CN1215337A - 包含一种多糖抗原－载体蛋白共轭物和游离载体蛋白的疫苗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种复合疫苗,它们包括一种与载体蛋白相连接的共轭多糖抗原,其中载体蛋白在该疫苗组合物中也可作为一种游离抗原存在,其特征是多糖与蛋白的比例为1∶0.3到1∶2。特别是本发明的该疫苗组合物指的是一种多价疫苗,即一种改善或治疗多种疾病的疫苗。本发明也涉这种疫苗在医学上的生产与应用。

Description

包含一种多糖抗原-载体蛋白共轭物 和游离载体蛋白的疫苗
本发明涉及一种复合疫苗，该疫苗包括一种与载体蛋白相连接的共轭多糖抗原，其中载体蛋白在该疫苗组分中也可作为一种游离抗原。特别指出的是，本发明的疫苗指的是一种多价疫苗，即一种缓解或治疗多种疾病的疫苗。本发明也涉及到这种疫苗的生产及其在医学上的应用。
现有技术中已有一些使用多糖的疫苗，例如一种预防流感嗜血杆菌b(Hib)感染的疫苗，其基本组成是与载体蛋白共轭连结的荚膜多糖。载体蛋白主要为白喉或破伤风类毒素。人们已经提出一种抗肺炎双球菌的疫苗其基本组成是与载体蛋白(如破伤风或白喉类毒素)共轭的荚膜多糖。这种共轭疫苗抗原的实例已在US 4 365 170、US4 673 574、EP 208 375、EP 477508和EP 161 188中公开。
这种共轭疫苗和其它抗原或疫苗需要同时给药，这就是多重注射。多重注射带来的问题包括给药程序比较复杂和注射总剂量大。当为婴儿注射疫苗的时候，这尤其是一个严重的问题。
因此有人提出合成一种复合疫苗。众所周知的一种复合疫苗便是预防白喉、破伤风和B.百日咳菌感染的复合疫苗。这种疫苗包括一种百日咳组分(或者是已经杀死的全细胞B.百日咳或者是无细胞百日咳，其典型的组成是至少3种抗原-PT、FHA和69kDa)和白喉类毒素以及破伤风毒素。这种疫苗一般称作DTPw(全细胞)或DTPa(无细胞)。
在这种复合疫苗中需要再加入多糖共轭疫苗。然而我们已经发现如将各组分进行简单混合会降低多糖组分的抗体效价，也会降低对这种抗体效价的保持能力。因此，用TT-PRP共轭物与DTPa复合的复合疫苗进行免疫注射的婴儿与用TT-PRP共轭物和DTPa于不同部位发生伴随免疫的婴儿相比较，前者共轭PRP Hib多糖对去毒破伤风类毒素(TT)的致免疫性要降低。
在单价疫苗的情况下，也就是说，当疫苗只包括一种单一的与载体蛋白共轭的多糖时，共轭物中蛋白含量愈高，抗体对多糖的反应就愈强。一般认为这是因为T细胞依赖性多糖的特异性抗体反应的产生需要多糖与载体蛋白共价偶联。该载体蛋白需要一定的浓度(即PS相对于蛋白的比例)以便使TH细胞对载体容易产生反应，并且使得这种TH反应可以识别PS特异性B细胞克隆表达的肽链，它是由共价偶联的载体蛋白衍生而来的。
现有技术中的单价疫苗，其多糖与载体蛋白的比例一般为1∶3(重量∶重量)。
令人惊奇的是，与单价疫苗的情况完全不同，本发明人发现当多糖共轭物组分是多价疫苗(含游离形式的载体蛋白)的一部分时，该多糖组分的致免疫性可通过降低共轭抗原中的蛋白含量来提高。
因此，本发明提供了一种复合疫苗，包括一种与载体蛋白共轭的多糖抗原，并且其中载体蛋白也可作为游离抗原存在。其特征是多糖与载体蛋白的比例大约1∶0.3到1∶2，优选1∶0.5到1∶1.5，更具代表性的是1∶1。
多糖共轭物可通过一些已知的偶联技术来制备。例如，多糖可以通过一个硫醚键来偶联。该共轭方法依赖于多糖与1-氰基-4-二甲基氨吡啶鎓四氟硼酸盐(CDAP)相作用生成氰酸酯的活性。该活化的多糖因此而可以直接或通过一个间隔基与载体蛋白上的氨基进行偶联。优选氰酸酯与己烷二胺偶联并优选用氨基衍生的多糖与载体蛋白共轭(运用与硫醚键的形成有关的多重络合化学方法)。这种共轭物在Uniformed ServicesUniversity的PCT申请公开文本WO93/15760中作了描述。
这种共轭物也可以通过直接还原性胺化法来制备。如US4365170(Jennings)和4673574(Anderson)所描述的那样。其它方法在EP-O-161-188,EP-208375和EP-0-477508中有描述。
另一种方法是用已二酸酰肼(ADH)衍生的多糖经溴化氰活化后与载体蛋白在碳化二亚胺缩合作用下进行偶联(Chuc.等，《感染.免疫》(Infect.Immunity),1983 245-256)。
载体蛋白一般优选为破伤风(Tetanus)或白喉(Diphtheria)衍生的抗原，其中优选破伤风类毒素或白喉类毒素。该载体蛋白也可以是由博代杆菌(Bordetella)衍生而来的。该抗原典型的是一些白喉或破伤风毒素的无毒衍生物。
