CN1204962A

CN1204962A - 含2,2'－二－1h－吡咯化合物的协同免疫抑制组合物

Info

Publication number: CN1204962A
Application number: CN 97191292
Authority: CN
Inventors: M·菲拉里; P·格诺科齐; M·C·佛纳斯罗; F·科罗塔; R·达里斯奥; A·M·艾塞塔
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pfizer Italia SRL; Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1996-09-20
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 1999-01-13

Abstract

一种含下列成分的制品;(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′－二－1H－吡咯化合物(B),其中R₁是氢、苯基、C₁－C₂₀烷基或C₂－C₂₀烯基,其中该烷基和烯基未被取代或被相同或不同的1～3个取代基取代,这些取代基独立地选自卤素、C₁－C₆烷氧基、羟基、芳基和芳氧基;R₂是氢、C₁－C₆烷基、氰基、羧基或(C₁－C₆烷氧基)羰基;R₃是卤素、羟基或未被取代的或被苯基取代的C₁－C₁₁烷氧基;R₄是氢、C₁－C₆烷基或苯基;相同或不同的R₅和R₆各自独立地表示氢、C₂－C₂₀烷酰基、C₃－C₂₀烯酰基、苯基、C₁－C₂₀烷基或C₂－C₂₀烯基;或者R₄、R₅和R₆中的两个一起构成一条C₄－C₁₂聚亚甲基链,它未被取代或被C₁－C₁₂烷基、C₂－C₁₂烯基或C₁－C₁₂亚烷基取代;或其药物上可接受的盐;作为组合制剂同时、分别或相继用于免疫抑制疗法中,相对于含免疫抑制剂(A)或2,2′－二－1H－吡咯免疫抑制性化合物(B)的制品而言,本发明制剂具有更有效的免疫抑制活性。

Description

含2,2′-二-1H-吡咯化合物的协同免疫抑制组合物

本发明涉及含下列成分的组合制剂：

(a)免疫抑制剂(A)，和

(b)文中定义的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)。

相对于单独应用免疫抑制药物(A)或(B)产生的效果之和来说，该制剂具有更高的免疫抑制活性，提供更大的免疫抑制活性和更小的毒性。

现在，预防和治疗有关器官和组织移植的排异现象、移植物抗宿主病和自身免疫病的最常用治疗剂是免疫抑制药物，例如环孢菌素A(CsA)、FK506、硫唑嘌呤(AZ)、甲氨蝶呤(Mtx)、雷怕霉素(R)、mycophenolate mofetil(Mac)和糖皮质类固醇(Gluc)。

所有这些药物疗法都疗效有限，部分是由于有效治疗所需的剂量可提高患者对于大量随机性侵入病菌感染的敏感性，但主要是因为它的直接毒性引起的副作用。例如，虽然取得了各种成功的结果，但严重限制CsA在这些指征中广泛应用的因素是该物质的毒性。首先，这里必须指出的是它的显著肾中毒性在某些情况下是不可逆的，但还有其它现象如高血压、恶心、糖尿病、腹泻、震颤、麻刺感或龈的肥大(Palestine A.R.等：Am.J.Med.77(1984),652-656)，还得慎重考虑因产生淋巴瘤而表现的并发症，这通常是即使全身检查血清水平也不能避免的。此外，必须考虑随机性感染(Dawson T.等：J.Rheumatol.19(1992),997)，所以通过严格估测利弊，在很多情况下不得不损失CsA药物疗法的其它优势。

FK506(Tacrolimus)是一种大环内酯，从它的分子作用方式和临床效果来考虑，它产生与CsA大致相似的效果(Liu J.:Immunol.Today14(1993),290-295；Schreiber S.L等：Immunol.Today 13(1992),136-142)；不过，已发现产生这些效果时的剂量比CsA小20～100倍(Peters D.H.等：Drugs 46(1993),746-794)，对于雷怕霉素(R)也一样，它也是一种大环内酯，在细胞内它与如FK506的相同亲免素结合，不过随后的生化现象有点不同(Morris R.E.:Transplant.Rew.6(1992)，39-87)。

