CN1215394A - 美加球菌素(Micacocidin)衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供作为药物或者动物用药,具有有效的多种生物活性的新化合物。本发明提供了通式(Ⅰ)所表示的化合物,其盐类或者其金属络合物[式中R1表示COOR4,CONR5R6,CO－R7－OR或者CH2OR8;R2表示氢原子、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、COR13、COOR14、CONR15R16;R3表示氧原子或者OR3’;波线(…)当R3为氧原子时,表示双键存在;R3为OR3’时表示双键不存在。]

Description

美加球菌素(Micacocidin)衍生物
                     发明的详细说明
                     发明所属的技术领域
本发明是关于在医学或者兽医学领域有用的化合物以及含有上述化合物的药物以及动物用药。
                        背景技术
作为与本发明化合物有类似结构的化合物，已发现由铜绿假单孢菌产生的Pyochelin(J.Bacteriology 137(1),357,1979)，但未发现其具有本发明化合物的生物活性。
                        发明目的
本发明的目的是提供，作为医药或者动物用药的具有多种生物活性的新化合物。
                        技术方案
本发明者，为实现上述目的而进行精心研究的结果，发现下述通式(Ⅰ)所表示的新化合物，具有抗枝原体活性，抗球虫类活性、抗菌活性、抗真菌活性以及免疫抑制作用。
即本发明是关于通式(Ⅰ)所表示的化合物、其盐类、或其金属络合物，(但R1为COOH,R2为氢原子以及R3为OH时，金属络合物除外)，(Ⅰ)[式中，R1表示(1)COOR4(R4为氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、或任意取代的杂芳烷基)、(2)CONR5R6(R5与R6可以相同或不同地，表示氢原子、羟基、任意取代的烷基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基。但R5或R6的其中之一为羟基或者任意取代的烷氧基时，另一方为氢原子、任意取代的烷基、任意取代的芳基或者任意取代的芳烷基)、(3)CO-R7-OR(R7为α-氨基酸残基；R为氢原子或者烷基)或(4)CH2OR8(R8为氢原子、任意取代的烷基、任意取代的烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基)、COR9(R9为氢原子、任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基)、COOR10(R10为任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、或任意取代的杂芳烷基)、CONR11R12(R11与R12可以相同或不同地，表示氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基)；R2为氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基、COR13(R13为氢原子、任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳炕基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基)、COOR14(R14为任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基)、CONR15R16(R15与R16可以相同或不同地，为氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基)；波线(-----)表示双键存在或不存在，表示双键存在时，R3为氧原子；表示双键不存在时，R3为OR3’,(R3’为氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基、COR17(R17表示氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基)、COOR18(R18为任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基)或CONR19R20(R19与R20可相同或不同，表示氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、或任意取代的杂芳烷基)。
作为R2,R4,R5,R6,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20以及R3’所表示的任意取代的烷基，碳数为1-10，优选碳数为1-4，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，优选甲基、乙基、丙基、特别优选是甲基。
这些烷基被取代时，取代基可以是：卤素原子(例：氟、氯、溴、碘)；碳原子数为1-5，优选碳原子数为1-3的烷氧基(例：甲氧基、乙氧基、丙氧基等)；碳原子数为1-5，优选碳原子数为1-3的烷基硫(例：甲基硫、乙基硫、丙基硫等)；碳原子数为1-5，优选碳原子数为1-3的有烷氧基的烷氧羰基(例：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)；羧基；羟基；碳原子数为1-5，优选碳原子数为1-3的可以被烷基或烷酰基任意取代的氨基(例：氨基、单甲氨基、二甲氨基、乙酰胺基等)；碳原子数为1-3的烷酰氧基(例：乙酰氧基等)。其中，卤素原子、烷氧基、羟基为优选，氯、氟、甲氧基、乙氧基、羟基为特别优选。
这些取代基可任意结合到烷基的任意一个可取代位置，优选数目为1-3个，最优选为1-2个。
作为R2,R4,R5,R6,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20以及R3’表示的任意取代的芳烷基，可以是例如：苄基、苯乙基、(α-或β-)萘甲基等。这些芳烷基被取代时，取代基可以是卤素原子(例：氟、氯、溴、碘)；碳原子数为1-5，优选碳原子数为1-3的烷基(例，甲基、乙基、丙基等)；碳原子数为1-5，优选碳原子数为卜3的烷氧基(例：甲氧基、乙氧基、丙氧基等)；碳原子数为1-5，优选碳原子数为1-3的卤代烷基(例：氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氯乙基等)；硝基，氰基等。这些取代基可任意结合到该芳烷基的任一个可取代的位置，优选数目为1-3个，更优选的为1-2个。
R2,R4,R5,R6,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20以及R3’所表示的任意取代的杂芳基，可以是任意环内含有1个以上的氧、硫、或者是氮原子的杂芳基，例如：吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基等。作为取代这些杂芳基的取代基，可以是例如：卤素原子(例：氟、氯、臭、碘)；碳原子数为1-5，优选为碳原子数1-3的烷基(例：甲基、乙基、丙基等)；碳原子数为1-5，优选碳原子数为1-3的烷氧基(例，甲氧基，乙氧基、丙氧基等)；碳原子数为1-5，优选碳原子数为1-3的卤代烷基(例：氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氯乙基等)；硝基，氰基等。这些取代基可以任意结合到杂芳基的任意一个可取代的位置；优选数目为1-3个，最优选为1-2个。另外，该杂芳基还可任意与别的杂芳基或者碳环缩合。
作为R2,R4,R5,R6,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20以及R3’所表示的任意取代的杂芳烷基、由上述杂芳基和碳数为1-5，优选碳数为1-2的烷基(例如：甲基、乙基等)所构成的杂芳烷基、具体例如：吡啶甲基、吡啶乙基、嘧啶乙基、噻吩甲基、糠基等。作为取代这些杂芳烷基的取代基，和上述杂芳基的取代基相同。
作为R5以及R6所表示的任意取代的烷氧基，可以是碳数为1-5，优选碳数为1-3的烷氧基、具体例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。取代该烷氧基的取代基可以是：卤素原子(例：氟、氯、溴、碘)；碳数为1-5，优选碳数为1-3的烷氧基(例：甲氧基、乙氧基、丙氧基等)；任意取代的苯基(例如：氯苯基、甲苯基，甲氧苯基、硝基苯基)等。这些取代基可任意结合到烷氧基的任意一个可取代的位置、优选数目为1-3个，更优选数目为1-2个。
作为R5,R6R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19以及R20所表示的任意取代的芳基，碳数为6-14，优选碳数为6-10的芳基，具体例如苯基、α-萘基、β-萘基等。作为取代该芳基的取代基，可以是：卤素原子(例：氟、氯、溴、碘)；碳数为1-5，优选碳数为1-3的烷基(例如：甲基、乙基、丙基等)；碳数为1-5，优选碳数为1-3的烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基等)；碳数为1-5，优选碳数为1-3的卤代烷基(例如：氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氯乙基等)；硝基；氰基等。这些取代基可任意结合在该芳基的任意一个可取代的位置，优选数目为1-3个，更优选数目为1-2个。
作为R7所表示的α-氨基酸残基，可以是半光氨酸(Cys)残基、甘氨酸(Gly)残基、丝氨酸(Ser)残基、丙氨酸(Ala)残基等。
作为R所表示的烷基，与上述R2所表示的任意取代烷基的烷基相同。
R1所表示的优选基团为COOR4(其中COOR4的R4优选为氢原子、任意取代烷基、任意取代苄基)或CONR5R(其中，R5与R6各自独立地，优选为氢原子，羟基、烷氧基、烷基、羧烷基、烷氧羰烷基、或者羟烷基)、更优选的是：羧基、烷氧羰基、烷氧烷氧羰基、羟烷氧羰基、苄氧羰基、卤代苄氧羰基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、羟氨基甲酰基、N-烷基羟氨基甲酰基、羧基烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基烷基氨基甲酰基。
R2所表示的优选基为氢原子，任意取代的烷基、任意取代的苄基或者烷酰基、更为优选的是氢原子、烷基、烷氧烷基、卤代烷基、卤代苄基、烷酰基。
R3所表示的优选基为氧原子或者OR3’(R3’优选为氢原子、任意取代的烷基、任意取代的苄基或者烷酰基)，更优选的是氧原子、烷氧基、烷氧烷氧基、卤代烷氧基、卤代苄氧基、烷酰氧基。
本发明的制造方法如下图所示。
                              反应式1
Figure A9719364700091
    美加球菌素
本发明化合物(Ⅰ-1)可在适当的溶剂中，让酸和美加球菌素反应生成。
所用的酸可在是：盐酸、硫酸、硫酸氢钾、甲基磺酸等。酸的用量为：相对于美加球菌素，2-50当量，优选用量为3-10当量。
所用溶剂可以是：卤代烃类(例如：二氯甲烷、三氯甲烷等)；酯类(例如：乙酸乙酯等)；醚类(例如：乙醚、四氢呋喃等)；醇类(例如：甲醇、乙醇等)；水；以及它们的混合溶剂。
反应温度为-20～50℃，优选温度为0～35℃。
反应时间为1分～1小时，优选时间为5分～0.5小时
得到的本发明化合物(Ⅰ-1)可以根据常用方法(例如：柱色谱、重结晶等)进行精制。
反应式1中的反应原料美加球菌素，是属于假单孢菌属的微生物，可以从例如：假单孢菌(Pseudomonas sp.)No.57-250菌株的培养产物中得到。
假单孢菌NO.57-250菌株的培养，可以在数种类的组成的液体培养基中进行。在有利于产生美加球菌素的培养基中，作为碳源，例如：葡萄糖；作为氮源，例如：酵母浸膏、大豆粉、药物媒质(フア一マメディア)等。除此之外，配制培养基时，可根据需要添加碳酸钙、锌、铜、铁等金属盐类。灭泡剂(例，聚丙二醇等)可以根据必要添加。培养时需氧、特别好通气搅拌培养。培养温度可以在微生物生长，产生美加球菌素范围内适当变化，特别优选为23-28℃。PH在7附近为优选，培养时间一般为24～48小时，观察美加球菌素达到最高效价时结束培养。
从得到的培养液中提取美加球菌素的方法，可以按照提取一般发酵微生物的方法进行，例如：用醋酸乙酯或者氯仿等非亲水性有机溶剂萃取培养液，或者把培养滤液吸附于多孔合成分离树脂n(HP-20)，用甲醇或者丙酮洗脱，减压浓缩洗脱液，用醋酸乙酯等有机溶剂萃取即可。
得到的美加球菌素还是粗制品，用精制脂溶性物质通常所用的已知方法，例如：用硅胶载体柱色谱，以及薄层层析，或分子筛(LH-20)的柱色谱的组合精制之后，进一步用各种混合溶剂(例：甲醇-水、乙醇-水、甲醇-醋酸乙酯等)使其析出结晶之后，可以用于下列工序中。
假单孢菌NO.57-250菌株的细菌学性状如下所示。
1．形态
革兰氏阴性、杆菌、大小为0.5-0.6mm×2.0-3.0mm。具有一根以上的性鞭毛、有运动性。
2．培养观察：
1)在肉汤培养基中的培养：
菌体生长比较慢、有极少黄白色沉淀。
2)肉汤琼脂穿刺培养：
沿着穿刺线呈线状生长，培养基表面有菌体扩散。未发现气体以及色素生成。
3)肉汤琼脂斜面培养：
菌体生长较慢。菌体呈黄白色，有暗淡光泽、潮湿。有扁平状突起。培养初期为半透明，随着培养时间的延长变为不透明。未发现气体或者色素生成。
4)肉汤琼脂平板培养基的培养
菌体生长较慢。菌落较小，点状、黄白色、半透明。之后，菌落成长为圆形、呈不透明黄白色。有扁平状或者凸圆状突起，未发现气体或可溶化色素生成。
3．生理学以及生物化学的性状(1)对氧的要求：    有(2)最合适的生长温度：    30℃(28℃,37℃时生长良好，10
                     ℃生长较慢。另外，4℃、41℃
                     时不生长)(3)最适生长PH值：        PH7(PH为5-8时生长，但PH4以及PH9
                     时不生长)(4)脱氮反应：            阴性(5)对硝酸盐的还原：      阴性(6)氧化酶实验：          阴性(7)尿素酶的实验：        阴性(8)过氧化氢酶实验：      阴性(弱)(9)明胶的液化：          阴性(10)淀粉分解：           阴性(11)甲基红实验：         阴性(12)V-P实验：            阴性(13)吲哚生成：           阴性(14)H2S生成             阴性(15)柠檬酸的利用能力：   阴性(christensen培养基以及
                     Simons培养基)(16)吐温80的水解能力：   阴性(慢)(17)七叶苷的水解能力：   阴性(18)精氨酸的水解能力：   阴性(19)赖氨酸的脱碳的能力： 阴性(20)鸟氨酸的脱碳的能力： 阴性(21)β-半乳糖苷酶：      阴性(22)牛乳的凝固：         阴性(23)牛乳的胨化：         阴性(24)O-F实验：            氧化(慢)(25)PHB的积累：          阴性(26)醌的种类：    Q8(27)萤光色素：    阴性(28)从糖生成酸的能力：
用D-葡萄糖、D-半乳糖、D-木糖可生成酸，D-果糖、麦芽糖、D-甘露糖醇、乳糖、蔗糖、D-阿拉伯糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-海藻糖不能生成酸。
(29)对碳源的同化能：
可以同化作为单一碳源的D-葡萄糖、D-半乳糖、D-木糖、肌醇琥珀酸，乳酸形成菌体。但不能同化D-果糖、麦芽糖D-甘露糖醇、乳糖、蔗糖、D-阿拉伯糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-海藻糖、香茅醇、L-赖氨酸、β-丙氨酸、DL-精氨酸、甜菜碱、甲醇。
