CN1202898A - 磷化合物的氧化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及将一种包括烯属不饱和醇基的亚磷酸三酯经氧化形成相应磷三酯,产物在后续步骤中经反应能形成两性离子化合物,例如磷酸胆碱衍生物。在本方法特别优选的实施方案中,氧化试剂是一种氧化叔胺,且起始亚磷酸三酯为一种环状化合物,可与氧化反应副产物胺反应而开环。

Description

磷化合物的氧化
本发明涉及一种将亚磷酸三酯化合物氧化形成相应的磷酸三酯衍生物，即磷V价化合物的方法。本方法采用氧化叔胺作为氧化剂，且在其后的步骤如脱除保护基团或置换卤原子的步骤中，使用叔胺副产物作为反应试剂。
将亚磷酸酯化合物氧化来制备相应的磷V化合物的合成方法有多种。例如，多种以三氯化磷为原料开始的合成方法都是多步法经亚磷酸酯中间体而形成磷酸酯产品，这类方法用于磷脂衍生物、甘醇脂衍生物和核酸的合成中。环状二酯，如1，3，2-二氧磷杂环戊烷和1，3，2-二氧膦杂环戊烷可被氧化成相应的2-氧合衍生物。Edmundson等人在Chem.and Ind(1966)(化学和工业)1828到1829而中述及使用苯中的分子氧作为一种很好的氧化试剂，特别是磷杂环戊烷的氧化试剂。四氧化二氮也曾用作氧化试剂。
在核酸合成中，一般是在吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下，用碘水溶液氧化亚磷酸三酯形成相应的磷酸三酯。碘不能用在无水体系中，因而也就无法用来氧化带有对水敏感取代基的磷III化合物，例如，它无法用来氧化如Edmundson的书中所述的磷杂环戊烷或膦杂环戊烷。
在核酸合成中，曾述及其它的氧化亚磷酸酯的氧化试剂，其中一些可用在无水体系中。用在核酸合成中的无水氧化试剂的实例包括四氧化二氮、叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化氢、枯烯过氧化氢、过氧化氢、催化量三氟代甲基磺酸三甲基甲硅烷酯存在下的过氧化二(三甲基硅)、间氯过苯甲酸、二甲亚砜、N-氧化三甲胺、N-氧化吡啶、N-氧化N-甲基吗啉、二乙酸碘代苯、过碘酸四正丁铵和自由剂引发剂存在下的氧。但是碘水溶液仍然选作核苷酸亚磷酸三酯的氧化试剂。
Noyori及其同事在Tet.Lett(四面体快报)(1986)27(35)，4191-94页(Hayakawa等人)中述及多种亚磷酸三酯无水氧化法，包括氧化胺化合物，N-氧化三甲胺、N-氧化N-甲基吗啉和N-氧化吡啶。采用上述第一和第三种氧化胺的收率甚至在长时间反应后仍然极低，采用上述第二种化合物的收率较适当。人们希望提供一种采用能得到高磷酸酯收率的氧化胺作为氧化试剂的方法。
Branlt和Chabrier在Bull.soc.chim.Fr.(法国化学会通报)(1974)3-4期677-680页中述及环状亚磷酸三酯的氧化，接着将相应的磷酸三酯同时开环和胺化，形成磷酸胆碱衍生物。亚磷酸三酯是任选用第三个烷氧基(选自乙氧基、邻-乙酰苯氧基、苯氧基和甲氧基)取代的亚甲基二醇或称1，3-丙二醇的二酯。氧化试剂是氧化三甲胺。Chabrier和Branlt以C.R.Acad.Sci.Paris，C辑(CHDCAQ)(1973)，276(13)1135-7页中进一步公开了用氧化叔胺来氧化多种一甲氧基环状亚磷酸三酯。
按照本发明，能形成磷酸三酯的新方法中：
式I的亚磷酸三酯
Figure A9619853100061
其中R7是直链或支链亚烷基、氧杂亚烷基或低聚氧杂亚烷基链，B是烯属不饱和可聚基，选自和
Figure A9619853100063
其中：
R是氢或C1-C4烷基；
A是-O-或NR8-，其中R8是氢或C1-C4烷基；和
K是-(CH2)pOC(O)、-(CH2)pC(O)O-、-(CH2)pOC(O)O-、-(CH2)pNR9-、-(CH2)pOC(O)NR9-、-(CH2)pNR9C(O)NR9-(其中R9基团可以相同或不同)、-(CH2)pO-、-(CH2)pSO3-或一个共价键，且p为从1到12，R9是氢或C1-C4烷基；和
R4和R5可以相同或不同，均选自C1-C40直链或支链烷基、链烯基、链炔基，任何一个都可以是未取代的，或是芳基，羟基、卤原子、胺(包括一、二或三烷基取代胺)基、锍基、硫羟基、羧酸或鏻基团取代的，或者R4和R5可和与其相连的氧原子和磷原子一起形成一个5到15元杂环，任选含有另外的杂原子和/或在环碳和/或氮原子(若有的话)上有取代基，
