CN1201749C

CN1201749C - 双膦酸盐的阴道投递

Info

Publication number: CN1201749C
Application number: CNB018159214A
Authority: CN
Inventors: D·C·哈里森; J·H·廖
Original assignee: UMD Inc
Current assignee: Pharmaceutical Co
Priority date: 2000-07-27
Filing date: 2001-07-12
Publication date: 2005-05-18
Anticipated expiration: 2021-07-12
Also published as: CA2416122A1; US6572874B1; PL365884A1; HUP0303189A2; NZ524069A; AU2001278920B2; WO2002009631A1; CN1461207A; MXPA03000803A; AU7892001A; IL154134A0; NO20030422L; EP1311213A1; HK1054496A1; IL154134A; JP2004519420A; BR0113134A; CZ2003494A3; NO20030422D0

Abstract

本发明涉及用于双膦酸盐阴道投递的装置、方法和组合物。使用双膦酸盐向阴道的靶向区域投递的阴道内医疗装置含有为经阴道内投递配方的双膦酸盐组合物。通过经阴道内应用用于阴道的双膦酸盐和双膦酸盐经阴道投递至总血循环治疗骨质疏松和相关骨骼疾病以及预防骨损坏和骨质量和骨强度丢失的方法。

Description

双膦酸盐的阴道投递

本申请是基于于1999年7月28日申请的临时申请系列号60/146,218并要求了其优先权。

发明背景

发明领域

本发明涉及双膦酸盐的用于阴道投递的一类药物的装置、方法、组合物和配方。具体而言，本发明涉及使用含有阴道组合物的双膦酸盐或含有为经阴道投递配方的双膦酸盐组合物的阴道内医疗装置使双膦酸盐在阴道内的靶区域投递。由于双膦酸盐从阴道的吸收远远超过双膦酸盐从胃肠道的吸收，本发明的组合物或装置经阴道投递后的双膦酸盐是经口服投递10～30倍。通常阴道服用避免了大多数与口服相关的问题，如胃和食管的反流和溃疡。

本发明还涉及通过阴道内经阴道应用双膦酸盐和通过双膦酸盐经阴道释放至总血循环治疗骨质疏松、佩吉特病、转移性骨癌和其它相关的骨和骨骼疾病，以及预防骨损坏和骨质量和骨强度丢失的方法。该新奇和独特的使用方法为投递药物以预防和治疗骨质疏松提供了机理，而现存的使用方式具有相当的副作用。

背景技术

骨质疏松和与之相关的骨质量和骨强度的丢失导致了骨损坏和骨折，在绝经后妇女是一个主要的医疗问题。

据估计在美国8,000,000妇女有骨质疏松，还有15,400,000妇女的骨质量降低，使她们发展成骨质疏松的危险增加。在绝经后当骨丢失率加速的时候这些危险变得更加突出。骨质疏松导致这些妇女脊柱和髋骨骨折的数目明显增加，明显改变了她们的生活方式，降低了其预期寿命。

在过去的十年中，用雌激素进行激素替代治疗是治疗绝经后妇女的主要方法。然而，最近的研究表明，该治疗不适合所有的女性患者，并且使这些妇女增加了患癌症的危险，并且一旦患有癌症会增加其恶性程度。因为这些理由，一直在寻找用于骨质疏松的可选择的治疗方法。

有许多关于用于预防该患者团体骨质疏松的方法的建议。这些方法包括联合使用高剂量的钙和维生素D与雌激素结合，以及使用与雌激素受体结合的合成物质如雷洛昔芬和他莫昔芬等。

已经被建议和研究的新方法的一种是服用双膦酸盐。双膦酸盐抑制骨的再吸收，因此降低了骨折的发生率，特别是脊椎和髋骨。最近的研究表明，这些化合物用于预防绝经后妇女人群和佩吉特骨病患者的骨丢失，并增加其骨密度(Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，82(1)：265-274(1997)；Journal of Bone and MineralResearch，12(10)：1700-1707(1997)；American Journal of Medicine，106(5)：513-520(1997)；Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，83(2)；396-402(1998))。

如在上述参考文献中描述的那样，最近的研究表明双膦酸盐可以抑制易患病人群的持续骨损坏，强化骨骼，增加骨质量。在一些研究中已经表明这些化合物可以明显降低骨折。

最近几年，双膦酸盐除了用于治疗骨质疏松和佩吉特病，其用于临床治疗癌症的用途也明显增加。New England Journal of Medicine，335：1785-1791(1996)报道了用双膦酸盐治疗降低了包括具有溶骨性转移的骨和乳房癌症的多发性骨髓瘤病人骨骼事件的发生率。最近的临床实验表明用双膦酸盐辅助治疗降低了高危妇女，主要是乳房癌的新骨和内脏转移的发生率和转移数目(New England Journal ofMedicine，339：398-400(1998))。

在全世界现在至少有十种可以用于治疗的双膦酸盐。但是服用它们的主要问题已经被注意到了。

口服双膦酸盐的主要问题涉及吸收和胃肠道耐受性。吸收不好，必须给病人服用指导，并且需要定期检查。依替膦酸盐、替鲁膦酸盐和利塞膦酸盐需要在饭前或饭后两小时服用，同时服用大量的水，在服用两小时之内禁食奶制品和抗酸药。阿伦膦酸盐必须在晨起起床后以直立体位立即服用，服用后两小时禁用任何食品或饮品。据报道口服双膦酸盐的病人中有15～20％有胃肠道副作用。据报道骨质疏松病人用10mg/天阿伦膦酸盐治疗，有少量会患食管炎(Drugs，58：827(1999))。

因此，一般来说，口服双膦酸盐需要严格的治疗方案。在多数病人中，该方案被证明是不方便和不实用的，这会导致口服用药的失败。

另外，许多服用这些化合物的妇女发生食管粘膜的刺激、食管反流和食管炎(Digestive Diseases and Sciences，43(9)：1998-2002(1998)；Digestive Diseases and Sciences，43(5)：1009-1015(1998))。

即使可以克服这些这些不便和复杂性，投递足够量的双膦酸盐仍然是一个问题，因为口服后通常只有低于1％的双膦酸盐被吸收(Drugs，53(3)：415-434(1997))。基于这些理由，所以病人中多至35％的人在一年之内终止了双膦酸盐的口服治疗。

因此，提供一种既能够避免与双膦酸盐口服有关的问题、又仍能给病人提供治疗有效量的双膦酸盐的可选择的组合物和/或药物投递方法将是非常重要的。

服用双膦酸盐化合物遇到的主要难题是它们难于从胃肠道吸收、它们与其它药物或食品相互作用会改变其吸收以及它们趋于损伤粘膜和刺激食管和胃。

由于口服应用双膦酸盐遇到的问题限制了它们的使用，很清楚能够增加这些药物的吸收和生物利用度的新的投递机制将是极其有利的，尤其是经阴道服用的持续投递应用以获得和增加双膦酸盐的潜在治疗作用。

因此，本发明的一个目的是提供通过有效剂量的双膦酸盐经阴道内投递至阴道以及这些药物通过阴道粘膜吸收后通过双膦酸盐经阴道运输至总血循环治疗骨质疏松、佩吉特病和其它相关的骨和骨骼疾病，或用于治疗和预防癌症的装置、方法和组合物。

在此引用的所有参考文献、专利和专利申请在此完整引入作为参考。

发明概述

本发明的一个方面是用于经阴道投递双膦酸盐至总循环以有效治疗骨质疏松、佩吉特病和其它相关的骨和骨骼疾病的装置、方法、组合物和配方。

本发明的另一个方面是含有选自以下双膦酸盐、经阴道内投递的药学可接受组合物：阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊拜膦酸盐、唑来膦酸盐、alpadronate、利塞膦酸盐和neridronate，其配方方便有效的经阴道吸收以治疗或预防骨质疏松、佩吉特病、其它骨和骨骼疾病和癌症。

本发明的仍然另一个方面是含有选自以下双膦酸盐、以剂量单位形式用于人类女性阴道内投递的药学可接受组合物：阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊拜膦酸盐、唑来膦酸盐、alpadronate、利塞膦酸盐和neridronate，以治疗或预防骨质疏松、佩吉特病、其它骨和骨骼疾病或癌症，其中所述的组合物含有有效量的双膦酸盐与无毒的药学可接受的赋形剂载体、粘膜粘附性和/或渗透增加剂结合，其中所述的组合物是阴道栓剂、片剂、生物粘附性片剂、胶囊、微粒、生物粘附性微粒、霜剂、洗液、泡沫、软膏剂型、溶液、凝胶或持续释放凝胶、片剂或胶囊、或持续释放栓剂，可以直接应用至阴道或者可以掺入本发明的装置中使用。

本发明的另一方面是一种阴道内医疗装置，如医疗棉塞、类棉塞装置、子宫托、阴道环、阴道杯或海绵，所述的医疗装置包括选自阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊拜膦酸盐、唑来膦酸盐、alpadronate、利塞膦酸盐和neridronate的双膦酸盐，其配方适于阴道内吸收，并且经阴道将双膦酸盐制剂投递至总血循环。

本发明的另一方面是一种装置，用于阴道内投递有效量的选自阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊拜膦酸盐、唑来膦酸盐、alpadronate、利塞膦酸盐和neridronate的双膦酸盐，以治疗骨质疏松、佩吉特病、转移性骨癌、其它骨或骨骼疾病或癌症，并预防骨质疏松的发展，其中所述的装置是一种阴道环、条、阴道棉塞、能吸收的阴道棉塞、条、胶囊或含有棉塞或类棉塞装置的栓剂。

本发明的另一方面是一种治疗患有骨质疏松、佩吉特病、转移性骨癌或其它骨或骨骼疾病或癌症的女性患者或上述疾病的高危人群的方法，所述的方法包括将妇女患者的阴道上皮与一种组合物接触，该组合物含有治疗有效量的选自阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊拜膦酸盐、唑来膦酸盐、alpadronate、利塞膦酸盐和neridronate的双膦酸盐与生物相溶性药学可接受赋形剂混合，以将双膦酸盐应用至阴道上皮，其中所述的双膦酸盐以药学组合物存在，其量足以在经阴道投递组合物以及通过阴道粘膜吸收以及通过静脉和淋巴通道转运至循环系统以后，使患者的血循环获得治疗有效量的双膦酸盐。