在含有1种碳源的无机盐培养基中，No.57-250菌株的生长非常慢，弱。
从这些结果可判断：本菌属于假单孢杆菌属。在此，进一步与Bergey’s Manual of Systematic Bacteriology Vol.1所记载的有关假单孢菌属的各性状相比较，未发现有一致或近似性状。因此，把本菌命名为：假单孢菌·SP-NO.57-250。
本菌株是，在位于茨城县筑波市东1丁目1番3号的通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所，以保藏编号FERM P-14235而被保藏，(保藏日：平成6年3月17日)、平成7年6月22日根据布达佩斯条约，转为国际保藏(保藏编号为FERN BP-5143)。
                    反应式2
Figure A9719364700121
[式中，R22表示任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基、COR17(R17与上述相同)、COOR18(R18与上述相同)，或者CONR19R20(R19、R20与上述相同)]。
通式(Ⅰ-2)表示的本发明的化合物中，R22为任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基的化合物，可以在适当的溶剂中，在碱存在或者不存在下，对美加球菌素进行烷基化或者芳基化后，根据需要让其与酸反应后生成。作为烷化剂或者芳化剂可以是例如：重氮烷类(例：重氮甲烷、三甲基硅重氮甲烷)；卤代烃类(例：碘甲烷、溴乙烷、苯甲基溴等)；卤代杂芳类(例：2-氯呲啶、4-氯嘧啶等)；卤代杂芳烷类(例如：2-(氯甲基)苯并咪唑等)；硫酸酯(例如：二甲基硫酸、二乙基硫酸等)；磺酸酯(例如：甲磺酸乙酯、P-甲苯磺酸苯乙脂等)；氯甲基烷基醚(例：氯甲基甲醚、氯甲基乙基醚等)，其用量为：相对于美加球菌素为1-5当量，优选用量为1-3当量。
适合使用的溶剂有：醇类(例如：甲醇、乙醇等)；卤代烃类(例如：二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯等)；酯类(例：乙酸乙酯等)；醚类(例如：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等)；酰胺类(例：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)；亚砜类(例：二甲基亚砜等)；烃类(例：环己烷、苯、甲苯等)；酮类(例如：丙酮、乙基甲基酮等)；腈类(例：乙腈等)；水，以及它们的的混合溶剂。
适合使用的碱：有碳酸盐类(例：碳酸钾、碳酸钠等)；苛性碱类(例如：氢氧化钠、氢氧化钾等)；氨类(例：三乙基胺、N.N-二异丙基乙基胺等)；其用量为：相对于美加球菌素为1-5当量，优选用量：1-3当量。
反应温度为：-20-120℃，优选温度：0-60℃，反应时间10分-24小时，优选时间为30分钟-15小时。
与酸的反应，可按上述反应式1的反应同样地进行。
通式(Ⅰ-2)所表示的本发明化合物中，R22为COR17的化合物，可在合适的溶剂中，在碱存在或不存在下，将美加球菌素酰化之后，根据需使让其与酸反应，即可生成。
作为酰化剂可以是：例如：酸酐(例：醋酸酐、安息香酸酐等)；酰卤代物(例：乙酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯等)，其用量为：相对于美加球菌素为1～5当量，更优选用量为1-3当量。
适合使用的溶剂有：卤代烃类(例：二氯甲烷、氯仿、氯苯等)；酯类(例：醋酸乙酯等)；醚类(例：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等；酰胺类(例：N,N-二甲基甲酰胺；N,N-二甲基乙酰胺等)；亚砜类(例：二甲基亚砜等)；烃类(例：己烷、苯、甲苯等)；酮类(例：丙酮、甲基乙基酮等)；腈类(例：乙腈等)；以及这些溶剂的混合溶剂。
适合使用的碱有：碳酸盐类(例：碳酸钾、碳酸钠等)；胺类(例：三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等)；其用量为：相对于美加球菌素为1-5当量；优选用量为1-3当量。
反应温度为：-20-60℃，优选温度为0-40℃，反应时间为5分钟-24小时，优选时间为10分钟-8小时。
与酸的反应，可按上述反应式1的反应同样地进行。
通式(Ⅰ-2)所表示的本发明的化合物中，R22为COOR18的化合物，可在合适的溶剂中，在碱存在或不存在下、把美加球菌素碳酸酯化后，根据需要与酸反应后即可生成。作为碳酸酯化剂例：卤代碳酸酯类(例：氯代碳酸乙酯、溴代碳酸叔丁基酯、氯代碳酸苯酯、氯代碳酸苯甲酯等)，其用量为相对于美加球菌素为1-5当量，优选用量为1-3当量。
适合使用的溶剂有：卤代烃类(例：二氯甲烷、氯仿、氯苯等)；酯类(例：醋酸乙酯等)，醚类(例如：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等)；酰胺类(例：N.N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)；亚砜类(例二甲基亚砜等)；烃类(例：己烷、苯、甲苯等)；酮类(例：丙酮、甲基乙基酮等)；腈类(例：乙腈等)；以及这些溶剂的混合溶剂等。
适合使用的碱有：碳酸盐类(例：碳酸钾、碳酸钠等)；胺类(例：三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等)，其用量为相对于美加球菌素1-5当量，优选用量为1-3当量。
反应温度为：-20-60℃，优选温度为0-40℃，反应时间为5分钟-24小时。优选时间为10分钟-8小时。
与酸的反应，可按上述反应式1的反应同样地进行。
通式(Ⅰ-2)所表示的本发明的化合物中，R22为COOR19R20的化合物，可在合适的溶剂中，在碱存在或不存在下、把美加球菌素氨基甲酰化后，根据需要与酸反应后即可生成。
作为氨基甲酰化剂例：异氰酸酯类(例：甲基异氰酸酯、苯基异氰酸酯、苄基异氰酸脂等)、卤代氨基甲酰类(例：二甲基氨基甲酰氯等)，其用量为相对于美加球菌素为1-5当量，优选用量为1-3当量。
适合使用的溶剂有：卤代烃类(例：二氯甲烷、氯仿、氯苯等)；酯类(例：醋酸乙酯等)，醚类(例如：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等)；酰胺类(例：N.N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)；亚砜类(例二甲基亚砜等)；烃类(例：己烷、苯、甲苯等)；酮类(例：丙酮、甲基乙基酮等)；腈类(例：乙腈等)；以及这些溶剂的混合溶剂等。
适合使用的碱有：碳酸盐类(例：碳酸钾、碳酸钠等)；胺类(例：三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等)，其用量为相对于美加球菌素1-5当量，优选用量为1-3当量。
反应温度为-20-60℃，优选温度为0-40℃，反应时间为5分钟-24小时，优选时间为10分钟-8小时。
与酸的反应，可按上述反应式1的方法同样地进行。
得到的本发明化合物(Ⅰ-2)中，可以根据常用方法精制(例：柱色谱、重结晶等)。
                    反应式3
Figure A9719364700151
[式中，R21表示任意取代的炕基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基、COR13(R13与上述相同),COOR14(R14与上述相同)或CONR15R16(R15,R16与上述相同)]。
通式(Ⅰ-3)所表示的本发明的化合物中，R21为任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基的化合物时，可在合适的溶剂中，在碱存在或不存在下、由本发明化合物(Ⅰ-1)烷基化或者芳基化后，根据需要在合适的溶剂中，用碱加水分解即可生成。
烷基化或者芳基化的反应的可与上述反应式(2)的反应相同进行。加水分解时，可使用的碱有：碳酸盐类(例：碳酸钾、碳酸钠等)；苛性碱类(例：氢氧化钠、氢氧化钾等)，其用量为：每当量化合物(Ⅰ-1):1-3当量，优选用量为(1-2)当量。
可使用的溶剂有：醇类(例：甲醇、乙醇等)；醚类(例：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等)；烃类(例：己炕、苯、甲苯等)；酮类(例：丙酮、甲基乙基酮等)；水；以及这些溶剂的混合物等。
反应温度为-20-120℃，优选温度为0-40℃，反应时间为10分钟-24小时，优选时间为30分钟-15小时。
通式(Ⅰ-3)所表示的本发明化合物中，R21为COR13的化合物，可在合适的溶剂中，在碱存在或不存在下、由本发明化合物(Ⅰ-1)酰化后生成。
酰化反应同上述反应式2的反应相同地进行。
通式(Ⅰ-3)所表示的本发明的化合物中，R21为COOR14的化合物，可在适当的溶剂中，在碱存在或不存在下、由本发明化合物(Ⅰ-1)碳酸酯化后而得。
碳酸酯化反应与上述反应式2的反应相同地进行。
通式(Ⅰ-3)所表示的本发明化合物中，R21为CONR15R16的化合物时，可在合适的溶剂中，在碱存在或不存在下、由本发明化合物(Ⅰ-1)氨基甲酰化后而得。
氨基甲酰化的反应与上述反应式2的反应相同地进行。
所得到的本发明化合物(Ⅰ-3)，可根据需要用常用方法进行精制(例：柱色谱、重结晶等)。
                              反应式4
Figure A9719364700161
    美加球菌素[式中，R21以及R22可相同，也可不同，与以前所记述的意义相同]通式(Ⅰ-4)所表示的本发明的化合物中，R21与R22相同，为任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基的化合物，可在合适的溶剂中，在碱存在或不存在的条件下，把美加球菌素烷基化或者芳基化后而得。
烷基化或者芳基化反应与上述反应式2的反应相同地进行。通式(Ⅰ-4)所表示的本发明的化合物中，R21为COR13以及R22为COR17的化合物，可在适当的溶剂中，在碱存在或者不存在的条件下，把美加球菌素酰化后而得。
酰化反应同上述反应式2的反应相同地进行。
通式(Ⅰ-4)所表示的本发明的化合物中，R21为COOR14以及R22为COOR18的化合物，可在适当的溶剂中，碱存在或不存在的条件下，把美加球菌素碳酸脂化后而得。
碳酸脂化反应同上述反应式2的反应相同地进行。
通式(Ⅰ-4)所表示的本发明的化合物中，R21为CONR15R16以及R22为CONR19R20的化合物时，可在合适的溶剂中，在碱存在或不存在时，由美加球菌素氨基甲酰化后而得。氨基甲酰化与上述反应式2所表示的反应相同的进行。
另外，通式(Ⅰ-4)所表示的本发明化合物中，R21与R22为不同的化合物时，可以由上述反应式3所表示的反应中得到的如通式(Ⅰ-3)所示本发明化合物，经过上述反应式2所示的同样的反应，然后引入与R21相异的取代基R22即可制得。
所得本发明化合物(Ⅰ-4)，根据需要可用常用方法(例如，柱色谱，重结晶等)精制，或者，将上述反应式2所示的反应中得到的化合物(Ⅰ-2)进行反应式3所示的同样的反应，根据需要水解或者接触还原反应制得。                   反应式5
Figure A9719364700181
[式中，R23表示任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基]
通式(Ⅰ-5)所表示的本发明化合物，是由美加球菌素或者本发明化合物(Ⅰ-1)，在适当的溶剂中，碱存在或者不存在的条件下，经烷基化或者芳基化后生成。
烷基化或者芳基化反应可与上述反应式2所示的反应相同地进行。但烷基化试剂或者芳基化试剂以及碱的用量为：相对于美加球菌素或者化合物(Ⅰ-1):1-3当量，优选用量为1-1.5当量。另外，化合物(Ⅰ-2)在脱水剂(例：二环己基碳二酰亚胺等)存在的条件下，与相应的醇(R23OH)反应，或者把化合物(Ⅰ-2)变为反应衍生物(例：酰卤，活性酯等)后与R23OH反应，可合成化合物(Ⅰ-5)。
得到的本发明化合物(Ⅰ-5)，可根据常用方法(例：柱色谱、重结晶等)而进行精制。                         反应式6
Figure A9719364700191
[式中，R1’表示CONR5R6(R5,R6同上)或者COR7-OR(R7,R同上)。]
通式(Ⅰ-6)所表示的本发明化合物，是由美加球菌素或者本发明化合物(Ⅰ-1)，在适当的溶剂中，在碱存在或不存在下，加适当的缩合剂，和胺类缩合酰胺化而生成。
作为胺类，例：α-氨基酸酯(例，L-丙氨酸甲酯、L-丝氨酸甲酯、L-半胱氨酸甲酯等)、烷基胺类(例：甲基胺、乙醇胺、二甲基胺等)、羟胺类(例：羟胺、N-甲基羟胺、甲氧基胺等)；以及它们的盐酸盐，其用量为：相对于美加球菌素或者化合物(Ⅰ-1):1-5当量，优选用量为1-2当量。
适合使用的溶剂有：卤代烃类(例：二氯甲烷、氯仿、氯苯等)；醚类(例：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等)；酰胺类(例：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)；亚砜类(例：二甲基亚砜等)；烃类(例：己烷、苯、甲苯等)；酮类(例：丙酮、甲基乙基酮等)；腈类；以及上述溶剂的混合溶剂。
适合使用的碱有：胺类(例：三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺等)等，其用量为相对于美加球菌素或者化合物(Ⅰ-1):1-5当量，优选用量为1-3当量。
适合使用的缩合剂：有碳化二酰亚胺(例：1.3-环己基碳化二亚胺(DCC)等)、氰基磷酸二乙脂(DEPC)、二苯基磷酰基叠氮(DPPA)、苯并三唑-1-基氧三(二甲胺基)鏻六氟磷酸脂(Bop试剂)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酸亚基氯(BOP-Cl)等，其使用量为：每当量美加球菌素或者化合物(Ⅰ-1)：使用1-5当量，优选的用量为1-2当量。
反应温度为-20-80℃，优选的温度为0-40℃，反应时间为5分钟-24小时，优选的时间为30分钟-15小时。
得到的本发明化合物(Ⅰ-6)，可根据需要用常用方法(例：柱色谱、薄层层析、重结晶等)进行精制。
                               反应式7
Figure A9719364700201
[式中，R8以及R23同上]
通式(Ⅰ-7)所表示的本发明化合物，是把本发明化合物(Ⅰ-1)或者(Ⅰ-5)，在适当的溶剂中，还原而得到的。
适合使用的还原剂有：硼化合物(例：乙硼烷、硼氢化锂等)；铝化合物(例：氢化锂铝、氢化二异丁基铝等)等、其用量为：每当量化合物(Ⅰ-1)或者化合物(Ⅰ-5)：使用1-5当量，优选用量为1-3当量。
适合使用的溶剂有：醚类(例：乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等)；烃类(例：己烷、苯、甲苯等)。
反应温度为-78-60℃，优选温度为-78-40℃，反应时间为10分钟-24小时，优选时间为30分钟-15小时。
得到的本发明化合物(Ⅰ-7)，可以根据需要用常用方法(例：柱色谱、薄层层析、重结晶等)进行精制。
                            反应式8美加球菌素
[式中，R23以及R25可相同或不同地，表示任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基]
通式(Ⅰ-8)所表示的本发明化合物中，R23与R25为相同的化合物，可以在合适的溶剂中，碱存在或者不存在的条件下，由美加球菌素烷基化或者芳基化而得。
烷基化或者芳基化反应，可同上述反应式2所表示的反应相同地进行。另外，通式(Ⅰ-8)所表示的本发明化合物中，R23与R25不同的化合物，例如，可以让上述通式(Ⅰ-2)所表示的本发明化合物进行与上述反应式5与所表示同样的反应引入与R22相异的取代基R23后制得。
所得到的本发明的化合物(Ⅰ-8)可以根据常用方法(例如：柱色谱、薄层层析、重结晶等)进行精制。