因此，希望有种药物能提高现用免疫抑制剂的作用效力。理论上，这种药物应能增强该免疫抑制剂的功效，还可通过施用更低剂量而减小有害的副作用。

在广泛研究通过与各种化合物结合而提高本发明中免疫抑制剂(A)的效果的可能性之后，本发明人意外地发现，通过将它与至少一种本文定义的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)共同施用可显著提高免疫抑制剂(A)的效果并可减小其副作用。

本发明的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)是例如从WO95/17381得知的免疫抑制剂。该说明书也指示将免疫抑制剂(A)和2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)结合应用于免疫抑制疗法中。但是WO95/17381既未指示也未建议所述结合应用能引起免疫疗法中协同提高疗效或降低副效应。尤其是WO95/17381既未指示也未建议：通过结合应用治疗有效量的免疫抑制剂(A)和2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)而获得的疗效，也可类似地通过共同施用本身无活性时的剂量的同样两种免疫抑制剂(A)和(B)而获得。

本发明的第一方面提供了含下列成分的制品：(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，其中

R₁表示氢、苯基、C₁-C₂₀烷基或C₂-C₂₀烯基，其中该烷基和烯基可未被取代或被1～3个独立地选自卤素、C₁-C₆烷氧基、羟基、芳基和芳氧基的取代基取代；

R₂表示氢、C₁-C₆烷基、氰基、羧基或(C₁-C₆烷氧基)羰基；

R₃表示卤素、羟基或者未取代的或被苯基取代的C₁-C₁₁烷氧基；

R₄表示氢、C₁-C₆烷基或苯基；

R₅和R₆各自独立地表示氢、C₂-C₂₀烷酰基、C₃-C₂₀烯酰基、苯基、C₁-C₂₀烷基或C₂-C₂₀烯基，其中的烷酰基、烯酰基、烷基和烯基可未被取代或被1～3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、C₁-C₆烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C₁-C₆烷氧基)羰基、(C₃-C₄烯基)甲氨酰、芳烷基甲氨酰、芳基甲氨酰和-CONR_cR_d，其中R_c和R_d各自独立地是氢或C₁-C₆烷基或者R_c和R_d与它们连接的氮原子一起构成吗啉代环或哌啶子基环；

或者R₄、R₅和R₆中的两个一起构成一条C₄-C₁₂聚亚甲基链，它可未被取代或被C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基或C₁-C₁₂亚烷基取代，而其中的烷基、烯基和亚烷基可未被取代或被选自卤素、C₁-C₆烷氧基、羟基、氰基、羧基、(C₁-C₆烷氧基)羰基、芳氧基和芳基的取代基取代；余下的一个是氢或C₁-C₁₂烷基；或其药物上可接受的盐；用量可有效产生超加性免疫抑制效果，作为组合制剂同时、分别或相继用于免疫抑制疗法中。相对于含免疫抑制剂(A)或2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)的制品而言，所述制剂具有更有效的免疫抑制活性。

还公开了含下列成分的组合制剂：(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种如上述定义的式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可产生超加性免疫抑制效果。

本发明还提供了用于包括人的哺乳动物的免疫抑制疗法的药物组合物，它包括：

(a)处于药物上可接受的载体和/或赋形剂中的免疫抑制剂(A)，和

(b)处于药物上可接受的载体和/或赋形剂中的至少一种如上述定义式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可有效产生超加性免疫抑制效果，相对于含免疫抑制剂(A)或2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)的组合物而言，本发明组合物具有更有效的免疫抑制活性。

本发明的另一方面是用于需要该疗法、包括人的哺乳动物的免疫抑制疗法，该方法包括给所述哺乳动物施用(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种如上述定义的式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可有效产生超加性免疫抑制效果。

本发明还提供了降低由免疫抑制疗法引起的副作用的方法，所述免疫抑制疗法涉及用于需要该疗法、包括人的哺乳动物的免疫抑制剂(A)或2,2′-二-1H-吡咯化合物，本方法包括给所述哺乳动物施用含下列成分的组合制剂：(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种如前述定义的式(Ⅰ)的2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可有效产生超加性免疫抑制效果。因此，所述组合制剂可用于降低由包括人的哺乳动物的免疫疗法引起的副作用。

在本发明的组合制剂、药物组合物和治疗方法中，优选只应用一种免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)或其药物上可接受的盐。本发明的组合制剂还可包括组合包或组合物，其中的组分一起放置因而可给包括人的同一哺乳动物同时地、分别地或相继地施用。