本发明的另一个方面是一种阴道内医疗装置的制备方法，所述的方法包括将含有选自阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊拜膦酸盐、唑来膦酸盐、alpadronate、利塞膦酸盐和neridronate的双膦酸盐的组合物与用于阴道投递所述制剂的装置结合使用，其中所述的装置是阴道内棉塞、条、胶囊或含有棉塞或类棉塞装置的包含物、阴道条、阴道杯、阴道环、阴道托、阴道片剂、阴道栓、阴道海绵、生物粘附片剂、微粒或生物粘附微粒，其中所述的制剂可以配方成霜剂、洗液、泡沫、膏剂、溶液或凝胶。

附图简述

图1描述了在给雌性白色新西兰兔口服和阴道应用单一剂量的阿伦膦酸盐后静脉血浆中的阿伦膦酸盐(μg/ml)的浓度-时间全貌。

图2表示在给雌性白色新西兰兔口服、静脉或阴道应用阿伦膦酸盐后血浆中阿伦膦酸盐的生物利用度的百分比。

图3是包括子宫和阴道的雌性生殖器官直立方向的剖面部分示意图。

图4是包括子宫和阴道的雌性生殖器官的剖面部分侧面示意图。

图5是图2中本发明用于药物投递的阴道栓剂的放置示意图。

图6显示掺入环状投递组合物的棉塞药物投递在宫颈附近阴道区域的放置侧视剖面图。

图7是图3中本发明用于药物投递的棉塞的放置示意图。

图8是图3中用于药物投递的棉塞掺入多孔泡沫远端部分的放置示意图。

图9A是图4中用于药物投递的棉塞掺入多孔泡沫杯远端的放置示意图。图9B是图9A实施方案中的剖面图，其方向为图9A中标记9B箭头所示的方向。

图10是图8A所示的实施方案的可选择的方案，其中的药物容纳在整个多孔泡沫杯中。

图11A是图4中用于药物投递的棉塞掺入远端放置的栓剂或凝胶胶囊的放置示意图。图11B是图11A实施方案中的剖面图，其方向为图11A中标记11B箭头所示的方向。

图12A是图4中用于药物投递的棉塞掺入含有“手指”以包绕宫颈的远端泡沫杯的放置示意图。图12B是远端多孔泡沫杯的侧视图。

图13是图4中药物投递的棉塞掺入匙状远端多孔泡沫部分的放置示意图。

图14是图13所示的实施方案的侧视图。

图15是图13所示的实施方案的前视图。

图16是图4中用于药物投递的棉塞掺入含浓度双膦酸盐药物配方的远端纤维的放置示意图。

图17是图4中用于药物投递的棉塞掺入含远端开口的无吸收管的放置示意图。

图18是图17在脱水、有护套的状态下的棉塞药物投递系统。

图19是图18的棉塞药物投递系统，显示棉塞的展开状态。定义

在此所述：

“制剂”、“药物”或“化合物”指选自阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊拜膦酸盐、利塞膦酸盐、neridronate和其他现在已知或在将来将会知道与在此公开的双膦酸盐具有相同特性的双膦酸盐。

“BMD”指骨矿质密度。

本发明的详细描述

本发明涉及服用双膦酸盐和将双膦酸盐投递进入循环系统的新方法。该新使用方法包括将双膦酸盐经阴道内应用进阴道，并经阴道投递双膦酸盐进入血循环。本发明通过将这些化合物经阴道投递进入血循环改善了双膦酸盐的全身生物利用度，其投递浓度是通过口腔投递的10至30倍。

本发明能使在不引起不期望的副作用的情况下，投递治疗骨质疏松、佩吉特病和其它相关的骨和骨骼相关疾病需要的治疗浓度的双膦酸盐。用双膦酸盐治疗这些疾病在目前有局限性，是因为这些药物通过口服使病人服用时变得很复杂的副作用，以及通过胃肠道吸收性很差的缘故。虽然这些药物可以经静脉应用，但经静脉应用很不方便，因为需要去医院或诊所进行治疗。

本发明是基于发明人以前的发现，即某些药物制剂可以方便并有效地经阴道应用至阴道上皮和粘膜，并经阴道投递至子宫和/或血循环。

阴道内投递包括将阴道上皮和粘膜与组合物接触，组合物包括治疗有效量的制剂与载体、粘膜粘附剂、吸收增加剂或渗透增加剂混合。

阴道内投递是或者直接将本发明组合物应用至阴道或者将本发明组合物掺入阴道装置应用至阴道。将该组合物或装置与阴道上皮或粘膜密切接触或紧贴，其中所述的制剂或者从组合物中释放或者从装置中释放，并且或者直接或者通过粘膜粘附化合物的作用与阴道上皮或阴道粘膜接触或粘附，在这里它穿透阴道粘膜，经阴道投递进子宫和/或通过阴道粘膜被吸收或转运进血循环。这些发现见本发明人在于2000年7月11日申请的美国专利6,086,909和美国申请09/079,897中的描述，二者在此引入以供参考。

本发明涉及一个特别发现，即在口服双膦酸盐时遇到的问题可以通过将双膦酸盐经阴道通过阴道粘膜投递入血循环而克服。双膦酸盐通过阴道粘膜经阴道投递明显改善了其全身生物利用度，大大增加了双膦酸盐在血浆中的浓度。

另外，本发明还涉及以下发现：即使用含有以栓剂、片剂、胶囊、微胶囊、凝胶、泡沫、膏剂或霜剂形式的双膦酸盐的药学组合物或使用医疗棉塞、类棉塞装置、阴道环、海绵、杯、托、或任何其它适于阴道内和经阴道应用的药物投递的方法可以将双膦酸盐方便地投递至循环系统中。

I. 双膦酸盐的阴道投递

因此，本发明涉及将双膦酸盐投递进血循环中。这些化合物经阴道内应用进入阴道，并经阴道通路通过阴道粘膜转运。以前已经描述过其它药物的经阴道吸收，如美国申请09/079,897中描述的，其对许多药物的直接摄入等同于静脉应用。

经阴道方法允许双膦酸盐可以以凝胶、霜剂、泡沫、膏剂、片剂、胶囊、微胶囊、液体、粉末或栓剂组合物的形式使用，或者直接应用或者掺入释放组合物的阴道内装置中应用，优选以持续时间的投递方式。根据双膦酸盐的电荷，通常双膦酸盐连接至亲脂载体或亲水载体，并且与粘膜粘附剂结合配方以增加投递化合物与阴道粘膜的粘附性，确保其与阴道粘膜接触。为了增加双膦酸盐通过阴道粘膜的吸收，利用用于阴道内使用化合物的吸收(吸收)增加剂或渗透促进剂作为另一种配方制剂。

A.双膦酸盐的特性

双膦酸盐构成了最近开发的在多种骨和钙代谢疾病中使用的一类药物。迄今为止，如下所述，有三代双膦酸盐。

双膦酸盐是焦磷酸的合成类似物，其特征是磷-碳-磷主链使其对抗水溶解作用。双膦酸盐的特性根据磷-碳-磷主链上的碳原子上的不同的取代基的变化而改变。

一组最近已知的双膦酸盐包括阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊拜膦酸盐、唑来膦酸盐、alpadronate、利塞膦酸盐和neridronate。其化学结构式如下。

1.双膦酸盐的临床用途

双膦酸盐是焦磷酸的类似物，因此双膦酸盐类似于焦磷酸可以与骨表面的羟磷灰石强烈结合。双膦酸盐很稳定，并减少和抑制成骨细胞的活性、细胞吸收和去除骨性组织的功能。

双膦酸盐的临床用途基于其抑制骨再吸收的能力。因此，其用途的主要指征涉及高骨重塑的疾病，如骨的佩吉特病、骨质疏松、转移性骨疾病和恶性和非恶性的的高钙血症。

双膦酸盐的主要作用是通过细胞机制抑制骨的再吸收，使成骨细胞附着到骨上、成骨细胞前体分化和成骨细胞存活。双膦酸盐的抗吸收作用也是通过对成骨细胞的作用而调节的。

通过调节骨表面、改善骨的微环境、抑制特异性酶通路及诱导成骨细胞和肿瘤细胞凋亡，双膦酸盐似乎也能调节抗癌作用。双膦酸盐作为抗癌制剂的作用在继续扩大，更多强有力的双膦酸盐被引入临床实践。

但是，由于其较差的吸收率和潜在的胃肠道刺激症状，显示抑制骨再吸收的双膦酸盐剂量难于通过口服获得。因此，其口服用途非常局限。

尽管其口服应用遇到了困难，当双膦酸盐以治疗剂量投递时仍然是非常有效的药物。它们具有独特的效力范围和作用机制。祖代化合物依替膦酸盐最先用于多中心实验以治疗原发性骨质疏松，并显示可以成功增加骨密度，控制骨折率。最近推出的药物阿伦膦酸盐比依替膦酸盐的作用更强，更明显增加骨密度，减少骨折的数目和严重性。口服和静脉应用帕米膦酸盐对骨密度有相似的正向作用。关于替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐和氯屈膦酸盐的研究显示具有与治疗制剂相似的作用。

2.口服应用双膦酸盐的副作用

如上在背景部分所述，对口服应用双膦酸盐来说，尽管它能潜在治疗骨的疾病，但是由于严重的副作用、缺少效力以及服用时治疗方案不方便，其全部治疗潜能还没有完全获得。副作用包括食管和胃的刺激症状、溃疡或炎症。缺少效力的证据是双膦酸盐通过肠道吸收较差，导致其生物利用度低于口服剂量的1％。口服双膦酸盐需要的严格条件的治疗方案对病人来说带来了更大的不方便，导致许多病人放弃该治疗方案。

除非这些关于口服应用的问题能够解决，双膦酸盐将不会是治疗和预防骨质疏松和相关骨疾病的选择药物。通过将这些药物经阴道投递至血液，本发明提供了相对于口服应用可选择的方法，其在血中的数量比口服投递高15倍。