上述亚磷酸三酯在溶液中被氧化试剂氧化成相应的式II磷酸三酯：
Figure A9619853100071
其中BR7、R4和R5的定义同式I。
尽管可以使用传统的氧化试剂，如在先有技术中用来氧化亚磷酸三酯的氧化试剂和上面提及的先有技术所讨论的氧化试剂，但我们发现其中一些氧化试剂会进攻基团B中的烯键。因此，优选的方式是将氧化叔胺Z→O作为氧化试剂，而生成的相应叔胺Z作为副产物，这样，在后面步骤中，就能使式II化合物和叔胺一起反应，生成式III化合物
Figure A9619853100072
其中R7的定义同式I，Y是-O-或OH，R6是R4，或者在式II化合物中R5和R4与其所连接的氧和磷接在一起形成一个杂环且式III化合物中Y是-O-或OH时，R6是+ZR5R4-基团，其中R4R5代表的基团与式II化合物所定义的基团相同，Z的定义同上述氧化叔胺，附加条件是若Y是OR5则R6不是R4。
在本方法的一方面，用作亚磷酸三酯氧化试剂的氧化叔胺可以是任何适宜的氧化叔胺。适宜的氧化胺的实例是氧化三烷基胺，其中的烷基均为低碳烷基，例如N-氧化三甲胺，或者可以是杂环胺，例如基于不饱和杂环如吡啶环，或饱和环体系如N-低碳烷基吗啉环的氧化胺，因此氧化叔胺可以是N-氧化吡啶或N-氧化N-甲基吗啉。氧化叔胺优选是N-氧化三甲胺。
本发明优选实施方案的两步方法能使当场生成的氧化中间体在下一步中立刻与氧化反应副产物进一步反应。下一步可以是碱催化脱保护步骤，其中的保护基团R5从磷酸酯上脱下来。或者，反应可以是胺化反应，例如卤代烷基R4的胺化反应，生成相应的季铵化合物。进一步的实例中，当R4和R5基团与连接的氧原子和磷原子接在一起形成一个杂环时，叔胺用于同时脱保护和胺化反应，由此成一个开环磷酸三酯，其中的R6基团含季铵基团(即是R4R5Z+基团。)
在任一种这样的后续步骤中，最好另外加入叔胺反应剂，通常与叔胺副产物相同。最好也另外加入溶剂和/或除去部分或全部第一步的溶剂。但是优选第一步后不除溶剂。
R4优选为未取代的低碳烷基或卤代低碳烷基，或是与R5一起形成一个5～7元环。
本发明中，基团R5优选为C1-C6烷基或芳基，优选用一个或多个拉电子基团如卤原子、硝基、氰基、磺酰基和芳基(包括杂芳基)取代。R5中的取代基可另外提供位阻(例如在烷基上有1，1-二烷基取代基)。尽管R5可以表示甲基，但优选表示带有拉电子取代基如芳基、氰基或乙烯基的低碳烷基。优选的R5基团是烯丙基、苄基、苯基、苯磺酰乙基、甲磺酰乙基、对硝基苯乙基、2，2，2-三卤代乙基(特别是三氯和三溴乙基)、2，2，2-三卤-1，1-二烷基乙基(特别是2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)、2′-和4′-吡啶基乙基，间甲基苄基、对或间卤代苄基，间，对一二氯苄基、五卤代苯基(特别是五氟-和五氯苯基)、2，6-二甲基苯基和2，4-二硝基苯基，且最优选的是β-氰基乙基。在本发明的另一种优选方式中，基团R5与基团R4接起来形成一个亚乙基或更高的多(亚甲基)基团。
R4优选为未取代的低碳烷基(C1-6烷基)或卤代低碳烷基。或者R4和R5一起是-(CH2)2-6-，优选为-(CH2)2
式I化合物中，B优选是式CH2＝C(R)-CO-A-基团，优选R为氢或甲基，优选甲基，A可以是-NR8-，但优选为-O-。R7优选为-(CH2)2-6，优选-CH2-CH2-。
适合氧化步骤的溶剂包括低碳羧酸的腈衍生物，特别是乙腈，和诸如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的非质子溶剂。当氧化剂是氧化叔胺时，发现使用乙腈能得到极好的收率且副产物的生成量很少，这一点特别意外，因为在Hayakawa等人的书中曾观察到该类溶剂的效果往往很差。
适合氧化步骤后下一步方法的溶剂是乙腈，以及乙腈与二氯甲烷、甲醇/氯仿混合物或甚至低碳醇水溶液混合物的混合物。
下面的实施例将进一步说明本发明。
实施例3-5示出在本方法的第一步中使用非氧化叔胺的氧化试剂。这些实施例示出了本发明优选实施方案使用氧化胺的速率及其收率与使用常用的无水氧化试剂，间氯过苯甲酸、四氧化二氮和叔丁基过氧化氢相当。这些结果表明本发明优选实施方案中使用氧化胺氧化试剂便于下一步反应且无需分离反应中间体。实施例1大规模制备2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲铵乙基)磷酸酯·内盐1.1 N，N-二异丙氨基亚磷酸亚乙酯