本发明中的疫苗组成最好含有一种合适的佐剂。
优选的佐剂为MPLC(3-去乙酰化的单磷酰类酯A，也称作3D-MPL)。从GB2 220 211(Ribi)知道3D-MPL是3-去氧乙酰化单磷酰类酯A和4、5或6乙酰化链的一种混合物，它是Ribi免疫化学公司(Montana)制造的。MPL的优选结构公布在国际专利申请92/116556中。
本发明可以用的另一种佐剂是QS21。QS21是皂素经HPLC提纯的无毒部分。该皂素是从南美的一种树(Quillaja saponaria molina)(皂树属肥皂草莫林拿)的树皮中得到的。
QS21和3D-MPL复合可以生成功效增加的疫苗制剂，这在国际专专利申请WO 94/00153中有描述。
本发明的Hib疫苗一般不需要任何特异性载体，而且可以制成水溶液或其它药用性缓冲液。在某些情况下，本发明的全疫苗可以呈现为油水乳剂或其它合适的形式，例如脂质体、微球或囊状抗原颗粒。
该疫苗制剂可以包含其它一些抗原。本发明中的疫苗使用了现有技术中已知的抗原或抗原组合物，他们来自HIV-1(如gp120或gp160)，人或动物的疱疹病毒如gD或其衍生物或者早期速发蛋白如来自HSV1或HSV2的ICP27，巨细胞病毒(特指人)(如gB或其衍生物)，水痘带状疱疹病毒(如gpⅠ,Ⅱ或Ⅲ)；或者来自肝炎病毒例如肝炎B(Hepatitis B)病毒，如肝炎B表面抗原或其衍生物，肝炎A病毒，肝炎C和肝炎E病毒；或者来自其它病毒性病原体(如呼吸道合胞体病毒、人的乳头瘤病毒或流感病毒，或脊髓灰质炎病毒，如灭活的脊髓灰质炎病毒(IPV))；或者来自细菌病原体如白喉(D)、破伤风(T)、沙门菌、奈瑟菌(尤其是脑膜炎球菌A、B或C)、疏螺旋体(如OspA或Ospb或其衍生物)或衣原体，或博代杆菌(Bordetella)(如P69、PT和FHA来自B百日咳杆菌(P))；或者来自寄生虫(如疟原虫或弓形虫)。
本发明中特别优选的疫苗包括DTPa Hib、DTPa Hib HepB和DTPaHib HepB IPV。
令人感兴趣的是，本发明的复合疫苗中的Hib组份在给药前可以和其它抗原一起制成试剂。因此，冷冻干燥的Hib组份可以在使用之前进行重新组合，即与其它抗原的水溶液制剂相混合。
上述复合疫苗可以包含一种抗肝炎A的组份也可不包含。
在这些疫苗中所使用的合适组份已经商品化，而详细资料可以从世界卫生组织得到。例如IPV组份可以是索尔克(Salk)灭活的脊髓灰质炎疫苗。白喉、破伤风和百日咳疫苗可以包括一个无细胞的产品，如InfanxixDTPa(Smithkline Beecham生物公司)。抗肝炎A的组份优选是已知的“Havrix”产品(Smithkline Beecham生物公司)，这是已死的减毒疫苗，由HAV中的HM-175菌珠衍生而来(参阅“Inactivated Candidate Vaccinesfor Hepatitis A”F.E Andre,A Hepbum和E.D’Hondt，《医学病毒进展》，卷37，页72-95(1990))，并参阅该产品的专题文章《Havrix》，由SmithklineBeecham生物公司发表(1991)。肝炎B的组份可以包括和“Engerix-B”一样的“S”抗原。
本发明中的流感嗜血杆菌B疫苗或复合疫苗是较好的儿科用类疫苗。
疫苗的制备一般在《疫苗设计-底料和佐剂》(Michael F Powell和MarkNewman编，Plenum出版)中有描述。脂质体的包囊方法由Fullerton在美国专利4,235,877中有描述。Likhite在美国专利4,372,945和Armor等在美国专利4,474,757中公布了蛋白质共轭成大分子的作用。
每一份疫苗剂量中抗原的量选定为可以产生免疫保护反应同时对一般的接种疫苗者无严重的不良反应或副作用的剂量。该剂量将随着所使用的特定免疫原的不同而改变。一般来说，预期每一份剂量包含1-1000μg总的免疫原，优选2-100μg，最优选4-40μg。通过标准研究法即对接受者进行抗体效价和其它反应的观测来确定某一特定疫苗的最佳剂量。在第一次接种疫苗之后，大约每4星期间隔再进行1～2次的增补剂量的注射。
下述实施例将对本发明进行阐述。实施例实施例1a)包含DTPa-Hib PRP-TT和HBsAg的疫苗Hib TT共轭物的制备物料和方法物料
Hib PRP是从灭活的细胞培养液中提取和纯化的。该提纯物的残余蛋白、核酸、类毒素、结构糖和分子的大小分布这些项目均符合WHO和US说明书提出的要求。