3.双膦酸盐的经阴道投递

经阴道方法消灭了局部胃肠道刺激症状和随后的食管及胃溃疡，比口服更有效，不会影响饮食，也不具有时间限制，而这对口服投递来说是必需的。

成功经阴道服用双膦酸盐依赖于其特异特性，如pH，通过粘膜吸收、有效性和无刺激及毒性。在这一方面，已经发现双膦酸盐化合物的pK对阴道的pH值水平是理想的。如已经发现双膦酸盐与吸收增加剂和粘膜粘附剂是相容的，而已经证明吸收增加剂和粘膜粘附剂与其它化合物一起成功促进药物投递至血管系统。已经发现这些制剂对增加双膦酸盐的吸收同样有效。

经阴道投递双膦酸盐具有巨大的潜在治疗效果，少量就获得圆满的治疗作用。已经发现阴道投递的双膦酸盐比口服应用双膦酸盐的效率高至少15倍。

用于阴道投递的本发明方法包括配制药物活性成分，在这种情况下，双膦酸盐的一种是以储存库的形式每日投递大约0.001mg至大约2000mg/天剂量的所选择的双膦酸盐，通常与载体结合，优选亲脂载体、粘膜粘附剂、增溶剂和/或增加渗透剂。由于此优良的经阴道吸收，双膦酸盐可以根据目的用途每天、每周、每月或甚至每季度服用。

B. 双膦酸盐的类型

一般地，所有的双膦酸盐对骨折和骨形成发挥特异的作用。已经对已知的双膦酸盐进行了研究，并描述了以下特性。

1. 阿伦膦酸盐

双膦酸盐是以产品名为FOSAMAX的双磷酸钠从Merck & Co.Inc.Rahway，NJ购买的。

a. 阿伦膦酸盐的治疗效果

阿伦膦酸盐增加了骨矿质密度(BMD)，抑制了低骨质的绝经后妇女的X线限定的(形态测定法)脊椎骨折，并正向影响形态测定和临床上明显的骨折。

b. 口服应用的缺点

当口服应用时，阿伦膦酸盐通过胃肠道吸收不好，其生物利用度低于1％。当晚间很晚和白天第一顿饭之前2小时给妇女应用剂量为5-40mg时，发现其生物利用度低至0.7％。男性服用时，据报道该值甚至更低，为0.59％。

如果所述的化合物在白天第一顿饭之前30-60分钟服用的话，其吸收率和生物利用度甚至又降低40％。如果饭时服用或饭后两小时服用，其吸收率和生物利用度都可以忽略。而且咖啡和橙汁的摄入也会导致吸收率再下降60％。除了较差的吸收率和生物利用度以外，阿伦膦酸盐还引起上消化道粘膜的严重刺激，特别是食管，发展成经常出血和溃疡。通过在饭前至少60分钟服用，以及每片引用至少两杯水可以减少这些症状。然而，可以理解对剂量服用的病人来说这是困难和不方便的。而病人也被告知不要咀嚼药片，因为口腔或咽的溃疡。与阿司匹林和其他NSAID同时服用似乎会增加胃肠道的症状和溃疡。

据报道，由于其副作用，在一年期的高度控制的临床实验中，多至10％的病人停止服用FOSAMAX。已经证明在非治疗方案的基础上，该药物的实际临床应用中治疗中断率更高(＞50％)。

由上述证据可以知道，虽然对治疗骨质疏松和佩吉特病来说阿伦膦酸盐是非常好的药物制剂，但由于其较差的吸收率和生物利用度，如果不是发展成严重的健康综合征的话，其应用受到限制。

C. 阿伦膦酸盐治疗配方的经阴道投递

本发明提供了适于经阴道服用的阿伦膦酸盐药物组合物，或者以阴道栓剂、泡沫、阴道霜剂、阴道片剂、阴道胶囊、阴道软膏剂型、阴道凝胶或阴道微胶囊的形式直接服用或通过经阴道内装置间接服用。阿伦膦酸盐的每日剂量为大约1至大约40mg/天，根据剂量，可以每天服用一次、两次或多次，每周、月或每季度一次。优选地，该配方是缓释剂型，以便提供从配方中连续的持续释放药物。然而，为了提供每天的药物供给，该药物也可以配制成迅速释放和经阴道吸收。

2. 氯屈膦酸盐

氯屈膦酸盐可以商业购买。目前，氯屈膦酸盐可以经静脉或口服给药。

a. 氯屈膦酸盐的治疗作用

已经表明，氯屈膦酸盐可以抑制由于绝经和制动期间增加的骨吸收并抑制骨丢失。短期和长期的研究表明，氯屈膦酸盐可以抑制有脊椎骨质疏松的病人的腰椎的骨丢失。用氯屈膦酸盐治疗可以导致骨质好转，特别是脊柱。即使是高剂量的氯屈膦酸盐也不能损害骨的矿质化，这使得它适合骨质疏松的长期治疗。

已经表明氯屈膦酸盐治疗能降低骨的周转，并减轻癌症相关的骨的发病率。另外，氯屈膦酸盐在不明显影响患有乳腺癌复发的妇女的骨质的情况下增加骨密度。

b. 口服用药的缺点

如上所述，氯屈膦酸盐是治疗骨质疏松和佩吉特病有效的药剂。然而，与其它的双膦酸盐一样，其吸收较差及生物利用度较低以及对食管有刺激作用，因此，由于副作用，其应用受到局限。

c. 氯屈膦酸盐治疗制剂的经阴道投递

本发明提供了适于阴道内使用的氯屈膦酸盐药物组合物，或者直接以阴道组合物的形式直接应用，如以阴道栓剂、霜剂、泡沫、片剂、胶囊、膏剂、凝胶或微胶囊的形式，或者以掺入本发明的阴道内装置的组合物形式间接经所述的阴道内装置使用。氯屈膦酸盐的每日剂量是约100至约1600mg/天，根据需要可以每天、每周、每月或每季度一次、两次或多次。优选的配方是以持续释放的形式，从药剂中连续持续的投递药物。然而，为了提供每天的药物供给，该药物也可以配制成迅速投递和经阴道吸收。

3. 依替膦酸盐

依替膦酸盐可以从Procter & Gamble公司商业购买。

a. 依替膦酸盐的治疗作用

依替膦酸盐适用于治疗由皮质类固醇诱导的骨质疏松的病人，因为它抑制了这些病人脊椎骨密度的丢失。用环依替膦酸盐加麦角骨化醇治疗抑制了绝经后妇女使用糖皮质激素治疗时出现的糖皮质激素诱导的骨丢失，甚至增加了腰椎和股骨颈的BMD。

在一年的开放标记治疗后，以前用依替膦酸盐治疗的病人能维持骨的质量，与其它研究期相比所有组别脊椎骨折率都降低。三年间歇性的环依替膦酸盐治疗会使脊椎和髋骨的骨密度明显增加，高危骨折的病人的脊椎骨折率明显下降。继续用环依替膦酸盐治疗一年可以观察到骨的质量继续保持，并降低骨折率。

b. 口服用药的缺点

虽然使用依替膦酸盐没有观察到严重的副作用，而且也发现依替膦酸盐是抑制和治疗骨质疏松和低脊椎骨密度的有效的药剂，但与其它的双膦酸盐一样，其从胃肠道吸收较差及生物利用度较低，因此，其应用受到局限，改善其生物利用度将会改善其治疗效果。

c. 依替膦酸盐治疗制剂的经阴道投递

本发明提供了适于阴道内使用的依替膦酸盐药物组合物，或者直接以阴道组合物的形式直接应用，如以阴道栓剂、霜剂、片剂、膏剂、凝胶或微胶囊的形式，或者通过选择的阴道内装置间接使用，如下所述。依替膦酸盐的每日剂量是约7.5至约750mg/天，根据需要可以每天、每周、每月或每季度一次、两次或多次。优选的配方是以持续释放的组合物形式，从组合物中连续和持续的释放药物。然而，为了提供每天的药物供给，该药物也可以配制成迅速释放和经阴道吸收。

4. 帕米膦酸盐

帕米膦酸盐(氨基羟基propylidine双膦酸盐)可以从瑞士Novartis公司商业购买。

a. 帕米膦酸盐的治疗作用

帕米膦酸盐是治疗骨佩吉特病的有效的制剂，它对治疗骨质疏松也很有效。与安慰剂相比，长期用帕米膦酸盐口服应用治疗克服了骨丢失，增加了骨质量，并且适于治疗风湿性关节炎的病人。长期不间断的口服帕米膦酸盐治疗骨质疏松的病人可以增加腰椎的骨矿质含量(BMC)，对骨组织也有附加的治疗效果。

给具有过度破骨再吸收的病人服用抑制剂量的帕米膦酸盐后血浆钙水平有短暂下降，甲状旁腺激素(PTH)浓度增加。因此，慢性帕米膦酸盐治疗会刺激PTH分泌，以前已经显示PTH有刺激骨骼合成作用。

b. 口服用药的缺点

已知在治疗的病人中帕米膦酸盐可以引起食管炎，虽然同其它的双膦酸盐一样，它是有效的预防和治疗佩吉特病、骨质疏松和增加骨质量的药物，但是其吸收较差，生物利用度较低，刺激食管产生溃疡，因此，由于这些副作用，其用途受到限制。

c. 帕米膦酸盐治疗制剂的经阴道投递

本发明提供了适于阴道内使用的帕米膦酸盐药物组合物。该组合物或者直接以阴道栓剂、霜剂、片剂、胶囊、膏剂、凝胶或微胶囊的形式直接应用，或者通过阴道内装置间接使用。帕米膦酸盐的每日剂量是约1至约20mg/天，根据需要可以每天、每周、每月或每季度一次、两次或多次。优选的配方是以持续释放形式，从组合物中连续和持续的释放帕米膦酸盐。然而，为了提供每天的帕米膦酸盐供给，该药物也可以配制成迅速释放和经阴道吸收。

