CN1210030C - 一种新的抗微生物组合物和其制备方法 - Google Patents
一种新的抗微生物组合物和其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及包含α-蒿甲醚和萘啶酮酸或喹诺酮药物的重要的新型组合物的开发，所述组合物可以作为新一代药物用于自身阻止抗药性的出现，并可用于治疗感染性疾病和抑制由细菌gyrA基因突变造成的抗药性，尤其是在已知抗药性菌株的出现极为频繁的情况下。
Description
发明领域
本发明涉及开发包含α-蒿甲醚、喹诺酮和类似药物的重要的新的抗微生物组合物，所述组合物可作为新一代药物组合物用于抗感染并同时通过内在的作用机制清除抗药性细胞以阻止细菌抗药性的出现。
发明背景
自Alexander Flemming发现青霉素以来，药物发现方面的发展经历了许多变化。随着增加地和不加选择地使用药物，感染物正趋向于出现抗药性，它们通过采用不同的方式使否则将会抑制其重要的生命过程从而对其产生控制的药物分子失活。在大量的抑制分子中只有几种可被用作药物，这是因为其中的许多抑制分子对人和动物使用而言是不安全的。因此，药物开发的脚步比新的抗药性感染菌株的进化脚步要慢。原因在于如下事实：突变以随机方式自发发生，但由于持续存在/施用抗生素造成的选择压力，抗药性生物会无限制地增殖从而躲过药物分子的作用。为了对抗此抗药性威胁，通常通过化学方法对证明可安全用于人且副作用最小的现有药物进行修饰，以使其更为有效。这导致出现了第一代、第二代和第三代药物/抗生素以对抗抗药性的平行进化。除了对结构进行修饰外，本发明设想并开发了另一种简单的新方法，即进行联合给药，也就是可以将第一代药物与其它安全的化合物一起施用以便敏感性细菌可以被第一代抗生素杀死，而出现的抗药性菌株(如果有的话)可以被第二种化合物杀死，反过来，由于抗药性-敏感性关系的遗传基础，抵抗第二种化合物的抗药性细胞又可以被第一种抗生素杀死。
在本发明中，申请人使用具有不同和特异性的对抗作用模式的已知化合物的独特组合来控制细菌的抗药性的威胁。就如下概念而言本发明具有新颖性，即将两种已知分子联合起来，借助对抗作用----其中一种分子可杀死对另一种分子具有抗药性的细菌且反之亦然----用于控制/杀死细菌和预防抗药性菌株的出现，并最终导致自身即可防止抗药性的出现。细胞在对一种分子产生抗药性的同时会对另一种分子具有敏感性且反之亦然，这种现象是由遗传控制的，因此一旦通过研究特异性突变鉴定出正确类型的抗微生物分子后这就成为一个自持过程(self sustaining process)，而本发明完成了这样的鉴定。
化合物α和β蒿甲醚是从双氢青蒿素通过用乙醇醚化而合成的。在印度，这些化合物早期由医学和芳香植物研究中心(CIMAP)(Lucknow andCentral Drug Research Institute(CDRI)，Lucknow，印度)开发，在III期临床试验后用作抗疟疾药物。蒿甲醚在C-12位的绝对立体化学也已确定，并发现其效力比青蒿素的效力强2至3倍。在美国专利申请09/176,204中，申请人证实化合物α-蒿甲醚可以特异地杀死某些药物的抗药性细菌，因此能够用作抗生素。
对于细菌的生长，DNA旋转酶是DNA复制、因此也是细胞分裂所必需的。在依赖ATP的过程中该酶使DNA链瞬时断裂并引入负超螺旋。大肠杆菌(E.coli)DNA旋转酶是具有两个亚基A和B的四聚体。亚基A对萘啶酮酸敏感，但该亚基中的某些突变可使细菌对萘啶酮酸有抗药性。在所述美国专利申请中，申请人证实正常的野生型细菌不能被α-蒿甲醚杀死，但对萘啶酮酸和其它氟喹诺酮类化合物具有抗药性的突变体(具有修饰的旋转酶)对α-蒿甲醚高度敏感，而具有正常A亚基的细菌可被萘啶酮酸杀死。