                    反应式9
Figure A9719364700212
[式中，R23以及R24可以相同或不同地，表示任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基]
通式(Ⅰ-9)所表示的本发明化合物中，R23与R24相同的化合物，可在合适的溶剂中，碱存在或者不存在条件下，由美加球菌素或者本发明化合物(Ⅰ-1)烷基化或者芳基化而得。
烷基化或者芳基化反应可以同上述反应式2所示反应相同地进行。另外，通式(Ⅰ-9)所表示的本发明的化合物中，R23与R24相异的化合物，例如，可以让上述通式(Ⅰ-5)所表示的本发明化合物，按照上述反应式3所表示的反应同样地进行，引入与通式(Ⅰ-5)的R23相异的取代基R24后制得。
得到的本发明化合物(Ⅰ-9)，可以根据常用方法(例如，柱色谱、薄层层析、重结晶)等进行精制。
                            反应式10
Figure A9719364700221
[式中R23、R24和R25同上]
通式(Ⅰ-10)所表示的本发明化合物中，R23、R24以及R25相同的化合物，可在合适的溶剂中、碱性条件下，由美加球菌素烷基化或者芳基化而制得。
烷基化或者芳基化反应，与上述反应式2所表示的反应相同地进行。
另外，通式(Ⅰ-10)所表示的本发明化合物中，R23、R24、R25中的任一个相异时，例如，可以由上述通式(Ⅰ-4)、(Ⅰ-8)或者(Ⅰ-9)所表示的本发明化合物，分别进行上述反应式5、3或者2所表示的同样的反应，引入不同的取代基后制得。
所得到的本发明化合物(Ⅰ-10)，可以根据需要，用常用方法(例如：柱色谱、重结晶等)进行精制。
                             反应式11                           反应式11
Figure A9719364700231
[式中，R1以及R2同上]
通式(Ⅰ-12)所表示的本发明化合物，可由通式(Ⅰ-11)所表示的本发明化合物(Ⅰ-11)经氧化制得。
在碱存在或不存在下，在适当的亲电试剂存在条件下，作为氧化剂例如二甲基亚砜(DMSO)等，用量为：每当量通式(Ⅰ-11)所表示的化合物，1～5当量，优选用量为1-3当量。但DMSO可兼作为溶剂。
DMSO作为氧化剂时，适合使用的碱为例如，胺类(例：三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等)等；其用量为：每当量通式(Ⅰ-11)所表示的化合物，1～5当量，优选用量为1-3当量。
DMSO作为氧化剂时，适合使用的亲电子试剂有，例如：碳化二亚酰胺(例，1,3-二环己基碳化二酰亚胺(DCC)等)，酸酐类(例：醋酸酐等)，酰氯化物(例：草酰氯等)、吡啶-三氯化硫络合物等，其用量为每当量通式(Ⅰ-11)所表示的化合物，1～5当量，优选用量为1-3当量。
反应温度为-78～60℃，优选温度为-78-40℃，反应时间为10分钟～24小时，优选时间为30分钟～15小时。
得到的本发明化合物(Ⅰ-12)，可以用常用方法(例如，柱色谱，薄层层析、重结晶等)进行精制。本反应中作为的原料的通式(Ⅰ-11)所表示的本发明化合物，可以根据上述反应的适当组合而制得。
本发明化合物的碳酸部分可以任意形成盐类。所成盐类有：碱金属盐(例：钠盐、钾盐、锂盐)、铵盐、有机盐类(例：甲基铵盐、二甲基铵盐、三乙基铵盐、四丁基铵盐)等。
另外，通式(Ⅰ)所表示的本发明化合物，和2价或3价金属盐(氯化物，硫酸盐，硝酸盐等)水溶液反应后，可以生成金属络合物。
2价或3价金属有，例如：Zn2+、Cu2+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Mn2+、Mn3+、Cd2+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+、V2+、V3+、Cr2+、Al3+、Sn2+、Pb2+、Ag2+等。
另外，本发明提供含有与一个或一个以上的制药中允许的载体一起，通式(Ⅰ)所表示的化合物的药物或者动物用药。
本发明的通式(Ⅰ)所表示的化合物，因为具有特殊的抗枝原体活性、抗菌活性、抗真菌活性以及免疫抑制活性，所以可以作为抗枝原体剂、抗菌剂、抗真菌剂以及免疫抑制剂使用。
作为医药时，可以经口给药或者非经口给药。经口给药时，本发明化合物可以用的剂型有：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等固体剂型，水剂；油性混悬剂；或者糖浆剂或者酊也剂等液体剂型的任意一种。非经口给药时，本发明化合物，可以用水性或者油性混悬剂，或者栓剂。任何一种情况下，在调制时，都可根据必要使用通常用的赋型剂、粘合剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、助悬剂等载体，另外，也可使用含有防腐剂、稳定剂等物质。
本发明化合物的给药量，因给药方法、患者的年龄、体重、状态以及疾病的种类所不同，但通常为：每日100～2000mg，优选量为500-1000mg，优选分1～5次给药。
作为动物用药时，对例如鸡、猪、牛等家禽以及家畜，可以经口给药或者非经口给药。经口给药时，一般比较优选的方法：和通常使用的载体(例：脱脂米糠、脱脂大豆粉、麦糠、高岭土、滑石、碳酸钙、乳糖、水等)混合投与，或者和它们混合投与，或者本发明化合物单独和动物饲料或水混合后给药。作为该动物饲料，可以用通常使用的动物饲料中的任意一种，例：玉米、麦糠、米、麦、棉籽粕、买罗高粱、大豆粉、鱼粉、脱脂米糠、油脂、紫苜蓿、碳酸钙、磷酸钙、氯化钠、氯化钾、维生素A、维生素D、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、泛酸钙、烟酰胺、叶酸等维生素、硫酸镁、硫酸铁、硫酸铜、硫酸锌、碘化钾、硫酸钴等无机盐，可使用其中的一部分或者全部的混合物。
本发明化合物的饲料中的含量为：每天100～2000ppm，优选用量为500～1000ppm。
非经口给药时，可以使用和上述药物的非经口给药相同的方法。
本发明化合物的给药量：通常经口给药时，如果动物的体重为1Kg，每天50～2000mg，优选用量为100～500mg，非经口给药时，如果动物的体重为1Kg，每天50～100mg，优选用量为10～50mg，连续数日给药。
实施例
以下通过实施例和参考例来详细说明本发明，但本发明并非限于此。
参考例
通过培养假单孢菌No.57-250菌株来制备美加球菌素。
1)种子培养
把贝奈特培养基(1％葡萄糖、0.2％酵母浸膏、0.1％肉浸膏、0.2％的カザミノ酸、pH7)在121℃用高压釜灭菌20分钟之后，把假单孢菌No.57-250菌种接种，用旋转振动器在28℃、140rpm的转速培养18小时。
2)正式培养
向广口瓶(50L×2,30L×2)中加入80L发酵用的培养基(1％葡萄糖、2％糊精、1％酵母浸膏、1％药液媒质、0.0002％的CuSO4·6H2O、0.01％的ZnSO4·7H2O,pH6.5)，添加灭泡剂聚丙二醇2000，使最终浓度为0.01％。在121℃，灭菌20分钟，冷却后把种子以最终浓度1％进行植菌。然后，在如下条件中培养。
温度28℃，搅拌290～600rpm，通气50L广口瓶：25L/分，30L广口瓶：15L/分，培养42小时。
3)提取和分离
Ⅰ)向8.5L(PH8.3)的发酵液中加入等量的醋酸乙酯，进行2次液-液萃取。用柱色谱(硅胶140g,70-230目，默克公司生产No.7734)分离760mg提取物。用二氯甲烷/甲醇(95∶5,V/V)的溶剂溶解分离美加球菌素，得到粗品11mg。然后，用薄层层析分离精制此粗品(硅胶薄层板20×20cm,0.5mm，默克公司生产No.5744)。即：把该提取物在氯仿/甲醇(9∶1,V/V)溶媒中展开15cm，挖取Rf值为0.5附近的亮青色斑点(紫外灯照射365nm)，在氯仿/甲醇(8∶2,V/V)溶剂中提取美加球菌素。再用交联葡聚糖(ャフアデツクス)LH-20柱(ID 15mm×870mm)精制。把样品用少量的甲醇溶解，用甲醇分离。用甲醇/乙酸乙酯溶剂重结晶含有美加球菌素的6.6mg组分，约得3.6mg无色菱形板状晶体。熔点226-228℃(分解)。
Ⅱ)把70L培养药液离心，把66L上清液和菌体分离。向上清液中加入3.3KgHP-20，室温下搅拌1小时。用细目滤器把HP-20过滤水洗后，装柱。用去离子水40L洗净后，用甲醇洗脱，约得12L活性组分。把此组分减压浓缩后，用乙酸乙酯洗脱。另外，用甲醇萃取菌体，过滤，减压浓缩后用乙酸乙酯萃取。把用乙酯乙酯萃取得到的上清液和菌体中的组分合并，浓缩蒸干，得到11.3g粗品。
用氯仿溶解粗品后，装入硅胶柱(硅胶350g，柱：50×350mm)，用氯仿-甲醇系统展开。用500ml氯仿以及1.6L氯仿-甲醇(98∶2)洗净后，在1.3L氯仿-甲醇(9∶1)中得到5.7g含有B化合物的粗制组分。用乙酸乙酯-甲醇反复重结晶此粗制组分，得到1.73gB化合物(美加球菌素)晶体。
                              实施例1
把2mg美加球菌素(以下简称化合物1)溶于2ml的二氯甲烷中，用4ml的1N盐酸(或5％硫酸氢钾水溶液)振荡搅拌。把二氯甲烷层水洗后，减压蒸干，得到1.8mg化合物2。
分子式：C27H39N3O4S3SIMS m/z=566[M+H]+ 1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.31ppm(3H,s),1.32ppm(3H,s),1.32-1.38ppm(4H,m),1.59ppm(3H,s),1.59-1.63ppm(2H,m),2.63ppm(3H,s),2.86-3.02ppm(3H,m),3.17ppm(1H,dd,J=11.2Hz,7.8Hz),3.18ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.26ppm (1H, dd,J=11.2Hz,7.1Hz),3.34ppm(1H,m),8.47ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.8Hz),3.61ppm(1H,d,J=6.8Hz),3.65ppm(1H,d,J=11.5Hz),4.21ppm(1H,d,J=8.7Hz),4.76ppm(1H,ddd,J=8.8Hz,8.7Hz,7.8Hz),6.71ppm(1H,dd,J=7.8Hz,1.2Hz),6.85ppm(1H,dd,J=8.3Hz,1.2Hz),7.21ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.8Hz).13C-NMR(CDCl3):14.05ppm(q)22.50ppm(t),23.89ppm(q),24.15ppm(q),24.20ppm(q),31.89ppm(t),32.17ppm(t),35.03ppm(t),35.40ppm(t),36.73ppm(t),41,12ppm(t),45.61ppm(s),46.12ppm(q),72.72ppm(d),78.04ppm(d),78.08ppm(d),79.35ppm(d),83.87ppm(s),115.43ppm(d),116.29ppm(s),121.46ppm(d),132.25ppm (d),143.80ppm(s),159.57ppm(s),172.11ppm(s),175.08ppm(s),181.87ppm(s).实施例2
Figure A9719364700271
用1.0ml甲醇溶解88mg化合物2(0.15mM)，室温下，加入29.7mg(0.23mM)N,N-二异丙基乙基胺，同温搅拌下，加入0.12ml(0.24mM)的2M的三甲基硅重氮甲烷，搅拌一夜。反应结束后，加入3ml甲醇，在冰冷却下，加入2ml 1N的NaOH，室温下搅拌1小时。在冰冷却下，用2N盐酸调pH为6，用二氯甲烷萃取3次，水洗2次后，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。得到65mg的粗品。用HPLC分离精制，得到目的化合物7。分子式：C28H41N3O4S3FAB MS:m/z=580[M+H]+ 1H-NMR(CDCl3):0.89ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.27ppm(3H,s),1.30-1.34ppm(4H,m),1.36ppm(3H,s),1.39ppm(3H,s) ,1.57-1.65ppm(2H,m),2.54ppm(3H,s),2.59-2.63ppm(2H,m),2.99ppm(1H,dd,J=11.5Hz,5.1Hz),3.03ppm(1H,d,J=11.7Hz),3.24ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.3Hz),3.27ppm(1H,dd,J=11.2Hz,9.0Hz),3.32ppm(1H,dt,J=7.3Hz,5.1Hz),3.50ppm(1H,d,J=5.1Hz),3.57ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.5Hz),3.73ppm(1H,d,J=11.7Hz),3.81ppm(3H,s),4.30ppm(1H,d,J=9.3Hz),4.91ppm(1H,ddd,J=9.3Hz,9.0Hz,8.5Hz),6.73ppm(1H,d,J=7.8Hz),6.82ppm(1H,d,J=7.3Hz),7.25ppm(1H,dd,J=7.8Hz,7.3Hz).13C-NMR(CDCl3):14.03ppm(q),22.53ppm(t),23.92ppm(q),24.57ppm(q),26.21ppm(q),30.79ppm(t),31.81ppm(t),32.72ppm(t),37.04ppm(t),37.21ppm(t),40.79ppm(t),45.24ppm(s),45.75ppm(q),55.95ppm(d),71.97ppm(d),78.93ppm(d),80.55ppm(d),81.25ppm(d),84.26ppm(s),108.45ppm(d),121.38ppm(d),122.54ppm(s),130.16ppm(d),142.55ppm(s),156.94ppm(s),168.16ppm(s),174.57ppm(s),181.33ppm(s).实施例3
Figure A9719364700281
把8.9mg(94.9％)化合物2溶于1ml甲醇后，加入15.58μl 1NNaOH，搅拌。几分钟后，减压蒸干，加入0.5ml水溶解，冻结干燥，得到9mg化合物9。
分子式：C27H38N3O4S2Na
                          实施例4
Figure A9719364700282
把150mg(0.265mM)化合物2溶于2ml甲醇，室温搅拌下，加入O.74ml 2M三甲基硅重氮甲烷/己烷溶液，在室温下放置50分钟后浓缩，用PTLC精制。得到88mg油状化合物12。鉴定结构以及分析用的样品需用HPLC进一步精制。
分子式：C28H41N3O4S3
SIMS:m/z=580(M+H)+