5. 替鲁膦酸盐

替鲁膦酸盐(替鲁酸二钠盐)是从Sanofi，france购买的。

a. 替鲁膦酸盐的治疗作用

已经表明替鲁膦酸盐可以有效减少多种代谢性骨疾病中的骨吸收，而不引起骨矿质化形成的缺陷。替鲁膦酸盐用于治疗骨的佩吉特病的临床应用表明替鲁膦酸盐等同的适用于骨质疏松。骨质疏松是替鲁膦酸盐的主要的适应症。

b. 口服用药的缺点

正如上述的证据一样，虽然替鲁膦酸盐是治疗骨质疏松和佩吉特病的很好的药物，但是由于其吸收较差，生物利用度较低，以及其副作用不是最低，因此，其用途受到限制。

c. 替鲁膦酸盐治疗制剂的经阴道投递

本发明提供了适于阴道内使用的替鲁膦酸盐药物组合物。该组合物或者直接以阴道栓剂、霜剂、片剂、膏剂、凝胶或微胶囊的形式直接应用，或者通过将所述的组合物掺入本发明的阴道内装置间接使用。替鲁膦酸盐的每日剂量是约2至约400mg/kg，根据需要可以每天、每周、每月或每季度一次、两次或多次。优选的配方是以持续释放形式，从组合物中连续和持续的投递药物。然而，为了提供每天的药物供给，该药物也可以配制成迅速释放和经阴道吸收。

6. 伊拜膦酸盐

伊拜膦酸盐可以商业获得。

a. 伊拜膦酸盐的治疗作用

一种新的、第三代双膦酸盐伊拜膦酸盐优选用于只绝经后的骨质疏松。伊拜膦酸盐治疗以剂量依赖的形式可以增加所有骨骼区域的骨的质量，2.5mg/天是最有效的剂量。伊拜膦酸盐治疗将骨的周转减低到绝经前的水平，并且更易耐受。

b. 口服用药的缺点

正如上述的证据一样，虽然伊拜膦酸盐是治疗骨质疏松和佩吉特病的有效的药物，但是由于其吸收较差和生物利用度较低，因此其用途受到限制。

c. 替鲁膦酸盐治疗制剂的经阴道投递

本发明提供了适于阴道内使用的伊拜膦酸盐药物组合物，该组合物或者直接以阴道栓剂、霜剂、片剂、膏剂、凝胶或微胶囊的形式直接应用，或者通过阴道内装置间接使用。伊拜膦酸盐的每日剂量是约0.5mg至约50mg/天，根据需要可以每天、每周、每月或每季度一次、两次或多次。优选的配方是以持续释放形式，从组合物中连续和持续的释放药物。然而，为了提供每天的药物供给，该药物也可以配制成迅速投递和经阴道吸收。

7. 那里膦酸盐

那里膦酸盐可以经商业购买。

a. 那里膦酸盐的治疗作用

那里膦酸盐是第三代氨基双膦酸盐，可以有用的治疗和预防骨质疏松以及胶原病。

b. 口服用药的缺点

虽然那里膦酸盐是治疗骨质疏松和胶原相关性疾病的有效的药物，但是由于其吸收较差，生物利用度较低，因此，其用途受到限制。

c. 那里膦酸盐治疗制剂的经阴道投递

本发明提供了适于阴道内使用的那里膦酸盐药物组合物。该组合物或者直接以阴道栓剂、霜剂、片剂、膏剂、凝胶或微胶囊的形式直接应用，或者经阴道内装置间接使用。优选的那里膦酸盐的每日剂量是约0.01至约0.7mg/kg/天，根据需要可以每天、每周、每月或每季度一次、两次或多次。优选的配方是以持续释放形式，从组合物中连续和持续的释放药物。然而，为了提供每天的药物供给，该药物也可以配制成迅速投递和经阴道吸收。

8. 利塞膦酸盐

利塞膦酸盐可以从procter & gamble作为商品ACTONEL购买。

a. 利塞膦酸盐的治疗作用

利塞膦酸盐是第三代双膦酸盐，可以有用地用于治疗和预防骨质疏松。

b. 口服用药的缺点

虽然利塞膦酸盐是用于治疗骨质疏松和相关疾病的有效的药物，但是由于其迅速吸收导致不可预知的生物利用度，其用途受到限制。

c. 利塞膦酸盐治疗制剂的经阴道投递

本发明提供了适于阴道内使用的利塞膦酸盐药物组合物。该组合物或者直接以阴道栓剂、霜剂、片剂、膏剂、凝胶或微胶囊的形式直接应用，或者通过阴道内装置间接使用。利塞膦酸盐的每日剂量优选是约1至约80mg/天，根据需要可以每天一次、两次或多次。优选的配方是以持续释放的形式，从配方中连续和持续的释放药物。然而，为了提供每天的药物供给，该药物也可以配制成迅速或缓慢释放进和经阴道吸收。

另外两种双膦酸盐，即唑来膦酸盐和alpadronate目前正在研发，与上述的其它双膦酸盐有相同的治疗用途。

C. 双膦酸盐阴道投递的药物动力学

应用兔模型研究了阿伦膦酸盐的经阴道投递。当经口服应用时，阿伦膦酸盐，一种有效的抗破骨双膦酸盐的全身生物利用度一般低于1％，该研究的目的是测定阿伦膦酸盐经阴道粘膜投递是否能够明显改善该药的全身生物利用度。

在给麻醉的雌性白色新西兰兔经静脉、阴道和口服应用阿伦膦酸盐(剂量＝0.14-0.22mg/kg)后，测定血浆阿伦膦酸盐的药物动力学。为了分析的目的，每一剂量添加痕量的[¹⁴C]阿伦膦酸盐。24小时后收集阿伦膦酸盐的血浆浓度，使用WinNonlin形式计算独立模型的药物动力学参数。结果见图1和2和表1。

表1

在给新西兰兔经静脉、阴道和口服应用阿伦膦酸盐后的药物动力学参数

参数	静脉	阴道	口服
参数	静脉	阴道	口服	剂量[mg×kg^-1]	0.15	0.14	0.22
^c最大[ng×ml^-1]	N/A	34.0±14.4	1.8±1.2	剂量[mg×kg^-1]	0.15	0.14	0.22
^c最大[ng×ml^-1]	N/A	34.0±14.4	1.8±1.2	^T最大[hr]	N/A	0.5±0.1	4.8±2.0
AUC(ng×hr×ml^-1)	652.7	180.0±82.4	18.2±12.1	^T最大[hr]	N/A	0.5±0.1	4.8±2.0
AUC(ng×hr×ml^-1)	652.7	180.0±82.4	18.2±12.1	T_1/2[hr]	13.4	19.6±3.4	17.4±5.1
F	100	30.1±13.4	2.0±1.3	T_1/2[hr]	13.4	19.6±3.4	17.4±5.1

使用WinNonlin模型独立分析模式从血浆药物浓度计算药物动力学参数。

表1列出了在白色新西兰兔经静脉、阴道和口服应用阿伦膦酸盐后在血浆中观察到的药物动力学参数，静脉应用的剂量为0.15mg/kg，阴道应用的剂量为0.14mg/kg，口服应用的剂量为0.22mg/kg。表1进一步显示了最大血浆浓度(^C最大)，单位为ng/hr/ml^-1的曲线下面积(AUC)，明显的半衰期(T_1/2/hr)和生物利用度(F)。

如表1所示，在静脉应用阿伦膦酸盐生理盐水溶液后，阿伦膦酸盐从血管系统中迅速消失，最终的半衰期为13.4小时。这与早期在多种其它种属观察到的结果一致，是由于该药与骨的高亲和力所致。

当使用配方为25％(w/w)TRANSCUTOL的栓剂经阴道投递时，阿伦膦酸盐的血浆浓度迅速增加，0.5小时左右到达最大值，如图1所示。从血浆浓度时间曲线下面积(AUC)可以看出，用该服用新方法计算的平均绝对生物利用度是30.1％。经阴道服用后阿伦膦酸盐的终末半衰期接近20小时。但是在统计学置信区间之内，该值与经静脉应用后数据计算的相应的终末半衰期数据没有明显差异。

在比较中，口服应用后兔的阿伦膦酸盐的平均绝对生物利用度仅为2％。这与已出版的狗和猴模型中观察到的数据一致。

从这些结果中可以清楚的看出，阿伦膦酸盐的经阴道投递较口服投递明显有效。在经阴道应用后，为了获得与口服用药后测得的药物浓度等同的阿伦膦酸盐的血浆浓度，仅应用约7％的口服剂量对阴道应用来说就足够了。由于经阴道投递后吸收到循环系统中的药物增加了20-30％，阴道内投递的双膦酸盐可以每天一次、两天一次、每周一次、每月一次或甚至每季度一次，这对病人来说将具有实质性的益处。阿伦膦酸盐的经阴道投递可以明显减少为双膦酸盐类药物特征的严重副作用。

图1显示在给雌性白色新西兰兔阴道和口服应用单一剂量的0.14-0.22mg/kg阿伦膦酸盐后血浆中阿伦膦酸盐的浓度时间概貌。所有的研究都重复一次，给的值为平均值±标准差(SEM)。

如图1所示，当给予每公斤体重0.22mg口服应用时，24小时内不引起阿伦膦酸盐血浆浓度(μg/ml)的升高，或者升高很有限，仅在第一个6小时之内发生，导致阿伦膦酸盐仅有约2％的生物利用度。阴道应用导致血浆阿伦膦酸盐浓度的迅速升高，在应用后1小时之内到达峰值，24小时内缓慢下降，到达约30％的生物利用度值。与口服应用阿伦膦酸盐后观察的血浆阿伦膦酸盐相比，阴道投递后血浆存在和获得的阿伦膦酸盐的水平为前者的15倍。

这些结果是意料不到和另人惊讶的，并且肯定经阴道投递更有效，同时还减少了口服应用时观察到的副作用，对应用双膦酸盐来说，阴道投递是更好的方法。

图2是分别经口服、阴道和静脉应用0.22、0.14和0.15mg/kg的阿伦膦酸盐剂量后观察到的阿伦膦酸盐的生物利用度，口服(2％)、阴道(30％)和静脉(接近100％)。从上述结果可以看出，阴道投递明显优于口服投递，并且减少了伴随口服应用的所有副作用。由于其独特配方是由粘膜粘附剂、渗透增加剂和药物特异的载体构成，克服了通过胃肠道粘膜的较差的吸收，通过阴道粘膜，治疗有效量的双膦酸盐直接投递到血液循环。

