CN1250969C - 一种对目标物进行定性和/或定量分析的检测装置及其检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对样品中、特别是生物样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置及其检测方法，所采用的方案是：准备一种含固定化亲和微粒反应器的装置、使样品与所述反应器接触并进行相关反应、分析所述反应器中的反应结果，所述含固定化亲和微粒反应器的装置，至少包括探针(1)、微粒(2)、基板(3)和有无其它结构单元(4)，探针与微粒载体联接成亲和微粒(5)，亲和微粒与基板联接成固定化亲和微粒(6)，固定化亲和微粒本身或与其它结构单元联接形成固定化亲和微粒反应器，以固定化亲和微粒反应器为基础可制备定性和/或定量分析装置或试剂盒，其中，微粒载体尺寸优选方案为1-10nm，采用本发明大大提高了检测灵敏度。
Description
技术领域
本发明涉及一种对样品中、特别是生物样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置及其检测方法。
背景技术
对样品中、特别是生物样品中的目标物进行定性和/或定量分析的方法，其范围很广，其中基于探针-目标物特异性反应的一类的基本原理为：使探针与样品中的目标分子进行特异反应，再分析此一特异反应的结果。此类分析方法的基本步骤为：准备一种含探针反应器的装置、使样品与所述反应器接触并进行相关反应、分析所述反应结果。由于所用的探针反应器装置的不同，衍生出很多定性和/或定量分析的方法，例如，生物芯片法、PCR法、快速检测试剂条法、ELISA法、免疫荧光法、等等。又例如，在生物芯片法中，由于使用结构不同的生物芯片，又可分为微通道生物芯片法、流动生物芯片法、等等。
在本发明中，定性和/或定量分析方法中的“检测装置”，是指定性和/或定量分析方法中包含有反应器的相关装置，其中反应器中固定有用以同样品中的目标分子发生特异反应的探针。例如，生物芯片或生物芯片试剂盒、快速检测试剂条或快速检测试剂盒、酶标板或酶标板试剂盒、等等。检测装置的必不可少的组成是反应器，反应器的必不可少的组成是探针和用以固定探针的载体。例如，目前的抗原包被生物芯片中的探针为包被抗原而载体为基片、现有ELISA法中的抗原包被酶标板中的探针为包被抗原而载体为多孔板、等等。在本发明中，按照反应器装置中反应器的数目n，反应器装置被定义为单反应器装置(n＝1)和多反应器装置(n等于或大于2)。本发明中的“反应器”，是指反应器装置中探针与目标物发生特异性反应的场所及与其连通的其它相关结构，例如开放式多反应器生物芯片中的反应池和相关的隔离结构和进出液结构等、96孔酶标板中的孔、快速检测试剂盒的试剂条等等。
下面以生物芯片为例来简单地说明现有定性和/或定量分析方法及尚待解决的问题。
在本发明中，“生物芯片”指定性和/或定量分析方法中的一种检测装置，其反应器中探针同样品中的目标分子发生特异反应的结果可以以可寻址的方式进行识别，其包括现有的生物芯片和本发明的生物芯片。在本发明中，“生物芯片试剂盒”是指包含有生物芯片及其它检测反应介质的检测装置。
现有的生物芯片，是将二种或二种以上的微量探针以可寻址的方式固定在平面载体(通常称作基片)上形成的检测装置。在本发明中，我们将这类生物芯片称为“亲和平面载体生物芯片”，简称“亲和平面生物芯片”或“平面芯片”。
最常用的生物芯片是多肽芯片和基因芯片。多肽芯片是以多个氨基酸的序列结构(包括蛋白质)作为探针固定在基板上制备的生物芯片。基因芯片是用待检标本中核酸、核苷酸与互补核酸、核苷酸探针杂交，形成杂交体，或与特异性抗体结合，再用呈色反应显示检测结果的芯片。生物芯片有着广泛的应用范围，包括基因表达检测、基因筛选、药物筛选、疾病诊断治疗、环境监测和治理、司法鉴定等领域。
生物芯片的核心是其中固定的探针。生物芯片的探针，包括所有可以固定在固相载体上的具有生物活性的物质，例如抗原、抗体、单链和多链DNA、RNA、核苷酸、配体、配基、多肽、细胞、组织成分等生物成分。
现有的生物芯片，由于其中探针直接固定在平面基片上，其在探针反应的动力学条件、基板表面对探针稳定性的影响、等等方面，都还有若干尚待解决的问题，其后果为：固定化探针的反应效率较低，表现为探针-目标物反应时间较长(通常在1小时以上)和灵敏度不太高(通常捡测目标物的下限为pg级)。目前，以探针固定在平面载体上形成的其它检测装置，例如酶标板等等，也都有与生物芯片同样的问题。