与2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)一起施用的免疫抑制剂(A)例如可以是下列物质之一：

(a)环孢菌素A或环孢菌素C，它是一种非极性环状寡肽；

(b)FK506，它是一种真菌类大环内酯免疫抑制剂；

(c)硫唑嘌呤，或6[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫]1H-嘌呤；

(d)甲氨蝶呤；

(e)雷怕霉素，它是一种真菌类大环内酯免疫抑制剂；

(f)mycophenolate mofetil，或6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-(E)-己烯酸2-(4-吗啉基)-乙基酯；以及

(g)免疫抑制性糖皮质激素，如强的松或地塞米松；

或其中两种或多种的混合物。

优选的免疫抑制剂(A)含至少一种下列物质：环孢菌素(A)、硫唑嘌呤、强的松、地塞米松或mycophenolate mofetil。

更优选的免疫抑制剂(A)是环孢菌素A。如前述定义的式(Ⅰ)的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)可从WO95/17381、J61280429和J02250825得知，并可按其中所述方法获得。

式(Ⅰ)的化合物还可用下列互变异构式(Ⅰa)表示

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆前述定义；如WO95/17381中所述。

在式(Ⅰ)的化合物中，取代基优选具有下述意义。

卤原子优选是氯或氟。

烷基、烷氧基、烯基、烷酰基、烯酰基、链二烯酰基(alkadienoyl)和亚烷基可以是支链基或直链基。

作为取代基以及芳氧基、芳烷基或芳基甲氨酰基中一部分的芳基例如是：芳族C₆-C₂₀单核或多核部分，典型是苯基，它未被取代或者被一个或两个独立地选自卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆；烷氧基的取代基取代。

所以，芳烷基例如是苄基或苯乙基，其中的苯环任选被一个或两个独立地选自卤素、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的取代基取代。

C₄-C₁₂聚亚甲基链例如是C₄-C₉聚亚甲基链。

C₃-C₄或C₃-C₆烯基优选是烯丙基。

C₁-C₆烷基优选是C₁-C₄烷基，特别是甲基或乙基。

C₁-C₁₂烷基优选是C₁-C₆烷基。

未取代的C₁-C₁₁烷氧基优选是C₁-C₄烷氧基或C₈-C₁₁烷氧基，典型的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和十一烷氧基。

被苯基取代的C₁-C₆烷氧基优选是苯基-C₁-C₄烷氧基，典型的有苄氧基或苯基乙氧基。

C₁-C₂₀烷基优选是C₅-C₁₄烷基，特别是十一烷基。

C₂-C₂₀烯基优选是C₅-C₁₄烯基，特别是十一碳烯基。

C₂-C₂₀烷酰基优选是C₅-C₁₄烷酰基，特别是十一烷酰基。

C₃-C₂₀烯酰基优选是C₅-C₁₄烯酰基，特别是十一碳烯酰基。

C₁-C₁₂亚烷基优选是C₁-C₈亚烷基，特别是C₄-C₆亚烷基。

C₂-C₁₂烯基优选是C₃-C₆烯基。

(C₁-C₆烷氧基)羰基优选是(C₁-C₄烷氧基)羰基。

式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐的实例或者是与无机碱的盐，无机碱如钠、钾、钙和铝的氢氧化物，或者是与有机碱的盐，有机碱如赖氨酸、精氨酸、N-甲基-葡糖胺、三乙胺、三乙醇胺、二苄胺、甲基苄胺、二-(2-乙基-己基)-胺、哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二乙氨基乙胺、N-乙基吗啉、β-苯乙胺、N-苄基-β-苯乙胺、N-苄基-N,N-二甲胺和其它可接受的有机胺，以及与无机酸的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸，还有与有机酸的盐，有机酸如柠檬酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、富马酸、甲磺酸和乙磺酸。