1H-NMR(CDCl3):0.88ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.29-1.37ppm(4H,m),1.30ppm(3H,s),1.33ppm(3H,s),1.51ppm(3H,s),1.58-1.62ppm(2H,m),2.62ppm(3H,s),2.83-3.04ppm(2H,m),2.91ppm 1H,dd,J=11.7Hz,4.6Hz),3.10ppm(1H,d,J=11.4Hz),3.14ppm(1H,dd,J=11.4Hz,7.8Hz),3.23ppm(1H,dd,J=11.7Hz,7.1Hz),3.40ppm(1H,ddd,J=7.1Hz,6.6Hz,4.6Hz),3.45ppm(1H,dd,J=11.4Hz,8.8Hz),3.51ppm(1H,d,J=6.6Hz),3.61ppm(1H,d,J=11.4Hz),3.77ppm(3H.s),4.18ppm(1H,d,J=9.2Hz),4.35ppm(1H,br),4.76ppm(1H,ddd,J=9.2Hz,8.8Hz,7.8Hz),8.70ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),6.85ppm(1H,dd,J=8.3Hz,1.2Hz),7.20ppm(1H,dd,J=8.2Hz,7.6Hz),12.86ppm(1H,br).13C-NMR(CDCl3):14.04ppm(q),21.90ppm(q),22.48ppm(t),23.41ppm(q),26.07ppm(q),31.87ppm(t),32.18ppm(t),35.02ppm(t),35.42ppm(t),36.65ppm(t),41.25ppm(t),45.65ppm(s),48.89ppm(q),52.73ppm(q),73.02ppm(d),77.73ppm(d),78.06ppm(d),79.67ppm(d),83.69ppm(s),115.36ppm(d),116.25ppm(s),121.36ppm(d),132.15ppm(d),143.77ppm(s),159.69ppm(s),171.73ppm(s),173.72ppm(s),178.05ppm(s).实施例5
Figure A9719364700291
室温下，向由10.7mg化合物12,50mg碳酸钾、190μl二甲基甲酰胺形成的悬浊液中，加入5.0mg 4-氯苄基溴，搅拌2小时。向反应液中加入二氯甲烷，用过量的5％硫酸氢钾水溶液洗净。有机层同无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，把得到的残留物装于硅胶柱(用20％乙酸乙酯/己烷，30％乙酸乙酯/己烷依次洗脱)，得到10.7mg化合物11。
分子式：C35H46ClN3O4S3 1H-NMR(CDCl3):0.89ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.27ppm(3H,s),1.31ppm(3H,s),1.32-1.34ppm(4H,m),1.50ppm(3H,s),1.58-1.62ppm(2H,m),2.47ppm(3H,s),2.60-2.64ppm(2H,m),2.81ppm(1H,dd,J=11.5Hz,3.7Hz),3.09ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.16ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.1Hz),3.30ppm(1H,ddd,J=7.1Hz,6.6Hz,3.7Hz),3.34ppm(1H,dd,J=11.3Hz,7.1Hz),3.45ppm(1H,d,J=6.6Hz),3.54ppm(1H,dd,J=11.3Hz,8.8Hz),3.60ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.77ppm(3H,s),4.27ppm(1H,d,J=8.8Hz),4.71ppm(1H,br),4.82ppm(1H,dt,J=7.1Hz,8.8Hz),5.04ppm(2H,s),6.72ppm(1H,d,J=7.6Hz),6.85ppm(1H,d,J=7.1Hz),7.21ppm(1H,dd,J=7.6Hz,7.1Hz),7.33ppm(2H,d,J=8.5Hz),7.38ppm(2H,d,J=8.5Hz).13C-NMR(CDCl3):14.04ppm(q),22.08ppm(q),22.54ppm(t),23.40ppm(q),26.10ppm(q),30.88ppm(t),31.83ppm(t) ,32.85ppm(t),36.37ppm t),37.02ppm(t),41.26ppm(t),44.86ppm(q),45.67ppm(s),52.73ppm(q),69.58ppm(t),72.25ppm(d),77.91ppm(d),79.49ppm(d),81.71ppm(d),83.61ppm(s),109.75ppm(d),121.99ppm(d),123.41ppm(s),128.49ppm(d),128.61ppm(d),129.95ppm(d),133.46ppm(s),135.60ppm(s),142.79ppm(s),155.64ppm(s),166.41ppm(s),173.80ppm(s),178.00ppm(s).实施例6
把12mg化合物2溶于0.4ml甲醇液后，加入重氮甲烷醚溶液，在室温下反应21小时。反应后，减压浓缩，蒸干后，用TLC分离提取，得到12mg化合物14，进一步用HPLC精制。
分子式：C29H43N3O4S3
FABMS:m/z=616[M+Na]+,594[M+H]+
1H-NMR (CDCl3):0.88ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.28ppm(3H,s),1.32ppm(3H,s),1.28-1.33ppm(4H,m),1.51ppm(3H,s),1.59-1.63ppm(2H,m),2.58-2.65ppm(2H,m),2.61ppm(3H,s),2.83ppm(1H,dd,J=11.5Hz,3.6Hz),3.09ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.20ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.1Hz),3.32ppm(1H,m),3.37ppm(1H,dd,J=11.2Hz,7.3Hz),3.47ppm(1H,d,J=6.6Hz),3.55ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.7Hz),3.60ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.78ppm(3H,s),3.79ppm(3H,s),4.38ppm(1H,d,J=8.3Hz),4.74ppm(1H,br),4.87ppm(1H,ddd,J=8.7Hz,8.3Hz,7.3Hz),6.73ppm(1H,d,J=8.3Hz),6.83ppm(1H,d,J=7.6Hz),7.24ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz).13C-NMR(CDCl3):13.99ppm(q),22.04ppm(q),22.50ppm(t),23.35ppm(q),26.04ppm(q),30.85ppm(t),31.78ppm(t),32.77ppm(t),36.30ppm(t),36.73ppm(t),41.21ppm(t),44.76ppm(q),45.61ppm(s),52.66ppm(q), 55.80ppm(q),72.16ppm(d),77.86ppm(d),79.44ppm(d),81.56ppm(d),83.59ppm(s),108.35ppm(d),121.44ppm(d),122.75ppm(s),129.93ppm(d),142.55ppm(s),156.89ppm(s),166.38ppm(s),173.73ppm(s),177.98ppm(s).                         实施例7
Figure A9719364700321
把24.0mg化合物14溶于0.4ml 1,2-二氯乙烷，然后加入8mg 4-吡咯烷基吡啶，10μl R-(-)α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯(R-(-)MTPACL)，在55℃下搅拌。30分钟后，加入70μl N,N-二异丙基乙基胺，10μl R-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯，搅拌30分钟后，再追加10μl R-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯，继续搅拌30分钟。进一步地，70℃下搅拌1小时后冷却，用二氯甲烷稀释反应液，然后用5％硫酸氢钾水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层、减压除去溶剂。
向得到的残留物中加入乙醚1.0ml以及0.5ml甲醇溶解，然后加入过量的三甲基硅烷重氮甲烷/己烷溶液反应，然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用5％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水顺次洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷顺次溶解洗脱)再用HPLC精制，得到9.3mg化合物15。分子式：C39H50F3N3O6S3 1H-NMR(CDCl3):0.86ppm(3H,t,J=6.8Hz),1.19ppm(3H,s),1.24-1.30ppm(4H,m),1.31ppm(3H,s),1.51ppm(3H,s),1.51-1.60ppm(2H,m),2.42ppm(3H,s),2.57-2.62ppm(2H,m),3.01ppm(1H,dd,J=11.2Hz,6.3Hz),3.10ppm(1H,dd,J=11.2Hz,7.8Hz),3.14ppm(1H,d,J=11.4Hz),3.25ppm(1H,ddd,J=7.8Hz,7.5Hz, .3Hz),3.41ppm(1H,dd,J=11.0Hz,9.1Hz),3.49ppm(1H,dd,J=11.0Hz,9.3Hz),3.53ppm(3H,s),3.69ppm(1H,d,J=11.4Hz),3.76ppm(3H,s),3.78ppm(3H,s),4.57ppm(1H,d,J=5.9Hz),4.94ppm(1H,ddd,J=9.3Hz,9.1Hz,5.9Hz),5.64ppm(1H,d,J=7.5Hz),6.72ppm(1H,d,J=7.8Hz),6.81ppm(1H,d,J=7.1Hz),7.20-7.35ppm(3H,m),7.24ppm(1H,dd,J=7.8Hz,7.1Hz),7.65ppm(2H d,J=7.8Hz)13C-NMR(CDCl3):14.02ppm(q),21.05ppm(q),22.50ppm(t),23.25ppm(q),26.48ppm(q),31.04ppm(t),31.38ppm(t),32.88ppm(t),33.49ppm(t),35.94ppm(t),40.59ppm(q),41.70ppm(t),44.92ppm(s),52.85ppm(d),55.30ppm(d),55.93ppm(d),71.29ppm d),78.37ppm(d) ,80.50ppm(d),80.77ppm(d),84.01ppm(s), 84.92ppm(q),108.38ppm(d),121.51ppm(d),123.07ppm(s),123.45ppm(q),128.09ppm(d),128.40ppm(d),129.47ppm(d),129.82ppm(d),131.72ppm(s),142.76ppm(s),156.93ppm(s),165.97ppm(s),166.31ppm(s),173.37ppm(s),176.82ppm(s).实施例8
Figure A9719364700331
用干冰/丙酮冷却下，向含有9.0μl二甲基亚砜的0.4ml二氯甲烷溶液中，边搅拌，边滴入7.0μl草酰氯。另外，滴入由23.1mg化合物14和0.4ml二氯甲烷形成的溶液，持续搅拌30分钟。滴入35μl三乙基胺后，慢慢升至室温，搅拌30分钟后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用5％的硫酸氢钾水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷、醋酸乙酯、10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱)洗脱后再用硅胶柱色谱进行精制，得到4.0mg化合物16。
分子式C29H41N3O4S3 1H-NMR(CDCl3):0.88ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.32-1.37ppm(4H,m),1.46ppm(3H,s),1.51ppm(3H,s),1.54-1.62ppm(2H,m),1.56ppm(3H,s),2.40ppm(3H,s),2.62-2.67ppm(2H,m),2.81ppm(1H,t,J=10,2Hz),3.06ppm(1H,dd,J=10.2Hz,5.4Hz),3.18ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.49ppm(1H,dd,J=11.0Hz,9.3Hz),3.74ppm(1H,dd,J=11.0Hz,9.3Hz),3.75ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.80ppm(3H,s),3.81ppm(3H,s),4.11ppm(1H,dd,J=10.2Hz,5.4Hz),4.66ppm(1H,d,J=3.9Hz),5.16ppm(1H,dt,J=3.9Hz,9.3Hz),6.72ppm(1H,dd,J=8.3Hz,0.7Hz),6.82ppm(1H,dd,J=7.8Hz,0.7Hz),7.23ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.8Hz).13C-NMR(CDCl3):14.04ppm,22.56ppm,23.66ppm,23.93ppm,24.40ppm,31.14ppm,31.82ppm,32.85ppm,34.11ppm,34.54ppm,39.17ppm,42.00ppm,35.03ppm,54.27ppm,55.95ppm,73.36ppm,74.89ppm,79.79ppm,84.44ppm,108.31ppm,121.45ppm,122.82ppm,129.88ppm,142.75ppm,156.85ppm,167.15ppm,173.18ppm,174.21ppm,206.17ppm.实施例9
Figure A9719364700341
把34.9mg化合物2(77.7％)溶解于1.0ml二甲基甲酰胺中，冰冷却搅拌下，加入1mg N-甲羟基胺盐酸盐，54mg Bop试剂，17mg N,N-二异丙基乙基胺/1.0ml苯，搅拌15分钟后，室温下反应16小时。然后向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，得到58mg化合物24。反应残留物用分离提取TLC进行精制。
分子式：C28H40N4O4S3Zn
SIMS:m/z=657[M+H]+,4411H-NMR(CDCl3):0.91ppm(3H,t,J=7.0Hz),1.34ppm(3H,s),1.34-1.37ppm(4H,m),1.54-1.57ppm(2H,m),1.57ppm(3H,s),1.64ppm(3H,s),2.30ppm(1H,m),2.31ppm(3H,s),2.78ppm(1H,dd,J=12.5Hz,7.1Hz),2.92ppm(3H,s),3.01-3.05ppm(3H,m),3.19ppm(1H,m),3.57ppm(1H,m),3.58ppm(1H,d,J=12.6Hz),3.59ppm(1H,m),3.74ppm(1H,d,J=12.6Hz),3.94ppm(1H,d,J=10.8Hz),4.44ppm(1H,dt,J=10.8Hz,9.8Hz),6.61ppm(1H,d,J=7.0Hz),6.62ppm(1H,d,J=7.0Hz),7.16ppm(1H,t,J=7.0Hz),11.68ppm(1H,br).13C-NMR(CDCl3):14.18ppm,20.75ppm,22.55ppm,25.38ppm,29.41ppm,31.52ppm,33.19ppm,35.56ppm,35.74ppm,37.31ppm,37.75ppm,38.24ppm,45.28ppm,47.83ppm,72.16ppm,74.86ppm,77.59ppm,81.13ppm,83.45ppm,119.25ppm,120.68ppm,121.26ppm,133.50ppm,145.80ppm,165.95ppm,171.59ppm,173.64ppm,187.38ppm.实施例10