发明内容
本发明以提高以固定化探针为基础的检测装置、特别是生物芯片的检测灵敏度为主要目标。比较高效液相亲和层析法和生物芯片法中探针或配基与目标物反应所需的时间，前者比后者更短，从而启发我们从改变固定探针的固相载体来寻求达到此一目的的途径。
在我们的初期研究中，“微粒”是与亲和层析法中的“凝胶”相对应的概念。因而，本发明的研究选择了“将探针固定在尽可能小的载体微粒上以获得尽可能高的反应效率，再固定在平面载体上使其具有简易的分析可行性”的技术路线。而目前可得的尽可能小的载体微粒，是尺寸在1-100um的微米粒子和0.1-1000nm的纳米粒子。
在我们的研究中，我们发现载体微粒、特别是纳米微粒的至少下列两项性能非常有利于达到本发明的目的：
1)、表面效应：随着微粒粒径尺寸的减小，表面原子占其总原子数的百分比增大，表面活性高，易与探针分子结合；特别是其比表面积大，单位体积载体中可以固定更多的探针，并为固定在其上的探针提供了更为有利的动力学条件，其结果是观察到明显降低了反应时间和提高了检测灵敏度(参考实施例)。
2)、小尺寸效应：随着微粒粒径尺寸的减小，还引起了某些宏观性质的变化，特别是其光学性质的变化，有可能使得某些固定在基板上的亲和微粒，不但不明显增大、还可能减小基板的本底噪声(表1)，这就为提高检测灵敏度开辟了一条新的道路。实际上，某些纳米材料的超常吸光性和超常透光性，已经在其它领域得到应用。在本发明中，本底噪声定义为检测空白对照物或阴性对照物时的背景信号强度。
表1列出某些固定化亲和微粒载体在阴性样品加入后测得的检测信号强度。
实验用微粒载体分别为20-30nm金粒子(中国福建泉州长立生化有限公司)、1.4nm单顺丁烯二乙酰亚胺修饰的纳米金(美国NANOPROBES公司)、20-40nm氧化硅粒子(中国浙江舟山明日纳米材料有限公司)、20-40nm氧化硅粒子(美国Sigma公司)、
实验用基板为氨基改性玻片(自制，参考蒋中华等《生物分子固定化技术及应用》，化学工业出版社，北京，1998)。实验用探针为兔抗人二抗和羊抗人二抗(中国北京生物制品研究所)。
实验时将浓度足够稀释的微粒载体液分别与同体积的兔抗人二抗(6mg/ml)和羊抗人二抗(6mg/ml)混合后制成探针分别为兔抗人二抗和羊抗人二抗的两种亲和微粒，然后将未纯化的浓度足够稀释的两种亲和微粒分别点样在氨基改性玻片上，在37℃反应2小时后用小牛血清白蛋白封闭，制成微粒芯片。对照芯片为分别以同样浓度兔抗人二抗和羊抗人二抗点样在氨基改性玻片后，在同样条件下制成的平面芯片。芯片的本底噪声以加入5000倍稀释的人血清后，其在芯片扫描仪(Afymetrix公司GMS 418芯片扫描仪)扫描后，用分析软件处理获得的结果来表示。
表1某些固定化亲和微粒载体的信号强度
| 微粒载体 | 尺寸 | 探针信号 | 背景信号 |
| 无表面改性金金氧化硅氧化硅 | -1.5nm20-30nm20-30nm20-40nm | 283517 | 5762598376 |
从而，本发明提供一种对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置，其至少包括探针(1)、微粒(2)、基板(3)和有无其它结构单元(4)，其特征在于：微粒(2)平均粒径尺寸为0.1nm-10um，部分或全部探针(1)以直接或间接方式固定在微粒(2)上，固定有探针的微粒以直接或间接方式固定在基板(3)上。
在本发明中，“探针”是指固定在反应器中同目标物发生选择性反应以对目标物进行定性和/或定量分析的物质，“微粒”是指固定探针的微米或纳米尺寸的载体，“亲和微粒”是指固定有探针的微粒，“基板”是指固定亲和微粒的固相载体。探针可直接或间接地与微粒联接，间接连接的一个例子是：亲和微粒与其它功能微粒连接、其它功能微粒再与基板连接。所述目标物在所述固定化亲和微粒反应器中的反应，部分或全部为所述目标物与所述亲和微粒上的探针的反应，部分反应的一个例子是：所述目标物除与探针的反应、包括与固定在微粒上的探针反应和固定在基板上的探针反应(例如制备亲和微粒时未分离的自由探针与亲和微粒一起包被到基板上的情况)。
另一方面，本发明检测装置，所述微粒平均粒径尺寸为0.1-1000nm。
又一方面，本发明检测装置，所述微粒平均粒径尺寸为0.1-100nm。
又一方面，本发明检测装置，所述微粒平均粒径尺寸为1-10nm。
另一方面，本发明检测装置，所述亲和微粒中的探针，为下述之一种或多种探针：抗原、抗体、配体、配基、多肽和单链和多链DNA、RNA、核苷酸等等。