Behringwerke生产的破伤风类毒素也符合WHO的要求。这种物料是通过酸性pH沉淀和凝胶过滤色谱法进一步提纯从而分离得到TT单体(150KDa)。
活化和偶联化学
20mg的Hib PRP溶于4ml,2M NaCl中。
150mcl的CDAP(1-氰基-4-二甲基氨-吡啶鎓四氟硼酸盐)加到多糖溶液(来自100mg/ml培养液，在乙腈中)里。一分钟后，加入300mcl,0.2M的三乙基胺。多糖活化过程在0℃,PH=9.5-10条件下进行2分钟。
加入20mg或40mg,浓度为15mg/ml的破伤风类毒素(PRP/蛋白起始比例为1/1或1/2)，然后在25℃进行1小时的偶联反应。加入3ml,1M甘氨酸溶液(PH=5.0)在25℃进行1小时淬火反应，然后在4℃过夜。
共轭物通过凝胶过滤色谱法(使用0.2M NaCl平衡的Sephacrgl HR500凝胶过滤柱)进行提纯。测定洗脱下来的糖类和蛋白含量。共轭物沉淀后进行无菌过滤。测出该共轭物制剂中PRP/蛋白比例和游离PS的量。实施例1b)DTP Hib PEP TT HRsAg复合疫苗制剂
含(或不含)肝炎B疫苗的DTPa制剂(包括白喉类毒素，破伤风类毒素，百日咳类毒素，百日咳毒素和FHA)在现有技术中是已知的。如国际专利申请WO 93/24148中公布的那种疫苗。将实施例1中所说的共轭物加到该疫苗中进行免疫研究，并在注射之前先混合。
本研究进行以下几个步骤：
·调节苯氧基-乙醇(制菌剂)浓度为0.5mg/ml
·调节PH值为6.1+0.1
·调节PRP浓度至少到100mcg/ml。
·DTPaHBV(0.5ml)加到0.1mlPRP-CDAP-TT溶液中。
每一剂量的疫苗最终组成为：
·PRP’P    10mcg
·D         25Lf
·T         10Lf
·PT        25mcg
·FHA       25mcg
·69K       8mcg
·Hep B               10mcg
·Al(OH)3 Behring    0.35mg
·Al(OH)3 Superpos   0.15mg
·AlPO4 Superpos     0.20mg
·NaCl                150mM
·2φEt-OH            3mg(→5mg/ml)
·pH                  6.1±0.1
·Vol                 0.6ml实施例2免疫原性
对年轻的OFA大鼠进行第一次和第二次接种疫苗之后，比较流感嗜血杆菌型B(运用两种不同的偶联化学技术，使得多糖与蛋白的比例(重量∶重量)为1∶3,1∶2和1∶1)的免疫原性。
如果共轭抗原不是单独被使用，而是与DTPa肝炎B复合之后再被使用的话，那么在第一次疫苗接种后的第28天，所观测的数据则明确显示了抗PS抗体效价随着共轭疫苗中的蛋白含量的降低而提高。当共轭疫苗单独使用时，所观测到的情况与上述显然不同，其中较低的PS-TT比例(即载体蛋白相对较多)导至对该多糖较好的抗体反应，见42天组1到组3中的抗PS抗体效价随着TT量的降低依次为25,18和5μg/ml，而当共轭物与DTPa Hep B疫苗联合使用时，对应于TT的相同含量，组1到组3的抗PS效价则依次为3.4,8和19μg/ml。实施例3
TT/PS比例对于Hib和DTPa相溶性的影响
10只不同组的大鼠(OFA,5周令，雌性)被免疫注射2次，24天一间隔，皮下注射，各种TT-PRP疫苗分别用两种不同的剂量：0.5γPS/rat(表2)或0.05γPS/rat(表3)。Hibool疫苗加入盐水或1份剂量的DTPa(批号119)后浓度为10γPS/ml。液体疫苗用盐水或人用的一份剂量的DTPa稀释到浓度为10γPS/ml。然后该疫苗用盐水进一步稀释，使浓度为2.5γPS/ml或0.25γPS/ml。稀释之后的一小时以内，对每一大鼠注射200ul疫苗。
第24天和第28天，对动物进行取血，用每个血清的ELISA测得抗-PRP LgG Abs，单位为γ/ml。每一组的GMT便能计算而得。实施例4
比较DTPa和DTPa肝炎B疫苗，混有低比例或“正常”比例的PRP：TT的免疫原性。
10只不同组的老鼠(OFA，1周令)进行3次(SC)免疫注射，两周一间隔，注射前1小时，0.5μg的PS与1人剂量的二十分之一的DTPa或DTPaHepB相复合。三次注射之后的两个星期，对动物进行取血，通过ELISA测得抗百日咳类毒素(PT)、FHA、百日咳毒素(69k)、白喉类毒素(D)、破伤风类毒素(T)以及肝炎B表面抗原(HBS)的抗体。表4显示了中等稀释度时的抗体效价。
