CN1199649C - 新西兰牡荆甙－1制备抗病毒药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了新西兰牡荆甙-1用于制备抗病毒如疱疹病毒、艾滋病病毒、呼吸道病毒、肠道病毒、尖锐湿疣病毒、感冒病毒和腺病毒的药物的用途。
Description
本发明涉及新西兰牡荆甙-1在制备抗病毒药物的用途。
Yasukawa K等在Yakugaku Zasshi 1986，106(6)第517-519页和苏亚伦、王玉兰、杨俊山在《中草药》1993，24(7)在第343-344，378页中报道了新西兰牡荆甙-1为6-C-木糖-8-C-葡萄糖-芹黄素苷及其理化常数和波谱数据，它的结构式为：
本发明人在研究繁缕中从中分离出了一种黄酮，经过鉴定发现它就是新西兰牡荆甙-1，进而进一步对新西兰牡荆甙-1的活性加以研究，意外发现它具有抗病毒的作用，从而完成本发明。
本发明的目的就是提供新西兰牡荆甙-1在制备抗病毒药物的用途。
本发明所述的病毒是指艾滋病病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒、肠道病毒、尖锐湿疣病毒、感冒病毒和腺病毒。其中疱疹病毒包括单纯疱疹病毒-1和单纯疱疹病毒-2和带状疱疹病毒。
由于新西兰牡荆甙具有抗上述病毒的活性，所以它可以制备成治疗上述病毒引起的疾病的药物。这些病毒引起的疾病包括艾滋病、病毒性呼吸道疾病、病毒性肠道疾病、病毒性感冒、尖锐湿疣、皮肤疱疹、性疱疹、眼角膜疱疹或水痘-带状疱疹。
本发明所述的新西兰牡荆甙-1可以通过化学合成获得，也可以从繁缕属植物或其它属植物中提取获得的。这些植物包括繁缕属植物薄叶繁缕Stellaria leptohylla Hance、长瓣繁缕Stellaria hungeana Fenzl.、褐瓣雀舌草Stellaria alsine var.Phaeuspetala Hand.-Mazz.、安徽繁缕Stellariaanhwiensis Migo.、细尖繁缕Stellaria apiculata Wils.4987Stellaria(L)Scop.、薄叶阿里山繁缕Stellaria arisanensis var.Leptophylla Hayata.、北繁缕Stellaria borealis Bigel.、小茸毛繁缕Stellaria tomentalla Ohwi.、大卫繁缕Stellaria davidii Hemsl.、沙生繁缕Stellaria arenaria Maxim.、短瓣繁缕Stellaria brachypetala Bge.、华繁缕Stellaria chinensis Regel.、阿里山繁缕Stellaria arisanensis Hayata.、东北繁缕Stellariacherleriae(Fisch.)Will.、厚叶繁缕Stellaria crassifolia、皱叶繁缕Stellariacrispate Wall.、雀舌草Stellaria alsine Grimm.、偃卧繁缕Stellariadecumbens Edgew.、二歧聚伞花繁缕Stellaria dichasioides Williams.、窄叶双歧繁缕Stellaria dichotoma var.Lanceolata Bge.、西南繁缕Stellariadelavayi Franch.、石竹叶繁缕Stellaria dianthifolia Williams.、针状偃卧繁缕Stellaria decunbens var.Acicularia Edgew.Et Hook.f.、双歧繁缕Stellaria dichotoma L.、线叶双歧繁缕Stellaria dichotoma var.StephenjianaWilld.、泽繁缕Stellaria diversiflora Maxim.、凹脉繁缕Stellaria depressaSchnid.、翻白繁缕Stellaria discolor Turcz.、禾叶繁缕Stellaria gramineaL.、铺散繁缕Stellaria diffusa Wills.、杜氏繁缕Stellaria duthieiGandoger.、线茎繁缕Stellaria filicaulis Mak.、裸蕊异花繁缕Stellariadiversiflora var.Gymnandra Franch.、多花繁缕Stellaria florida Fisch.、长毛繁缕Stellaria pilosa Franch.、线柄繁缕Stellaria filipes Komar.