CN1215889C - 制备具有交互连通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种制备具有交互连通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法，其方法为，将一生物吸收性高分子和一低分子量寡聚体溶于有机溶剂内，形成一生物吸收性高分子溶液，此生物吸收性高分子的分子量为20,000Mn以上，该寡聚体的分子量介于200Mn至4000Mn之间。然后，将该生物吸收性高分子溶液与促凝剂接触，以形成该多孔性生物吸收性材料。

Description

制备具有交互连通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法

技术领域

本发明涉及一种制备具有交互连通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法，特别涉及利用低分子量寡聚体作为孔洞形成剂，而制备其有交互连通孔洞结构的多孔性生物吸收性材料的方法。

背景技术

将生物吸收性高分子(bioresorbable polymers)制成的生物材料及装置植入人体组织一段时间后，可经由水解或人体内酶分解的作用而逐渐降解。原始的高分子材料的分子链将逐步断裂，使高分子量的高分子材料逐渐形成低分子量的有机材料，最后形成小分子化合物，而被生物体组织吸收。此种被生物吸收的特性，将可使将高分子材料植入人体组织内所形成医学上所谓外来物反应的困扰大为降低。

在一般外科手术中，为了固定人体的软组织或硬组织)，外科医师必须使用植入式固定装置或材料。这些植入人体组织内的装置或材料，在手术后经过一段时间，当人体的软组织或硬组织已达愈合状态时，如果所使用的植入材料是生物不可吸收性材料，医师为避免这些材料或其构成的装置形成外来物反应，经常需进行第二次手术将这些植入的材料从体内移除。第二次的手术除了耗费医疗资源外，亦增加病人的痛苦，并且在第二次的手术过程中可能产生的意外风险。因此，使用生物吸收性材料已成为近代临床医学生物材料使用时较佳的选择。

目前在临床医学中已被使用的化学合成生物吸收性高分子种类颇多，例如：聚羟基乙酸(polyglycolic acid，PGA)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚(羟基乙酸-共-乳酸)(poly(glycolic-co-lactic acid)，PLGA)、聚己内酯(polycaprolactone，PCL)、聚二噁烷酮(polydioxanone)等。天然产生的生物吸收性高分子材料种类亦为数不少，例如：胶原(collagen)，明胶(gelatin)，丝(silk)，壳聚糖(chitosan)，甲壳质(chitin)，藻蛋白(alginate)，透明质酸(hyaluronic acid)，软骨素硫酸盐(chondroitin sulphate)等等。上述生物吸收性高分子可经由各种不同加工制作技术制成最终植入式生物材料，或其衍生的植入式装置。例如使用PGA材料制成的生物吸收性缝合线、生物吸收性骨钉及特殊形状的骨科用内固定器，又如胶原材料制成的止血棉、透明质酸材料制成的术后植入式抗组织粘附材料等等。在某些临床应用情况中，生物吸收性高分子可加工制成多孔基质型态后植入病人体内，这些植入的多孔基质提供体内组织器官间的暂时性的阻隔作用，或是作为暂时性组织器官固定或支撑的目的，在近代临床医学中已被广泛使用，对于医学技术的发展及造福人类健康实有不可磨灭的贡献。

组织工程技术为近代医学技术发展的重要方向之一，组织工程技术基本上结合细胞生物学，生物活性分子、生物反应器及多孔基质或所谓支架。多孔基质在组织工程技术中是扮演细胞组织支撑的角色，它提供一种外在环境，使体外培养的细胞得以附著黏贴于其表面生长。在一般的情况中，体外培养的细胞黏贴于多孔基质表面生长适当时间后，外科医师再将含有活细胞的多孔基质植入病人体内，使植入的细胞继续生长而逐渐形成具有特定功能的组织；例如软骨、硬骨、肌肉、血管。

在某些临床应用情况中，多孔基质亦可单独使用直接植入病人体内，这些植入的多孔基质提供体内细胞组织得以逐渐长入多孔基质内部，生长出新组织以修补病人体内缺损的软组织或硬组织。在上述的应用中，植入的多孔基质其孔洞型态原则上必须为交互连通式(interconnected)，如此方能使细胞长入其内部。再者，交互连通式的孔洞型态才能使基材内部的成长细胞得到营养物质，并使细胞代谢物质得以排出于多孔基质外。再者，这些植入体内的多孔基质理想上希望是其有生物可吸收性的特性，如此将可降低因将多孔性材料植入人体组织内而形成外来物反应的问题。