另一方面，本发明检测装置，所述微粒为可固定探针而不损失其生物活性的金属微粒或修饰结合有功能基团或功能物的金属微粒、无机非金属微粒或修饰结合有功能基团或功能物的无机非金属微粒和有机微粒或修饰结合有功能基团或功能物的有机微粒。实际上，可固定探针而不损失其生物活性的微粒很多，例如已用于生化和免疫检测方法中的纳米微球、用作药物缓释载体的某些纳米载体，等等。
本发明提供的检测装置，所述微粒载体为下列一种或一种以上的微粒：金、钒、铅、银、铁及其氧化物微粒，还包括它们的修饰结合有氨基、巯基、酰基或生物素的衍生物微粒；氧化硅、氧化钛、氧化铝微粒；塑料(例如：聚苯乙烯类、聚氯乙烯类、聚丙烯类、聚丙烯酰胺类、聚酰亚胺类、聚醚酮类)、多糖(例如：葡聚糖、琼脂糖、淀粉、及它们的改性物)、乳胶、树脂和其它和其它高分子材料(例如：尼龙)微粒。
另一方面，本发明检测装置，所述微粒为形成亲和微粒反应器加入空白对照物或/和阴性对照物后，其亲和微粒信号强度不明显大于、优选方案为不大于、更优选方案为小于本底噪声的微粒。
本发明提供的检测装置，为至少在一个反应器中以可寻址的方式分布有两种或两种以上的所述亲和微粒的生物芯片或生物芯片试剂盒。本发明的生物芯片对目前的生物芯片概念进行了拓展。本发明的生物芯片与通常的平面载体芯片不同，其探针不是固定在平面固相载体、而是在微粒载体上。在本发明中，我们将本发明的生物芯片称为亲和微粒载体生物芯片，简称亲和微粒生物芯片或微粒芯片。在本发明中，芯片包括平面芯片和微粒芯片。在本发明中，我们将使用亲和微粒生物芯片对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的方法称为亲和微粒生物芯片法，简称微粒芯片法。
本发明提供的检测装置，为至少在一个反应池中以随机的方式固定有所述亲和微粒的酶标板或酶标试剂盒。本发明的酶标板与通常的酶标板不同，其探针不是固定在多孔板孔内的平面固相载体、而是在微粒载体上。在本发明中，我们将本发明的酶标板称为亲和微粒载体酶标板，简称微粒酶标板。在本发明中，酶标板包括平面载体酶标板和微粒载体酶标板。在本发明中，我们将使用亲和微粒载体酶标板对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的方法称为亲和微粒载体酶标法，简称微粒酶标法。
本发明还提供一种对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测方法，其具体步骤为：
A、提供按已优化浓度配制的载体微粒液；
B、将探针或探针与连接剂加入载体微粒液中并使之固定在载体微粒上；
C、分离或不分离自由探针与固定有探针的载体微粒；
D、将C获得的制备物按已优化浓度直接点样至基板上，并使之固定在基板上；基板上预先固定有或无连接剂或含连接剂的微粒。
E、如有必要封闭固定的载体微粒和基板。
F、加入样品中的目标物与亲和微粒载体上的探针结合；
G、分析与探针结合的目标物得到检测结果。
本发明通过将探针固定在微粒载体上形成亲和微粒，将亲和微粒固定在基板上形成亲和微粒阵列来形成亲和微粒检测装置，最终达到提高灵敏度的目的。
附图说明
图1为本发明微粒载体多反应器生物芯片及其示意图
图中标记：
1探针、2微粒、3基板、4其它结构单元、5亲和微粒、6固定化亲和微粒、
具体实施方式
实施例1：微粒生物芯片法和微粒生物芯片
在本例中，所用探针为HCV抗原(中国北京人民医院肝病研究所)和HIV1+2抗原(中国北京人民医院肝病研究所)。所用微粒分别为1.4nm单顺丁烯二乙酰亚胺修饰的纳米金(美国Nanoprobes公司)、20-30nm金粒子(中国福建泉州长立生化有限公司)、20-40nm氧化硅粒子(中国浙江舟山明日纳米材料有限公司)、20-40nm氧化硅粒子(美国Sigma公司)，分别记作A、B、C、D。所用基板为氨基改性玻片(自制，参考蒋中华等《生物分子固定化技术及应用》，化学工业出版社，北京，1998)。所用基板尺寸为75×25×1mm，用高疏水材料涂层在基板上做成隔离结构，形成2行8个反应池，反应池尺寸为4.5mm×4.5mm，反应池分别记作A1、A2、A3、A4，直至D1、D2、D3、D4。
本实施例步骤如下：
微粒芯片的制备：
