CN1214108C - 基质颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包括蛋白芯的颗粒。该蛋白芯包括蛋白基质，该基质包括和淀粉一起混合的蛋白质。蛋白基质层叠在籽颗粒上或该蛋白芯是均匀的。蛋白质是酶或治疗性蛋白质。
Description
相关领域
本发明申请要求美国临时申请60/105874(申请日1998年10月27日)的优先权，其全文引用在本文中。
发明背景
蛋白质例如药学上重要的蛋白质如荷尔蒙和工业上重要的蛋白质如酶正被非常广泛地使用。酶用于一些工业中，包括例如淀粉工业、乳制品工业和洗涤剂工业。已知使用酶，特别是蛋白水解酶的洗涤剂工业已经造成洗涤剂工厂工人的工业卫生问题，特别是由于与已知的酶的尘污有关的健康危害。
因为在洗涤剂加工中加入酶，所以工业上提供了许多酶的造粒和涂布方面的改进。
US4106991描述了一种改进的酶颗粒配方，在进行造粒的组合物中，包括2-40％w/w的细粉碎的纤维素纤维，以总的组合物的干重计。此外，该专利描述了可用于涂布粒化颗粒的蜡状物质。
US4689297描述了含酶颗粒，包括微粒的水分散芯，在其最长尺寸上是150-2000微米，在芯颗粒的周围有均匀层的酶，其数量是芯颗粒重量的10％-35％，和一层大分子成膜、水溶性或可分散的涂布剂，该涂布剂均匀地围绕在酶层的周围，其中酶和涂布剂的混合量是芯颗粒重量的25-55％。该芯材料描述于该专利中，包括粘土、包封在用糊精层涂布的玉米淀粉层中的糖晶体、附聚的土豆淀粉、颗粒盐、附聚的柠檬酸三钠、平板结晶的NaCl片、膨润土颗粒或金属小球、含膨润土的颗粒、高岭土和硅藻土或柠檬酸钠晶体。成膜材料可以是脂肪酸酯、烷氧基化的醇、聚乙烯醇或乙氧基化的烷基酚。
US4740469描述了一种酶颗粒组合物，基本上由1-35％重量的酶和0.5-30％重量的平均长度为100-500微米和细度范围为0.05-0.7登尼尔的合成纤维材料组成，余量是增量剂或填料。该颗粒组合物可进一步包括熔融的蜡状物质，例如聚乙二醇和任选的着色剂如二氧化钛。
US5324649描述了具有芯、酶层和外涂布层的含酶颗粒。该酶层和任选的芯和外涂布层包含乙烯聚合物。
WO91/09941描述了一种含酶制剂，存在于制剂中的至少50％的酶活性为酶晶体。该制剂可以是浆状物或颗粒。
WO97/12958描述了一种微颗粒酶组合物。通过流化床附聚制备该颗粒，得到具有许多用酶涂布的和通过粘合剂结合在一起的载体或籽颗粒的颗粒。
两种已知的在流化床涂布机中制备粒化酶的方法包括流化床附聚和流化床喷涂。在流化床附聚中，一种或多种酶和粘合剂被喷到细粉末载体固形物上，通过和载体颗粒一起附聚尺寸逐渐变大。在这些附聚物中，粘合剂和酶用作将许多载体颗粒构建成不规则大小和形状的颗粒。在流化床喷涂中，酶和任选的粘合剂一起被分层堆积在均匀的芯颗粒上。
希望生产具有改进的稳定性的酶颗粒，特别是在高湿度和高温度下在含漂白剂的洗涤剂中。目前的流化床喷涂的酶颗粒在邻近颗粒表面的相对薄层中含有酶。该几何结构使酶更易在处理和输送操作中从浓缩层的颗粒中被切去，增加了工作环境中酶烟雾升空的可能性和量。该几何结构也使酶更易受到渗透的水分和灭活物质的侵蚀。
但是，即使根据工业上提供的这些改进(如上所述)，还不断需要低粉尘酶颗粒，该颗粒具有附加的有益特征。在酶粒化工业中需要的附加的有益特征是低残余颗粒配方(其中低残余定义为在衣服或其它材料上遗留的可观察到的未溶解的残余物的降低趋势)和在例如含漂白剂的洗涤剂中储存时改进的稳定性，例如含过氧漂白剂如高硼酸钠或过碳酸钠的那些洗涤剂。同时实现所有这些所需的特征是一非常具挑战性的任务，因为，例如许多延迟释放或低粉尘试剂例如纤维素或高岭土留下不溶性残余物。