在现今生物材料的技术中，制备多孔基质的方法颇多，各有其特色及限制，一般文献中可查出的方法大致上有(1)溶液铸造法(solutioncasting)，(2)溶剂铸造盐洗法(solvent-casting particulateleaching)，(3)胶体铸造法(gel casting)，(4)饱和气体发泡法(gas saturation)，(5)相分离法(phase separation)，(6)纤维黏结法(bonded fiber)，(7)颗粒烧结法(particle sintering)，(8)添加发泡剂发泡法(foaming agent)等。

Markus S.Widmer等人(“Manufacture of porous biodegradablepolymer conduits by an extrusion process for guided tissueregeneration”，Biomaterials，19，P1945-1955，1998)及G.B.D.Evans等人(“In vivo evaluation of poly(l-lactic acid)porous conduitsfor peripheral nerve regeneration”，Biomaterials，20，p1109-1115，1999)使用PLGA及PLLA生物吸收性材料，溶解于二氯甲烷(Methylene chloride，MC)溶剂中，再加入研磨的盐，搅拌均匀后，冷却后切成小块，再利用活塞型的压出机压成中空圆管，此圆管切割后置入水中浸泡24小时，形成多孔性圆管。在此研究中研磨的盐的添加量最高达90重量％，盐的颗粒大小约为100-300μm，多孔基质的孔洞尺寸视加工而定，约为5-30μm。

J.H.de Groot等人(Biomaterial 18，P613-622，1997)使用50/50共聚(L-丙交酯/ε-己内酯)生物吸收性材料，溶解于1，4-二噁烷及C-己烷(90/10)溶剂中，再加入蔗糖结晶，搅拌均匀后于-15℃冷冻，再使用减压抽真空方法将溶剂移除，再使用水将蔗糖结晶洗出，形成多孔性材料。

Susan L.Ishaug-Riley等人(Biomaterial 19，P1405-1412，1998)使用75∶25 poly(DL-乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)生物吸收性高分子，使用溶剂浇铸盐洗方法制备多孔性材料。

Robert C.Thomson等人(Biomaterial 20，P2007-2018，1999)使用85∶15聚(DL-乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)生物吸收性高分子，使用溶剂浇铸及盐洗方法制备多孔性材料。

Shalaby W.Shalaby等人在US 5,898,040及US5,969,020专利中揭示一种微孔性高分子发泡体的制备方法。此专利的技术内容是将熔点超过25℃的结晶性化合物(例如萘，蒽，水杨酸等)预先熔融，再将例如聚乙烯，聚丙烯，尼龙6/6，尼龙12，聚乙二醇酸(polyglycolic acid)等的有机结晶性高分子材料置入上述结晶性化合物形成的熔融物中接触适当时间，使熔融的结晶性化合物逐渐熔入有机结晶性高分子材料内部。继之将含有结晶性化合物的结晶性高分子材料，使用溶剂萃取方法或升华方法将结晶性化合物从结晶性高分子材料中移除，而形成一种表面具有微孔性发泡结构的结晶性高分子材料。此专利技术亦可将例如萘，蒽，水杨酸等的结晶性化合物预先熔融，再混合例如聚乙烯，聚丙烯，尼龙6/6，尼龙12，聚乙二醇酸等的有机结晶性高分子材料，将有机结晶性高分子材料与结晶性化合物形成的烙融物混合均匀，再将此混合物冷却。继之将含有结晶性化合物的结晶性高分子材料使用溶剂萃取方法或升华方法将结晶性化合物从结晶性高分子材料中移除，而形成一种具有微孔性发泡结构的结晶性高分子材料。

Thomas H.Barrows等人在US 5,856,367及US 5,502,092专利中揭示一生物相容的生物吸收性多孔基质的制备方法。此专利的技术内容是将例如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚二噁烷酮(polydioxanone)等的生物吸收性高分子材料，与一种体积取向性加工助剂(例如L-丙交酯单体在加热状态下予以共同熔融，再将此熔融混合物冷却，形成一种其有两相结构的材料。继之再使用溶剂萃取方法将取向性加工助剂移除，而形成一种生物吸收性多孔基质。