、钝萼繁缕Stellaria amblyosepala Schrenk.、疏柔毛禾叶繁缕Stellaria gramineavar.Pilosula Maxim.、变绿禾叶繁缕Stellaria graminea、东繁缕Stellariamaximowixziana Franch var.Viridescens Maxim.、江孜繁缕Stellariagyantsensis Williams.、湖北繁缕Stellaria henryi Williams.、兴安繁缕Stellaria hsinganensis Kitagawa.、霞草繁缕Stellaria gypsophiloidesFenzl.、繁缕Stellaria media(L.)Cyr.、小花繁缕Stellaria micranthaHayata.、内曲繁缕Stellaria infracta Maxim.、柔繁缕Stellaria mitansWilliams.、鹅肠繁缕Stellaria neglecta Weihe.、新沼生繁缕Stellaria neo-alustris Kitagawa.、八蕊繁缕Stellaria octandra Fobedim.、红莓繁缕Stellaria oxycoccoides Komar.、石生繁缕Stellaria saxatilis Buch-Ham.、柄花繁缕Stellaria peduncularis Bge.、台湾繁缕Stellaria cicranthaHayata.、沼生繁缕Stellaria palustria L.、土耳其斯坦繁缕Stellariaturkestanica Schischk.、展叶繁缕Stellaria patentifolia Kitagawa.、假石生繁缕Stellaria pseudosaxatilis Hand.-Mass.、五台繁缕Stellaria wutaicaHand.-Mazz.、网脉繁缕Stellaria reticulivena Hayata.、岩繁缕Stellariarupestris Hemsl.、抱茎石生繁缕Stellaria saxatilis var.AmplexicaulisHand.-mazz.、三型繁缕Stellaria trimorpha Nakai.、小繁缕Stellaria pusillaSchmid.、燧瓣繁缕Stellaria radians L.、准葛尔繁缕Stellaria soongoricaRoshev.、苏氏繁缕Stellaria souliei Williams.、星毛繁缕Stellariastellato-pilosa Hayata.、园萼繁缕Stellaria stronglosepala Hand.-Mazz.、拟伞花繁缕Stellaria subumbellata Edgew.、湿地繁缕Stellaria udaWilliams.、绿花繁缕Stellaria virdiflora Pax et O.Hoffm.、巫山繁缕Stellaria wushanensis Williams.、伞花繁缕Stellaria umbellate Turcz.、云南繁缕Stellaria yunnanensis franch.i、牛繁缕属植物牛繁缕Malachiumaquaticum(L.)Fries、松叶蕨科植物松叶蕨Psilotum nudum(L.)Griseb.[Lycopodium nudum L.]、铁角蕨科植物虎尾铁角蕨Asplenium incisumThunb.、石竹科植物凄枯草Sagina japonica(SW.)Ohwi.[Spergula japonicaSW.]、鼠李科植物酸枣的种子Zoziplus jujuba Mill.Var.Spinosa(Bunge)Hu ex H.F.chow[Z.Vulgaris Lam.var.Spinosa Bunge.]、山茶科植物的嫩叶或嫩芽Camellia sinensis(L.)O.Kuntze[Thea sinensis L.]、唇形科植物罗勒的全草Ocimum basilicum L.、唇形科植物野紫苏Perillafrutescens(L.)Britt.Var.Purpurascens(Hayata)H.W.H.li[P.Frutescens(L.)Britt var.Acuta(Thumb)L.Kudo]、玄参科植物野甘草Scoparia dulcis L.、豆科植物田皂角Aesohy nomene india L.的叶、豆科植物金钱草Desmodium styracifolium(Osbeck)Merr.