这样，需要例如一种洗涤剂酶颗粒，该颗粒在洗涤剂中贮存时同时没有粉尘并且稳定，易于以控制的粒径分布来加工。优选控制的粒径分布的颗粒以便为加工和混合进洗涤剂中赋予好的流动性，和一旦配成洗涤剂时阻止分离和沉淀。控制的粒径分布和均匀的颗粒形状对得到低粉尘颗粒也是重要的因素。
因此，本发明的目的是提供低粉尘、低残余物、高可溶性酶颗粒，该颗粒特别是在含漂白剂的洗涤剂中具有增加的稳定性。本发明另一个目的是提供该改进的颗粒的形成方法。
本发明概述
本发明提供了一种颗粒，该颗粒包括含蛋白质基质的蛋白芯。该蛋白质基质包括至少一种和淀粉一起混合的蛋白质(例如一种或多种酶)。任选地，阻挡层可以层叠在蛋白芯上，或阻挡材料包括在蛋白芯中。另外，任选地，可以在籽颗粒、酶基质和/或阻挡层上进行涂布。
本发明进一步提供了一种颗粒，该颗粒包括蛋白芯，该蛋白芯包括层叠在籽颗粒上的蛋白基质。该蛋白基质包括至少一种和淀粉一起混合的蛋白质(例如一种或多种酶)。任选地，阻挡层可以层叠在酶芯上，或阻挡材料包括在酶芯中。另外，任选地，可以在籽颗粒、酶基质和/或阻挡层上进行涂布。
本发明还提供了一种颗粒，该颗粒包括含有酶基质的酶芯。该酶基质包括一种或多种和淀粉一起混合的酶。任选地，该阻挡层可层叠在酶芯上，或阻挡材料包括在酶芯中。另外，任选地，可以在籽颗粒、酶基质和/或阻挡层上进行涂布。
本发明另外还提供一种颗粒，该颗粒包括含有层叠在籽颗粒上的酶基质的酶芯。该酶基质包括一种或多种和淀粉一起混合的酶。任选地，该阻挡层层叠在酶芯上，或阻挡材料包括在酶芯中。另外，任选地，可以在籽颗粒、酶基质和/或阻挡层上进行涂布。
本发明其它特征、方面和优点通过下面结合附加的权利要求书的详细描述，将变得显而易见。
本发明的详细描述
本发明一个实施方案是一种颗粒，该颗粒包括含有蛋白基质的蛋白芯。该蛋白基质包括一种或多种和淀粉一起混合的蛋白质。任选地，阻挡层可以层叠在蛋白芯上或阻挡材料包括在蛋白芯中。另外，任选地，可以在籽颗粒、酶基质和/或阻挡层上进行涂布。
本发明再一个实施方案是一种颗粒，该颗粒包括含有层叠在籽颗粒上的蛋白基质的蛋白芯。该蛋白基质包括一种或多种和淀粉一起混合的蛋白质。任选地，阻挡层可以层叠在蛋白芯上或阻挡材料包括在蛋白芯中。另外，任选地，可以在籽颗粒、酶基质和/或阻挡层上进行涂布。
本发明另一个实施方案是一种颗粒，该颗粒包括含有酶基质的酶芯。该酶基质包括一种或多种和淀粉一起混合的酶。任选地，阻挡层可以层叠在酶芯上或阻挡材料包括在酶芯中。另外，任选地，可以在籽颗粒、酶基质和/或阻挡层上进行涂布。
本发明再一个实施方案是一种颗粒，该颗粒包括含有层叠在籽颗粒上的酶基质的酶芯。该酶基质包括一种或多种和淀粉一起混合的酶。任选地，阻挡层可以层叠在酶芯上或阻挡材料包括在酶芯中。另外，任选地，可以在籽颗粒、酶基质和/或阻挡层上进行涂布。
“蛋白芯”、“酶芯”或“芯”包括蛋白基质，例如酶芯的酶基质。该基质在整个芯中是均匀的或者可以层叠在籽颗粒上。在籽颗粒和基质或基质和阻挡层之间可以有一层或多层，例如聚乙烯醇(PVA)涂层。