同样值得注意的是，全球每年有大约1千万人感染结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，有约3百万人因此死亡，这使该细菌成为全世界由单一感染物引起的死亡的最主要原因。喹诺酮和衍生的氟喹诺酮是对抗结核病的常用化疗方法的一部分。已经证明喹诺酮可抑制DNA旋转酶的活性，例如DNA复制过程中DNA超螺旋的松弛。几位研究者指出，通过体外或体内方法选出的几种不同的喹诺酮抗药性大肠杆菌菌株，其抗药性是由位于gyrA基因0至400核苷酸之间的极小区域中的gyrA基因点突变导致的。分枝杆菌中由gyrA基因突变造成的抗药性机制与大肠杆菌中的抗药性机制是相关的。对于大肠杆菌、分枝杆菌、流感嗜血菌(H.influenzae)和许多其它细菌，喹诺酮抗药性机制似乎相当类似。
在早先的发明中，申请人发现化合物α-蒿甲醚的新性质，即，其对大肠杆菌的gyr突变(Nalr)菌株有效，但对野生型(Nals)菌株无效。因此，申请人想到将已不再使用的喹诺酮----萘啶酮酸和α-蒿甲醚联合以制备自身可预防抗药性出现的组合物。
而且，重要的是这些化合物和它们各自的活性均是已知的(喹诺酮自1960年以来而α-蒿甲醚自申请人的美国申请以来即是已知的)。但这两种化合物的联合活性却至今未有过报道，而且申请人开发了一种廉价、安全的组合物，其中这些经过测试的抗生素可以和经过测试的安全化合物α-蒿甲醚共同施用。这些结果完全得到了此方面实验的证实。这些联合形式中的两种分子可彼此杀死对对方具有抗药性的细菌，从而使得任何抗药性菌株/突变体都不能得以增殖而构成微生物抗药性出现的基础。
发明目的
本发明的主要目的是开发包含α-蒿甲醚、喹诺酮和类似药物的新的抗微生物组合物。
另一目的是提供自身可用于阻止抗药性出现的新的抗微生物组合物。
再一目的是开发能够杀死对常规药物具有抗药性的细菌并防止抗药性或突变菌株增殖的抗微生物组合物。
发明概要
本发明涉及开发包含α-蒿甲醚、喹诺酮和类似药物的重要的新型组合物，所述组合物可以作为新一代药物用于自身阻遏抗药性的出现且能用于治疗感染性疾病，尤其是已知抗药性菌株极为频繁出现的情况下。本发明的独特性和最为有用的特征在于，由于该组合物是α-蒿甲醚和喹诺酮药物的联合，因此通过这种联用方法，对喹诺酮或其衍生物产生抗药性的自发突变体将被α-蒿甲醚杀死，同时，所有的α-蒿甲醚抗药性菌株对萘啶酮酸高度敏感并因此将被其消灭。此新型组合物可抑制由于细菌gyrA基因突变造成的抗药性出现，该组合物中一种成分是α-蒿甲醚，而另一种可以是萘啶酮酸或任何氟喹诺酮类化合物(包括环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星等)或可以通过相关过程产生抗药性的具有类似性质的化合物。
发明详述
因此，本发明提供用于抑制抗药性的第四代抗微生物组合物，所述组合物包含两种成分，其中一种成分是α-蒿甲醚，而另一种成分是药物喹诺酮或其衍生物。
在一个实施方案中，所用喹诺酮化合物是但并不限于萘啶酮酸。
在再一实施方案中，α-蒿甲醚和喹诺酮在组合物中的比例是约8∶1至20∶1。
在再一实施方案中，喹诺酮衍生物选自氟喹诺酮类化合物，包括环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星。
在再一实施方案中，萘啶酮酸的浓度是至少50μg/ml。
在再一实施方案中，α-蒿甲醚在组合物中的浓度是大约2μg至500μg/ml。
在再一实施方案中，α-蒿甲醚在组合物中的浓度是大约400μg/ml。
在另一实施方案中，喹诺酮药物在组合物中的量是大约0.5mg至500mg。
在另一实施方案中，使用至少1ml量的中和的无菌植物油作为基质。
在再一实施方案中，所述成分对彼此的抗药性突变体具有DNA旋转酶抑制活性。
在另一实施方案中，所述成分选自对所述第一和第二成分，即α-蒿甲醚和喹诺酮、其衍生物或类似化合物的抗药性突变体具有对抗作用性质的DNA旋转酶抑制剂。
在再一实施方案中，组合物对原核生物的DNA复制具有抑制活性，因此可以用作第四代抗微生物药物组合物。
在再一实施方案中，所用第二成分可以是第一代喹诺酮药物，选自但不限于萘啶酮酸和奥索利酸。