根据本发明，与女性的阴道粘膜和上皮接触的双膦酸盐增加了药物的生物利用度。双膦酸盐的阴道内和经阴道投递方法明显适用于与年龄相关的骨质疏松、佩吉特病、其它骨和骨骼疾病、由多种癌症引起的骨折和骨转移。

II 用于阴道投递的组合物、配方和装置

本发明的主要目的是增加生物利用度较差、胃肠道毒性较高的一系列双膦酸盐的全身投递，用以治疗和预防骨质疏松和骨和骨骼的相关疾病。药物投递系统的实施例是含有双膦酸盐的组合物单独使用或掺入一种装置使用，所述的含双膦酸盐的组合物包括生物粘附性微粒、霜剂、洗剂、泡沫、膏剂、溶液和凝胶，所述的装置包括阴道环、阴道托、片剂、阴道栓剂、阴道海绵、生物粘附性片剂。

A. 双膦酸盐的阴道内和经阴道投递的组合物

用于阴道内和经阴道应用和投递的组合物一般包括：大约0.001至大约2000mg的双膦酸盐药物，其剂量依赖于特定的双膦酸盐，约40～95％、优选60～85％(w/w)的亲脂或亲水载体，优选亲脂载体，约5～25％、优选约3～10％、最优选5～10％(w/w)的粘膜粘附剂，约5～25％、优选约3～15％的增溶剂，5～25％，优选5～20％、最优选约10～约20％浓度(w/w)的渗透增加剂或吸收促进剂。

其它赋形剂，如添加剂、填料、着色剂或其它药学可以接受和/或治疗有效量的化合物也可以加入到本发明的组合物中。

1. 药物制剂

适于阴道内投递的药物制剂是任何已知或以后发现的能与本发明药物投递系统配方的双膦酸盐。

本发明中使用的药物制剂可以通过阴道粘膜吸收进循环系统。该药物制剂优选自以下双膦酸盐：阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、替鲁膦酸盐、neridronate和伊拜膦酸盐。

2. 赋形剂和载体

用于阴道内应用的组合物一般包括用于配方双膦酸盐的合适的生物相容性赋形剂，该赋形剂包括亲脂载体、亲水载体粘膜粘附剂和渗透增加剂。

为了获得期望的药物释放，将活性成分即双膦酸盐加入到赋形剂中(即工具或载体)，药物与载体具有低亲和力。因此，亲水药物掺入亲脂载体中，亲脂药物掺入到亲水载体中。

与亲水性药物一起使用的优选的亲脂性载体包括不饱和脂肪酸的半合成甘油酯，特别是8～18个碳的脂肪酸，如SUPPOCIREAS2(Gattefosse，Westwood，NJ)和其它合适的硬脂和载体。

促进协同性药物投递的优选的亲水载体包括聚乙烯甘油或其混合物，如PEG 6000/PEG 1500，或PEG 6000/PEG1500/PEG 400，或PEG 6000/PEG 400(Sigma/Aldrich，St.Louis，MO)。

本发明的系统优选还包括粘膜粘附剂，以将溶液中待释放的药物与粘膜表面延长并密切地接触。粘膜粘附剂优选是一种聚合物，如藻酸盐、果胶或纤维素衍生物。羟丙基甲基纤维素特别优选用于本发明。

本发明系统还另外包括渗透增加剂或吸收促进剂以增加药物经子宫粘膜屏障的穿透性。优选的吸收促进剂包括非离子表面活性剂、胆盐、有机溶剂、酯交换石油，特别是可以作为TRANSCUTOL从Gettefosse购买的乙氧基二甘油，和作为LABRAFILM 1944CS从Gettefosse购买的酯交换石油。

另外，组合物还可以包含增溶剂，如吐温、聚氧乙烯海狸香油衍生物、环糊精(cyclodextrine)、聚氧乙烯烷基酯、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、poloxamer、聚羟亚烃硬脂酸聚氧乙酯和山梨醇酯。

B. 药物投递系统

本发明的药物投递系统提供了经阴道上皮持续和控制投递的药物。

3. 投递系统的类型

投递系统可以是固体目的投递系统如棉塞、类棉塞装置、阴道环、杯、托、片剂或栓剂。可选择地，它可以是糊状、霜状、膏状或凝胶状形式的组合物，并具有足够的厚度以便与阴道上皮保持延长时间的接触。可选择地，它可以是栓剂壁的涂层或浸有例如含有溶液、洗液或生物粘附微粒悬浮液的液体药物的海绵或其他吸收材料。将治疗制剂有效投递至阴道上皮的任何形式的药物投递系统都被包括在本发明的范围之内。

为了简化本发明说明的目的，而不是限制本发明，以下将描述棉塞和栓剂药物投递系统，应该理解所有有效的药物投递系统都包括在本发明的范围之内。

2. 药物投递的控制投递

控制投递的药物投递系统必须能在几小时或更长的时间内控制药物投递进入阴道。例如，在月经周期期间，阴道的pH有变化，设计投递系统时必须考虑这一事实。用缓冲液增加药物吸收的药物投递系统也包括在本发明的范围之内。该投递系统必须能在存在月经血的情况下发挥作用。另外，该系统(例如棉塞)能被容易的去除，例如连接到线或条上。

对于控制投递系统来说，优选固相药物载体，因为能溶解或可以被稀释的载体可以被月经血冲掉。固相载体的优点包括：1)放置整洁；2)在月经血存在的情况下载体不会促进细菌过度生长；3)载体可以被清洗或再利用(如阴道环)。

3. 生物粘附系统

生物粘附微粒构成了另外一种适于本发明应用的阴道内药物投递系统。

生物粘附系统使用羟丙基纤维素和聚丙酸。一旦它们被放置进合适的配方，它们可以投递多至5天时间。该系统代表多相液体或半固体制剂，它们不会象多数目前的栓剂配方那样从阴道渗出。该微粒粘附到阴道壁上，在超过几小时的时间内投递药物。这些系统的多数被设计用来鼻部应用，如美国专利4,756,907的描述，在此全部引入作为参考，但可以容易的改造用于阴道。生物粘附系统可以包括填充有双膦酸盐的微球体，并且可以含有表面活性剂以增加药物的摄入。微球体具有10～100μm的直径，可以根据已有技术从淀粉、明胶、白蛋白、胶原或葡聚糖制备。

C. 配方

本发明的配方是特别用于本发明的组合物的经阴道投递。因此，此配方涉及从组合物的阴道内投递药物的特定需要，用于将药物带至阴道上皮或粘膜附近或与阴道上皮或粘膜接触，并用于促进渗透吸收，通过阴道粘膜转移或运输药物。

因此，所述的组合物可以与适于选择的双膦酸盐的亲脂或亲水载体和能增加其与阴道上皮接触并使药物或药物载体复合物与阴道粘膜粘附的粘膜粘附剂配方。另外，由于本发明控制了双膦酸盐到循环系统的渗透、吸收、转移或转运，所以所述的组合物还可以与渗透增加剂或吸收增加剂配方以使这些渗透、吸收、转移或转运能通过粘膜。

3. 代表性配方

已经制备和测试了以下所列的配方，但仅仅是为了阐明本发明组合物的目的。它们无意以任何方式限制，上述所列的范围内的配方都在本发明的范围之内。

在本发明的一个实施方案中，本发明的阴道内配方包括大约0.01-10wt％的双膦酸盐和大约90-99wt％的赋形剂，所述的赋形剂包括大约60-90wt％的亲脂载体、大约5-25wt％粘膜粘附剂和大约5-25wt％的渗透增加剂。

在本发明的另一个实施方案中，该配方包括大约0.01-10wt％的双膦酸盐和大约90-99wt％的赋形剂，所述的赋形剂包括大约60-90wt％的亲水载体、大约5-25wt％粘膜粘附剂和大约5-wt％的渗透增加剂。

在本发明的另一个实施方案中，该配方包括以JERGENS为商标的洗液购买的标准无香味洗液与大约0.01-5％的双膦酸盐结合。

在另一个实施方案中，该配方包括大约0.01-5wt％的双膦酸盐和生物相溶性赋形剂，如甘油、矿物油、聚卡波菲、卡波姆934P、氢化棕榈油、甘油酯、氢氧化钠、山梨酸和纯净水。

在本发明的另一个实施方案中，该配方包括大约0.01-5wt％的配方进阴道栓剂的双膦酸盐，其中包括75％的亲脂载体SUPPOCIREAS2，10％的粘膜粘附羟丙基甲基纤维素和15％的渗透增加剂TRANSCUTOL。

2. 其他配方

双膦酸盐可以掺入霜剂、洗液、泡沫、糊剂、膏剂和凝胶中，然后使用应用器应用到阴道。制备以霜剂、洗液、泡沫、糊剂、膏剂和凝胶方式的药物的方法可以通过文献发现。合适系统的实例是含有甘油、神经酰胺、矿物油、凡士林、paraben、香料和水的标准无香料洗液制剂，如以商标JERGENS(Andrew Jergens Co.，Cincinnati，OH)出售的产品。该配方见文摘号97,051，北美经期科学(NorthAmerican Menopause Society，Boston，MA，9月(1997)用于雌二醇和黄体酮的经皮投递。

其它用于本发明组合物中的合适的无毒药物可接受系统对本发明技术人员来说是显而易见的。这包括在Remington’s PharmaceuticalSciences，第19版A.R.Gennaro编辑(1995)，The Theory andPractice of Industrial Pharmacy，Lachman，Lieberman和Kanig和Pharmaceutical Dosage Forms，Liberman和Lachman描述的所有药学配方和实施例。

合适载体的选择依赖于需要的特定阴道剂量形式的准确属性，如活性成分是否配方进霜剂、洗液、泡沫、膏剂、糊剂和凝胶中，以及活性成分的鉴定。

3. 制备双膦酸盐配方的方法

在一般制备包括亲水性药物的配方中，亲脂性载体在45-50℃的加热的试管中熔化。边搅拌边将粘膜粘附剂加入到载体中。优选的亲水性药物溶解在吸收促进剂中，将药物/吸收促进剂溶液加入到载体/粘膜粘附剂溶液中。将最终的试剂倒入具有期望大小和形状的模具中，然后放入4-6℃的冰箱中。