Figure A9619853100091
在-10℃和氮气氛下，将二异丙胺(463g 4518mmol)滴加入搅拌的2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(经蒸馏，115.8g，915mmol)于无水乙醚(4000ml)中的溶液，历时1小时。将混合物升回到室温并搅拌16小时，滤除氯化二异丙铵，滤床用乙醚(400ml)洗涤。滤液和洗涤液蒸发至约500ml，再次过滤混合物，滤床用乙醚(1400ml)洗涤。除去溶剂得到一流性液体，将其经玻璃烧结漏斗过滤并分馏(40℃，0.1mbar)后，得到纯N，N-二异丙氨基亚磷酸亚乙酯，10.42g，545mmol，60％收率。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.17(d)，3.46(m)，3.89(m)，
4.14(m)1.2 2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
将4，5-二氯咪唑(70g，511mmol)和甲基丙烯酸2-羟基乙酯(68.0g，523mmol)的混合物溶于干燥乙腈(500ml)中。在氮气氛和室温下，将干燥乙腈(100ml)中的N，N-二异丙氨基亚磷酸亚乙酯(100g，523mmol)滴入，历时1小时，然后搅拌10分钟。混合物经紧密填充的硅藻土床过滤，并用乙腈(200ml)洗涤填料，得到能马上使用的2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂环戊烷溶液。1.3 2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂戊烷于乙腈(800ml)中的溶液冷却至-10℃，在氮气氛下，将无水N-氧化三甲胺(35.4g，471mmol)于乙腈(200ml)中的溶液滴入，历时90分钟。将混合物升回至室温，蒸发溶剂至约800ml，得到能马上使用的2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷溶液。样品用′H-nmr分析。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.97(s)，4.43(m)，5.66(s)，
6.21(s)
产物的TLC表明产物纯净，几乎无副产物。1.4 2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2＇-三甲铵乙基)磷酸酯·内盐
2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷溶液用干燥乙腈(200ml)中的三甲胺(49.9g，845mmol)处理，在50℃下搅拌16小时。混合物冷至室温，减压除去一些过量三甲胺。溶液加热至80℃，氮气氛下经硅藻土床过滤。冷却后，减压除去总量300ml乙腈，结晶后，分离出固体，得到纯2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2＇-三甲铵乙基)磷酸酯·内盐，35.0g，119mmol，按甲基丙烯酸2-羟基乙酯的收率为23％。
1H-nmr，200MHz，(D2O)δ＝1.94(s)，3.21(s)，3.66(m)，
4.17(m)，4.31(m)，4.39(m)，5.76(s)，6.19(s)
13C-nmr，50.1MHz，(D2O)δ＝20.2，56.8，62.3，66.7，67.3，
68.8，129.9，138.7，172.4实施例22-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
将4，5-二氯咪唑(7.16g，52.3mmol)和甲基丙烯酸2-羟基乙酯(6.8g，52.3mmol)的混合物溶于干燥乙腈(100ml)中。在氮气氛和室温下，将N，N-二异丙氨基亚磷酸亚乙酯(10g，52.3mmol)加入，然后搅拌10分钟。混合物经紧密填充的硅藻土床过滤，并用乙腈(约20ml)洗涤填料，得到能马上使用的2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂环戊烷溶液。
1Hnmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.97(s)，4.01(m)，4.25(m)，
