CN1205924C - 一种脂质体包裹药物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种脂质体包裹药物的方法，其步骤如下：(1)用一或两种液性分散介质按一定比例将空白脂质体、药物溶解或分散于介质中，之后抽入一或两个注射器内；(2)将一盛有上述溶液的注射器与另一相同的空注射器或两个盛有溶液的注射器同时接于一医用三通管或微孔三通管上；(3)使两注射器相通，通过进行往复运动来振动两注射器，直至其内的脂质体与药物混合均匀，此时载药脂质体制备完成。本发明简单、经济、实用，使用前就能制备较高包裹率的载药脂质体。

Description

一种脂质体包裹药物的方法

本发明涉及一种脂质体包裹药物的方法，更具体地说，本发明涉及一种使用前用脂质体包裹药物的简单实用方法。

脂质体做为药物载体已被广泛研究，部分产品已进入应用阶段。但目前液状载药脂质体存在分散系的不稳定性：如药物的渗漏、粒子的聚集等，这就影响了脂质体的应用。载药脂质体前体以固态形式贮存，临用前加入分散介质即可再分散形成脂质体，不但解决了上述存在的问题，而且便于运输使用，也适用于工业生产。但载药脂质体前体也存在问题：如有机溶剂、制备工艺对包裹药物的影响；脂质体干燥及水合过程中药物的渗漏等，这也影响了脂质体的应用。空白脂质体前体解决了上述存在的问题，但如果仅将空白脂质体与药物简单的混合振荡，其存在的最大问题是药物包裹率低，参见T.Ohsawa等在Chem.Pharm.Bull，33(1985)，2916-2923页中的研究内容。而如应用搅拌机、超声处理仪将空白脂质体与药物混合振荡匀化，则药物包裹率明显提高，且搅拌机温和的振荡匀化药物包裹率高于超声处理仪剧烈的振荡匀化，参见T.Ohsawa等在Chem.Pharm.Bull，32(1984)，2442-2445页中的研究内容，但该两种方法均不实用。

即影响脂质体研发应用的突出问题是：液状载药脂质体剂型的稳定性差，存储时间短；载药脂质体前体存在有机溶剂、制备工艺对包裹药物的影响及脂质体干燥、水合过程中药物的渗漏；空白脂质体前体与药物简单混合振荡的包裹率低等。

本发明的目的在于提供一种使用前用脂质体包裹药物的简单、经济、实用方法。

为实现上述目的，本发明脂质体包裹药物的方法，依次按以下步骤：

1、用一或两种液性分散介质按一定比例将空白脂质体、药物溶解或分散于介质中，之后抽入一或两个注射器内；

2、将一盛有上述溶液的注射器与另一相同的空注射器或两个盛有溶液的注射器同时接于一医用三通管或微孔三通管上；

3、使两注射器相通，通过进行往复运动来振动两注射器，直至其内的脂质体与药物混合均匀，此时载药脂质体制备完成。

上述步骤1中的用一或两种液性分散介质按一定比例将空白脂质体、药物溶解或分散于介质中的步骤可为：(1)用液性分散介质先将药物后将空白脂质体溶解或分散于该介质中；(2)用液性分散介质先将空白脂质体后将药物溶解或分散于该介质中；(3)空白脂质体与药物直接混装一起，用液性分散介质将两者溶解或分散于该介质中；(4)用一或两种液性分散介质分别将空白脂质体与药物溶解或分散于相应介质中；(5)药物为液体剂型时，可用药物或液性分散介质将空白脂质体溶解或分散于药物溶液或分散介质中；(6)空白脂质体为液状时，可用空白脂质体或液性分散介质将药物溶解或分散于空白脂质体溶液或分散介质中。

上述步骤1中的液性分散介质可选用水、单一物质溶液或多物质混合液，如注射用水、葡萄糖溶液、生理盐水溶液、葡萄糖盐水溶液、磷酸盐缓冲液、盐水蛋白液等。原则上是根据所用药品及提高药物包裹率来选用相应的液性分散介质。

上述步骤1中的空白脂质体包括液状空白脂质体及干燥空白脂质体前体。

上述步骤1中的药物包括人及动物用药品、农药等。人及动物用药品包括抗肿瘤药、多肽蛋白质药、疫苗、抗菌、抗真菌药、抗结核药、抗寄生虫药、解毒药、基因治疗药等。

上述步骤1中的空白脂质体与药物的重量比要超过1∶1，最好要超过10∶1。

上述步骤2中的医用三通管或微孔三通管为一种连接管，以微孔三通管为佳。其中微孔三通管是一种实用新型专利(专利申请号为01235734.0)。

上述步骤3中的往复运动振动两注射器，是指由外力推动两注射器来回运动，溶液经三通管内三通孔道或微孔三通管内分隔网或微孔三通孔道来回混合许多次后，脂质体与药物混合均匀，此时载药脂质体制备完成，脂质体有较高的药物包裹率，可直接或稀释后应用。