籽颗粒是惰性颗粒，在其上可以层叠酶基质，例如，其由无机盐、糖、糖醇、小的有机分子例如有机酸或盐、矿物质例如粘土或硅酸盐或这些两种或多种的混合物组成。掺入到籽颗粒中的适合的可溶性成分包括：氯化钠、氯化钾、硫酸铵、硫酸钠、倍半碳酸钠、尿素、柠檬酸、柠檬酸盐、山梨醇、甘露糖醇、油酸盐、蔗糖、乳糖等等。可溶性成分可以和可分散的成分如滑石粉、高岭土或膨润土混合。可以通过各种粒化技术制备籽颗粒，包括：结晶、沉淀、平板涂布、流化床涂布、流化床附聚、旋转式喷雾、挤压、造粒、球形化、转鼓式造粒和高剪切附聚。在本发明的颗粒中，如果使用籽颗粒，籽颗粒和颗粒的比是1∶1。
“蛋白基质”、“酶基质”或“基质”是一种或多种蛋白质如酶和淀粉的混合物。任选地，该基质包括糖、例如蔗糖。可以例如以溶液的形式或作为浆状物混合选择的组分。蛋白质可以以溶液或浆状物的形式使用，该浆状物作为晶体或沉淀蛋白质的悬浮体。本发明的基质包括约20-80％重量的颗粒。
通过将蛋白质埋入基质中，可以较好地保护蛋白质免于磨损和活性损失的双重危险。另外，为了得到低粉尘颗粒蛋白质产品，需要控制颗粒的形状和粒径分布。均匀和可重现的大小和形状有助于颗粒稳定性，因为颗粒的破碎和再附聚使一些蛋白质接近颗粒的表面。
令人惊奇地是，已发现通过淀粉和蛋白质的结合，蛋白质可以被快速均匀地涂布至各个籽颗粒而免于附聚或磨损。基于原始籽颗粒粒径分布和加入的固形物的数量可以精确地控制得到的粒径分布。得到的颗粒近似是球形的，具有高的粘合强度，抗由水分和灭活物质产生的磨损和渗透。
淀粉具有高水溶性或可分散性。可以容易地制备基质配方，该配方包括淀粉和酶作为溶液或浆状物，具有高的总固形物浓度。可以配制20-50％w/w或更高的总溶液或浆状物固形物浓度。这些浓缩的混合物是非常优选的，它们可以形成颗粒而对蒸发水的需求最小，这在任何粒化和干燥方法中有优势。
在本发明范围内的蛋白质包括药学上重要的蛋白质例如荷尔蒙或其它治疗用蛋白质和工业上重要的蛋白质如酶。
任何酶或酶的混合物可以用于本发明中。优选的酶包括那些能够水解底物例如污物(stain)的酶。这些酶是已知的水解酶，包括但不限于蛋白酶(细菌、真菌、酸、中性或碱性)、淀粉酶(α或β)、脂肪酶、纤维素酶和其混合物。特别优选的酶是枯草杆菌蛋白酶和纤维素酶。最优选的是枯草杆菌蛋白酶，例如描述于US4760025、EP130756B1和EP专利申请WO91/06637中的，将它们引入作为参考，和纤维素酶例如Multifect L250TM和PuradaxTM，购自Genencor International。可用于本发明的其它酶包括氧化酶、转移酶、脱水酶、还原酶、半纤维素酶和异构酶。
本发明的颗粒基质还可包括一种或多种合成聚合物或其它本领域公知的赋形剂。适合的合成的聚合物包括聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡略烷酮、聚乙二醇和聚环氧乙烷/聚环氧丙烷。
基质还可进一步包括增塑剂和抗附聚剂。用于本发明的适合的增塑剂包括多元醇例如甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、尿素或其它已知的增塑剂如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二甲酯或水。适合的抗附聚剂包括细的不溶的或少量可溶的物质如滑石粉、TiO2、粘土、无定形二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸和碳酸钙。
本发明的颗粒进一步包括阻挡层。阻挡层用于减缓或防止对蛋白质或酶有不利影响的物质扩散进基质中。阻挡层由阻挡材料组成，可以涂布在蛋白芯上或者阻挡材料包括在蛋白芯中。适合的阻挡层材料包括例如无机盐或有机酸或盐。