优选的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)是式(Ⅰ)的化合物，其中

R₁是氢或C₁-C₂₀烷基，

R₂和R₅都是氢；

R₃表示羟基或者未取代的或被苯基取代的C₁-C₁₁烷氧基；

R₄表示氢或C₁-C₄烷基；

R₆是氢、C₁-C₁₄烷基或C₂-C₁₄烯基，其中该烷基和烯基可以是未被取代的或被选自卤素、C₁-C₄烷氧基、羟基、苯基、苯氧基和氰基的取代基取代；

或者R₅和R₆一起构成一条C₄-C₁₂聚亚甲基链，它可以是未被取代的或被C₁-C₆烷基、C₃-C₆烯基或C₁-C₈亚烷基取代，而其中的烷基、烯基或亚烷基可以是未被取代的或被选自卤素、C₁-C₄烷氧基、羟基、氰基、苯氧基和苯基的取代基取代；及其药物上可接受的盐。

式(Ⅰ)化合物的具体实例如下：

4-甲氧基-5-｛[5-(十一碳-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；

4-乙氧基-5-[(5-癸基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-乙氧基-5-[(5-十二烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-乙氧基-5-[(3,5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-乙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-比咯；m.p.94-96℃^*；

4-丙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)-甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.73-77℃^*；

4-丁氧基-5[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.81-83℃^*；

4-乙氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.200°(dec)^*；

4-甲氧基-5-[(5-癸基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.100-116℃^*；

4-甲氧基-5-[(5-十五烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.100-104℃^*；

4-甲氧基-5-[(5-庚基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.140-145℃^*；

4-甲氧基-5-[(5-苯乙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.170°dec^*；

4-甲氧基-5-{[5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基)-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.157-165℃^*；

4-甲氧基-5-{[5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯甲基酯；m.p.138-140℃^*；

4-甲氧基-5-[(4,5,6,7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.212℃^*；

4-甲氧基-5-[(4-己基-4,5,6,7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.181-184℃^*；

4-乙氧基-5-{[5-(十一碳-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.80-97℃^*；

4-甲氧基-5-[(4-乙基-3,5-二甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(4-己基-5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(5-甲基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(5-壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(5-甲基-4-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-异丙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-戊氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-十一烷氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-苄氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.90-93℃^*；

4-苄氧基-5-[(2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.200-202℃^*；

4-十一烷氧基-5[(2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.80-100℃^*；

4-乙氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.88-93℃^*；

4-丁氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基1-2,2′-二-1H-吡咯；

4-苄氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.126-129℃^*；

4-乙氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.110-120℃^*；

4-丁氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；

4-苄氧基-5-｛[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-{[5-(6-氟-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.115-124℃^*；

4-甲氧基-5-{[5-(6-羟基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.118-121℃^*；

4-甲氧基-5-{[5-(5-吗啉羧酰氨基(carboxamido)-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；NMR(CDCl3)δppm:1.2-1.8(m,6H)；2.2(m,2H)；2.8(m,2H)；3.4-3.5(m,8H)；4(s,3H)；6.2(m,2H)；6.8(m,1H),7.1(s,1H)；7.4-7.6(m,3H)；12.2-12.4(bs,1H)；12.5-12.8(two bs,2H)；^*；以及

4-甲氧基-5-{[5-(7-氰基-庚-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯NMR(CDCl₃)δppm:1.3-1.8(m,10H)；2.3(m,2H)；3(m,2H)；4.04(s,3H)；6.1(d,1H)；6.2(dd,1H),6.4(m,1H)；6.8(m,1H)；6.9(m,1H)；7.03(s,1H)；7.25(m,1H)；12.6-12.7(twobs,2H；12.9(bs,1H)；^*；及其药物上可接受的盐。

标有“*”号的表示作为盐酸化物测定的。

更优选的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)如下：

4-乙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-乙氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-丁氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；以及

4-苄氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；及其药物上可接受的盐。

如前所述，共同施用免疫抑制剂(A)和至少一种免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，就会以协同方式产生增效的免疫抑制活性，于是得到超加性的免疫抑制效果，即该效果大于各组分的作用效果之和。

本发明的组合制剂的超加性作用例如可通过如下试验说明。

结核分枝杆菌(M.tuberculosis)诱导大鼠的佐剂关节炎(adjuvantarthritis)