本发明同现有技术相比所具有的优点或积极效果是：

1、方法简单、方便、经济、实用。

2、由于使用前制备成相应制剂，制备完后短期内应用，不存在载药脂质体干燥、水合过程中药物的渗漏，也解决了剂型稳定性差的问题，易水解药物也能应用。

3、由于能以药物原剂型及空白脂质体方式存储，因此能较长时间储存。

4、三通管或微孔三通管实际上是Frech压力机的简单替代物，能以较温和的振荡达到较佳的匀化效果，大大提高了药物的包裹率。

5、制备工艺温和，不引起被包裹药物的理化性质改变。

6、能不改变药物原来的生产工艺及储存方式，临用前用脂质体包裹药物因此可节省新药研制经费，减少投资风险。

以下实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

100mg固态空白脂质体前体溶于5ml 5％葡萄糖溶液中，再用该液体将10mg阿霉素溶解分散，之后抽入一支5ml注射器内，接于微孔三通管一接口上，另一支5ml注射器接于微孔三通管另一接口上，将两注射器及微孔三通管内气体排尽，关闭未接注射器一侧的开关，使两注射器相通，应用人力进行往复运动来振动两注射器许多次，直至其内的空白脂质体与阿霉素混合均匀，此时阿霉素脂质体制备完毕。

上述微孔三通管包括两个容器接口、一个出液接口和一个连通阀，两容器接口之间的夹角等于90°，出液接口与其中一容器接口在一条直线上，连通阀内的连通管之间的夹角与上述三个接口之间的夹角一致，连通阀内的连通管由3～15个独立的内径1～100μm三通孔道平行排列而成。拧动连通阀，可通过连通管让两个容器接口间或容器接口与出液接口间连通，当脂质体通过连通管微小孔道时，微小孔道可增加脂质体流速和切割脂质体颗粒，使脂质体充分包裹药物。

实施例2：

用1ml注射用水溶解100万单位冻干干扰素粉针剂，再用该干扰素溶液加溶3mg固态空白脂质体前体，之后抽入一支1ml注射器内，接于微孔三通管(同实施例1)一接口上，另一支1ml注射器接于微孔三通管另一接口上，将两注射器及微孔三通管内气体排尽，关闭未接注射器一侧的开关，使两注射器相通，应用人力进行往复运动来振动两注射器许多次，直至其内的空白脂质体与干扰素混合均匀，此时干扰素脂质体制备完毕。

实施例3：

1ml(30μg)乙肝疫苗注射液将3mg固态空白脂质体前体溶解混合，之后抽入一支1ml注射器内，接于三通管一接口上，另一支1ml注射器接于三通管另一接口上，将两注射器及三通管内气体排尽，关闭未接注射器一侧的开关，使两注射器相通，应用人力进行往复运动来振动两注射器许多次，直至其内的空白脂质体与乙肝疫苗混合均匀，此时乙肝疫苗脂质体制备完毕。

实施例4：

将5mg无菌固态空白脂质体前体及20万单位重组白介素-2粉针剂以无菌方式混装于一起，用1ml生理盐水将它们溶解分散，之后抽入一支1ml注射器内，接于微孔三通管一接口上，另一支1ml注射器接于微孔三通管另一接口上，将两注射器及微孔三通管内气体排尽，关闭未接注射器一侧的开关，使两注射器相通，应用人力进行往复运动来振动两注射器许多次，直至其内的空白脂质体与白介素-2混合均匀，此时白介素-2脂质体制备完毕。

上述微孔三通管大体结构与实施例1的微孔三通管相同，所不同的是连通阀内的连通管由单个独立的三通孔道组成，该连通管交界处至少设有一个分隔网，分隔网上网孔的孔径为1～50μm。

实施例5：

300μg重组人粒细胞集落刺激因子注射液将6mg固态空白脂质体前体溶解混合，之后抽入一支2ml注射器内，接于三通管一接口上，另一支2ml注射器接于三通管另一接口上，将两注射器及三通管内气体排尽，关闭未接注射器一侧的开关，使两注射器相通，应用人力进行往复运动来振动两注射器许多次，直至其内的空白脂质体与重组人粒细胞集落刺激因子混合均匀，此时重组人粒细胞集落刺激因子脂质体制备完毕。