在另一实施方案中，所用第二成分可以是第二代喹诺酮药物，选自但不限于环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星和氧氟沙星。
在再一实施方案中，所用第二成分可以是第三代喹诺酮药物，选自但不限于洛美沙星、托氟沙星、替马沙星。
在另一实施方案中，所述组合物可以替代第一、第二和第三代药物用于对抗抗药性和敏感性感染。
在再一实施方案中，所述组合物可以用于预防针对第一、第二和第三代药物的抗药性的出现。
而且，本发明提供开发用于抑制抗药性的第四代抗微生物组合物的方法，所述方法包括将α-蒿甲醚和药物喹诺酮或其衍生物混合的步骤。
在该方法的一个实施方案中，α-蒿甲醚和喹诺酮在组合物中的比例是约8∶1至20∶1。
在该方法的另一实施方案中，所用的喹诺酮化合物是但并不限于萘啶酮酸。
在该方法的再一实施方案中，喹诺酮衍生物选自氟喹诺酮类化合物，包括环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星。
在该方法的再一实施方案中，萘啶酮酸的浓度是至少50μg/ml。
在该方法的再一实施方案中，α-蒿甲醚在组合物中的浓度是大约2μg至500μg/ml。
在该方法的另一实施方案中，α-蒿甲醚在组合物中的浓度是大约400μg/ml。
在该方法的再一实施方案中，喹诺酮药物在组合物中的量是大约0.5mg至500mg。
在该方法的一个实施方案中，使用至少1ml量的中和的无菌植物油作为基质。
为了准确地定义本发明，申请人开发了一种新的组合物或药物系统，以通过用该组合物治疗细菌感染成功地阻止由应用萘啶酮酸引起的突变造成的抗药性出现(或在单独施用α-蒿甲醚时将会出现的任何对α-蒿甲醚的抗药性)。由于已经测试过这些化合物在用于人时的安全水平，因此可以开发并直接使用此联合药物来抵抗感染并同时遏制抗药性威胁的出现。
在其它实验中，申请人在圆片扩散和培养物实验中使用萘啶酮酸和α-蒿甲醚的不同组合形式，对耻垢分枝杆菌和大肠杆菌突变体进行测试。在单个化合物给药的所有情况下，在毒性圆片产生的晕圈内观察到抗药性菌落的出现。但在圆片含有所述组合形式(包含各一半浓度的每种药物)的情况下，甚至在延长的孵育期后，杀死/抑制晕圈内也没有显示出任何菌落(图1)。在萘啶酮酸(2μg至500μg)和α-蒿甲醚(20μg至2000μg)的各种组合中，含有16∶1的萘啶酮酸和α-蒿甲醚的组合物对于两种微生物最为有效。因此，16∶1比例的萘啶酮酸和α-蒿甲醚的组合可极为有效地预防细菌针对这两种药物分子之任一种产生抗药性。然而，其它比例和组合也可以预防抗药性的出现，但预防水平不同。
而且，值得注意的是，所述本发明化合物已用于人而且这些化合物的安全给药数据是已知的。作为现有技术的一个已知例子(Asthana，O.P，Srivastava，J.S和Valecha，N.，1997，青蒿素衍生物，主要是蒿甲醚在疟疾治疗中的现状，寄生虫病杂志(Journal of Parasitic Disease)21：1-12)，α/β蒿甲醚混合物以150mg剂量(每天给药一次，共3天)通过肌内注射给药以治疗抗药性和脑型疟。所述制剂中的注射剂是在中和的植物油中制备的。在我们的实验中，本发明的两种化合物，即α-蒿甲醚和喹诺酮表现出在pH 7.0(中性)有最佳活性。因此，本发明组合物可以用于治疗细菌感染，尤其是在已知抗药性以高发生率出现的情况下。所述组合物/组合物可以用于预防细菌通过随机突变产生对抗生素的抗药性。因此，可以将多种类型的喹诺酮药物悬浮在经中和的植物油中以注射剂的形式和α-蒿甲醚一起给药。组合物中的喹诺酮药物可以以0.5mg至500mg范围内的不同剂量给药。
组合物
1.α-蒿甲醚(2mg至500mg)
2.喹诺酮药物(0.5mg至500mg)
3.至少1ml中和的无菌植物油。
喹诺酮药物包括萘啶酮酸、环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星等。