优选的亲脂药物配方包括约50-90％之间的亲水性载体、约5-25％之间的粘膜粘附剂和约5-25％的吸收促进剂。

在一种制备包括亲脂性药物的配方的一般性方法中，亲水性载体在使用的特定的PEG合适的温度在加热的试管中熔化。边搅拌边将粘膜粘附剂加入到载体中。优选的亲脂性药物溶解在吸收促进剂中，将药物/吸收促进剂溶液加入到载体/粘膜粘附剂溶液中。将最终的试剂倒入具有期望大小和形状的模具中，然后放入4-6℃的冰箱中。

D. 经阴道投递药物的装置

本发明的装置例如可以以棉塞类装置、阴道环、托、片剂、糊剂、栓剂、阴道海绵、生物粘附性片剂、生物粘附性微粒的形式掺入含有双膦酸盐的组合物中。以下将讨论这些系统。

1. 棉塞或类棉塞装置

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于将药物制剂投递到子宫的棉塞装置，包括具有近端和远端的吸收性阴道棉塞。在远端的多孔杯形泡沫部分与宫颈相配，并含有投递到宫颈的药物制剂。该装置还包括具有远端开口的不吸收中轴管，通过多孔泡沫杯延伸到棉塞中，以便将血流至吸附材料中。还包括可以回退的连接到棉塞装置上的线或胶条。吸附阴道棉塞可以包含上述的任何药物，并可以用作医用棉塞以单独用药或结合投递用药。

在棉塞装置的另一个实施方案中，远端多孔泡沫杯有一个环绕宫颈的边缘。边缘具有高浓度的药物，离月经期间从宫颈直接流出的血流较远。

在棉塞装置的另一个实施方案中，远端多孔泡沫杯有一个环绕宫颈的边缘。所述的边缘有伸展到宫颈周围穹隆部位的指状物，指端具有高浓度的药物，离月经直接血流较远。

在棉塞装置的另一个实施方案中，远端多孔泡沫部分是匙形，它仅仅部分环绕宫颈。多孔泡沫匙有一个尖头样形状，该形状被设计用来将其自身楔入后穹隆中。多孔泡沫匙被设计以将药物沿着多孔泡沫匙的全长投递到阴道壁上。

在另一个实施方案中，棉塞装置被插入一个薄的、柔软的无孔材料中，如塑料膜或有涂层的纱布中，它以裙状环绕吸附棉塞材料，当它与阴道环境接触时象一个伞一样张开。一圈理想地悬浮在体温下融化的腊样载体中的药物环绕着插入的棉塞。与阴道分泌液或月经血接触会引起棉塞膨胀，压迫裙形象伞样张开，并将其紧紧地压迫到阴道壁上，在有效抑制药物被吸收到棉塞的同时使药物与阴道粘膜接触。

在棉塞装置的另一个实施方案中，与宫颈接触的棉塞的远端纤维具有较高的药剂浓度，以将制剂投递到宫颈组织。

在棉塞装置的另一个实施方案中，棉塞装置有一个有孔的外管，外管与中轴管同心。该装置有一个远端多孔泡沫部分，在无水状态时它紧紧地环绕在外管周围。一个球囊位于多孔泡沫的近端，里面装满了液态药物制剂。球囊与外管接触。外鞘覆盖了棉塞。该鞘在球囊的远端有一个环状构件，使得棉塞通过鞘的远端展开会引起球囊中的液体通过有孔外管在远端被挤出，进入多孔泡沫。

在棉塞装置的另一个实施方案中，棉塞装置的环状投递组合物环绕着远端。该组合物与阴道上皮接触以投递制剂。不吸收的中轴管在远端开口，并延伸进入棉塞，以使血流进入多孔泡沫近端的吸附材料。环状组合物可以是栓剂、泡沫、糊剂或凝胶。

本发明的实施方案可以包括标准长度的棉塞装置，或者可以比标准棉塞长，以利于棉塞装置与宫颈更近，或与宫颈接触。

本发明的装置在图3-21中得到阐明。

图3是女性生殖器官的剖面图，包括直立方向的子宫和阴道，图4是其侧面的剖面图。子宫2是包绕宫腔4的肌肉组织，通过宫颈管或宫颈口6开口在宫颈5。阴道8是由从小阴唇12和大阴唇14至宫颈5的肌肉管10限定的。与阴道8壁相关的局部血管系统与子宫肌肉血管和淋巴系统相连(没有说明)。

图5是图3的剖面图，显示药物投递系统16放置在在阴道8a位置，通过阴道血管和淋巴系统将药物经阴道内引导至子宫2。该概念在生理上已有记载，并经这里报告的动物实验证实。

现在看图6-14。已经描述了多种棉塞类装置的实施方案，可以用于投递药物以治疗根据本发明的痛经。如果使用棉塞类装置，有多种可以将药物引入装置的方法。例如，可以将药物引入装置尖端上的类凝胶生物粘附库中，或以条状形式连接到棉塞上。可选择地，药物可以以粉末材料的形式位于棉塞的尖端。药物也可以被吸收进棉塞尖端的纤维中，例如，通过在药学可接受载体上溶解和吸收药物溶液到棉塞纤维上。药物也可以溶解在应用到棉塞尖端的涂层材料中。可选择地，药物可以引入可插入的栓剂中，放置在棉塞的尖端。

可以构建棉塞类装置以改善药物投递。例如，可以控制棉塞的形状以适应阴道后穹隆和耻骨联合位置，可以构建棉塞以使其开口有最大接触表面积，以利于药物投递。如果装置是以装置表面库的形式，装置的形状应该能够使得库的形状朝向保持在朝向阴道粘膜形状，以便有最好的可以预测的药物投递特性。

也可以构建棉塞装置，以便具有可变的吸收概貌。例如，棉塞装置顶端的药物面积可以与更近端的药物面积不同，以迫使药物弥散到组织中，以与棉塞的吸附部分相反。可选择地，在宫颈周围1厘米左右可以有一个不吸收通道，以便于月经血流冲走的药物组合物减少到最低化。

可以控制药物从棉塞装置中的投递时间，以便在使用棉塞装置的通常长的时间内提供合适的子宫药物浓度。通常是1-8小时内。

图6显示本发明棉塞药物投递系统的第一个实施方案中的紧邻宫颈5的阴道区域的剖面图。棉塞装置22包括一种包括纤维材料如棉的吸附圆柱棉塞24，在其远端26环绕着环状投递组合物28。棉塞装置22将负载在棉塞装置22的远端26周围的环状投递组合物28放置在阴道8和后穹隆20的上皮18上，以通过环状组合物28接触的阴道表面投递。环状组合物28可以是由合适的投递成分构成的环状栓剂、泡沫、糊剂或凝胶。在月经期间，子宫的排出物被棉塞24吸收，以防止带走治疗组合物。

图7显示本发明棉塞药物投递系统的第二个实施方案中的紧邻宫颈5的阴道区域的剖面图。在该实施方案中，棉塞装置32包括与宫颈口6相连的无孔管34，用于从宫颈口排出月经排出物至吸附圆柱棉塞36中，吸附圆柱36棉塞包括纤维如棉以吸附排出物。管34抑制了排出物与环状药物投递组合物38的接触。

图8显示本发明棉塞药物投递系统的第三个实施方案中的紧邻宫颈5的阴道区域的剖面图。在图8中，棉塞装置42包括在伸展状态是杯状形的远端有孔泡沫部分43。在有孔泡沫部分43的中心是无孔管44，它将血流导至有孔泡沫部分43近端的吸附棉塞45中。有孔泡沫优选是柔软的、重量较轻的生理上无活性聚胺酯、聚酯、聚醚泡沫材料(如美国专利号4,309,997描述的那些)或其他材料如胶原(如在美国专利号5,201,326描述的那些)。中轴管优选是不吸附的生理无活性材料，如橡胶或塑料，并且可以在其内表面用抗凝剂涂层。管44的远端46有一个塑料环47，线48可以与环47相连用于去除棉塞装置42。杯形有孔泡沫部分43放置在子宫2的宫颈5周围，并且含有可以投递至宫颈组织的药物。

图9A显示本发明棉塞药物投递系统的第四个实施方案中的紧邻宫颈5的阴道区域的剖面图。在图9A中，棉塞装置52包括远端多孔泡沫杯54和近端吸附棉塞56。多孔泡沫杯54有一个环绕宫颈5的边缘58，并且含有高浓度的药物。多孔泡沫杯54的边缘58区域远离直接的血流。棉塞装置52包括线59以去除棉塞装置52。图9B是图9A显示的实施方案的剖面图，表示的方向为图9A中标记9B箭头的方向。如图9B所示，边缘58区域形成含有高浓度药物的环。可选择地，如图10所示，整个多孔泡沫杯55可以含有药物，并不仅仅在靠近宫颈5的环状尖端区域59。

图11A显示本发明棉塞药物投递系统的第五个实施方案中的紧邻宫颈5的阴道区域的剖面图。在图10A中，棉塞装置62包括近端吸附装置64和包括装有液体药物的可溶解的栓剂或凝胶胶囊67的远端部分66。在去溶液或释放溶液之前的药物是油饼形状，使血液通过棉塞64的中心。棉塞装置62包括连接到棉塞64的线68以去除棉塞装置62。图11B是图11A显示的实施方案的剖面图，表示的方向为图11A中标记11B箭头的方向，阐明了装有栓剂或凝胶胶囊67的药物的油饼形状。

图12显示本发明棉塞药物投递系统的第六个实施方案中的紧邻宫颈5的阴道区域的剖面图。在图12A中，棉塞装置72包括多孔泡沫远端部分74，其是具有“手指”76形状的杯形，沿着宫颈5延伸至穹隆区域20。手指76的末端含有高浓度的药物，当血流移动进杯形多孔泡沫远端部分74近端的吸附棉塞78时，药物可以投递至远离直接血流的区域。棉塞装置72包括线79以去除棉塞装置72。图12B是多孔泡沫杯74的侧视图，显示了延伸至环绕宫颈5(图12A)的穹隆区域20的手指76。