5.62(s)，6.20(s)2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
Figure A9619853100121
2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂戊烷于乙腈(25ml)中的溶液冷却至0℃，在氮气氛下，将N-氧化三甲胺(3.54g，47.1mmol)于乙腈(10ml)中的溶液滴入。将混合物升回至室温得到能马上使用的2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷溶液。样品用＇H-nmr分析。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.96(s)，4.43(m)，5.63(s)，
6.21(s)
产物的TLC表明产物纯净，无明显副产物。2-(甲基丙烯酰氧乙基-2＇-三甲铵乙基)磷酸酯·内盐
Figure A9619853100122
2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷溶液用干燥乙腈(20ml)中的三甲胺(4.64g，78.0mmol)处理，在50℃下搅拌48小时。混合物冷至室温，蒸发至原体积的一半。混合物冷至-20℃16小时。氮气氛下混合物经滤纸过滤，用乙腈(13ml)洗涤。结晶后，分离出固体，得到纯2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2＇-三甲铵乙基)磷酸酯·内盐，4.16g，14.1mmol，按甲基丙烯酸2-羟基乙酯的收率为27％。
1H-nmr，200MHz，(D2O)δ＝1.94(s)，3.21(s)，3.67(m)，
4.17(m)，4，30(m)，4.39(m)，5.75(s)，6.19(s)。
第二批物料经硅胶(150g)柱色谱用甲醇洗提纯化后结晶，得到纯物质，3.87g，13.0mmol，按甲基丙烯酸2-羟基乙酯的收率为25％。
1H-nmr，200MHz，(D2O)δ＝1.93(s)，3.19(s)，3.64(m)，
4.14(m)，4.29(m)，4.39(m)，5.74(s)，6.19(s)
总收率(以甲基丙烯酸2-羟基乙酯为基准)为52％。实施例3
使用间氯过苯甲酸氧化剂制备2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲铵乙基)磷酸酯·内盐
Figure A9619853100131
甲基丙烯酸2-羟基乙酯(0.43g，3.32mmol)和4，5-二氯咪唑(0.45g，3.32mmol)在4A分子筛(1g)存在下于干燥乙腈(10ml)中搅拌。将二(二异丙氨基)亚磷酸氰乙酯(1g，3.32mmol)加入到上述混合物中，于氮气氛及室温下搅拌4小时，得到粗一氨基亚磷酸酯。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.18(d)，1.94(s)，2.62(t)，
3.60(m)，3.84(m)，4.30(t)，5.60(s)，6.14(s)
Figure A9619853100141
将溴乙醇(再蒸馏，0.41g，3.32mmol)、4，5-二氯咪唑(0.45g，3.32mmol)和4A分子筛(1g)加入到上述反应混合物中，室混搅拌16小时。再加入一定量的溴甲醇(再蒸馏，0.05g0.40mmol)，40℃下搅拌混合物4小时。经硅藻土和0.2μm玻璃纤维过滤器过滤后，除去溶剂，得到粗亚磷酸三酯。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.43(d)，1.94(s)，2.68(t)，
3.50(t)，4.11(m)，4.34(t)，5.62(s)，6.17(s)
将粗亚磷酸三酯溶于二氯甲烷(20ml)，并用间氯过苯甲酸(0.57g，3.32mmol)处理，室温搅拌10分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液(4×约20ml)萃取上述溶液。合并水相后，用二氯甲烷(约40ml)反萃取，然后与前一步的有机相合并，再用饱和碳酸氢钠水溶液(2×约20ml)萃取。混合物经硫酸镁干燥后，蒸发，得到粗磷酸三酯，1.18g，3.19mmol，按甲基丙烯酸2-羟乙酯的收率为96％。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝2.00(s)，2.80(t)，3.54(t)，