因此，本发明提供抗微生物化合物的新组合物，其可抑制由于细菌gyrA基因突变造成的抗药性的出现，其中一种成分是α-蒿甲醚，而另一种成分可以是萘啶酮酸或氟喹诺酮类化合物(包括环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星等)或细菌可对其产生抗药性的类似性质化合物。
在本发明的另一实施方案中，此新组合物的成分是但不限于α-蒿甲醚和萘啶酮酸。
本发明的再一实施方案提供其中的化合物对原核生物的DNA复制有抑制活性并因此可以用作潜在的新一代药物组合物的组合物。
在本发明的其它实施方案中，组合物的成分可以是对联用的两种药物中的任一种的抗药性突变体具有对抗作用性质的DNA旋转酶抑制剂，包括α-蒿甲醚和喹诺酮衍生物。
在另一实施方案中，本发明提供新的组合物，其中组合物的成分可以是α-蒿甲醚(2mg至500mg)、喹诺酮药物(0.5mg至500mg)和至少1ml中和的无菌植物油。
附图简述：
本发明进一步参照附图进行举例说明，其中图1表示了本发明组合物对抗大肠杆菌突变体的毒性圆片试验。
以下实验用作本发明的例子以举例说明本发明的某些实施方案，它们不应理解为以任何方式限制本发明的范围。这些实验的关键性操作在于使用喹诺酮类如萘啶酮酸和α-蒿甲醚对彼此的抗药性突变菌株的对抗作用性质，并测定在控制细菌和预防抗药性出现方面的效力。
实施例1：监测Nalr突变体的出现
在实验中，申请人首先通过在这些药物的存在下进行筛选在大肠杆菌(Escherchia coli)(Kumar，S.1976，Journal of Bacteriology，125：545-555)和耻垢分枝杆菌(Snapper，S.B.，Melton，R.E.，Mustafa，S.，Kieser，T.和Jacobs，W.r.1990，Molecular Microbiology，4：1911-1919)中确定了随后会导致抗药性出现的自发突变频率。将已知滴度的细菌培养液稀释并接种在含有50μg/ml萘啶酮酸的毒性琼脂培养基上，然后计数由此产生的抗药性菌落以估计抗药性(Nalr)出现的频率(表1)。
表1：萘啶酮酸抗药性的自发出现频率
| 细菌 | 频率 |
| 大肠杆菌(野生型) | 7.1×10-9 |
| 耻垢分枝杆菌(野生型) | 1.0×10-10 |
实施例2：监测α-蒿甲醚r突变体的出现
为了进一步确定大肠杆菌和耻垢分枝杆菌针对α-蒿甲醚的自发抗药性突变频率，申请人使用前面实施例的萘啶酮酸抗药性突变体作为野生型菌株(因为这些菌株对α-蒿甲醚敏感)来分离α-蒿甲醚抗药性菌落。将已知滴度的突变(Nalr)细菌培养液稀释并接种在含有1000μg/mlα-蒿甲醚的培养皿中，然后计数由此产生的抗药性菌落以确定频率(表2)。
表2：α-蒿甲醚抗药性的自发出现频率
| 细菌 | 频率 |
| 大肠杆菌(野生型) | 1.8×10-9 |
| 耻垢分枝杆菌(野生型) | 1.1×10-10 |
实施例3：萘啶酮酸和α-蒿甲醚联合时对彼此的抗药性突变体的对抗作用研究
在联合毒性琼脂上接种肉汤培养物后，在存在50μg/ml萘啶酮酸和1000μg/ml α-蒿甲醚的条件下培养，未检测到任一种抗药性突变体，即分别或同时针对萘啶酮酸和α-蒿甲醚的抗药性突变体的抗药性菌落。
由于病原体总是试图通过在药物靶基因区域内发生突变进行自身遗传修饰来抵抗药物，因此必需杀死那些对有效的药物处理产生抗药性的突变细胞。基于此基本原则，申请人评价了所筛选的针对萘啶酮酸的抗药性菌株(M1)(野生型菌株对萘啶酮酸敏感)。从野生型发展产生的该突变菌株在GyrA亚基中存在缺陷，这通过转移携带野生型gyrA基因的质粒得以证实。有趣的是，来自野生型的此gyrA-突变体对化合物α-蒿甲醚敏感但能抵抗萘啶酮酸。类似地，从gyrA-突变菌株(Nalr)发展产生的第二突变体(M2)对萘啶酮酸敏感而对α-蒿甲醚具有抗药性(表3)。值得注意的是，在所有测试的菌株中，对萘啶酮酸具有抗药性的那些菌株总是对α-蒿甲醚敏感，而对萘啶酮酸敏感的那些菌株总是对α-蒿甲醚具有抗药性。对于将这两种成分组合在一起的这些药物的联合形式，没有出现产生抗药性的问题。之所以如此的原因是：针对萘啶酮酸的抗药性是通过gyrA突变产生的而这些突变体将被α-蒿甲醚杀死，同时，α-蒿甲醚抗药性菌株会自动对萘啶酮酸敏感并因此被萘啶酮酸杀死，这样所有的自发抗药性细菌都被包含在内。