本实验的结果和实施例3的结果证明：在复合疫苗中，如果共轭物中的蛋白量降低的话，则Hib的反应将加强。此外，在该疫苗中的其它组分对免疫反应不产生严重的干扰。
    表1
共轭物 Ps/蛋白比例W∶W 共轭物单独 共轭物加HepB和DTPa
D28(PⅠ) D42(PⅡ) D28(PⅠ) D42(PⅡ)
缓冲液PRP-TTPRP-TTPRP-TT 1/31/21/1 0.050.50.60.3 0.1125185 0.053.4819 0.11294038
表2
    疫苗     PS/TT     α-PRP(γ/ml)
    单独       +DTPa
 d24       d38  d24       d38
NaCl   - 0.002 0.01 0.002 0.01
Hib001A44(对照) 1/2.5 0.08 51.5 0.63 40.3
Dhib015 1/3 0.88 64.1 0.47 19
Dhib026 1/1 0.07 9.1 1.27 66.7
    表3
    疫苗 PS/TT     α-PRPAbs(γ/ml)
    单独     +DTPa
    d24    d38  d24       d38
NaCl  - 0.002 0.01 0.002 0.01
 Hib001 A44(对照) 1/2.5 0.05 7.0 0.09 14.4
Dhib015 1/3 0.07 17.7 0.12 14.7
Dhib026 1/1 0.02 0.45 0.17 51.6
    表4
    疫苗     用3次剂量后的Ab反应(42天)
α-PRP  α-D  α-T  α-PT    α-FHA    α-69k     α-HBS
None(NaCl) ＜0.1 ＜3 ＜2 ＜8    ＜4     ＜2     ＜2
DTPa+Hib(对照PS/TT-1/2.5)+Hib(低比例)(PS/TT-1/1) 3.420.9  28472847  69769579  15182144     2119-NS3551-     12735     --
DTPaHB+Hib(PS/TT-1/2.5)+Hib(低比例)(PS/TT-1/1) 2.811.4  20011874  36226674  16031402     1123-NS3035-     1812     36226674

Claims (13)

1．一种复合疫苗，含有一种与载体蛋白共轭的多糖抗原，其中载体蛋白也可作为游离抗原存在，其特征是该共轭物中的多糖与载体蛋白的比例为1∶0.3到1∶2。
2．权利要求1中的复合疫苗，其中载体蛋白是白喉(Diphtheria)或破伤风(Tetanus)抗原。
3．权利要求1或2中的复合疫苗，其中多糖与载体蛋白的比例为1∶0.5到1∶1.5。
4．权利要求1中的复合疫苗，其中多糖组分由流感嗜血杆菌b(Hib)(Haemophilus influenzae b)或肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)，或脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitis)A、B或C衍生而来。
5．权利要求4中的复合疫苗，还含有抗白喉、破伤风和百日咳(Pertussis)感染的抗原。
6．权利要求4或5中的复合疫苗，还含有一种抗肝炎B(hepatitis B)病毒的抗原。
7．权利要求4到6中任一项的复合疫苗，还含有一种抗肝炎A病毒的抗原。
8．权利要求4到7中任一项的复合疫苗，还含有一种对脊髓灰质炎(polio)有免疫性的抗原。
9．权利要求4到8中任一项的复合疫苗，包括一种对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌b有免疫性的抗原。
10．权利要求4到9中任一项的复合疫苗，还包括一种合适的佐剂。
11．上述权利要求所要求的在医学上使用的疫苗。
12．一种对易感染传染性疾病或已经患上传染性疾病的人进行治疗的方法，包括使用有效量的权利要求1-10所要求保护的一种疫苗。
13．一种与载体蛋白共轭的多糖抗原，其中多糖与载体蛋白的比例从1∶0.3到1∶2。
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