Anton Schindler在US 4,702,917专利中揭示一种生物吸收性多孔性聚酯的制备方法。此专利的技术内容是将聚己内酯和聚氧化丙烯的生物吸收性高分子材料在加热状态下予以共同熔融，再将所形成的熔融混合物冷却形成固化的材料。继而再将此固化材料使用溶剂萃取方法将聚氧化丙烯熔出移除，而形成一种生物吸收性多孔性聚酪材料。

Arthur Ashman在US 4,199,864专利中揭示一种植入式多孔性薄腔的制备方法。此专利的技术内容是将高分子单体与可溶性盐类颗粒(如氯化钠)混合后，以加热的方式将高分子单体予以聚合。接着，再将盐类颗粒水洗出，可制出多孔性薄腔。

Sylwester Gogolewiski在US 4,834,747专利中揭示一种多层材料的制备方法。此专利的技术内容是先制备接近沉淀点的高分子溶液，再将此接近沉淀点的高分子溶液涂布在一基材表面，再将溶剂的部分抽除即可得到一层或多层的多孔性材料。

Dirkjan Bakker等人在US 5,508,036专利中揭示一种防止组织粘附装置的制法。此专利的技术内容是将高分子材料溶于溶剂中，再利用盐浇铸的方式制备不同孔隙度的多层薄膜。

Antonios G.Mikos等人在US 5,514,378专利中揭示一种制备具三维空间结构的高分子薄膜的方法。

此专利的技术内容是将高分子溶于溶剂中形成高分子溶液，再将盐类粒子加入高分子溶液搅拌均匀的后倒入一模具内。再将此含有盐类粒子的高分子溶液加热去除溶剂，形成含有盐类粒子的高分子薄膜。再将此高分子薄膜置入水或其他可将盐类粒子溶出的溶剂中，经过适当时间后，盐类粒子被洗出后即可得到一种制备具三维空间结构的高分子薄膜。

Kam W.Leoug在US 5,686,091专利中揭示一种制备生物分解性发泡体的方法。此专利的技术内容是将生物分解性高分子材料以加热的方式与一熔点高于室温的熔融溶剂混合后，置于模具中冷却成形，再将此溶剂以减压抽真空升华的方式除去而得到一种生物分解性发泡体基质。

Mary Ann Walter等人在US 5,716,413专利中揭示一种制备多孔性生物分解性植入物的方法。此专利的技术内容是先制备一种胶状生物分解性高分子，再搓揉胶状高分子成为具延展性状态，再将此高分子置入模具中成形，再抽除残余溶剂即可制备出一种多孔性生物分解性植入物。

Kevin E.Healy等人在US 5,723,508专利中揭示一种经由冷冻干燥技术制备多孔性支架的方法。此专利的技术内容是将生物分解性高分子材料，例如：聚丙交酯/乙交酯(poly(lactide/glycolide)，溶于溶剂中形成高分子溶液，再加入过量的水经激烈搅拌后形成乳化液之后倒入一模具内。再将此乳化液急速冷冻，再以冷冻干燥的方式将水及溶剂抽除而形成一种多孔性支架。

James McGregor等人在US 5,869,080专利中揭示一种制备多孔性生物吸收性植入物的方法。此专利的技术内容是将高分子溶于溶剂或水中，再加入冰块晶粒后冷冻之，以冷冻干燥的方式抽去溶剂及冰晶形成多孔性结构体。

发明内容

本发明的目的即为提供一种新颖的制备具有交互连通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法。

以下本发明中涉及的分子量单位均为Mn(数量平均分子量，克/莫耳)。

本发明制备其有交互连通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法包括下述步骤。将一生物吸收性高分子和一低分子量寡聚体溶于有机溶剂内，形成一生物吸收性高分子溶液。生物吸收性高分子的分子量为20,000Mn以上，寡聚体的分子量介于200Mn至4000Mn之间。接着，将该生物吸收性高分子溶液与一促凝剂接触，以形成该多孔性生物吸收性材料。低分子量寡聚体可溶于促凝剂中，而生物吸收性高分子不溶于促凝剂中。

附图说明

图1A显示本发明实施例的水穿透试验的示意图，其中玻璃量筒为正置；

图1B显示本发明实施例的水穿透试验的示意图，其中玻璃量筒为倒置；

图2A至图2D显示本发明实施例1所得的多孔性PCL材料的扫描电镜相片，其中图2A的放大倍数为750X，图2B至2D的放大倍数为2000X；

图3A至图3D显示本发明实施例5所得的多孔性PCL材料的扫描电镜相片，其中图3A的放大倍数为5000X，图3B的放大倍数为1500X，图3C的放大倍数为2000X，图3D的放大倍数为1500X；