表3：大肠杆菌菌株对萘啶酮酸和α-蒿甲醚的敏感性
| 细菌菌株 | 对萘啶酮酸的敏感性 | 对α-蒿甲醚的敏感性 | |||
| 10μg/平皿 | 20μg/平皿 | 50μg/平皿 | 400μg/平皿 | 800μg/平皿 | |
| 大肠杆菌(野生型) | S | S | S | R | R |
| M1(突变体) | R | R | R | S | S |
| M2(突变体) | S | S | S | R | R |
实施例4：相反抗药性和敏感性水平之间的相关性
为了确定萘啶酮酸和α-蒿甲醚敏感性之间的相关性，申请人选择对萘啶酮酸具有不同程度(浓度)抗药性的大肠杆菌培养物。基于萘啶酮酸的最小抑制浓度，将大肠杆菌突变体分为高度敏感(MIC小于或等于10μg/ml)、抗药性(MIC 10至200μg/ml)、高度抗药性(MIC大于或等于200μg/ml)。然后通过估计这些菌株在存在递增浓度的α-蒿甲醚情况下的生长(在620纳米光波长的吸光度)，测试这些菌株对α-蒿甲醚的敏感性。以对照的吸光度作为100％，将所述吸光度数据转化为生长百分数。然后按如下对生长进行量化：1)大于80％生长：突变体对α-蒿甲醚具有高度抗药性；2)20至80％生长：突变体对α-蒿甲醚具有中等抗药性；3)少于20％生长：突变体对α-蒿甲醚敏感。该实验数据说明对萘啶酮酸具有高度抗药性的大肠杆菌突变体在另一方面对α-蒿甲醚高度敏感。换言之，对萘啶酮酸具有最大抗药性的大肠杆菌突变体可以最为有效地被α-蒿甲醚杀死(表4)且反之亦然。
表4：相反抗药性和敏感性水平之间的相关性
| 细菌突变体 | 萘啶酮酸的最小抑制浓度(μg/ml) | 在递增浓度的α-蒿甲醚下的生长(μg/ml) | |||
| 400 | 800 | 1200 | 对照 | ||
| A1 | 小于4.0(高度敏感) | 0.858(93％) | 0.854(93％) | 0.817(89％) | 0.921(100％) |
| A2 | 37.5(抗药性) | 0.607(66％) | 0.539(58％) | 0.458(50％) | 0.917(100％) |
| A3 | 150.0(抗药性) | 0.421(50％) | 0.405(47％) | 0.390(46％) | 0.846(100％) |
| A4 | 大于300.0(高度抗药性) | 0.017(2％) | 0.007(0.7％) | 0.000(0％) | 0.961(100％) |
实施例5：通过共培养具有相反抗药性的菌株评价针对所述联合形式的抗药性菌株的出现
进而，申请人使用本实验分析在这些化合物单独和联合存在时与野生型比较单独和共培养的突变菌株的生长情况。正如表5所显示的，单独培养时突变体对单独的萘啶酮酸或α-蒿甲醚敏感，但在联合使用这两种化合物处理时无论在单独的突变菌株中还是在突变体的混合物中均没有观察到生长，这说明在敏感的、单一抗药性的或混合的菌株中均没有出现双重或单一抗药性。
表5：在对混合的突变体培养物的联合处理中进行抗药性研究(620纳米的光密度)
| 细菌菌株 | 对照(无化合物) | α-蒿甲醚 | 萘啶酮酸 | α-蒿甲醚(A)+萘啶酮酸(B) | |||||
| 400μg/ml | 800μg/ml | 50μg/ml | 300μg/ml | 400μg/ml A+50μg/ml B | 800μg/ml A+50μg/ml B | 400μg/ml A+300μg/ml B | 800μg/ml A+300μg/ml B | ||