4.37(m)，5.65(s)，6.19(s)
产物的TLC表明有显著副产物，相信是由于氧化试剂进攻烯属不饱和键而形成的副产物，因而产物不如使用氧化胺氧化试剂时的产物纯净。
将粗磷酸三酯(1.18g，3.19mmol)溶于干燥乙腈(约30ml)，并于密封容器中用三甲胺(1.57g，26.5mmol)处理，75℃下加热48小时。在混合物中加入4A分子筛(1.5g)，继续加热2小时后，经硅藻土和2μm玻璃纤维过滤器过滤，蒸出溶剂，残留物溶于甲醇，用硅胶(约20g)柱色谱甲醇洗提提纯。合并含产物的级分，并蒸发至干，得到纯2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲铵乙基)磷酸酯·内盐，0.29g，0.97mmol，30％收率。
1H-nmr，200MHz，(D2O)δ＝1.96(s)，3.23(s)，3.67(m)，
4.17(m)，4.31(m)，4.40(m)，5.76(s)，6.20(s)
按甲基丙烯酸羟乙酯计，2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2′-(三甲铵乙基)磷酸酯·内盐的总收率为29％。实施例4使用四氧化二氮氧化剂制备2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
Figure A9619853100152
四氧化二氮用MS Anson和C McGuigan(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1989，715)的方法纯化。-60℃下，将四氧化二氮(0.175g，1.92mmol)于干燥二氯甲烷(12ml)中的溶液滴加入2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(按实施例1.2制备)(1.69g，7.68mmol)于干燥二氯甲烷中的溶液中。放置5分钟后，将混合物加热至室温，蒸出溶剂，得到能马上使用的(例如用于相应实施例1.4的步骤)粗2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(1.86g，7.8mmol)。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.97(s)，4.44(m)，5.63(s)，
6.21(s)
产物的TLC表明产物不如实施例1和2纯净。实施例5使用叔丁基过氧化氢氧化试剂制备2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合-1，3，2-二氧磷杂环戊烷
Figure A9619853100161
在0℃下，将叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M，1.40ml，7.68mmol)于干燥二氯甲烷(15ml)中的溶液滴加入2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(1.69g，7.68mmol)(实施例1.2制备)于干燥二氯甲烷(15ml)中的溶液。放置5分钟后，将混合物加热至室温，蒸出溶剂，残留物真空干燥，得到能马上使用的(例如用于相应实施例1.4步骤)粗2-〔(甲基丙烯酰基)乙氧基〕-2-氧合1，3，2-二氧磷杂环戊烷。
1H-nmr，200MHz，(CDCl3)δ＝1.97(s)，4.46(m)，5.63(s)，
6.21(s)
产物的TLC表明不如实施例1和2纯净。实施例6
制备2-(甲基丙烯酰氧乙基)-2＇-(三甲铵乙基)磷酸酯内盐
在氮气氛下，将2-氯-1，3，2-二氧磷杂环戊烷(4.9g，0.04M)的乙腈溶液冷却至-10℃，加入2，6-二甲基吡啶(0.09，0.04M)，历时20分钟。在-10℃下继续搅拌混合物20分钟。在-10℃下，加入甲基丙烯酸2-羟基乙酯(4.4g，0.033M)于乙腈(8ml)中的溶液，历时15分钟。将混合物加热至室温并过滤。滤液冷至-10℃，用N-氧化三甲胺(2.4g，3.2M)于乙腈(25ml)中的溶液处理。加入三甲胺(3.3g)于乙腈(10ml)中的溶液。在封闭体系中，于45℃下加热混合物16小时。反应混合物浓缩并于0℃下结晶，分离得到所需产物。
TLC表明产物纯净，有少量副产物污染。