通过将溶于50μl矿物油的100μg结核分枝杆菌(H37Rv-热致死的)注射入右后足爪垫的跖表面，诱导每组8只200g重的雄性Lewis大鼠的各组的佐剂关节炎。从开始注射分枝杆菌的同一天起，以0.8-0.4-0.2mg/kg i.v.的剂量隔天施用一次化合物4-苄氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯盐酸化物(PNU 156804)，共施用14次。从开始注射分枝杆菌的同一天起，每天施用剂量为5和1mg/kg os的CsA，共达28天。当结合施用这两种化合物时，应用相同的施用方案，试验剂量为0.4和0.2mg/kg i.v.的PNU156804和1mg/kg os的CsA。

在第0天和第28天用体积描记术测定对侧(controlateral)后足爪垫的体积(全身性免疫介导的疾病)：差值表示浮肿体积。试验化合物的活性以它们抑制浮肿形成的能力来表达。

下表归纳了试验中测得的数据。

化合物	剂量(mg/kg)	施用途径	浮肿体积(mm³)	%抑制
化合物	PNU 156804	0.80.40.2	i.v.i.v.i.v.	48515121662	6600
CsA	51	osos	871325	946
PNU 156804+CsA	0.4+10.2+1	i.v.+osi.v.+os	175787	8844
载体	-	i.v.+os	1408	-

这些数据清楚地表明，共同施用本身无活性时的剂量的免疫抑制剂(A)(即环孢菌素A)和代表性的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)(即PNU 156804)，产生协同的免疫抑制效果。

因此，本发明的组合制剂是免疫抑制疗法中的新工具。实际上它可使施用较低剂量的免疫抑制剂成为可能，因而可减小由常用免疫抑制剂引起的副作用。

所以，本发明的组合制剂可用于包括人的哺乳动物，作为免疫抑制剂来预防和治疗与组织和器官移植相关的排异现象，移植物抗宿主病和自身免疫病。

可用前述本发明的组合制剂成功地治疗的器官和组织移植的优选病例例如有：心脏、肾和骨髓移植的病例。

可用前述本发明的组合制剂成功地治疗的、优选的自身免疫病实例例如有：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、青少年糖尿病、自身免疫溶血性贫血、重症肌无力、多发性硬化、牛皮癣、溃疡性结肠炎、特发性血小板减少性紫癜、活性慢性肝炎、肾小球性肾炎、特发性白细胞减少、肥大性肝硬变、甲状腺炎、甲状腺毒症、皮肤肌炎、盘状红斑狼疮、牛皮癣性关节炎、局限性回肠炎、肾变病综合征、狼疮性肾炎、类狼疮性肝炎、斯耶格伦综合征、古德帕斯彻综合征、韦格内氏肉芽肿病、硬皮病、赛塞利病、葡萄膜炎和腮腺炎性睾丸炎。通常是类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、青少年糖尿病、重症肌无力、多发性硬化和牛皮癣。

假定本发明组合制剂的组分(A)和组分(B)都有免疫抑制活性，则免疫抑制剂(A)和免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)的比可在1∶50～50∶1范围内。因此，组分(A)的剂量可根据组分(B)的浓度而变化，反之亦然。不过，优选应用的是亚活性剂量(subactive dose)的免疫抑制剂(A)或(B)或二者。

特别地，由于该超加性的免疫抑制效果，所以，施用的免疫抑制剂(A)和化合物(B)各自的量优选为各自单独用量(不存在另一组分时单独施用某组分)的约5～约85％，即单独施用时治疗有效量的约5～约85％，不过也可施用更低量的组分(A)或组分(B)。

例如，当本发明的组合制剂中组分(A)是环孢菌素A时，合适的治疗例如包括，i.v．施用大约(a)0.1～5mg/kg，优选约0.2～约2.5mg/kg的环孢菌素A和(b)大约0.03～1.5mg/kg，优选约0.06mg/kg～约0.7mg/kg的免疫抑制性2，2′-二-1H-吡咯化合物(B)(例如PNU156804)。成人口服剂量一般最多为1～15mg/kg/天的环孢菌素(a)(组分(A))，此处不能高于100～200ng/ml的血清水平，以及0.3～15mg/kg/天的2，2′-二-1H-吡咯化合物(组分B)(例如PNU 156804)。

应用的剂量当然取决于各种因素，例如待治疗的生物体(如人或动物，年龄，体重，一般健康状况)，症状的严重程度，伴发的用其它药物治疗的疾病，或治疗频率。通常每天施用数次剂量，优选每天1～3次。各种活性化合物的量应在上述范围内，例如在待治疗生物体能耐受的、有效的剂量范围内。