Figure A9719364700351
把21mg化合物2(0.03mM)溶解于1.0ml二甲基甲酰胺，冰冷却搅拌下加入13 mg(0.16mM)N-甲羟胺盐酸盐和57mg(0.13mM)Bop试剂。相同温度下搅拌10分钟后，加入21mgN,N-二异丙基乙基胺(0.16mM)的1ml苯溶液搅拌15分钟，然后室温下搅拌2天。加水，用醋酸乙酯萃取，水洗，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。得到36mg化合物25的粗制品。用HPLC分离精制，得到目的化合物。
分子式：C28H42N4O4S3SIMS:m/z=617[M+Na]+,595[M+H]+,379,346,248,245实施例11
Figure A9719364700361
把25mg化合物2溶解于0.5ml二甲基甲酰胺，在冰冷却下，加入5.5mg N,N-羟基琥珀酰亚胺和9.9mg 1,3-二环己基碳化二亚胺搅拌1小时。另外，加入14.6mg甲基胺盐酸盐/1.0ml二甲基甲酰胺，用冰冷却搅拌1小时后，室温下搅拌16小时。向反应液中加水，用醋酸乙酯萃取。提取物经TLC分离后，得到30mg化合物26。然后再用HPLC进一步精制。
分子式：C28H42N4O4S3
SIMS:m/z=579[M+H]+ 1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.30ppm(3H,s),1.30ppm(3H,s),1.30-1.38ppm(4H,m),1.51ppm(3H,s),1.57-1.63ppm(2H,m),2.63ppm(3H,s),2.80ppm(3H,d,J=4.9Hz),2.87-3.03ppm(2H,m),2.95ppm(1H,dd,J=11.5Hz,4.4Hz),3.14ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.3Hz),3.15ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.24ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.3Hz),3.35ppm(1H,ddd,J=7.3Hz,7.1Hz,4.4Hz),3.48ppm(1H,dd,J=11.5Hz,8.8Hz),3.56ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.68ppm(1H,d,J=7.1Hz),4.19ppm(1H,d,J=9.5Hz),4.42ppm(1H,br),4.74ppm(1H,ddd,J=9.5Hz,8.8Hz,7.3Hz),6.71ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.0Hz),6.84ppm(1H,dd,J=8.1Hz,1.0Hz),6.96ppm(1H,br),7.21ppm(1H,dd,J=8.1Hz,7.6Hz),12.83ppm(1H,br)13C-NMR(CDCl3):14.05ppm(q),22.49ppm(t),23.51ppm(q),24.17ppm(q),24.83ppm(q),26.14ppm(q),31.87ppm(t),32.20ppm(t),35.16ppm(t),35.44ppm(t),36.85ppm(t),41.52ppm(t),45.42ppm(s),46.27ppm(q),72.98ppm(d),78.10ppm(d),78.15ppm(d),78.15ppm(d)79.47ppm(d),84.31ppm(s),115.39ppm(d),116.19ppm(s),121.44ppm(d),132.27ppm(d),143.82ppm(s),159.72ppm(s),171.99ppm(s),175.26ppm(s),179.36ppm(s)实施例12
Figure A9719364700371
把35mg化合物2溶解于1.0ml二甲基甲酰胺，在冰冷却搅拌下，加入10.6mg二甲基胺盐酸盐和57mg Bop试剂，另外加入17mg N,N-二异丙基乙基胺/1.0ml苯，在相同温度下搅拌15分钟后，室温下搅拌24小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，提取物经TLC分离提取后，得到15.5mg化合物27。然后用HPLC进行精制。
分子式：C29H44N4O4S3
SIMS:m/z=593[M+H]+,379,344
                        实施例13
Figure A9719364700381
Figure A9719364700382
把54mg化合物1溶解于7ml甲醇后，加入重氮甲烷醚溶液，室温下反应1小时。反应后，减压浓缩，干固后，经TLC和HPLC分离提取，得到7.6mg化合物4以及5.0mg化合物5。
化合物4：分子式：C28H39N3O4S3Zn
SIMS:m/z=664[M+Na]+,642[M+H]+
化合物5：分子式：C28H42N3O4S3
FABMS,m/z=580[M+H]+ 1H-NMR(CDCl3:0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.28ppm(3H,s),1.30ppm(3H,s),1.32-1.39ppm(4H,m),1.53ppm(3H,s),1.59-1.67ppm(2H,m),2.64ppm(3H,s),2.92-3.02ppm(4H,m),3.13ppm(1H,m),3.21ppm(1H,d,J=11.7Hz),3.22ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.8Hz),3.37ppm(1H,d,J=7.8Hz),3.40ppm(1H,dd,J=11.2Hz,.8.8Hz),3.62ppm(1H,d,J=11.7Hz),4.15ppm(1H,d,J=8.1Hz),4.75ppm(1H,dt,J=8.1Hz,8.8Hz),6.70ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),6.84ppm(1H,dd,J=8.3Hz,1.2Hz),7.20ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz),13C-NMR(CDCl3):14.06ppm,22.48ppm,22.51ppm,23.66ppm,26.04ppm,31.92ppm,32.34ppm,34.67ppm,34.86ppm,35.55ppm,40.62ppm,45.50ppm,46.61ppm,61.96ppm,74.59ppm,78.55ppm,78.92ppm,83.71ppm,90.43ppm,115.49ppm,116.02ppm,121.34ppm,132.15ppm,143.85ppm,160.38ppm,171.68ppm,174.67ppm,181.71ppm.                      实施例14
Figure A9719364700391
把199mg化合物1溶解于吡啶后，加入2.5ml醋酸酐，在室温下反应16小时后，减压干固。然后用TLC分离，得到165mg化合物8。进一步用HPLC精制。分子式：C31H43N3O6S3SIMS:m/z=672[M+Na]+,650[M+H]+ 1H-NMR(CDCl3):0.88ppm(3t,J=7.1Hz),1.32ppm(6H,s),1.32-1.35ppm(4H,m),1.51ppm(3H,s),1.58-1.62ppm(2H,m),2.09ppm(3H,s),2.29ppm(3H,s),2.57ppm(3H,s),2.64-2.68ppm(2H,m),2.97-3.06ppm(2H,m),3.20ppm(11H,m),3.21ppm(1H,d,J=11.7Hz),3.37ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.8Hz),3.49ppm(1H,dd,J=11.2Hz,9.8Hz),3.63ppm(1H,d,J=11.7Hz),4.50ppm(1H,d,J=5.6Hz),4.90ppm(1H,ddd,J=9.8Hz,8.8Hz,5.6Hz),5.30ppm(1H,d,J=6.3Hz),6.94ppm(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz),7.10ppm(1H,dd,J=7.8Hz,1.2Hz),7.31ppm(1H,dd,J=8.0Hz,7.8Hz).                     实施例15
Figure A9719364700401
把145mg化合物8溶于6ml甲醇溶液，冷却后加入3ml 1N的NaOH水溶液，室温下反应16小时。冷却后，用6N的盐酸中和，然后减压下浓缩甲醇，加入饱和食盐水，用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压干固，得到109mg化合物2，用HPLC分离精制。
                          实施例16
Figure A9719364700402
把22mg化合物8溶于3ml甲醇溶液，冰冷却搅拌下，加入0.5NNaOH，室温搅拌15分钟。冰冷却下，用0.5N盐酸调pH为6，减压浓缩甲醇溶液。向浓缩液中加水，用二氯甲烷萃取、水洗，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。得到21mg化合物3。结构鉴定以及分析用的样品需用HPLC进一步精制。SIMSm/z=608[M+H]+ 1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.2Hz),1.33ppm(3H,s),1.35ppm(3H,s),1.35-1.39ppm(4H,m),1.52ppm(3H,s),1.60-1.64ppm(2H,m),2.16ppm(3H,s),2.58ppm(3H,s),2.89-3.04ppm(2H,m),3.04ppm(1H,dd,J=11.7Hz,7.6Hz),3.09ppm(1H,dd,J=11.7Hz,7.1Hz),3.16ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.3Hz),3.23ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.30ppm(1H,ddd,J=7.6Hz,7.1Hz,6.8Hz),3.36ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.8Hz),3.65ppm(1H,d,J=11.5Hz),4.16ppm(1H,d,J=8.5Hz),4.78ppm(1H,ddd,J=8.8Hz,8.5Hz,8.3Hz),5.36ppm(1H,d,J=6.8Hz),6.69ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),6.83ppm(1H,dd,J=8.3Hz,1.2Hz),7.19ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz).13C-NMR(CDCl3):14.06ppm(q),21.05ppm(q),22.52ppm(t),23.34ppm(q),23.72ppm(q),24.87ppm(q),31.92ppm(t),32.30ppm(t),34.61ppm(t),35.40ppm(t),35.50ppm(t),40.78ppm(t),44.76ppm(q),44.95ppm(s),71.86ppm(d),77.95ppm(d),78.73ppm(d),78.89ppm(d),83.89ppm(s),115.45ppm(d),116.14ppm(s),121.24ppm(d),132.02ppm(d),143.89ppm(s),160.30ppm(s),170.53ppm(s),171.45ppm(s),174.73ppm(s),180.51ppm(s).实施例17
Figure A9719364700411
把3.6mg化合物8溶解于1.0ml的甲醇溶液，加入重氮甲醚溶液。室温30钟后，浓缩，凝固，用HPLC精制反应残留物，得到2.4mg的化合物10。
分子式：C32H45N3O6S3
SIMS:m/z=664[M+H]+
1H-NMR(CDCl3):0.89ppm(3H,t,J=7.0Hz),1.31-1.34ppm(4H,m),1.34ppm(6H,s),1.54ppm(3H,s),1.59-1.61ppm(2H,m),2.10ppm(3H,s),2.29ppm(3H,s),2.56ppm(3H,s),2.65-2.69ppm(2H,m),3.01ppm(1H,dd,J=11.5Hz,6.8Hz),3.04ppm(1H,dd,J=11.5Hz,6.8Hz),3.12ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.21ppm(1H,q,J=6.8Hz),3.37ppm(1H,dd,J=11.2Hz,9.0Hz),3.51ppm(1H,dd,J=11.2Hz,10.0Hz),3.67ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.78ppm(3H,s),4.52ppm(1H,d,J=5.4Hz),4.90ppm(1H,ddd,J=10.0Hz,9.0Hz,5.4Hz),5.21ppm(1H,d,J=6.3Hz),6.94ppm(1H,dd,J=8.1Hz,1.0Hz),7.10ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.0Hz),7.30ppm(1H,dd,J=8.1Hz,7.6Hz).实施例18
Figure A9719364700421
把21mg化合物10溶解于0.5ml甲醇溶液，室温加入60mg28％的氨水，同温放置17小时后，追加60mg28％的氨水，放置24小时。室温加入0.3ml的1N氢氧化钠，同温下搅拌5小时。在冰冷却下，用0.5N的盐酸中和后，加水，用二氯甲烷萃取，水洗，用无水硫酸钠干燥，除去溶媒后，得到17mg化合物31的粗品。鉴定结构以及分析用的样品需用HPLC精制。
分子式：C27H40N4O3S3
FABMS:m/z=587[M+Na]+,565[M+H]+,379,349,316实施例19
Figure A9719364700431
在冰冷却、搅拌条件下，把5mg硼氢化锂的无水四氢呋喃溶液加入0.5ml化合物10(23mg)的无水四氢呋喃溶液中，室温下搅拌10分钟。在冰冷却下，再加入3mg硼氢化锂，室温搅拌2时。加入丙酮与水后，用0.5NHCl中和，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，除去溶媒。残留物经TLC分离提取后，得到9mg化合物32。再用HPLC精制，鉴定结构。
分子式：C27H41N3O3S3
SIMS:m/z=574[M+Na]+,552,[M+H]+,379,349,303,248实施例20
Figure A9719364700432
化合物号     R4     R2     R3’
    17 甲氧甲基 甲氧甲基 甲氧甲基
    18 甲氧甲基 甲氧甲基     H
    19 甲氧甲基     H 甲氧甲基
    20 甲氧甲基     H     H
把50mg化合物1溶解于二氯甲烷溶液中，在冰冷却下，加入17μl N,N-二异丙基乙基胺和7.0μl氯甲基甲醚(MOMCL)，搅拌5小时。把反应混合物加入含有硫酸钾的冰水中，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，把得到的残留物通过硅胶柱色谱进行精制(按20～50％醋酸乙酯/己烷、乙酸乙酯、10～20％甲醇/醋酸乙酯的顺序洗脱)，再用HPLC精制，得到18.0mg化合物17,14.2mg化合物18,1.9mg化合物19,5.8mg化合物20。