实施例6：

各用1ml注射用水将6mg固态空白脂质体前体及2000国际单位人促红细胞生成素溶解，之后将它们分别抽入两支2ml注射器内，接于三通管接口上，将两注射器及三通管内气体排尽，关闭未接注射器一侧的开关，使两注射器相通，应用人力进行往复运动来振动两注射器许多次，直至其内的空白脂质体与人促红细胞生成素混合均匀，此时人促红细胞生成素脂质体制备完毕。

实施例7：

用1ml(3mg)空白脂质体的水溶液溶解100万单位冻干干扰素粉针剂，之后抽入一支1ml注射器内，接于微孔三通管(同实施例1)一接口上，另一支1ml注射器接于微孔三通管另一接口上，将两注射器及微孔三通管内气体排尽，关闭未接注射器一侧的开关，使两注射器相通，应用人力进行往复运动来振动两注射器许多次，直至其内的空白脂质体与干扰素混合均匀，此时干扰素脂质体制备完毕。

实施例8：

在无菌状态用1ml(5mg)空白脂质体的生理盐水溶液将20万单位重组白介素-2粉针剂溶解分散，以无菌方式封装储存，使用前将该溶液抽入一支1ml注射器内，接于微孔三通管一接口上，另一支1ml注射器接于微孔三通管另一接口上，将两注射器及微孔三通管内气体排尽，关闭未接注射器一侧的开关，使两注射器相通，应用人力进行往复运动来振动两注射器许多次，直至其内的脂质体与白介素-2进一步混合均匀，此时白介素-2脂质体制备完毕。

Claims (11)

1、一种脂质体包裹药物的方法，依次按以下步骤：

a、用一或两种液性分散介质将空白脂质体、药物溶解或分散于介质中，之后抽入一或两个注射器内，空白脂质体与药物的重量比大于1∶1；

b、将一盛有上述溶液的注射器与另一相同的空注射器或两个盛有溶液的注射器同时接于一医用三通管或微孔三通管上；

c、使两注射器相通，通过进行往复运动来振动两注射器，直至其内的脂质体与药物混合均匀，此时载药脂质体制备完成。

2、根据权利要求1所述的脂质体包裹药物的方法，其特征在于所述的用一或两种液性分散介质将空白脂质体、药物溶解或分散于介质中的步骤为：用液性分散介质先将药物后将空白脂质体溶解或分散于该介质中。

3、根据权利要求1所述的脂质体包裹药物的方法，其特征在于所述的用一或两种液性分散介质将空白脂质体、药物溶解或分散于介质中的步骤为：用液性分散介质先将空白脂质体后将药物溶解或分散于该介质中。

4、根据权利要求1所述的脂质体包裹药物的方法，其特征在于所述的用一或两种液性分散介质将空白脂质体、药物溶解或分散于介质中的步骤为：空白脂质体与药物直接混装一起，用液性分散介质将两者溶解或分散于该介质中。

5、根据权利要求1所述的脂质体包裹药物的方法，其特征在于所述的用一或两种液性分散介质将空白脂质体、药物溶解或分散于介质中的步骤为：用一或两种液性分散介质分别将空白脂质体与药物溶解或分散于相应介质中。

6、根据权利要求1所述的脂质体包裹药物的方法，其特征在于所述的用一或两种液性分散介质将空白脂质体、药物溶解或分散于介质中的步骤为：药物为液体剂型时，用药物或液性分散介质将空白脂质体溶解或分散于药物溶液或分散介质中。

7、根据权利要求1所述的脂质体包裹药物的方法，其特征在于所述的用一或两种液性分散介质将空白脂质体、药物溶解或分散于介质中的步骤为：空白脂质体为液状时，用空白脂质体或液性分散介质将药物溶解或分散于空白脂质体溶液或分散介质中。

8、根据权利要求1至7任一项所述的脂质体包裹药物的方法，其特征在于所述的液性分散介质选用水、单一物质溶液或多物质混合液。

9、根据权利要求1至7任一项所述的脂质体包裹药物的方法，其特征在于所述的空白脂质体包括液状空白脂质体及干燥空白脂质体前体。

10、根据权利要求1至7任一项所述的脂质体包裹药物的方法，其特征在于所述的药物包括人及动物用药品、农药。

11、根据权利要求1所述的脂质体包裹药物的方法，其特征在于步骤b为将一盛有上述溶液的注射器与另一相同的空注射器或两个盛有溶液的注射器同时接于一微孔三通管上。