本发明的颗粒还可包括一种或多种涂层。例如，该涂层可以是一种或多种中间涂层或该涂层可以是一种或多种外涂层或它们的结合。涂层在颗粒组合物中起许多作用，这取决于酶颗粒的最终用途。例如，涂层可使酶抵抗由漂白造成的氧化，在引入颗粒进入水介质中时以所需的速率溶解，或提供对周围水分的屏障以便增加酶的贮存稳定性和减少颗粒中微生物生长的可能性。
适合的涂层包括水溶性或水分散性的成膜聚合物如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚环氧乙烷、阿拉伯树胶、黄原胶、角叉菜聚糖、脱乙酰壳多糖、胶乳聚合物和肠溶衣。另外，涂布剂可和其它相同或不同种类的活性剂结合使用。
掺入到颗粒涂层中的适合的PVA包括部分水解的、完全水解的和中间水解的PVA，具有低到高的粘度。优选，外涂层包括具有低粘度的部分水解的PVA。其它有用的乙烯聚合物包括聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮。有用的共聚物包括，例如PVA-异丁烯酸甲酯共聚物和PVP-PVA共聚物。
本发明的涂层进一步包括一种或多种以下物质：增塑剂、增量剂、润滑剂、色素和任选地附加的酶。适合的用于本发明涂层的增塑剂包括，例如多元醇如糖、糖醇或聚乙二醇(PEG)、尿素、甘油、丙二醇或其它已知的增塑剂如柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二甲酯或水。用于本发明涂层中的适合的色素包括但不限于细粉碎的增白剂如二氧化钛或碳酸钙或着色的色素和染料或其混合物。优选该色素在溶解时是低残余色素。适合的增量剂包括糖例如蔗糖或淀粉水解物，如麦芽糖糊精和玉米糖浆固形物，粘土如高岭土和膨润土和滑石粉。适合的润滑剂包括非离子表面活性剂如Neodol、牛油醇、脂肪酸、脂肪酸盐如硬脂酸镁和脂肪酸酯。
附加成分可以加到本发明的酶颗粒中。附加成分包括：金属盐；增溶剂；活性剂；抗氧化剂；染料；抑制剂；粘合剂；香料；酶保护剂/清除剂如硫酸铵、柠檬酸铵、尿素、盐酸胍、碳酸胍、氨基磺酸胍、二氧化硫脲、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基酸如甘氨酸、谷氨酸钠等，蛋白质如牛血清白蛋白、酪蛋白等等；表面活性剂包括阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和长链脂肪酸盐；增效助剂；碱或无机电解质；漂白剂；发蓝剂和荧光染料和增白剂；和防结块剂。
对基质除了淀粉之外还包括糖(例如蔗糖)的颗粒来说，优选将基质的糖含量保持很低(例如基本上小于淀粉含量)。例如，在一特定的喷涂方法中，类似于下面实施例所描述的，发现含有1∶1玉米淀粉∶蔗糖基质的淀粉酶颗粒非常粘，在喷涂过程中有附聚的趋向。蔗糖含量急剧的减少减轻了基质的粘度。因此，在一定的环境中，优选采用相对于蔗糖含量具有高淀粉含量的基质。在一优选实施方案中，淀粉和蔗糖的比率(w/w)远远大于1∶1，例如至少约5∶1，例如约5∶1-15∶1的范围。例如比率约10∶1。