化合物17：分子式：C33H51N3O7S3
1H-NMR(CDCl3):0.88ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.32ppm(3H,s),1.32-1.34ppm(4H,m),1.34ppm(3H,s),1.54ppm(3H,s),1.58-1.65ppm(2H,m),2.57-2.69ppm(2H,m),2.60ppm(3H,s),2.90ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.3Hz),3.03ppm(1H,dd,J=11.2Hz,6.4Hz),3.10ppm(1H,m),3.11ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.41ppm(1H,dd,J=10.7Hz,8.8Hz),3.42ppm(3H,s),3.47ppm(3H,s),3.48ppm(3H,s),3.55ppm(1H,dd,J=10.7Hz,9.8Hz),3.66ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.88ppm(1H,d,J=6.6Hz),4.49ppm(1H,d,J=5.4Hz),4.73ppm(1H,d,J=6.6Hz),4.98ppm(1H,ddd,J=9.8Hz,8.8Hz,5.4Hz),5.00ppm(1H,d,J=6.6Hz),5.14ppm(1H,d,J=6.6Hz),5.19ppm(1H,d,J=6.6Hz),5.29ppm(1H,d,J=5.9Hz),5.35ppm(1H,d,J=5.9Hz),6.87ppm(1H,d,J=7.8Hz),6.94ppm(1H,d,J=7.8Hz),7.21ppm(1H,t,J=7.8Hz).化合物18：分子式：C31H47N3O6S3
1H-NMR(CDCl3):0.89ppm(3H,t,J=7.0Hz),1.28ppm(3H,s),1.28-1.34ppm(4H,m),1.32ppm(3H,s),1.54ppm(3H,s),1.59-1.63ppm(2H,m),2.61ppm(3H,s),2.61-2.65ppm(2H,m),2.84ppm(1H,dd,J=11.7Hz,3.7Hz),3.10ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.22ppm(1H,dd,J=11.7Hz,6.8Hz),3.34ppm(1H,m),3.36ppm(1H,dd,J=11.2Hz,7.8Hz),3.47ppm(1H,d,J=7.1Hz),3.47ppm(3H,s),3.48ppm(3H,s),3.55ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.8Hz),3.64ppm(1H,d,J=11.5Hz),4.37ppm(1H,d,J=8.5Hz),4.74ppm(1H,br),4.86ppm(1H,ddd,J=8.8Hz,8.5Hz,7.8Hz),5.16ppm(2H,s),5.29ppm(1H,d,J=5.9Hz),5.35ppm(1H,d,J=5.9Hz),6.88ppm(1H,d,J=7.8H5.35ppm(1H,d,J=5.9Hz),6.70ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),6.85ppm(1H,dd,J=8.3Hz,1.2Hz),7.21ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz),12.84ppm(1H,br).实施例21
Figure A9719364700461
化合物号     R4     R2     R3
    21 -CH2(4-ClC6H4) -CH2(4-ClC6H4) -CH2(4-ClC6H4)
    22 -CH2(4-ClC6H4)        H        H
    23 -CH2(4-ClC6H4)        H -CH2(4-ClC6H4)
室温下，向由50mg化合物1,220mg碳酸钾，80μl二氯甲烷，400μl二甲基甲酰胺形成的悬浊液中，加入35mg4-氯苄溴，搅拌20小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，用5％硫酸氢钾水溶液，饱和食盐水顺次洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，把得到的残留物加到硅胶色谱柱上(20-80％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯顺次洗脱)，把部分精制化合物分别用HPLC再精制，得到化合物21(7.2mg)，化合物22(6.0mg)，化合物23(23.2mg)。z),6.95ppm(1H,d,J=7.8Hz),7.23ppm(1H,t,J=7.8Hz).
化合物19：
分子式:C31H47N3O6S3
1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.33ppm(3H,s),1.34ppm(3H,s),1.34-1.37ppm(4H,m),1.52ppm(3H,s),1.57-1.62ppm(2H,m),2.61ppm(3H,s),2.92-3.01ppm(3H,m),3.09ppm(1H,dd,J=11.7Hz,6.8Hz),3.12ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.19ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.8Hz),3.20ppm(1H,m),3.38ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.8Hz),3.44ppm(3H,s),3.49ppm(3H,s),3.68ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.83ppm(1H,d,J=7.6Hz),4.14ppm(1H,d,J=8.5Hz),4.77ppm(1H,dt,J=8.5Hz,8.8Hz),4.83ppm(1H,d,J=6.6Hz),5.07ppm(1H,d,J=6.6Hz),5.28ppm(1H,d,J=6.1Hz),5.36ppm(1H,d,J=6.1Hz),6.69ppm(1H,d,J=7.3Hz),6.84ppm(1H,d,J=7.0Hz),7.19ppm(1H,dd,J=7.3Hz,7.0Hz),13.35ppm(1H,br).化合物20：分子式：C29H43N3O5S3
1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.31ppm(3H,s),1.34ppm(3H,s),1.34-1.38ppm(4H,m),1.55ppm(3H,s),1.55-1.63ppm(2H,m),2.63ppm(3H,s),2.86-3.04ppm(2H,m),2.93ppm(1H,dd,J=11.7Hz,4.4Hz),3.13ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.14ppm(1H,dd,J=11.5Hz,8.1Hz),3.26ppm(1H,dd,J=11.7Hz,7.1Hz),3.42ppm(1H,ddd,J=7.1Hz,6.6Hz,4.4Hz),3.46ppm(1H,dd,J=11.5Hz,8.8Hz),3.48ppm(3H,s),3.52ppm(1H,d,J=6.6Hz),3.66ppm(1H,d,J=11.5Hz),4.19ppm(1H,d,J=9.5Hz),4.38ppm(1H,br),4.77ppm(1H,ddd,J=9.5Hz,8.8Hz,8.1Hz),5.30ppm(1H,d,J=5.9Hz)化合物21：分子式：C48H54Cl3N3O4S3
1H-NMR(CDCl3):0.87ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.26ppm(3H,s),1.30ppm(3H,s),1.30-1.33ppm(4H,m),1.50ppm(3H,s),1.59-1.61ppm(2H,m),2.51ppm(3H,s),2.64ppm(2H,dd,J=9.3Hz,6.6Hz),2.90ppm(1H,dd,J=11.4Hz,8.5Hz),3.02ppm(1H,dd,J=11.4Hz,6.5Hz),3.06ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.11ppm(1H,ddd,J=8.3Hz,7.6Hz,6.5Hz),3.42ppm(1H,dd,J=10.8Hz,8.5Hz),3.53ppm(1H,dd,J=10.8Hz,9.0Hz),3.59ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.71ppm(1H,d,J=7.6Hz),4.39ppm(1H,d,J=6.4Hz),4.44ppm(1H,d,J=11.0Hz),4.91ppm(1H,ddd,J=9.0Hz,8.5Hz,6.4Hz),5.04ppm(2H,s),5.09ppm(1H,d,J=11.0Hz),5.09ppm(1H,d,J=12.5Hz),5.16ppm(1H,d,J=12.5Hz),6.72ppm(1H,d,J=8.3Hz),6.85ppm(1H,d,J=7.8Hz),7.20-7.37ppm(13H,m).
化合物22：
分子式：C34H44ClN3O4S3
1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.28ppm(3H,s),1.31ppm(3H,s),1.34-1.38ppm(4H,m),1.52ppm(3H,s),1.59-1.63ppm(2H,m),2.58ppm(3H,s),2.85ppm(1H,dd,J=11.7Hz,4.6Hz),2.89ppm(1H,m),3.00ppm(1H,m),3.10ppm(1H,dd,J=11.7Hz,7.0Hz),3.10ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.13ppm(1H,dd,J=11.2Hz,7.8Hz),3.35ppm(1H,ddd,J=7.0Hz,6.6Hz,4.6Hz),3.44ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.8Hz),3.49ppm(1H,d,J=6.6Hz),2.59ppm(1H,d,J=11.5Hz),4.16ppm(1H,d,J=9.3Hz),4.36ppm(1H,br),4.75ppm(1H,ddd,J=9.3Hz,8.8Hz,7.8Hz),5.14ppm(1H,d,J=12.5Hz),5.20ppm(1H,d,J=12.5Hz),6.70ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),6.85ppm(1H,dd,J=7.3Hz,1.2Hz),7.20ppm(1H,dd,J=7.6Hz,7.3Hz),7.29ppm(2H,d,J=8.8Hz),7.33ppm(2H,d,J=8.8Hz),12.87ppm(1H,br).
13C-NMR(CDCl3):14.05ppm(q),21.94ppm(q),22.49ppm(t),23.29ppm(q),26.02ppm(q),31.88ppm(t),32.19ppm(t),35.00ppm(t),35.44ppm(t),36.59ppm(t),41.20ppm(t), 45.66ppm(s),45.86ppm(q),66.33ppm(t),72.96ppm(d),77.72ppm (d),78.08ppm(d)79.62ppm(d),83.67ppm(s),115.38ppm(d),116.25ppm(s),121.38ppm(d),128.82ppm(d),129.51ppm(d),132.16ppm(d),134.06ppm(s),134.33ppm(s),143.79ppm(s),159.73ppm(s),171.76ppm(s),172.85ppm(s),178.26ppm(s).化合物23：分子式：C41H49Cl2N3O4S3
1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.29ppm(3H,s),1.32ppm(3H,s),1.34-1.40ppm(4H,m),1.50ppm(3H,s),1.60-1.66ppm(2H,m),2.58ppm(3H,s),2.91-3.07ppm(4H,m),3.08ppm(2H,d,J=11.2Hz),3.16-3.22ppm(2H,m),3.35ppm(1H,dd,J=11.4Hz,8.8Hz),3.61ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.75ppm(1H,d,J=8.0Hz),4.11ppm(1H,d,J=8.8Hz),4.56ppm(1H,d,J=11.2Hz),4.75ppm(1H,dt,J=8.3Hz,8.8Hz),5.09ppm(1H,d,J=12.5Hz),5.14ppm(lH,d,J=11.2Hz),5.17ppm(1H,d,J=12.5Hz),6.70ppm(1H,d,J=7.6Hz),6.84ppm(1H,d,J=7.6Hz),7.21ppm(1H,t,J=7.6Hz),7.25-7.36ppm(8H,m),13.62ppm(1H.br).                           实施例22
Figure A9719364700501
室温下，向由19.6mg化合物23,0.7ml甲醇，0.2ml 1,4-二氧杂环己烷组成的溶液中，加入50μl 1NNaOH水溶液，搅拌24小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，用5％硫酸氢钾水溶液洗净后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂后把残留物周硅胶柱色谱(二氯甲烷、1％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷依次洗脱)精制，得到14.6mg化合物6。
分子式：C34H44ClN3O4S3FABMSm/z=690[M+H]+,441,125
1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.32ppm(3H,s),1.34ppm(3H,s),1.36-1.39ppm(4H,m),1.51ppm(3H,s),1.591.65ppm(2H,m),2.60ppm(3H,s),2.93-3.08ppm(4H,m),3.17-3.24ppm(2H,m),3.18ppm(1H,d,J=11.7Hz),3.37ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.5Hz),3.62ppm(1H,d,J=11.7Hz),3.70ppm(1H,d,J=8.1Hz),4.14ppm(1H,d,J=8.5Hz),4.55ppm(1H,d,J=11.2Hz),4.75ppm(1H,q,J=8.5Hz),5.16ppm(1H,d,J=11.2Hz),6.70ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz),6.84ppm(1H,dd,J=8.3Hz,1.3Hz),7.21ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz),7.28ppm(2H,d,J=8.8Hz),7.35ppm(2H,d,J=8.8Hz).