图4A和图4B显示本发明实施例15所得的多孔性PCL材料的扫描电镜相片，图4A的放大倍数为350X，图4B的放大倍数为500X；

具体实施方式

本发明提供一种新颖的方法以制备具有交互连通孔洞的多孔性生物吸收性材料。其方法为，首先，将一生物吸收性高分子和一低分子量寡聚体溶于一有机溶剂内，形成一生物吸收性高分子溶液。然后，以将此生物吸收性高分子溶液涂布于一模具表面或倒入一容器中的方式，使此生物吸收性高分子溶液具有一固定形状，例如，厚度约0.1mm至5mm的薄腔。然后，再将涂有生物吸收性高分子溶液的模具或内盛生物吸收性高分子溶液的容器置入一促凝剂中与促凝剂接触，以形成多孔性生物吸收性高分子材料。

生物吸收性高分子溶液最好是在温度5℃至60℃之下与促凝剂接触，更佳者是在温度10℃至50℃之下与促凝剂接触。

上述所使用的模具或容器的材质并没有特别限制，可为高分子、无机陶瓷、或金属等。

本发明所使用生物吸收性高分子的分子量为20,000Mn以上，最好是介于20,000Mn至300,000Mn之间。低分子量寡聚体的分子量介于200Mn至4000Mn之间，最好是介于300Mn至3000Mn之间。

依据本发明，适用的生物吸收性高分子可为聚己内酯(polycaprolactone；PCL)，聚乳酸(polylactic acid；PLA)，聚羟基乙酸(polyglycolic acid；PGA)，聚-乳酸-共-羟基乙酸共聚物(poly-lactic-co-glycolic acid copolymer，PLGA共聚合物)，聚己内酯-聚乳酸共聚物(polycaprolactone-polylactic acid copolymer；PCL-PLA共聚物)，聚己内酯-聚乙二醇共聚物(polycaprolactone-polyethylene glycol copolymer；PCL-PEG共聚物)，或其混合物。

适用的低分子量寡聚体可为生物吸收性或非生物吸收性，且可为分子量小于4000的聚己内酯三醇(polycaprolactone triol；PCLTL)，聚己内酯二醇(polycaprolactone diol，PCLDL)，聚己内酯(polycaprolactone；PCL)，聚乳酸(polylactic acid；PLA)，聚乙二醇(polyethylene glycol；PEG)，聚丙二醇(polypropylene glycol；PPG)，聚丁二醇(polytetramethylene glycol，PTMG)，或其混合物。

依据本发明，上述用以溶解生物吸收性高分子和低分子量寡聚体的有机溶剂可为N，N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide；DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(N，N-dimethylacetamide；DMAc)，四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)，醇类，氯仿，1，4-二噁烷，或其混合物。生物吸收性溶液中生物吸收性高分子所占的重量百分率可为5-50％，最好是10-40％。生物吸收性溶液中低分子量寡聚体所占的量可为溶液中非溶剂部分重量百分率的10-80％。

依据本发明，上述促凝剂最好是包括水和一有机溶剂，促凝剂中有机溶剂的重量百分率最好为10-50％。促凝剂中有机溶剂可为酰胺类，酮类，醇类，或其混合物。促凝剂中有机溶剂最好是包括酮类和醇类。

促凝剂中有机溶剂的具体例子包括DMF、DMAc，丙酮，甲乙酮(MEK)等酮类溶剂，或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇类溶剂。

在本发明方法中，制备生物吸收性高分子溶液所使用的有机溶剂是生物吸收性高分子的良好溶剂。生物吸收性高分子溶液中的有机溶剂会与促凝剂中的高分子不良溶剂通过扩散作用交换，而使高分子材料逐渐沉淀出来，渐渐形成其有某种发泡程度的基材。这就是所谓的相分离法。在一般的情况中，仅经由良好溶剂和不良溶剂的交换而形成的材料，通常孔隙度低且不均匀，且呈现非交互连通封闭式孔洞型态。