所述微粒载体液以已优化的浓度分别与等体积HCV抗原(1.5mg/ml)和HIV1+2抗原溶液(1.5mg/ml)混合，反应在37℃进行2小时，形成分别固定有HCV抗原和HIV1+2抗原的四种微粒的亲和微粒，分别记作A-HCV、A-HIV、B-HCV、B-HIV、C-HCV、C-HIV、D-HCV、D-HIV。然后，一种微粒形成的两种亲和微粒再以已优化的浓度分别点在同一个芯片的反应池中，4种亲和微粒制成4个亲和微粒芯片。在一个反应池中，每种微粒形成的两种亲和微粒(例如，A-HCV、A-HIV)各点2个点，形成2X2亲和微粒阵列，包被后，用牛血清白蛋白封闭后备用。
对照芯片E为加入同样量相同抗原制备的常规的有8个反应池的平面芯片。
对照芯片F为加入浓度分别为1.5mg/ml的相同抗原按经典方法制备的有8个反应池的平面芯片。
微粒芯片检测：
在本实施例中，1号样为HCV抗体阳性血清，2号样为HIV1+2抗体阳性人血清，3号样为阳性对照物(HCV抗体和HIV1+2抗体阳性血清对照物的混合物)，4号样品为阴性对照物(HCV抗体和HIV1+2抗体都为阴性的血清对照物)。所有的样品，均经使用对照平面芯片F在血清20倍稀释反应条件下预先检测(表1)。实验时4种样品分别加入上述4种微粒载体芯片A、B、C、D和对照平面芯片E，每种样品加2个反应池。实验时，样品作1∶5000稀释，加样量为5ul，反应5分钟后洗涤5次，洗涤液每次加入量为15ul，标记物为罗丹明标记的羊抗人二抗，加入量为5ul，反应后洗涤5次，洗涤液每次加入量为15ul，干燥后进行扫描(Afymetrix公司GMS 418芯片扫描仪)，得到反应结果如表2。
表2微粒载体生物芯片的检测结果
| 芯片 | HCV抗体阳性血清 | HIV抗体阳性血清 | 阳性对照物 | 阴性对照物 | ||||
| HCV抗体 | HIV抗体 | HCV抗体 | HIV抗体 | HCV抗体 | HIV抗体 | HCV抗体 | HIV抗体 | |
| A微粒芯片 | + | - | - | + | + | + | - | - |
| B微粒芯片 | + | - | - | + | + | + | - | - |
| C微粒芯片 | + | - | - | + | + | + | - | - |
| D微粒芯片 | + | - | - | + | + | + | - | - |
| 对照芯片E | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 对照芯片F | + | - | - | + | + | + | - | - |
表中，“+”为阳性结果，“-”为阴结果。
实施例2：微粒ELISA法和微粒ELISA板
在本实施例中，所用探针同实施例1，微粒为1.4纳米金(美国Nanoprobes公司)和20-40nm氧化硅粒子(美国Sigma公司)(分别编号为A和B)，所用基板为ELISA微孔板(中国深圳金灿华实业有限公司)。
本实施例步骤如下：
微粒酶标板的制备：
所述微粒载体液以已优化的浓度分别与等体积HCV抗原(1.5mg/ml)和HIV1+2抗原溶液(1.5mg/ml)(分别编号为1和2)混合，反应在37℃进行2小时，形成分别固定有HCV抗原和HIV1+2抗原的四种微粒的亲和微粒。包被有HCV抗原和HIV抗原的A微粒分别记作A1和A2微粒，包被有HCV抗原和HIV抗原的B微粒分别记作B1和B2微粒。每种亲和微粒再以已优化的浓度分别包被一个酶标板，用牛血清白蛋白封闭，干燥后备用。对照板C1和C2中分别包被有HCV和HIV抗原，加入抗原的浓度为1mg/ml，对照板D1和D2中分别包被有HCV和HIV抗原，加入抗原的浓度与包被有亲和微粒的板相同。
微粒酶标板检测：
在本实施例中，1号样为HCV抗体阳性血清，2号样为HIV1+2抗体阳性人血清，3号样为阳性对照物(HCV抗体和HIV1+2抗体阳性血清对照物的混合物)，4号样为阴性对照物(HCV抗体和HIV1+2抗体都为阴性的血清对照物)。所有的样品，是经对照板D1和D2在1∶10倍血清稀释反应条件下检测确定的。实验时将1∶100倍稀释的上述4种血清样品分别加入6个酶标板(4个微粒酶标板和对照板C1和C2)。加样量为100ul，加样反应15分钟后洗涤，洗涤3次，每次洗涤量为300ul。标记物为酶标记的羊抗人二抗，加入量为100ul。加入底物的反应条件和酶标仪的检测与经典的ELISA相同。结果见表3。
表3，微粒酶标板的检测结果
| 芯片 | HCV抗体阳性血清 | HIV抗体阳性血清 | 阳性对照物 | 阴性对照物 | ||||
| HCV抗体 | HIV抗体 | HCV抗体 | HIV抗体 | HCV抗体 | HIV抗体 | HCV抗体 | HIV抗体 | |
