶1的丙酮∶氯仿、丙酮淋洗，110℃风干20min。氮气保存。得到实施例3制备的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物3修饰的硅片。
另取一硅片，经上述相同的清洗后，迅速浸入含3％(v/v)的巯丙基三乙氧基硅烷的氯仿溶液中，氮气流下轻摇24-48h。取出，依次用氯仿、1∶1的丙酮∶氯仿、丙酮淋洗，110℃风干20min。氮气保存。得到巯基硅烷修饰的硅片(作为对照)。
将糜蛋白酶(CHT)配成1-5μM的磷酸缓冲溶液(含1mM的EDTA，PH＝7.8-8.0)。把上述硅片浸入蛋白质溶液，室温下静置4-5h。取出，浸入10mM的KCl溶液，再反复用磷酸缓冲溶液和去离子水淋洗，氮气流中干燥。
测定偶联在这两种硅片上的CHT对N-苯甲酰-L-酪氨酸乙酯(BTEE)以及酪蛋白水解的催化作用，比较它们和0.1μM浓度的天然CHT的酶活性。结果为经本发明实施例3制备的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物3偶联的CHT对BTEE和酪蛋白的酶活性分别为天然CHT的97％和98％，蛋白质的活性位点没有变化，仍然占全部反应位点的80％。而对照组的经巯基硅烷偶联的CHT对BTEE和酪蛋白的酶活性分别为天然CHT的45％和40％，蛋白质的活性位点占全部反应位点的30％。可见，经本发明实施例3制备的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物3偶联到硅片上的CHT保持了良好的酶催化活性。
测定偶联在硅片上的CHT受热后的酶相对活性，比较它们和0.1μM的天然CHT的热稳定性。试验条件为：PH＝8.0的0.2M Tris-盐酸缓冲溶液，45℃。其结果如图1所示。从图1中可以看出，经本发明实施例3制备的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物3偶联在硅片上的糜蛋白酶的热稳定性大大提高，其受热性与经巯基硅烷偶联的CHT相比得到很大的改善。

Claims (6)

1、一种由下述结构式I表示的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物，
(R1O)zR2 (3-z)Si(CH2)nX(CH2CH2O)mY    (结构式I)
其中，R1，R2各自独立表示1～4个碳原子的直链烷基；
X是氧原子或硫原子；
Y是氨基、保护的醛基或保护的羧基；
z是1，2或3；
n是介于1到12之间的整数；
m是介于1到50之间的整数。
2、如权利要求1所述的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的n是介于3到10之间的整数。
3、如权利要求1所述的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的m是介于1到18之间的整数。
4、一种权利要求1所述的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物的制备方法，其为将聚乙二醇分子末端不对称功能化，包括如下步骤：
1)功能化聚乙二醇分子：按反应式1进行反应，将聚乙二醇、功能基团小分子化合物AY和碱试剂按20～10∶10∶10的摩尔比在非质子溶剂中回流反应至少10小时，过滤除去不溶物，将得到的混合液浓缩，然后以乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到结构式II所示的功能化的聚乙二醇分子HO(CH2CH2O)mY；所述的碱试剂为碱金属单质、碱金属氢化物或醇的碱金属盐；所述的非质子溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；
     (反应式1)
                        (结构式II)
其中，m是介于1到50之间的整数；
功能基团Y为氨基、保护的醛基或保护的羧基；
A为氯原子或溴原子；
2)与烷氧基硅烷反应：按反应式2和反应式3进行反应，
先在冰盐浴冷却下，将步骤1)得到的功能化的聚乙二醇分子和有机胺溶于二氯甲烷中，再加入对甲苯磺酰氯，加入的聚乙二醇分子∶有机胺∶对甲苯磺酰氯的摩尔比为10∶10～15∶10～15，然后将混合液在室温下至少反应20小时，除去不溶物，将得到的混合液浓缩后，以体积比1∶1的石油醚∶乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到功能化的聚乙二醇分子的对甲苯磺酸酯；所述的有机胺为吡啶或三乙胺；
然后把具有结构式III的烷氧基硅烷化合物(R1O)zR2 (3-z)Si(CH2)nXH和醇钠在对应的醇溶剂中回流反应3小时，冷却至室温，以非质子溶剂溶解上述功能化聚乙二醇分子的对甲苯磺酸酯后，加入到反应体系中，室温反应两天；所述的烷氧基硅烷化合物∶醇钠∶功能化聚乙二醇分子的对甲苯磺酸酯的摩尔比为10～13∶10～13∶10；所述的非质子溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；过滤除去不溶物，将得到的混合液浓缩，以体积比1∶1的石油醚∶乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到如权利要求1所述的结构式I所示的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物；
                                                       (反应式2)
 (结构式II)
    (反应式3)
                                 (结构式III)                 (结构式I)
其中，结构式III所示的烷氧基硅烷中，R1，R2各自独立表示1～4个碳原子的直链烷基；
X是氧原子或硫原子；
z是1，2或3；
n是介于1到12之间的整数。
5、如权利要求4所述的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)功能基团小分子化合物AY中的A为溴原子。
6、一种权利要求1所述的烷氧基硅烷聚乙二醇衍生物作为偶联剂的用途。
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