的枝叶、豆科植物甘草Glycyrrhizauralensis Fisch.、豆科植物铁扫帚Lespedeza juncea(L.f.)Pers.Var.Seriacea(Thunb)Maxim[Hedysarum junceum L.f.；Lespedeza sericea(Thunb)Miq.；L.Cuneafa(Dum.-cours)G.Don]的全草或根、豆科植物胡卢巴Trigonella foenum-graecum L.、亚麻科植物亚麻Linum usitatissimumL.、芸香科植物金橘Fortunella margarita(Lour.)swingle[Crtrus margaritaLour.]。
新西兰牡荆甙-1从繁缕属植物中提取的方法如下：
用8倍量的50％乙醇在80℃下提取，每次1-3小时，合并提取液，减压回收乙醇，浓缩至40℃测密度1.05-1.1，向浓缩液中加入95％乙醇，使醇浓度达到40-70％，醇沉(沉淀物另用)，过滤，滤液通过正相硅胶柱层析，以不同比例的乙酸乙酯和甲醇(或不同比例的氯仿和甲醇)进行洗脱，1/4个柱体积接收一瓶，以薄层鉴别监控，取含量最多一段，再上一次制备柱，以12.5∶87.5比例的乙腈-0.3％H3PO4作流动相，接取所得成分，即新西兰牡荆甙-1。
本发明所述的新西兰牡荆甙-1可以与药学上可接受的载体或赋型剂按照常规制剂方法制备成各种药物剂型，这些药物剂型包括片剂、胶囊、喷雾剂、膏剂、乳剂、霜剂、颗粒剂等。
以下通过试验来证实新西兰牡荆甙-1的抗病毒功效。
试验例1：新西兰牡荆甙-1体外抗疱疹病毒的活性试验
1试验材料和方法：
细胞：As49/20S细胞(用于单纯疱疹病毒I型，HSV-1的培养)，A-549细胞(用于单纯疱疹病毒II型，HSV-II的培养)购自美国ATCC；HELF(人胚肺成纤维细胞，用于带状疱疹病毒，VZV的培养)由美国科州医学中心儿科传染病系提供。培养基：最小基础培养基Eagle(Sigma，St Louis，MO，美国)，加上10％胎牛血清。
病毒毒株：HSV-I 690，HSV-II SKB-1，CAVZV均由美国科州医学中心儿科传染病系提供。
样品：新西兰牡荆甙-1由海南制药集团药物研究所提供。对照药物磷甲酸(PFA)和阿昔洛韦由美国科州医学中心传染病系提供。
抗HSV-1和抗VZV活性根据保护细胞病变作用的程度决定。抗HSV-II的活性根据病毒形成的空斑数目变化决定。
样品毒性测定：用苔玢蓝染色方法判断细胞成活数目，蓝染细胞为死细胞，无色细胞为活细胞。
数据统计分析：使用Chou Dose Effect的软件处理数据。
2试验设计：
样品在细胞培养中对HSV-1复制的抑制作用：样品和阳性对照药物阿昔洛韦和磷甲酸在96-孔培养板内连续1∶4稀释，每孔药物的体积为100微升。As49/20S细胞100微升(106细胞/毫升)和50微升HSV-1-690(MOI＝0.005)加入每一孔中。在37℃，5％CO2的孵箱中培养48小时，显微镜下观察细胞病变(CPE)程度。无病变和CPE在＜25％、＜50％、＜75％和＞75％分别给予-，+，++，+++，++++的记录。毒性测定的设计相同于上述叙述，只是用50微升的培养液代替病毒悬液，并在48小时后用Typan Blue染色决定细胞死活数目，最后用ChouDose Effect软件处理数据，算出药物50％抑制浓度IC50。
样品在细胞培养中对HSV-II复制的抑制作用：样品和阳性对照药物阿昔洛韦在96-孔培养板内连续1∶4稀释，每孔药物的体积为100微升。A-549细胞100微升(106细胞/毫升)和50微升HSV-II SKB-1(MOI＝0.005)加入每一孔中。在37℃，5％CO2的孵箱中培养72小时，用Giemsa染细胞，计数空斑数目。毒性测定与数据处理同前述，算出药物50％抑制浓度IC50。
样品在细胞培养中对VZV复制的抑制：第20代的HELF用0.5％胰酶/EDTA1消化制成105/毫升的细胞悬液。0.5毫升的HELF细胞悬液种到24孔细胞培养板内，在37℃，5％CO2的孵箱中培养48小时，细胞单层成长。被CAVZV感染的105HFLF细胞加到每一孔中攻击正常的HELF细胞，2小时后加入不同浓度的样品和阳性对照药物阿昔洛韦并在37℃，5％CO2的孵箱中培养。在感染4天后于显微镜下观察CPE，记录病变的程度为-，+，++，+++，++++，代表无病变，CPE＜25％，＜50％，＜75％，＞75％。毒性测定与数据处理与前相同，算出药物50％的抑制浓度。
3结果：
表1新西兰牡荆甙-1抗HSV-1的活性
感染2天后的As49/20S细胞系中的HSV-1(HSV-1690)的细胞病理作用