| A1微粒板 | + | - | - | - | + | - | - | - |
| A2微粒板 | - | - | - | + | - | + | - | - |
| B1微粒板 | + | - | - | - | + | - | - | - |
| B2微粒板 | - | - | - | + | - | + | - | - |
| 对照板C1 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 对照板C2 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 对照板D1 | + | - | - | - | + | - | - | - |
| 对照板D2 | - | - | - | + | - | + | - | - |
表中，“+”为阳性结果，“-”为阴性结果。
Claims (9)
1、一种对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置，其至少包括探针(1)、微粒(2)、基板(3)，其特征在于：微粒(2)平均粒径尺寸为0.1nm-100nm，探针(1)固定在微粒(2)上，固定有探针的微粒直接固定在非金属基板(3)上。
2、根据权利要求1所述的一种对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置，其特征在于：所述微粒平均粒径尺寸为1.4-40nm。
3、根据权利要求1或2所述的一种对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置，其特征在于：所述探针，为下述之一种或多种探针：抗原、抗体、配体、配基、多肽、核苷酸。
4、根据权利要求1或2所述的一种对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置，其特征在于：所述微粒为可固定探针而不损失其生物活性的金属微粒，或者所述微粒为修饰结合有功能基团或功能物的金属微粒或无机非金属微粒，或者所述微粒为修饰结合有功能基团或功能物的无机非金属微粒和有机微粒或者所述微粒为修饰结合有功能基团或功能物的有机微粒。
5、根据权利要求4所述的一种对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置，其特征在于：所述微粒为下列一种或一种以上的微粒：金、钒、铅、银、铁及其氧化物微粒，还包括它们的修饰结合有氨基、巯基、酰基或生物素的衍生物微粒；氧化硅、氧化钛、氧化铝微粒；塑料、多糖、乳胶、树脂。
6、根据权利要求1或2所述的一种对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置，其特征在于：所述微粒为在形成亲和微粒反应器中加入空白对照物或/和阴性对照物后，固定有探针的微粒，且固定有探针的微粒的信号强度不大于本底噪声。
7、根据权利要求1所述的一种对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置，其特征在于：其为至少在一个反应器中以可寻址的方式分布有两种或两种以上的所述固定有探针的微粒的生物芯片或生物芯片试剂盒。
8、根据权利要求1所述的一种对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的检测装置，其特征在于：其为至少在一个反应池中以随机方式分布有所述固定有探针的微粒的酶标板或酶标试剂盒。
9、一种利用权利要求1的装置对样品中的目标物进行定性和/或定量分析的方法，其特征在于：所述的检测方法的具体步骤为：
A、提供按已优化浓度配制的载体微粒液；
B、将探针或探针与连接加入载体微粒液中并使之固定在载体微粒上；
C、分离或不分离自由探针与固定有探针的载体微粒；
D、将C获得的制备物按已优化浓度直接点样至基板上，并使之固定在基板上；基板上预先固定有或无连接剂或含连接剂的微粒；
E、如有必要封闭固定的载体微粒和基板；
F、加入样品中的目标物与亲和微粒载体上的探针结合；
G、分析与探针结合的目标物得到检测结果。
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2003
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