| 大肠杆菌野生型 | 0.920 | 0.890 | 0.90 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| M1 | 0.960 | 0.000 | 0.000 | 0.950 | 0.960 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| M2 | 0.940 | 0.900 | 0.91 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| M1+M2 | 0.930 | 0.920 | 0.930 | 0.910 | 0.920 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
Claims (21)
1.用于抑制抗药性的第四代抗微生物组合物，所述组合物包含两种成分，其中一种成分是α-蒿甲醚而另一种成分是喹诺酮或氟喹诺酮类化合物。
2.权利要求1的组合物，所用喹诺酮化合物是萘啶酮酸。
3.权利要求1的组合物，其中α-蒿甲醚和喹诺酮在组合物中的比例是8∶1至20∶1。
4.权利要求1的组合物，其中氟喹诺酮类化合物选自环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星。
5.权利要求2的组合物，其中萘啶酮酸的浓度是至少50μg/ml。
6.权利要求1的组合物，其中α-蒿甲醚在组合物中的浓度是2μg至500μg/ml。
7.权利要求1的组合物，其中α-蒿甲醚在组合物中的浓度是400μg/ml。
8.权利要求1的组合物，其中中和的无菌植物油用作基质，并且其中喹诺酮药物在组合物中的量是至少1ml中和的无菌植物油中0.5mg至500mg。
9.权利要求1的组合物，其中所用第二成分可以是第一代喹诺酮药物，选自：萘啶酮酸和奥索利酸。
10.权利要求1的组合物，其中所用第二成分可以是第二代喹诺酮药物，选自：环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星和氧氟沙星。
11.权利要求1的组合物，其中所用第二成分可以是第三代喹诺酮药物，选自：洛美沙星、托氟沙星、替马沙星。
12.权利要求1的组合物在制备替代第一、第二和第三代药物用于抵抗抗药性及敏感性感染的药物中的用途。
13.权利要求1的组合物在制备用于预防针对第一、第二和第三代药物的抗药性的出现的药物中的用途。
14.开发用于抑制抗药性的第四代抗微生物组合物的方法，所述方法包括将α-蒿甲醚和喹诺酮或氟喹诺酮类化合物混合的步骤。
15.权利要求14的方法，其中α-蒿甲醚和喹诺酮在组合物中的比例是8∶1至20∶1。
16.权利要求14的方法，其中所用喹诺酮化合物是萘啶酮酸。
17.权利要求14的方法，其中氟喹诺酮类化合物选自环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星。
18.权利要求16的方法，其中萘啶酮酸的浓度是至少50μg/ml。
19.权利要求14的方法，其中α-蒿甲醚在组合物中的浓度是2μg至500μg/ml。
20.权利要求14的方法，其中α-蒿甲醚在组合物中的浓度是400μg/ml。
21.权利要求14的方法，其中中和的无菌植物油用作基质，并且其中喹诺酮药物在组合物中的量是至少1ml中和的无菌植物油中0.5mg至500mg。
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| PB01 | Publication | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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