对于需要本发明的化合物的所有病况一般采用经口用药途径。对于急性治疗优选采取静脉注射或输注。对维持治疗方案，经口的或肠胃外的(例如肌内的或皮下的)途径是优选的。

其中组分(A)和(B)可呈相同或不同药物剂量形式的本发明药物制剂和组合物的性质，当然将取决于所希望的施用途径和这两种组分间的物理和化学相容性。

本文将化合物即组分(A)和(B)称为本发明的“活性剂”。

这些组合物可按惯常方法用通常的配料调制。例如，本发明的活性剂可以如下形式施用，即水性或油性溶液或悬浮液、片剂、丸剂、明胶胶囊、糖浆、滴剂或栓剂。

所以，用于口服时，含本发明的活性剂的药物组合物优选是片剂、丸剂或明胶胶囊，其中含活性物质和稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素；润滑剂，如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙、和/或聚乙二醇；或者它们还含有粘合剂，如淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉、藻酸、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；着色剂；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸盐以及通常用于药物制剂中的非毒性药理惰性物质。

所述药物制剂可用已知方法制备，例如通过混合、造粒、压片、糖涂法或膜涂法。

口服的液体分散液例如可以是糖浆、乳液和悬浮液。

糖浆可包含作为载体的例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。

悬浮液和乳液可包含作为载体的例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。

肌内注射的悬浮液或溶液除活性剂之外可含药物上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酯乙酯、二元醇如丙二醇，以及如果需要的话，适当量的利度卡因盐酸盐。

静脉注射或输注的溶液可包含作为载体的例如无菌水，或者优选地，它们可呈无菌水性等渗液的形式。

栓剂可包含与该活性剂一起的药物上可接受的载体，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。

下述实施例非限定性地阐述了本发明。

配制例1

注射液

组分(A)：环孢菌素(A) 75mg

94％乙醇和Cremophor EL^_ 3ml

施用前用盐水或5％葡萄糖溶液稀释。

组分(B)：PNU 156804 25mg

94％乙醇和Cremophor EL^_ 2ml

施用前用盐水或5％葡萄糖溶液稀释。

上述组分(A)和(B)可单独放入小瓶内。可将这些小瓶组合以配制实际使用的溶液。

配制例2

可制备剂量为0.5g、含50mg该活性物质的胶囊。

200个胶囊的组合物：

4-苄氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2，2′-二-1H-吡咯盐酸化物(PNU 156804) 10g

乳糖 80g

玉米淀粉 5g

硬脂酸镁 5g

将这种配制物包封于两节硬明胶胶囊中，每个胶囊的剂量为0.5g。

配制例3

环孢菌素A：100mg

可按通常的盖仑技术(galentic technique)制备软明胶胶囊，其中包含100mg分散于/溶于适当的赋形剂/载体的环孢菌素A。

Claims

1．含下列成分的制品：(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种下式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，

其中

R₁是氢、苯基、C₁-C₂₀烷基或C₂-C₂₀烯基，其中该烷基和烯基未被取代或被相同或不同的1～3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、C₁-C₆烷氧基、羟基、芳基和芳氧基；

R₂是氢、C₁-C₆烷基、氰基、羧基或(C₁-C₆烷氧基)羰基；

R₃是卤素、羟基或未被取代的或被苯基取代的C₁-C₁₁烷氧基；

R₄是氢、C₁-C₆烷基或苯基；

相同或不同的R₅和R₆各自独立地表示氢、C₂-C₂₀烷酰基、C₃-C₂₀烯酰基、苯基、C₁-C₂₀烷基或C₂-C₂₀烯基，其中的烷酰基、烯酰基、烷基和烯基未被取代或被1～3个相同或不同的取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、C₁-C₆烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C₁-C₆烷氧基)羰基、(C₃-C₄烯基)甲氨酰、芳烷基甲氨酰、芳基甲氨酰和-CONR_cR_d，其中相同或不同的R_c和R_d各自独立地是氢或C₁-C₆烷基或者R_c和R_d与它们连接的氮原子一起构成吗啉代环或哌啶子基环；