然而，在本发明中，并非单纯使用相分离法。本发明的主要特征是在生物吸收性高分子溶液中添加了低分子量寡聚体。由于寡聚体具有一定程度的分子量，因此这些低分子量寡聚体在生物吸收性高分子渗液凝固过程中会以较慢的速率扩散进促凝剂中，而能形成一种具均匀交互连通结构的多孔性生物吸收性材料。因此，在本发明中，低分子量寡聚体是扮演孔洞形成剂的角色。通过选择低分子量寡聚体的种类、分子量、及其在生物吸收性高分子形成溶液中的含量，可调整最终形成的多孔性材料的孔隙度及孔洞大小。

在将生物吸收性高分子溶液与促凝剂接触之后，最好是将所生成的多孔性生物吸收性材料置入一清洗液中清洗。此清洗液可包括水和有机溶剂，此有机溶剂可为酮类，醇类，或其混合物。

清洗液中有机溶剂的具体例子包括丙酮、甲乙酮等酮类溶剂，或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇类溶剂。

以下，本发明将举实施例以说明本发明的方法、特征、及优点，但并非用以限定本发明的范围，本发明的范围应以后附的中请专利范围为准。

实施例1

取分子量约8万Mn的PCL生物吸收性高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚体PEG加入于70克的THF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成含有PEG寡聚体的PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.5mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表1所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50重量％丙酮的清洗液中浸泡清洗2小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到平膜状多孔性PCL材料。

为测试平膜状多孔性PCL材料是否具备交互连通孔洞结构，将平膜状多孔性PCL材料1覆盖于一装水的玻璃量桶2上将量桶2密封起来，并以例如固定绳3使PCL材料1固定在玻璃量桶2上，如图1A所示。继之将玻璃量桶反转，如图1B所示。经约数秒后，玻璃量桶的水会逐渐穿透多孔性PCL材料1。由此种水穿透试验证实制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

试样1A、1B、1C、1D经使用扫描电镜观察，双重确认本实施例制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                               表1

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态	扫描电镜图
					1A	40％丙酮	4	交互连通	图2A
1B	40％乙醇	4	交互连通	图2B
					1C	60％乙醇	4	交互连通	图2C
1D	2％DMF	4	交互连通	图2D

实施例2

取分子量约8万的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚体PPG加入于70克的THF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.5mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表2所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。本实施例制出的平膜状多孔性PCL材料经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                         表2

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				2A	40％丙酮	3	交互连通
2B	40％乙醇	3	交互连通
				2C	60％乙醇	3	交互连通
2D	20％DMF	3	交互连通

实施例3

取分子量约8万的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚体PTMG加入于70克的THF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.5mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表3所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                         表3

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				3A	40％丙酮	2	交互连通
3B	40％乙醇	2	交互连通
				3C	60％乙醇	2	交互连通
3D	20％DMF	2	交互连通

实施例4

取分子量约8万的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚体PCLTL加入于70克的THF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.5mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表4所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                        表4

试样编号	促凝剂种类	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				4A	40％丙酮	4	交互连通
4B	40％乙醇	4	交互连通
				4C	60％乙醇	4	交互连通
4D	20％DMF	4	交互连通

实施例5

取分子量约8万Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚体PEG加入于70克的DMF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入20℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表5所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

试样5A、5B、5C、5D经使用扫描电镜观察，双重确认本实施例制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                             表5

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态	扫描电镜图
					5A	40％丙酮	3	交互连通	图3A
5B	40％乙醇	3	交互连通	图3B
					5C	60％乙醇	3	交互连通	图3C
5D	20％DMF	3	交互连通	图3D

实施例6

取分子量约8万Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚体PPG加入于70克的DMF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入20℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表6所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                         表6

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				6A	40％丙酮	2	交互连通
6B	40％乙醇	2	交互连通
				6C	60％乙醇	2	交互连通
6D	20％DMF	2	交互连通

实施例7

取分子量约8万Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1000Mn的寡聚体PTMG加入于70克的DMF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入20℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表7所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                        表7

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				7A	40％丙酮	4	交互连通
7B	40％乙醇	4	交互连通
				7C	60％乙醇	4	交互连通
7D	20％DMF	4	交互连通

实施例8

取分子量约8万Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量300Mn的寡聚体PCLTL加入于70克的DMF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.2mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入20℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表8所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。平膜状多孔性PCL材料，经水穿透试验确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                           表8

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				8A	40％丙酮	1	交互连通
8B	40％乙醇	1	交互连通
				8C	60％乙醇	1	交互连通
8D	20％DMF	1	交互连通