在一示范性配方中，存在于基质中的蔗糖数量不超过颗粒总重量的约8％，例如为相对于颗粒的总重量的约0.5％(w/w)-约8％(w/w)，优选1-3％(w/w)，优选0.5-3％(w/w)，优选约2％(w/w)。在一特别优选的实施方案中，存在于基质中的玉米淀粉的数量约23％，存在于基质中的蔗糖的数量约2％(w/w，相对于颗粒的总重量)。该实施方案中的蔗糖的含量可增加至2％以上，但优选不超过相同部分的玉米淀粉。例如，加到基质上的蔗糖每增加1％，从基质减去相同数量的玉米淀粉。由此，如果蔗糖含量从2％增加到最多5％，调节玉米淀粉含量从23％到20％。在该实施例中，最大蔗糖含量为12.5％，等于计算的玉米淀粉含量。
虽然少量糖或没有糖在某些情况下是有用的(例如如上所讨论的)，但应该明白其它情况(例如附聚不存在显著问题)可在基质中需要较高的糖含量。
本文所描述的颗粒可用本领域公知的那些酶粒化方法来制备，包括平板涂布、流化床涂布、造粒、盘形造粒、喷雾干燥、挤压、离心挤压、球性化、转鼓式造粒、高剪切附聚或这些技术的结合。
下面的实施例是代表性的，但不意味着限制。本领域技术人员基于本文的教导，能选择其它酶、基质、籽颗粒、方法和涂布剂。
实施例
实施例1
中间工厂规模流化床喷涂淀粉酶/淀粉基质
将26kg筛分至35-50目的蔗糖晶体放入Deseret60流化床涂布机和流化床中。将15.3kg含31％总干固形物和12.5％w/w活性淀粉酶的淀粉酶水溶液加到43.5kg含23.5kg玉米淀粉的水溶液中。将混合的溶液在下列条件下喷到蔗糖上：
进料流速 0.8kg/min
喷雾压力 75psi
进口空气温度设定点 NA
产品温度设定点 45℃
进口空气速率 1300cfm
然后用含66.7kg(40％w/w)硫酸镁七水合物的水溶液涂布已涂布的颗粒。在下面条件下进行该涂布。
进料流速 1.1kg/min
喷雾压力 60psi
进口空气温度设定点 NA
产品温度设定点 47℃
进口空气速率 1800cfm
然后用92.6kg含7.1kg(6.2％w/w)二氧化钛、2.9kg(2.5％w/w)甲基纤维素、2.9kg(2.5％w/w)Purecote B790、1.2kg(1.5kgw/w)Neodol23/6.5和2.0kg(1.67％w/w)MW为600的聚乙二醇的水溶液美容(cosmetically)涂布用硫酸镁涂布过的颗粒。该美容涂布(cosmetic coating)在下列条件下进行：
进料流速 0.5kg/min
喷雾压力 75psi
进口空气温度设定点 NA
产品温度设定点 47℃
进口空气速率 1800cfm
实施例2
中间工厂规模流化床喷涂淀粉酶/蔗糖-淀粉基质
将26kg筛分至35-50目的蔗糖晶体放入Deseret60流化床涂布机和流化床中。将15.3kg含31％总干固形物和12.5％w/w活性淀粉酶的淀粉酶水溶液加到59.3kg含7.8kg蔗糖和23.5kg玉米淀粉的水溶液中。将混合的溶液在下列条件下喷到蔗糖上：
进料流速 0.8kg/min
喷雾压力 75psi
进口空气温度设定点 NA
产品温度设定点 45℃
进口空气速率 1300cfm
MgSO4和美容涂布的操作和上面实施例1描述的完全一样。
实施例3
示范性淀粉酶颗粒制剂
基本上按上述方法斜备2个附加的批次，表示为39和43。有关批次39和43的颗粒配方情况如下：
批次39的蛋白基质具有5000单位负荷量(其中“单位”指TAU/g[参见，例如US5364782])。基质中玉米淀粉的数量约18.8％(w/w)，相对于颗粒的总重量。该批次的蛋白基质基本上无蔗糖。含有硫酸镁七水合物的第二层涂布在蛋白基质上，使30％的颗粒重量由MgSO4·7H2O组成。