或者R₄、R₅和R₆中的两个一起构成一条C₄-C₁₂聚亚甲基链，它未被取代或被C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基或C₁-C₁₂亚烷基取代，而其中的烷基、烯基和亚烷基未被取代或被选自卤素、C₁-C₆烷氧基、羟基、氰基、羧基、(C₁-C₆烷氧基)羰基、芳氧基和芳基的取代基取代；余下的一个是氢或C₁-C₁₂烷基；

或者其药物上可接受的盐；其用量可产生超加性免疫抑制效果，作为组合制剂同时、分别或相继用于免疫抑制疗法中。

2．权利要求1的制品，其中的免疫抑制剂(A)选自：

(a)环孢菌素A，环孢菌素C；

(b)FK506；

(c)硫唑嘌呤；

(d)甲氨蝶呤；

(e)雷怕霉素；

(f)mycophenolate mofetil；以及

(g)免疫抑制性糖皮质激素，如强的松或地塞米松；

或其中两种或多种的混合物。

3．权利要求1的制品，其中的免疫抑制剂(A)选自：环孢菌素A、硫唑嘌呤、强的松、地塞米松和mycophenolate mofetil。

4．权利要求1的制品，其中的免疫抑制剂(A)是环孢菌素A。

5．权利要求1的制品，其中式(Ⅰ)的免疫抑制性化合物(B)中

R₁是氢或C₁-C₂₀烷基；

R₂和R₅都是氢；

R₃是羟基或者未被取代或被苯基取代的C₁-C₁₁烷氧基；

R₄是氢或C₁-C₄烷基；

R₆是氢、C₁-C₁₄烷基或C₂-C₁₄烯基，其中该烷基和烯基未被取代或被选自卤素、C₁-C₄烷氧基、羟基、苯基、苯氧基和氰基的取代基取代；

或者R₅和R₆一起构成一条C₄-C₁₂聚亚甲基链，它未被取代或被C₁-C₆烷基、C₃-C₆烯基或C₁-C₈亚烷基取代，而其中的烷基、烯基和亚烷基未被取代或被卤素、C₁-C₄烷氧基、羟基、氰基、苯氧基或苯基取代。

6．权利要求1的制品，其中的免疫抑制性化合物(B)选自：

4-甲氧基-5-{[5-(十一碳-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2-二-1H-吡咯；

4-乙氧基-5-[(5-癸基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-乙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡各；

4-丙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-丁氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-乙氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(5-癸基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(5-十五烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(5-庚基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(5-苯乙基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-｛[5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-{[5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯甲基酯；

4-甲氧基-5-[(4,5,6,7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基]-2,2-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(4-己基-4,5,6,7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-乙氧基-5-{[5-(十一碳-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-[(5-壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-苄氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-苄氧基-5-[(2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-十一烷氧基-5-[(2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-丁氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-苄氧基-5[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；

4-乙氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；

4-苄氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-{[5-(6-氟-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-{[5-(6-羟基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；

4-甲氧基-5-{[5-(5-吗啉羧酰氨基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；以及

4-甲氧基-5-{[5-(7-氰基-庚-1-基)-2H-吡咯-2-亚基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；或是其药物上可接受的盐。

7．权利要求1的制品，其中的免疫抑制性化合物(B)选自：

4-苄氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；或是其药物上可接受的盐。

8．权利要求1的制品，其中免疫抑制剂(A)和化合物(B)的量都是其单独施用时治疗有效量的5～85％。

9．用于包括人的哺乳动物免疫抑制疗法中的药物组合物，它包括：

(b)处于药物上可接受的载体和/或赋形剂中的至少一种权利要求1定义的式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可产生超加性免疫抑制效果。

10．权利要求9的药物组合物，其中免疫抑制剂(A)和化合物(B)的量都是其单独施用时治疗有效量的5～85％。

11．用于需要该疗法、包括人的哺乳动物的免疫抑制疗法，该方法包括给所述哺乳动物施用(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种如权利要求1定义的式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可有效产生超加性免疫抑制效果。

12．降低由需要该疗法、包括人的哺乳动物的免疫抑制疗法引起的副作用的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用包括下列成分的组合制剂：(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种如权利要求1定义的式(Ⅰ)的2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)，或其药物上可接受的盐，用量可有效产生超加性免疫抑制效果。