13C-NMR(CDCl3):14.06ppm(q),22.50ppm(t),22.56ppm(q),23.50ppm(q),26.24ppm(q),31.93ppm(t),32.35ppm(t),34.84ppm(t),34.93ppm(t),35.54ppm(t),40.69ppm(t),45.95ppm(q),46.58ppm(s),74.69ppm(t),74.79ppm(d),78.32ppm(d),79.03ppm(d),83.70ppm(s),88.34ppm(d),115.54ppm(d),115.97ppm(s),121.32ppm(d),128.35ppm(d),128.77ppm(d),132.21ppm(d),133.03ppm(s),137.21ppm(s),143.82ppm(s),160.44ppm(s),171.89ppm(s),175.17ppm(s),181.28ppm(s).实施例23
Figure A9719364700511
室温下，向由12.5mg化合物6,0.4ml乙醚，0.4ml甲醇形成的溶液中，加入0.2M三甲基硅重氮甲烷/己烷溶液0.1ml，搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用5％硫酸氢钾水溶液，饱和食盐水依次洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂后，把得到的残留物用硅胶柱色谱(用二氯甲烷、20％乙酸乙酯/二氯甲烷依次洗脱)精制，然后用HPLC精制，得到5.4mg化合物13。
分子式：C35H46ClN3O4S3
1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.32ppm(3H,s),1.35ppm(3H,s),1.35-1.47ppm(4H,m),1.50ppm(3H,s),1.60-1.66ppm(2H,m),2.60ppm(3H,s),2.91-3.05ppm(3H,m),3.10ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.11ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.3Hz),3.19ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.5Hz),3.21ppm(1H,m),3.38ppm(1H,dd,J=11.2Hz,8.8Hz),3.66ppm(1H,d,J=11.2Hz),3.74ppm(3H,s),3.76ppm(1H,d,J=8.1Hz),4.13ppm(1H,d,J=8.8Hz),4.59ppm(1H,d,J=11.2Hz),4.77ppm(1H,dt,J=8.5Hz,8.8Hz),5.17ppm(1H,d,J=11.2Hz),6.70ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),6.84ppm(1H,dd,J=8.3Hz,1.2Hz),7.21ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz),7.28ppm(2H,d,J=8.5Hz),7.37ppm(2H,d,J=8.5Hz),13.58ppm(1H,br).13C-NMR(CDCl3):14.07ppm(q),21.99ppm(q),22.52ppm(t),23.39ppm(q),26.30ppm(q),31.94ppm(t),32.35ppm(t) ,34.90ppm(t),34.90ppm(t),35.54ppm(t),41.42ppm(t),46.00ppm(q),46.48ppm(s),52.75ppm(q),74.49ppm(t),74.88ppm (d),78.24ppm(d),79.36ppm(d),83.98ppm(s),88.30ppm(d),115.52ppm(d),116.05ppm(s),121.23ppm(d),128.29ppm(d),128.79ppm(d),132.11ppm(s),132.88ppm(d),137.55ppm(s),143.80ppm(s),160.50ppm(s),171.63ppm(s),173.59ppm(s),178.81ppm(s),实施例24
室温下，向由50mg化合物1,17mgL-丙氨酸甲基酯盐酸盐，17μl三乙基胺，0.4ml二甲基甲酰胺形成的混合物中，加入18μl氰基磷酸二乙酯，搅拌25小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用5％硫酸氢钾水溶液洗净后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，把残留物用硅胶柱色谱(用二氯甲烷，20％-50％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯，10～20％甲醇/乙酸乙酯，依次洗脱)精制，精制后得到34mg化合物28。
分子式：C31H46N4O5S3
1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.32ppm(3H,s),1.35ppm(3H,s),1.35-1.39ppm(4H,m),1.40ppm(3H,d,J=7.0Hz),1.50ppm(3H,m),1.59-1.63ppm(2H,m),2.66ppm(3H,s),2.84-3.04ppm(3H,m),3.14ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.8Hz),3.17ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.23ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.1Hz),3.41ppm(1H,dt,J=7.1Hz,4.2Hz),3.47ppm(1H,dd,J=11.5Hz,8.8Hz),354ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.60ppm(1H,d,J=7.1Hz),3.72ppm(3H,s),4.20ppm(1H,d,J=9.3Hz),4.54ppm(1H,dq,J=7.6Hz,7.0Hz),4.75ppm(1H,ddd,J=9.3Hz,8.8Hz,7.8Hz),6.70ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz),6.84ppm(1H,dd,J=8.3Hz,1.3Hz),7.21ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz),7.43ppm(1H,d,J=7.6Hz)实施例25
Figure A9719364700531
把21.5mg化合物28溶解于1.7ml甲醇，加入35μl 1NNaOH水溶液，室温下搅拌。24小时后滴加17μl 1NNaOH水溶液，再搅拌24小时后，减压下蒸馏除去约2/3甲醇，用5％硫酸氢钾水溶液调至酸性，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，把得到的残留物用硅胶柱色谱(用30～50％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯、10％甲醇/乙酸乙酯依次洗脱)精制，得到14.7mg目的化合物29。
分子式：C30H44N4O5S3
1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.29ppm(3H,s),1.31ppm(3H,s),1.33-1.37ppm(4H,m),1.42ppm(3H,d,J=7.1Hz),1.54ppm(3H,s),1.59-1.63ppm(2H,m),2.61ppm(3H,s),2.86-3.01ppm(3H,m),3.15ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.6Hz),3.15ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.25ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.1Hz),3.44ppm(1H,ddd,J=7.3Hz,7.1Hz,4.4Hz),3.48ppm(1H,dd,J=11.5Hz,8.5Hz),3.59ppm(1H,d,J=11.5Hz),3.61ppm(1H,d,J=7.3Hz),4.18ppm(1H,d,J=9.5Hz),4.73ppm(1H,dq,J=7.5Hz,7.1Hz),4.73ppm(1H,ddd,J=9.5Hz,8.5Hz,7.6Hz),6.72ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.2Hz),6.85ppm(1H,dd,J=8.3Hz,1.2Hz),7.22ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz),7.55ppm(1H,d,J=7.5Hz).13C-NMR(CDCl3):14.05ppm(q),17.90ppm(q),22.49ppm(t),23.87ppm(q),24.29ppm(q),24.89ppm(q),31.87ppm(t),32.15ppm(t),35.12ppm(t),35.36ppm(t),36.64ppm(t),41.38ppm(t),45.54ppm(s),46.06ppm(q),48.14ppm(s),72.89ppm(d),77.93ppm(d),78.19ppm(d),79.30ppm(d),84.23ppm(s),115.60ppm(d),116.16ppm(s),121.58ppm(d),132.39ppm(d),143.83ppm(s),159.57ppm(s),172.50ppm(s),174.66ppm(s),174.96ppm(s),179.33ppm(s).实施例26
Figure A9719364700551
室温下，向由10mg化合物1,2.0mg乙醇胺盐酸盐，5.0μl三乙基胺，0.3ml二甲基甲酰胺，0.1ml二氯甲烷形成的混合物中，加入3.0μl氰基磷酸二乙酯，搅拌。24小时后，加入2μl乙醇胺，3.0μl氰基磷酸二乙酯。5小时后，再加入2μl乙醇胺，3.0μl氰基磷酸二乙酯，搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用5％硫酸氢钾水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水依次洗净后，有机层用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂。把得到的残留物用硅胶柱色谱(用二氯甲烷，5％甲醇/二氯甲烷依次洗脱)精制，精制后，再用HPLC进行精制，得到4.5mg化合物30。
分子式：C29H44N4O4S3
1H-NMR(CDCl3):0.90ppm(3H,t,J=7.1Hz),1.30ppm(6H,s),1.34-1.49ppm(4H,m),1.58ppm(3H,s),1.59-1.61ppm(2H,m),2.63ppm(3H,s),2.89-3.02ppm(3H,m),3.11ppm(1H,d,J=11.7Hz),3.15ppm(1H,dd,J=11.5Hz,7.3Hz),3.27ppm(1H,dd,J=11.7Hz,7.3Hz),3.32-3.46ppm(3H,m),3.50ppm(1H,dd,J=11.5Hz,8.5Hz),3.62-3.65ppm(2H,m)3.64ppm(1H,d,J=11.7Hz),3.80ppm(1H,d,J=7.6Hz),4.17ppm(1H,d,J=9.8Hz),4.55ppm(1H,br),4.72ppm(1H,ddd,J=9.8Hz,8.5Hz,7.3Hz),6.72ppm(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz),6.84ppm(1H,dd,J=8.3Hz,1.3Hz),7.22ppm(1H,dd,J=8.3Hz,7.6Hz),7.45ppm(1H,br).13C-NMR(CDCl3):14.05ppm(q),22.50ppm(t),22.92ppm(q),4.12ppm(q),25.11ppm(q),31.88ppm(t),32.20ppm(t),35.29ppm(t,35.40ppm(t),36.90ppm(t),41.90ppm(t),42.31ppm(t),45.36ppm(s),46.44ppm(q),62.27ppm(t),72.99ppm(d) ,77.94ppm(d),75.48pm(d),79.39ppm(d),84.40ppm(s),115.40ppm(d),116.17ppm(s),121.57ppm(d),132.37ppm(d),143.86ppm(s),159.61ppm(s),172.28ppm(s),175.68ppm(s),180.23ppm(s).
与上述实施例相同，得到的通式(Ⅰ)所表示的化合物如下表3-7所示。另外，表中还列出上述参考例以及实施例中得到的化合物。
           表3
No. R1 R2 R3’
1  COO----(Zn2+)--  -  H
 2345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940414243  COOHCOOHCOO----(Zn2+)--COOHCOOHCOOHCOOHCOONaCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOCH2OMeCOOCH2OMeCOOCH2OMeCOOCH2OMeCOOCH2(4-ClC6H4)COOCH2(4-ClC6H4)COOCH2(4-ClC6H4)CONMeO---(Zn2+)-CONMeOHCONHMeCONMe2CONHCHMeCOOMeCONHCHMeCOOHCONHCH2CH2OHCONH2CH2OHCO-Cys-OHCO-Cys-OMeCO-Gly-OHCO-Gly-OHCO-Gly-OHCO-Gly-OMeCO-Gly-OMeCO-Gly-0MeCO-Ser-OHCO-Ser-OMeCONH2  HH-HHMeAcHAcCH2(4-ClC6H4)HHMeMeMeCH2OMeCH2OMeHHCH2(4-ClC6H4)HH-HHHHHHHHHMeHHMeHHMeHHEt  HAcMeMeCH2(4-ClC6H4)HAcHAcHHCH2(4-ClC6H4)HMTPA=OCH2OMeHCH2OMeHCH2(4-ClC6H4)HCH2(4-ClC6H4)HHHHHHHHHHHHMeHHMeHHHH
                表4
No. R1 R2 R3’
4445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384 CONH2CONH2CONHCH2CH2NH2CONHCH2CH2NHMeCONHCH2CH2OMeCONHCH2CH2SMeCONHMeCONHMeCONHMeCONHMeCONMeOEtCONMeOHCONMeOHCONMeOHCONMeOHCONMeOMeCONMeOMeCOOCH2(2,3-Cl2C6H3)COOCH2(2,3-Cl2C6H3)COOCH2(2,3-Cl2C6H3)COOCH2(2,4-Cl2C6H3)COOCH2(2,4-Cl2C6H3)COOCH2(2,4-Cl2C6H3)COOCH2(2-ClC6H4)COOCH2(3,4-Cl2C6H3)COOCH2(3-ClC6H4)COOCH2(4-FC6H4)COOCH2(4-FC6H4)COOCH2(4-FC6H4)COOCH2(4-MeC6H4)COOCH2(4-MeC6H4)COOCH2(4-MeC6H4)COOCH2CH2FCOOCH2CH2FCOOCH2CH2FCOOCH2OMeCOOCH2OMeCOOCH2PhCOOCH2PhCOOCH2PhCOOCH2SMe iPrMeHHHHCHF2EtMePrEtCHF2EtiPrMeMeMeHHMeHHMeHHHHHMeHHMeHHMeHMeHHMeH HHHHHHHHHHHHHHHHMeHMeHHMeHHHHHMeHHMeHHMeHMeHHMeHH
                               表5
No. R1 R2  R3’
    858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125  COOCH2SMeCOOCH2SMeCOOCHF2COOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOH  HMeCHF2CHF2EtEtHHMeCH2(2-ClC6H4)CH2(3,4-Cl2C6H3)CH2(3-ClC6H4)CH2(4-MeC6H4)CH2(4-MeC6H4)CH2CH2FCH2CH2FCH2OEtCH2OMeCH2PhCH2PhCHF2CH2CHF2CHF2CHF2CHF2CHF2CHF2CHF2CHF2CHF2COEtCOEtCOiPrCOiPrCOHMeCOHMeCOOCH2PhCOOCH2PhCOOEtCOOEt  MeHHMeEtHHMeHHHHHMeHMeHHHMeAcCOCF3COEtCOiPrCOPhCOPrEtHiPrMePrCOEtHCOiPrHHMeHMeHMe
                      表6
No. R1     R2     R3’