批次43的基质具有和批次39相同的负荷量。基质中玉米淀粉的数量约18.8％(w/w)，基质中蔗糖的量是约6.2％(w/w)，均相对于颗粒的总重量。和批次39的颗粒一样，含有硫酸镁七水合物的第二层涂布在蛋白基质上，使30％的颗粒重量由MgSO4·7H2O组成。
实施例4
使用洗涤剂基料的加速稳定性试验
分析实施例3的颗粒以确定它们在加速稳定性试验中的稳定性。这些方法基本上和WO99/32613的实施例3中描述的一样，在此引入作为参考。
如在WO99/32613中所讨论的，加速稳定性试验的目的是为了帮助颗粒配方的改进和筛选，因为它提供了确定相对颗粒稳定性的加速手段。加速稳定性试验(AST)的条件比酶颗粒或洗涤剂在现实贮存或运输中会碰到的更严格。AST是“应力试验”，目的是区分配方之间的差别，该差别用其它试验在几星期或几个月后不明显。
AST的结果列于下面的表2，显示了在4天中批次39和43每个的残余百分活性。
表2-原始百分活性
| 0天 | 1.3天 | 4天 | |
| 批次39 | 100.0 | 94.3 | 89.3 |
| 批次43 | 100.0 | 94.4 | 86.9 |
在阅读本发明的内容后，上面描述和实施例的各种其它实施例和改进对本领域技术人员来说是显而易见的，而没有背离本发明的精神和范围，本发明意在将所有这样的实施例或改进包括在所附的权利要求的范围内。在本文所引用的所有出版物和专利文献在此全文引入作为参考。
Claims (17)
1.一种颗粒，包含层铺于惰性颗粒上的蛋白质、玉米淀粉和糖的混合物，其中玉米淀粉和糖的重量比例大于1∶1。
2.权利要求1的颗粒，其在所述惰性颗粒和所述混合物之间进一步含有涂布层。
3.权利要求1的颗粒，其在所述混合物上进一步含有涂布层。
4.权利要求3的颗粒，其中涂布剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚环氧乙烷、脱乙酰壳多糖、阿拉伯胶、黄原胶和角叉菜聚糖。
5.权利要求1的颗粒，其中所述糖含量不超过所述颗粒重量的8％w/w，但不为0％w/w。
6.权利要求5的颗粒，其中糖是蔗糖。
7.权利要求5的颗粒，其中糖含量为所述颗粒重量的0.5％w/w-3％w/w。
8.权利要求7的颗粒，其中所述糖含量为所述颗粒重量的2％w/w。
9.权利要求1的颗粒，其中蛋白质是酶。
10.权利要求9的颗粒，其中酶选自蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶和纤维素酶。
11.一种颗粒，含有层铺于惰性颗粒上的混合物，所述混合物基本由以下物质组成：(i)酶，(ii)玉米淀粉和(iii)糖，其中所述糖含量不超过所述颗粒重量的8％w/w，但不为0％w/w。
12.权利要求11的颗粒，其中所述糖含量为所述颗粒重量的1-3％w/w。
13.一种颗粒，其含有惰性颗粒，惰性颗粒层铺有以下物质的混合物：(i)酶，(ii)玉米淀粉和(iii)糖，其中玉米淀粉和糖的比例至少为5∶1。
14.权利要求13的颗粒，其中糖是蔗糖。
15.权利要求13的颗粒，其中玉米淀粉和糖的比例在5∶1-15∶1的范围。
16.权利要求15的颗粒，其中玉米淀粉和糖的比例是10∶1。
17.一种颗粒，其含有惰性颗粒，所述惰性颗粒上层铺有以下物质的混合物：(i)选自蛋白酶、纤维素酶、淀粉酶和脂肪酶的酶，(ii)玉米淀粉和(iii)蔗糖，其中所述酶埋于所述玉米淀粉和蔗糖的混合物中，并且所述玉米淀粉和蔗糖的比例在5∶1到15∶1的范围内。
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