1H-nmr，200MHz，(D2O)δ＝1.94(s)，3.21(s)，3.66(m)，
4.17(m)，4.31(m)，4.39(m)，5.76(s)，6.19(s)
13C-nmr，50.1MHz，(D2O)δ＝20.2，56.8，62.3，66.7，67.3，
68.8，129.9，138.7，172.4

Claims (13)

1.一种形成磷酸三酯化合物的方法，其中：式I的亚磷酸三酯
Figure A9619853100021
其中R7是直链或支链亚烷基、氧杂亚烷基或低聚-氧杂亚烷基链，B是烯属不饱和可聚基，选自
Figure A9619853100022
和
Figure A9619853100023
其中：
R是氢或C1-C4烷基；
A是-O-或NR8-，其中R8是氢或C1-C4烷基；和
K是-(CH2)pOC(O)、-(CH2)pC(O)O-、-(CH2)pOC(O)O-、-(CH2)pNR9-、-(CH2)pOC(O)NR9-、-(CH2)pNR9C(O)NR9-(其中的R9基团可以相同或不同)、-(CH2)pO-、-(CH2)pSO3-或一个共价键，且p为从1到12，R9是氢或C1-C4烷基；和
R4和R5可以相同或不同，均选自C1-C40的直链或支链烷基、链烯基、链炔基，任何一个都可以是未取代的，或是芳基，羟基、卤原子、胺(包括一、二或三烷基取代胺)基、锍基、硫羟基、羧酸或鏻基团取代的，或者R4和R5可和与其相连的氧原子和磷原子一起形成一个5到15元杂环，任选含有另外的杂原子和/或在环碳和/或氮原子(若有的话)上有取代基，
在溶液中被氧化试剂氧化成相应的式II磷酸三酯：其中R7，B，R4和R5的定义同式I。
2.按权利要求1的方法，其特征在于氧化试剂是氧化叔胺Z→O，从而使生成的相应叔胺Z作为副产物。
3.按权利要求2的方法，其中式II化合物与叔胺副产物在后面步骤中一起反应，生成式III化合物
Figure A9619853100031
其中B和R7定义同式II化合物中的基团，Y是-O-或OH或OR5，其中R5的定义同权利要求1，R6为R4，或者当式II化合物中R5和R4与它们相连的氧和磷原子一起接起来形成一个杂环且式III化合物中Y为-O-或OH时，R6是+ZR5R4-基团，其中R4R5表示的基团定义同式II化合物，Z的定义同上述氧化叔胺，附加条件是若Y为OR5，则R6不是R4。
4.按权利要求3的方法，其中所述的后一步骤包括碱催化脱保护步骤，其中将基团OR5用-O-或OH置换(即Y为-O-或OH)。
5.按权利要求3或权利要求4的方法，其中所述的后一步骤包括胺化反应，其中将R4代表卤代烷基的式II化合物经反应，使铵基置换卤原子。
6.按权利要求3的方法，其中R4和R5彼此连接与它们所连的氧原子及磷原子一起形成一个杂环，且其中所述的后一步骤是同步开环和胺化反应，生成R6为R4R5Z+基团的式III化合物。
7.按权利要求3到6任一项的方法，其中氧化步骤和所述后一步骤所用溶剂相同，且优选为乙腈。
8.按权利要求2到7任一项的方法，其中Z→O是一种氧化三烷基胺，优选其中每个烷基均为低碳烷基，或是一种饱和或不饱和氧化杂环胺，优选N-氧化吡啶或N-氧化N-低碳烷基吗啉，最优选的是N-氧化三甲胺。
9.按前述任一权利要求的方法，其中R5是C1-6烷基或芳基，优选用一个或多个拉电子基团如卤原子、硝基、氰基、磺酰基、芳基(包括杂芳基)取代。
10.按权利要求9的方法，其中R5选自烯丙基、苄基、苯基、苯磺酰乙基、甲磺酰乙基、对硝苯乙基、2，2，2-三卤代乙基(特别是三氯和三溴乙基)、2，2，2-三卤-1，1-二烷基乙基(特别是2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)、2′-和4′-吡啶基乙基、间甲基苄基、对或间卤代苄基、间，对-二氯苄基、五卤代苯基(特别是五氟-和五氯-苯基)、2，6-二甲基苯基和2，4-二硝基苯基，最优选的是β-氰基乙基。
11.按前述任一权利要求的方法，其中B是下式基团
Figure A9619853100041
其中R为氢或甲基，优选甲基且A优选为-O-，和
R7是(CH2)2-6，优选为(CH2)2。
12.按前述任一权利要求的方法，其中R4为未取代的低碳烷基或卤代低碳烷基。
13.按权利要求1或权利要求6的方法，其中R4和R5一起是(CH2)2-6，优选(CH2)2。
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