对本领域普通技术人员来说显而易见的是：有一个环状的药物投递装置的特征仅仅是由围绕圆柱体定位、并与相邻的阴道壁上皮接触的液体或半固体药物投递装置形成的形状的近似描述，适合阴道上皮和宫颈外表面的所有形状都包括在术语“环状”所指的范围之内。而且，术语“环状”的使用并不将本发明限于使用这类环绕整个宫颈(即360度)的装置。旋转角度低于360度，但与阴道上皮充分接触以投递足够数量的药物的装置都在本发明的范围之内。

环状药物投递系统组合物(图6或7)可以是吸附材料，该吸附材料在存在液体或在体温下膨胀，以完全填充棉塞22、32和阴道上皮18之间的空间。

图13显示不完全环绕整个宫颈的具有环状的药物投递装置。图13是图4的示意图，显示棉塞装置80的第七个实施方案引入环状多孔泡沫部分85的放置。图14是棉塞装置80的侧视图，图15是棉塞装置80的前视图。环状多孔泡沫部分85是环状的，但不完全环绕宫颈5。相反地，环状多孔泡沫部分有一个尖形端81，该尖形端被设计用来将其本身楔入后穹隆20。环状多孔泡沫部分85被设计用来沿着环状多孔泡沫部分85的全长向阴道壁投递药物。

图16显示本发明棉塞药物投递系统的第八个实施方案中的紧邻宫颈5的阴道区域的剖面图。在图15中，棉塞装置82含有吸附棉塞84。棉塞84的部分86靠在宫颈5上，并含有高浓度的药物，作为纤维吸收液体，棉塞84沿着宫颈5周围膨胀，并将药物投递到组织中。血液被吸至棉塞84的近端部分，因为纤维在该区域更具吸附性。棉塞装置82包括线88用以去除棉塞装置82。

辅助本发明棉塞系统的插入和储存的合适的圆柱状药筒或插入管对棉塞构建领域的技术人员来说是显而易见的。实施例的描述见美国专利号4,3178,447；3,884,233和3,902,493。

在一般的实施中，此处描述的药物投递棉塞装置放入阴道，去除插入管。棉塞装置与阴道内壁接触，渗透增加剂和粘膜粘附剂的作用是促进药物吸收到局部血管系统。这导致高浓度的药物被投递进循环系统。

图17显示本发明棉塞药物投递系统的第九个实施方案中的紧邻宫颈5的阴道区域的剖面图。在图17中，棉塞装置92包括远端多孔泡沫部分93，其在无水的有鞘状态时(图18)是紧紧地围绕在有孔外管94周围。有孔外管94与球囊96相连，球囊近端装满了液态药物制剂(没有说明)。有孔外管94之内是同心内管95，内管提供了一种通路使血液流进多孔泡沫部分93近端的吸附棉塞97中。在插入前，棉塞装置92是包裹在鞘98内，其在多孔泡沫部分93和球囊96 50之间有一狭窄的颈部99，当棉塞装置92张开时，鞘98移动覆盖球囊96，药物通过有孔外管94被压迫出101进入多孔泡沫部分93中(图19)。棉塞装置92包括线102以去除棉塞装置92。

本发明另一个合适的控制药物投递系统投递的实施例是阴道环。阴道环通常由涂有另一层含有被投递药物的弹性体的惰性弹性体环组成。该环可以容易地被插入，在放置部位放置期望长的时间(如长至7天)，然后由使用者去除。该环可以选择性地包括第三不含药物的外层速率控制弹性体层。可选择地，第三个环可以含有第二种药物，用以投递两种药物环。该药还可以通过整个聚硅酮掺入聚乙二醇中，作为投递药物的库。

子宫托、片剂和栓剂是本发明中可以使用的其他药物投递系统的实施例。这些系统已经被用于投递阴道药物和类固醇，并在文献中有广泛的描述。

投递系统的另一个实施例是阴道海绵。期望的药物制剂可以被引入涂到圆柱形无药的聚胺酯阴道海绵中的聚硅酮基质，如在文献中描述的那样。

生物粘附片剂是另一种药物投递系统。这些生物粘附系统使用羟丙基纤维素和聚丙烯酸。一旦它们放入合适的配方中，它们可以投递药物多至5天。

III. 治疗骨质疏松佩吉特病和相关骨骼疾病

治疗骨质疏松、佩吉特病、骨和骨骼疾病的方法是基于以下概念：上阴道有连接至总循环的充足的血供，通过经阴道投递允许双膦酸盐较好的投递至循环中。这使得与通过口服用药相比有更高浓度的双膦酸盐被投递进循环和骨中。

另外，治疗如下所述的骨质疏松或其他疾病可以进一步包括使用除了双膦酸盐还包括雌激素的组合物，或可选择地雌激素可以与阴道双膦酸盐治疗结合全身使用。另外可选择地，该装置可以含有放热部分或电刺激装置，用以从装置中投递药物。

该双膦酸盐的直接投递导致更高的双膦酸盐全身生物利用度，而不伴随不期望的副反应。

经阴道投递至血的概念已经在兔模型中使用多种药物得到证实。兔是研究经阴道投递药物的经典的模型，可以推断在人身上一般也是实用的。

本概念的最具体描述已经用药物阿伦膦酸盐获得，如实施例4所述。在实施例4中描述的研究说明与静脉用药相比，优选配方药物结合至阴道用以经阴道投递。

I.治疗骨质疏松

目前获得的用于骨质疏松的抗再吸收治疗的主要作用是减慢或停止骨丢失。虽然抗再吸收治疗表明骨矿质密度增加，但是该作用通常是暂时的，骨矿质密度的平台通常在一年后出现。当继续用阿伦膦酸盐治疗时，在2-3年后出现骨矿质密度的平稳改善

II.治疗绝经后骨质疏松

骨质疏松是骨骼脆性紊乱，特征是骨周转失衡，使得骨吸收超过骨形成。骨吸收加速是导致绝经后和与年龄相关的骨丢失的主要生理紊乱。而且，骨周转增加本身是引起骨折的危险因子，不依赖于骨矿质密度。最近用依替膦酸盐、帕米膦酸盐和阿伦膦酸盐的研究表明这些药物抑制骨周转以及保持或增加骨质量的的能力。在用依替膦酸盐治疗的高危骨折病人中用阿伦膦酸盐的大量研究和用氯屈膦酸盐的长期研究观察到骨折发生率降低。除了上消化道不耐受氨基双膦酸盐以外，这些药物的耐受性非常好。

双膦酸盐是应用前景较好的可替代雌激素治疗有降低的骨的质量的病人，特别是那些有严重骨质疏松的病人。

C.治疗佩吉特病

佩吉特病是局限的、单骨性或多骨性疾病，其特征是增加的骨重塑、骨肥大和异常骨结构，导致有症状的病人的疼痛和骨变形。并发症包括骨折、肿瘤变性或关节的骨性关节炎。治疗的短期目标是缓解疼痛，长期目标是减少或抑制疾病的发展。

在用双膦酸盐成功治疗的病人中使用双膦酸盐，如阿伦膦酸盐和帕米膦酸盐，在治疗期间形成的新骨似乎是板层而不是网状。这种组织学变化伴随着病人主要临床、生化和影像征的改善。用新的双膦酸盐药物抑制疾病的活性是可以获得的。

D.乳腺癌转移

过去的十年中的临床研究已经证实双膦酸盐在治疗继发于乳腺癌和其他恶性肿瘤的骨转移的病人中的有用作用。该作用也可以扩展应用至骨髓瘤和骨质疏松的治疗。肿瘤学目前的临床研究主要焦点是它们的潜在的预防恶性疾病的骨的并发症和骨转移的发展上，而基础研究人员正开发高效化合物，也许具有高治疗效果。

已发现较早期研究的双膦酸盐之一依替膦酸盐可以有效用于治疗恶性高钙血症，当口服和间断应用时，其使用能导致骨质疏松的骨丢失减少。

已经表明氯屈膦酸盐是有效的治疗高钙血症的药剂，可以为了这一目的单独静脉使用。氯屈膦酸盐在某些病人可以有效减轻骨疼痛并改善移动度。当口服使用时，象帕米膦酸盐一样，它可以减轻乳腺癌的骨骼并发症如高钙血症、骨折和骨疼痛。与口服帕米膦酸盐相比，服用氯屈膦酸盐的胃肠道刺激症副作用较少。出现的证据表明双膦酸盐可以延迟或预防骨转移的临床征象以及减少其它的骨骼并发症。

E.经阴道治疗的一般方法

一般说来，本发明的方法包括阴道内插入一种含有选自阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、替鲁膦酸盐、neridronate和伊拜膦酸盐的双膦酸盐的装置，与药学可接受的无毒性载体结合，用合适的能允许药物经阴道投递通过阴道粘膜至血循环和骨的装置或系统用以治疗骨质疏松。

本发明的系统和方法与口服用药相比提供了几个优点。

首先，由于回避了胃肠道投递，药物投递到循环中的浓度增加。如上所述，当与口服或静脉用药相比时，经阴道投递提供了该药物的更高的血液生物利用度。

第二，通过避开胃肠道系统，降低了在肝脏中的代谢。

第三，本发明提供了持续的药物储存，它能在长时间内提供持续、不间断的药物投递。

第四，也是较重要的一点，是减轻了副作用，特别是食管和胃粘膜的刺激和炎症。例如，经阴道应用时不会出现与口腔服用双膦酸盐时观察到的相同的胃肠道副作用，如此处描述。

本发明的其它特征在以下描述的例举性实施方案后将会更清楚，以下的实施方案仅仅为了阐明的目的，而无意限制。

实用性

目前双膦酸盐的口服方法提供了不确切的活性药物制剂的生物利用度并/或导致不能接受的胃肠道毒副作用。由于食物能抑制其吸收也使得该剂量特别的不方便。

当此处描述的经阴道投递的方法和组合物应用到阴道上皮时能足以投递有效剂量的双膦酸盐。

实施例1

阿伦膦酸盐阴道栓剂的制备

本实施例描述了阴道栓剂的制备方法。

阿伦膦酸盐(Sigma/Aldrich，St.Louis，MO)的剂量是0.14mg/kg体重。放射活性标记的阿伦膦酸盐(4-7μCi)³H加入到未标记的化合物中。

在每一实验前24小时制备和配制阴道栓剂。栓剂的三种基本成分是SUPPOCIREAS2(Gattefosse，Westwood，NJ)(75％wt)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)(从陶氏化学公司Midland，购买的METHOCERLK，HPMC K15M，M1(10％wt)，它是一种粘膜粘附剂；和TRANSCUTOL(Gattesosse)(15％wt)一种渗透增加剂。