实施例9

取分子量约8万Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1250Mn的寡聚体PPG加入于70克的DMF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入20℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表9所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗2小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                        表9

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				9A	40％丙酮	4	交互连通
9B	40％乙醇	4	交互连通
				9C	60％乙醇	4	交互连通
9D	20％DMF	4	交互连通

实施例10

取分子量约8万Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1250Mn的寡聚体PCLDL加入于70克的THF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成PCL溶液。

继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入20℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表10所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗24小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                        表10

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				10A	40％丙酮	24	交互连通
10B	40％乙醇	24	交互连通
				10C	20％DMF	24	交互连通

实施例11

取分子量约8万Mn的PCL高分子材料15克，及15克分子量1250Mn的寡聚体PEG加入于70克的THF有机溶剂内，于室温条件搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入20℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表11所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗24小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                         表11

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				11A	40％乙醇	24	交互连通

实施例12

取分子量约8万Mn的PCL生物吸收性高分子材料15克，7克分子量300Mn的寡聚体PCLTL及8克分子量300Mn的PEG加入于55克的DMF有机溶剂内搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表12所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗8小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                        表12

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				12A	40％丙酮	3	交互连通
12B	40％乙醇	3	交互连通
				12C	20％DMF	3	交互连通

实施例13

取分子量约8万Mn的PCL生物吸收性高分子材料15克，及15克分子量300Mn的寡聚体PCLTL加入于35克的DMF有机溶剂内搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表13所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗8小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                        表13

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				13A	40％丙酮	4	交互连通
13B	40％乙醇	4	交互连通
				13C	20％DMF	4	交互连通

实施例14

取分子量约8万Mn的PCL生物吸收性高分子材料15克，及15克分子量300Mn的寡聚体PCLTL加入于55克的DMF及15克的乙醇有机溶剂内搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表14所示)，以凝固成形形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗8小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                        表14

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				14A	40％丙酮	4	交互连通
14B	40％乙醇	4	交互连通
				14C	20％DMF	4	交互连通

实施例15

取分子量约8万Mn的PCL材料15克，及10克分子量300Mn的寡聚体PCLTL加入于75克的THF有机溶剂内搅拌均匀形成PCL溶液，编号15A。取分子量约8万Mn的PCL材料15克，及20克分子量300Mn的寡聚体PCLTL加入于65克的THF有机溶剂内搅拌均匀形成PCL溶液，编号15B。取分子量约8万Mn的PCL材料15克，及30克分子量300Mn的寡聚体PCLTL加入于45克的THF有机溶剂内搅拌均匀形成PCL溶液，编号15C。将各PCL溶液涂布于一平扳状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平扳状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表15所示)，以形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗12小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。上述编号15A，15B，15C多孔性PCL材料，经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                             表15

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态	扫描电镜相片
					15A	40％丙酮	12	交互连通	----
15B	40％丙酮	12	交互连通	图4A
					15C	20％丙酮	12	交互连通	图4B

实施例16

取分子量约8万Mn的PCL材料15克，及30克分子量300Mn的寡聚体PCLTL加入于45克的DMF有机溶剂内搅拌均匀形成PCL溶液。将PCL溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表16所示)，以形成编号16A，16B，16C的多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗8小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。上述编号16A，16B，16C多孔性PCL材料，经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                        表16

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				16A	40％丙酮	6	交互连通
16B	40％乙醇	6	交互连通
				16C	20％DMF	6	交互连通

实施例17

取分子量约8万Mn的PCL材料15克，及30克分子量300Mn的寡聚体PCLTL加入于45克的THF有机溶剂内搅拌均匀形成PCL溶液。将PCL溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表17所示)，以形成编号17A，17B，17C的多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗12小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。上述编号17A，17B，17C多孔性PCL材料，经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                        表17

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				17A	40％丙酮	6	交互连通
17B	40％乙醇	6	交互连通
				17C	20％DMF	6	交互连通

实施例18

取分子量约8万Mn的PCL生物吸收性高分子材料30克，及15克分子量300Mn的寡聚体PCLTL加入于55克的DMF有机溶剂内搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表18所示)，以形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含50％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗6小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                         表18

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				18A	40％丙酮	8	交互连通
18B	40％乙醇	8	交互连通
				18C	20％DMF	8	交互连通