126127128129130131132133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166167168169  COOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOH     COOMeCOOMeCOPhCOPhEtEtHHHHHHHHHHHHHHHHHHHiPriPrMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMePr     HMeCOPhHHMe=OCH2(2-ClC6Hx)CH2(3-ClC6H4)CH2(4-MeC6H4)CH2CH2FCH2PhCOBuCOCF3COEtCOiPrCONHMeCOOCH2PhCOOEtCOOMeCOPhCOPrEtiPrPrHMeAcCH2(4-MeC6H4)CH2CH2FCH2PhCOCF3COEtCOiPrCONHMeCOOCH2PhCOOEtCOOMeCOPhCOPrEtiPrMeH
                        表7
No.     R1 R2  R3’
170171172173174175176177178179180181182183184185186187188189190191192193194195196197198199200201202203204205  COOiPrCOOiPrCOOiPrCOOiPrCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeCOOMe  HHiPrMeCH2(4-MeC6H4)CH2CH2FCH2PhCOCF3COEtCONHMeCONHMeCOOCH2PhCOOCH2PhCOOEtCOOEtCOOMeCOOMeCOPhEtHHHHHHHHHHiPrMeMeMeMeMeMe  HMeHHHHHCOCF3COEtHMeHMeHMeHMeCOPhHCH2(3,4-Cl2C6H3)CH2(4-MeC6H4)CH2CH2FCH2PhCONHMeCOOCH2PhCOOEtCOOMeEtiPrHCH2OMeCONHMeCOOCH2PhCOOEtCOOMeMe
买验例
1．抗菌活性
(1)方法
为测定抗菌力，依照日本化学疗法学会指定的方法：琼脂稀释法、对于枝原体属用液体稀释法，测定了最低生长抑制浓度(MIC,μg/ml)。实验菌中，对小蛇菌属以及梭菌，用厌氧培养法(GasPak)进行了厌氧培养。测定各实验菌用的培养基，用下列组成物质，进行测定。
枝原体(M)的鸡败血枝原体使用12％马血清，1％葡萄糖添加PPLO培养基(Difco)；猪肺炎枝原体使用0.5％的乳蛋白添加汉克斯(ハンクス)液中添加10％马血清，5％的25％的酵母浸膏，1％的葡萄糖形成的培养基；肺炎枝原体使用20％马血清，10％的25％酵母浸膏，1％葡萄糖添加PPLO(Diflco)培养基。另外，为了从培养基颜色的变化确认细菌的增殖，以0.025％的比例使用酚红试剂。37℃下培养120～168小时后，判定MIC值。
猪痢疾小蛇菌在加入5％绵羊脱纤维血液的胰胨豆胨琼脂(TSA，BBL)培养基中用厌氧培养法(GasPak)进行厌氧培养，产气荚膜梭菌在GAM培养基(ニッスィ)中用厌氧培养法进行厌氧培养。猪痢疾小蛇菌在37℃下培养96-120小时、产气荚膜梭菌在37℃下培养24小时后进行判定。
对粘膜炎布兰汉氏球菌的抗菌活性，按照日本化学疗法学会最小抑制浓度测定法进行了测定。即在感受性测定用培养基中用感性圆盘(ディスク)用培养基(ニッスィ)，进行了106CFU/ml菌液大约1μl的接种。
这些细菌之外，采用测定用的培养基MHA，在37℃下培养20-24小时后进行判定。
(2)结果：
如表8所示显示了各种活性，特别是7、8、12、18、20、28的化合物，对枝原体显示较低的MIC值。
另外，7、18、20的三种化合物，对猪痢疾小蛇菌、产气荚膜梭菌也显示有活性。
                             表8
                    体内测定结果(MIC:μg/ml)
号     枝原体     其它抗菌活性
  Mp       Mg      MhMac(人)  S6(坞)  sT-11(猪)
    7 0.1        1.56    0.1  S.猪痢疾小蛇菌ATCC 27164    1.56S.aureus FDA 209P           1.56C.产气荚膜梭菌ATCC 13124    0.1
    9 0.00625    0.2     0.025  B.粘膜炎布兰汉氏球菌A 25238 3.13C.trachmatis D/UW-3/CX     16E.avium A 14025            1.56(50)
    12 ≤0.00625  0.2     ≤0.025
    18 0.025      1.56    0.05
    19 0.39       6.25    1.56
    20 ≤0.00625  0.1     0.025  S.猪痢疾小蛇菌ATCC27164 1.56C.产气荚膜梭菌ATCC13124 3.13
    22 0.39       ＞3.13  0.1
    24 0.025       0.39   0.1
    26 0.78        6.25   6.25
    27 0.78        6.25   6.25
    28 0.05        0.39   0.1
    30 0.2         0.78   0.39
    31 0.2         0.39   0.2
    32 0.025       0.39   0.05
Mp：肺炎枝原体  Mg：鸡败血枝原体  Mh：猪肺炎枝原体
2．化合物9对鸡败血枝原体的体内评价实验
(1)方法
实验中，把鸡败血枝原体(野外分离大环内酯抗性株)向8天龄的小鸡(レィャ一型，6只/群)的右气囊内接种2.5×102CFU/只，立即强制性地经口投入化合物9，以25,50,100mg/kg×1回。
感染投与后第7天解剖鸡，根据气囊病变的阳性只数及程度来评价化合物。
对照用药，使用动物专用的金霉素制剂。化合物以及对照药，都用3％的阿拉伯胶溶解后使用。
(2)结果：
经过投与表9所示的各种化合物后，确认了病变阳性数减少以及有效性。
      表9
化合物号或药剂名 药剂投药量(mg×回数) 给药方法 试验只数 病变阳性只数   气囊病变(只数)无  轻度  中～强度(-) (+)  (++～+++)
 9 25×1回50×1回100×1回 经口给药经口给药经口给药  666  221  4    0    24    1    15    0    1
 CTC* 50×1回100×1回200×1回 经口给药经口给药经口给药  666  311  3    0    35    0    15    0    1
感染无投药对照组                      6       6          0    4    2无感染无投药对照组                    6       0          6    0    0
*CTC：金霉素
3．抗真菌活性
(1)方法：
用96孔微量培养板，按微量液体稀释法测定对病原性真菌的代表白色假丝酵母(Ca-15株)和烟曲霉(MA)的抗真菌活性。用培养基把冻结保存的菌液调整为1×105CFU/ml，向小孔中分别注入100μl。用二甲基亚砜(DMSO)溶解本发明化合物，把分注入小孔中的菌液做成稀释2倍梯度系列。培养基使用YNB以及PRMI培养基。30℃下培养24小时后判定，用微量培养板读数器测定浊度(波长595nm)。
(2)结果
表10      抗真菌活性IC50(μg/ml)
化合物号     白色假丝酵母     烟曲霉
YNB    RPMI  YNB    RPMI
 2  6.3    1.6  3.2    0.2
 9  6.3    1.6  3.2    0.2
 20  ＞100  3.2  ＞100  ＞100
 25  50     6.3  50     0.2
证明了上述化合物在体内有较强的抗真菌活性。
4．鸡球虫的生长抑制活性
无菌采取SPF初生小鸡肾脏，用胰蛋白酶处理，得到原代肾脏细胞用24孔微量培养板培养。72小时后，把培养的单层细胞调节到规定浓度的化合物和人工脱壳得到的子孢子同时处理，在40℃下培养。用显微镜观察未成熟以及成熟的裂殖体，把子孢子接种的、无化合物处理的对照组的裂殖体数做为100％，调查各处理组的生长抑制活性。结果如表11所示，确认有数种化合物具有活性，其中，化合物7以及化合物19生长抑制活性最强。其生长抑制作用浓度为0.156μg/ml。另外，同浓度的本物质对原代肾脏培养细胞，无任何细胞毒性。
表11对鸡球虫Eimeria tenella的体内生长抑制活性*
化合物号    有效投与量(μg/ml) 细胞毒性(μg/ml)
    2     2.5     10
    3     10     ＞10
    7     0.156     10
    10     ＞10     ＞10
    11     10     ＞10
    12     0.625     ＞10
    13     ＞10     ＞10
    18     10     ＞10
    19     0.156     10
    20     0.625     ＞10
    21     ＞10     ＞10
    22     2.5     ＞10
    28     10     ＞10
    30     2.5     ＞10
    31     -     10
    32     10     ＞10
*生长抑制活性：抑制率为80％以上为有效
5．小鼠脾细胞的试管内促细胞分裂剂反应抑制效果
把BDF 1小鼠脾细胞5×105个在0.1ml的10％牛胎儿血清加RPMI1640培养基(NaHCO32mM，青霉素50单位/ml，链霉素50μg/ml，和2-巯基乙醇5×10-5M)的悬浮物加入96孔微量培养板的各孔中，然后把作为促细胞分裂剂的刀豆球蛋白A(ConA)5μg/ml，或者脂聚糖(LPS)10μg/ml和各物质的不同的浓度加入各小孔中，各孔的最终体积为0.2ml。各物质添加时应溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，用上述RPMI1640培养基稀释，使最终浓度为10000ng/ml以下添加。96孔微量培养板在湿度为100％、CO25％·空气95％的条件下放置的培养器中，37℃下培养3天。培养结束后，把6mg/ml的MTT[3-(4,5-二甲噻唑2基)-2,5二苯四唑鎓溴(希格玛公司制)溶液25ml加入各孔中，37℃下同条件培养4小时。培养结束后，向生成的甲中加入20％十二烷基磺酸钠(SDS)的0.02N盐酸溶液50μl,37℃下放置24小时使其溶解。以此细胞数作对此，用装有570nm的滤光片的读板仪，测定生成的甲的吸光强度(OD)(The J.Of immunologycal method 65卷，55-63页，1983)。
然后，根据各物质的浓度和吸光度的关系计算出细胞增殖抑制率以及IC50值。
结果如表12、表13所示。
表12对小鼠脾细胞刀豆球蛋白A反应的抑制效果
化合物浓度(ng/ml)                                    抑制率(％)
化合物6 化合物7 化合物18 化合物20
    39     10.0     14.7
    78     16.5     25.7
    156     0     60.7     75.5
    312     16.5     98.0     94.9     0
    625     87.4     100.8     98.6     102.0
    1250     98.6     101.0
    2500     102.5     101.0
    IC50值     399     129     101     506
表13    对小鼠脾细胞脂聚糖反应的抑制效果
化合物浓度(ng/ml)                                   抑制率(％)
化合物6 化合物7 化合物18 化合物20
    39     17.2     27.4
    78     42.5     41.5
    156     17.7     80.0     74.6
    312     24.4     98.6     93.4     2.1
    625     84.3     102.4     100.6     98.8
    1250     98.0 98.2
    2500     104.7 96.3
    IC50值     368     84     84     380
如表11、12所示，化合物6、7、18、20抑制了脾细胞的ConA反应以及LPS反应。
发明的效果：
本发明的通式(Ⅰ)所表示的化合物，具有明显的抗枝原体活性、抗菌活性、抗真菌活性、以及免疫抑制活性，因此，作为抗枝原体剂、抗菌剂、抗真菌剂以及免疫抑制剂，是有效的。

Claims (12)

1．通式(Ⅰ)所表示的化合物，其盐及其金属络合物(但，R1表示COOH,R2表示氢原子和R3表示OH时，金属络合物除外)，
Figure A9719364700021
[式中，R1为(1)COOR4(R4表示为氢原子，任意取代的烷基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳基或任意取代的杂芳烷基)，(2)CONR5R6(R5,R6可相同或不同地，表示氢原子、羟基，任意取代的烷基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基。但当R5,R6的其中之一为羟基或者任意取代的烷氧基时，另一为氢原子，任意取代的烷基，任意取代的芳基或者任意取代的芳烷基),(3)CO-R7-OR(R7表示为α-氨基酸残基；R为氢原子或者烷基)或(4)CH2OR8(R8表示为氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂芳烷基，COR9(R9表示为氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或任意取代的杂芳烷基),COOR10(R10表示任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基)，CONR11R12(R11、R12可以相同或不同地，表示氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基)；
R2表示氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基，COR13(R13表示氢原子、任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基),COOR14(R14表示任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基),CONR15R16(R15、R16可以相同或不同地，表示氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基)；波线(…)，表示双键存在或不存在，表示双键存在时，R3为氧原子，表示双键不存在时，R3为OR3’,(R3’表示氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基，COR17(R17表示氢原子，任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基),COOR18(R18表示任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基)或CONR19R20(R19、R20可以相同或可不同地，表示氢原子、任意取代的烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳烷基、任意取代的杂芳基或者任意取代的杂芳烷基)]。
2．权利要求1所记述的化合物、其盐类或其金属络合物，其中R1表示COOR4,R4表示氢原子、任意取代的烷基、任意取代的苄基。
3．权利要求1所记述的化合物、其盐类或其金属络合物，其中R1表示CONR5R6,R5,R6可以相同或不同地，表示氢原子、羟基、烷氧基、烷基、羧烷基、烷氧羰烷基或者羟烷基。
4．权利要求1-3的任意一项所记述的化合物、其盐类或其金属络合物，其中R2表示氢原子、任意取代烷基、任意取代的苄基或者烷酰基。
5．权利要求1-4的任意一项所记述的化合物，其中R3表示OR3’,R3’表示氢原子、任意取代的烷基、任意取代的苄基、或者任意取代的烷酰基。
6．一种药物，含有权利要求1-5任意一项所记述的化合物、其盐类或其金属络合物作为有效成分。
7．一种动物药，含权利要求1-5任意一项所记述的化合物、其盐类或其金属络合物作为有效成分。
8．一种抗枝原体剂，含有权利要求1-5任意一项所记述的化合物、其盐类或其金属络合物作为有效成分。
9．一种抗球虫类剂，含有权利要求1-5任意一项所记述的化合物、其盐类或其金属络合物作为有效成分。
10．一种抗菌剂，含有权利要求1-5任意一项所记述的化合物、其盐类或其金属络合物作为有效成分。
11．一种抗真菌剂，含有权利要求1-5任意一项所记述的化合物、其盐类或其金属络合物作为有效成分。
12．一种免疫抑制剂，含有权利要求1-5任意一项所记述的化合物、其盐类或其金属络合物作为有效成分。
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