为了制备8种栓剂，将4.5g的SUPPOCIRE、600mg的HPM、900mg的TRANSCUTOL计算药物剂量，并称重其相应的标记物。将SUPPOCIRE融化在悬浮在50℃的一次性100ml聚丙烯烧杯中。搅拌溶液直到完全融化。然后将HPMC和TRANSCUTOL加入并搅拌。最后，将未标记药物和放射性标记的药物加入到温溶液中。将温混合物迅速倒入购自Fisher Scientific，Pittsburgh，PA的TYGON试管(2cm长)模具中。将试管直立在冰冷的玻璃板上。使用前将栓剂保存在冰箱中。在每一实验前称重栓剂以测定并确定准确的实际药物剂量。

实施例2

帕米膦酸盐阴道栓剂的制备

本实施例描述了含有栓剂的帕米膦酸盐的制备。

¹⁴C-帕米膦酸盐从Amersham Life Science，Arlington Hts.，IL购买。未标记帕米膦酸盐(Sigma/Aldrich)的剂量是0.2mg/kg体重。

在制备帕米膦酸盐栓剂中的所有其它步骤与实施例1中相同，其中用帕米膦酸盐代替阿伦膦酸盐。

含有其它双膦酸盐的栓剂以相同的方式制备，除了其数量有变化以外。

实施例3

阿伦膦酸盐的药物动力学研究

本实施例描述了用于阴道内和经阴道投递的阿伦膦酸盐的药物动力学研究。

³H-阿伦膦酸盐购自DuPont/NEN，Boston，MA。在静脉注射之前，未标记的阿伦膦酸盐(Sigma/Aldrich，St.Louis，MO)(0.15-0.6mg/kg体重，静脉注射)溶解在0.5ml二甲基亚砜(Syntex，West Des Moines，IA)中。然后在静脉注射前将标记的阿伦膦酸盐(4-7μCi)加入到冷化合物中。

重为2.8-3.5kg的雌性白色新西兰兔从Myrtle Rabbitry(ThompsonStation，TN)获得。将兔保存在国家健康研究院认可的设施中，在每一实验前使其适应环境至少48小时。

通过静脉、口服和经阴道服用模式进行药物动力学研究。在第一系列的实验中，利用静脉服用方法测定实验化合物的初始半衰期。在第二系列的实验中，在相同的兔身上比较静脉和阴道服用方法。

在半衰期实验中，在18小时过夜的禁食之后，每一兔用氯胺酮(35mg/kg，肌肉注射)、赛拉噙(5mg/kg，肌肉注射)和阿托品(0.5mg，肌肉注射)预先用药。每一兔进行气管插管并用异氟烷(1-3％)维持麻醉。在整个实验中通过脉搏血氧计检测重要生命指征。用循环的加热垫经常保持兔的体温。通过在周围耳静脉植入导管径计为22的TEFLON导管进行静脉输入。通过在耳中动脉植入导管径计为22的TEFLON导管进行动脉输入。使用加热灯温暖耳部以促进周围血运。

将兔麻醉后，含有标记和未标记药物的混合物通过耳静脉在10秒至2分钟的时间内注入。通过动脉管在注射后0.1、0.25、0.5、0.75、2、4、6、8、10、12和24小时内抽取血样。将血样(1ml)置于含有EDTA的聚丙烯试管中。在2000rpm下离心血样10分钟，将0.5ml的血浆放入闪烁小瓶中。

可溶性组织增溶剂0.5ml(Packard，Meridian，CT)加入血浆样品中，将样品涡旋30秒。加入10ml的Hionic-Fluor闪烁层状物(Packard)，将样品涡旋1分钟，然后将其置于闪烁计数器中。

对于经阴道实验，配制阴道栓剂并保存在冰上。使用塑料转移吸头注射器(Baxter，McGaw Park，IL)和结核菌素注射器作为投放器将栓剂放入兔的阴道，栓剂放入阴道的深度为7-8cm。在使用栓剂0.1、0.25、0.5、0.75、2、4、6、8、14、20和25小时后采取血样。

使兔复苏，在阴道用药前冲洗7天。

如上所述应用阿伦膦酸盐，也进行口服。如上述表1所示，阴道内和经阴道应用阿伦膦酸盐的血浆水平是口服应用观察到水平的15倍，并且持续的时间更长。

实施例4

用于阴道内应用的含阿伦膦酸盐的凝胶的制备

本实施例描述了凝胶组合物的制备方法。

将250ml的等渗生理盐水加热到80℃，搅拌下加入1.50g的METHOCEL。获得的混合物在室温下放置2小时。然后将120mg的阿伦膦酸盐与10mg的Tween 80一起混合。阿伦膦酸盐/Tween混合物和能将总容量补足到500ml的等渗生理盐水加入到凝胶中，充分混合。

将凝胶掺入阴道内棉塞。

实施例5

用于阴道内应用的含帕米膦酸盐的洗液的制备

本实施例描述了含帕米膦酸盐的洗液的制备。

将帕米膦酸盐(50mg)加入到1ml的JERGENS标准无香料洗液中。搅拌混合物直到帕米膦酸盐完全均匀分布在洗液中。

实施例6

制备含氯曲膦酸盐的凝胶用于阴道内应用

本实施例描述了含氯曲膦酸盐的组合物的制备。

从Sigma/Aldrich，St.Louis，MO.获得的氯曲膦酸盐(200mg)被加进1ml含有下列成分的凝胶中：甘油、矿物油、聚卡波非、卡波姆934P、氢化棕榈油、丙二醇、氢氧化钠、山梨酸、和纯净水。

通过将该装置浸入组合物中将获得的组合物凝胶掺入类棉塞装置。

实施例7

含双膦酸盐的阴道栓剂的制备

本实施例描述了用于人类病人的含有双膦酸盐的阴道栓剂的制备。

以指定的剂量制备用于人类阴道内使用的阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、和neridronate的每一种药物。制备药物栓剂的所有步骤与实施例1中的步骤一致，除了不使用放射标记的化合物且使用治疗量的药物。

为投递所需剂量而需要的阴道剂型的量当然要依赖于组合物中活性成分的浓度。阴道给予本发明组合物的治疗剂量范围将依患者大小以及疾病的程度而异。

实施例8

阴道药物棉塞的制备

本实施例描述了本发明药物装置的制备。

阴道医用棉塞的制备与实施例7基本相同。在棉塞制作前或在预制的棉塞浸入溶液、悬液、乳剂或其它液体制剂时将实施例7中所列的药物加入到棉塞材料如凝胶、霜剂、膏剂、粉剂、溶液、悬液、乳液或栓剂中。药物的量使得保证通过阴道棉塞给予的剂量至少与实施例8中指定的剂量一样高，并以剂量线性方式尽可能多的经阴道投递。

实施例9

阴道膏剂

根据本发明的阴道膏剂包括油相和液相。

油相液相

乙酰化羊毛脂水

矿物油70 双膦酸盐

Amerchol L 500 防腐剂

Amerchol CAB 粘膜粘附剂

微晶腊

十六基乙醇

Brij 52

Brij 58

为了制备膏剂，将选自阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、伊拜膦酸盐、neridronate、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐或alpadronate化合物的药物溶解在液相中，加入油相。适当混合两种相。

实施例10

阴道霜剂

阴道霜剂包括A相成分和B相成分。

A相 B相

纯净水轻矿物油

硼砂合成蜂蜡

Methylparabe 硬脂酸甘油酯，纯化的

双膦酸盐对羟苯甲酸丙酯

将羟苯甲酸甲酯、硼砂和双膦酸盐溶解在水中，对羟苯甲酸丙酯溶解并混合在B相混合物pf。在迅速搅拌下将B相加入到A相中。

实施例11

阴道粉剂

通过在加热的情况下在水中溶解羟丙基纤维素制备阴道粉剂。混合物稍微放凉后加入双膦酸盐。将混合物冻干。

实施例12

阴道片剂

用于阴道递送的片剂通过湿颗粒或直接压缩制备。

使用以下成分：

微晶纤维素

无水乳糖

Crosscarmellose sodium

硬脂酸镁

双膦酸盐

实施例13

阴道胶囊

通过将根据实施例12制备的粉剂填充到胶囊中制备阴道胶囊。

虽然已经就各种优选的实施例描述了本发明，但熟练的技术人员会理解，各种修饰、取代、删节和添加可在不背离其精神的情况下进行。因此，本发明的范围仅仅由下面权利要求书的范围限制。

Claims

1.一种用于成年女性患者经阴道投递双膦酸盐的药学可接受阴道内组合物，所述的组合物包括1～10wt％的双膦酸盐、60～90wt％的亲脂性或亲水性载体、5～25wt％的粘膜粘附剂和5～25wt％的渗透增加剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，它可以配方成阴道栓剂、片剂、胶囊、生物粘附性微粒、霜剂、洗剂、泡沫剂型、软膏剂型、糊剂、溶液或凝胶。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述的双膦酸盐选自阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊拜膦酸盐、neridronate、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐和alpadronate。

4.根据权利要求3所述的组合物，它还包括吸收增加剂。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的粘膜粘附剂选自藻酸盐、果胶、纤维素和纤维素性衍生物。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述的粘膜粘附剂是羟丙基甲基纤维素。

7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述的渗透增加剂选自胆盐、有机溶剂、乙氧二甘醇和酯交换石油。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的载体是甘油、矿物油、聚卡波菲、卡波姆934P、氢化棕榈油、甘油酯、氢氧化钠、山梨酸和山梨酸。

9.一种用于将双膦酸盐投递至阴道粘膜或上皮的阴道内装置，该装置包括含有包含选自阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊拜膦酸盐、neridronate、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐和alpadronate的双膦酸盐的组合物，

其中所述的装置是一种阴道内棉塞、阴道环、条、子宫托、胶囊、片剂、阴道栓、阴道海绵、生物粘附片剂或生物粘附微粒。

10.根据权利要求9所述的装置，其中所述的组合物的配方为霜剂、洗液、泡沫、软膏、溶液或凝胶。