实施例19

取75/25 PCL-PLA共聚物的生物吸收性高分子材料30克，及15克分子量300Mn的寡聚体PCLTL，加入于55克的THF有机溶剂内搅拌均匀形成PCL-PLA溶液。继之将PCL-PLA溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL-PLA溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表19所示)，以凝固成形形成多孔性PCL-PLA材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗12小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL-PLA材料。经水穿透试验，确认制出的PCL-PLA平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                        表19

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				19A	40％丙酮	12	交互连通
19B	40％乙醇	12	交互连通
				19C	20％DMF	12	交互连通

实施例20

取PLA生物吸收性高分子材料30克，及15克分子量300Mn的寡聚体PCLTL，加入于55克的THF有机溶剂内搅拌均匀形成PCL溶液。继之将溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PCL溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表20所示)，以形成多孔性PCL材料。继之将形成的多孔性PCL材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗12小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PCL材料。经水穿透试验，确认制出的PCL平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                         表20

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				20A	40％丙酮	12	交互连通
20B	40％乙醇	12	交互连通
				20C	20％DMF	12	交互连通

实施例21

取PLGA生物吸收性高分子材料30克，及15克分子量300Mn的寡聚体PCLTL，加入于55克的THF有机溶剂内搅拌均匀形成PLGA溶液。继之将PLGA溶液涂布于一平板状模具表面，涂布的厚度约为0.4mm。接著将表面覆盖PLGA溶液的平板状模具置入25℃的促凝剂中(促凝剂组成及凝固成形时间如表21所示)，以形成多孔性PLGA材料。继之将形成的多孔性PLGA材料置入含40％(重量)丙酮的清洗液中浸泡清洗12小时，最后再使用洁净的水清洗，干燥后得到多孔性PLGA材料。经水穿透试验，确认制出的PLGA平膜为一种具备交互连通孔洞结构的材料。

                         表21

试样编号	促凝剂种类(重量百分数)	凝固时间(小时)	多孔基质孔洞型态
				21A	40％丙酮	12	交互连通
21B	40％乙醇	12	交互连通
				21C	20％DMF	12	交互连通

虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作出各种改变和变形，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。

Claims (19)

1.一种制备具有交互连通孔洞的多孔性生物吸收性材料的方法，包括下述步骤：

将一生物吸收性高分子和一低分子量寡聚体溶于有机溶剂内，形成一生物吸收性高分子溶液，该生物吸收性高分子的分子量为20,000Mn以上，该寡聚体的分子量介于200Mn至4000Mn之间；

使该生物吸收性高分子溶液具有一固定形状；以及

将上述具有固定形状的生物吸收性高分子溶液与一促凝剂接触，以形成该多孔性生物吸收性材料，其中该低分子量寡聚体可溶于该促凝剂中，该生物吸收性高分子不溶于该促凝剂中。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的使该溶液具有一固定形状的步骤是将该溶液涂布于一模具表面。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的使该溶液具有一固定形状的步骤是将该溶液倒入一容器中。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的生物吸收性高分子的分子量介于20,000Mn至300,000Mn之间。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的生物吸收性高分子选自聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚-乳酸-共-羟基乙酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、或其混合物。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的低分子量寡聚体的分子量介于300Mn至3000Mn之间。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的低分子量寡聚体为选自聚己内酯三醇、聚己内酯二醇、聚己内酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、或其混合物。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的用以溶解生物吸收性高分子和低分子量寡聚体的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、THF、醇类、氯仿、1，4-二噁烷、或其混合物。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶液中生物吸收性高分子所占的重量百分率为5-50％。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述的溶液中生物吸收性高分子所占的重量百分率为10-40％。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶液中低分子量寡聚体所占的量为溶液中非溶剂部分重量百分率的10-80％。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的促凝剂包括水和有机溶剂。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述的促凝剂中有机溶剂的重量百分率为5-60％。

14.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述的促凝剂中的有机溶剂选自酰胺类、酮类、醇类、或其混合物。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于所述的促凝剂中的有机溶剂包括酮类和醇类。

16.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶液是在温度5℃至60℃之下与该促凝剂接触。

17.如权利要求16所述的方法，其特征在于所述的溶液是在温度10℃至50℃之下与该促凝剂接触。

18.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的在将该溶液与一促凝剂接触之后，进一步包括一清洗步骤：是将该多孔性生物吸收性材料置入一清洗液中清洗。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于所述的清洗液包括水和有机溶剂，该清洗液中的有机溶剂选自酮类，醇类，或其混合物。

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