| 样品 | 800 | 200 | 50 | 12.5 | 3.2 | 0.8 | 0.2 | 0.05 | 0 | C50μμg/ml |
| 新西兰牡荆甙-1 | T | + | + | ++ | ++ | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | |
| T | + | + | ++ | +++ | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | 12.5 | |
| 48 | 12 | 3 | 0.75 | 0.19 | 0.047 | 0.012 | 0.003 | 0 | ||
| PFA | - | - | + | + | ++ | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | |
| - | - | + | + | ++ | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | 0.19 | |
| 25.6 | 6.4 | 1.6 | 0.4 | 0.1 | 0.025 | 0.0064 | 0.0016 | 0 | ||
| 阿昔洛韦 | - | - | + | + | ++ | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | |
| - | - | + | + | + | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | 0.063 |
表2新西兰牡荆甙-1抗HSV-2的活性
PEU的数量/0.1(105细胞)HSV-2(SKB-1)所产生的A-549细胞
| 样品 | 800 | 200 | 50 | 12.5 | 3.2 | 0.8 | 0.2 | 0.05 | 0 | |
| 新西兰牡荆甙-1 | *T | 12 | 26 | 48 | 69 | 54 | 51 | 60 | 55 | 45.3 |
| 25.6 | 6.4 | 1.6 | 0.4 | 0.25 | 0.025 | 0.0064 | 0.0016 | 0 | IC50μg/ml | |
| 阿昔洛韦 | 0 | 2 | 8 | 26 | 53 | 49 | 62 | 58 | 55 | 0.37 |
表3新西兰牡荆甙-1抗VZV体外活性试验
人胎肺成纤维细胞(HELF)的VZV的细胞病理作用
| 样品 | 800 | 200 | 50 | 12.5 | 3.2 | 0.8 | 0.2 | 0.05 | 0 | IC50μg/ml |
| 新西兰牡荆甙-1 | T | ++ | +++ | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | 42.7 | |
| 25.6 | 6.4 | 1.6 | 0.4 | 0.25 | 0.025 | 0.0064 | 0.0016 | 0 | IC50μg/ml | |
| 阿昔洛韦 | - | - | - | - | ++ | ++++ | ++++ | ++++ | 0.25 |
4结论：新西兰牡荆甙-1体外明显抑制HSV-1、HSV-2、VZV在细胞内的复制，50％抑制HSV-1浓度为30.9微克/毫升；50％抑制HSV-2的浓度为45.3微克/毫升；50％抑制VZV的浓度为200微克/毫升。根据IC50的数据，新西兰牡荆甙-1抑制HSV-1＞HSV-2＞VZV。
试验例2：新西兰牡荆甙-1体外抗艾滋病病毒的活性试验
1材料和方法：
病毒：HIV-1018a是从AZT治疗前的HIV-1感染的个体获得。它由美国加州大学圣地亚哥分校的Douglas Richmen教授提供。
细胞：外周血单核细胞(PBMC)使用Ficoll-Hypaque密度梯度离心方法，从未感染HIV的健康供血者的外周血分离得到的。
试验设计：
抗病毒活性的测定：将2×105PBMC/100微升的新西兰牡荆甙-1暴露于用接种50微升的HIV-1的100TCID50。同时，给每个孔中加入各种浓度的新西兰牡荆甙100微升。感染4天培后，取上清液测定p24抗原产生。按照操作说明通过完整病毒抗原捕获ELISA(CoulterCorp.，Hialeah FL)复制来定量HIV-1p24抗原。
细胞毒性测定：使用包括3H-胸腺嘧啶所测定的细胞增生描述可能的药物细胞毒性作用。在含有各种浓度的新西兰牡荆甙-1的96孔培养皿培养4天后，将1μCi胸腺嘧啶(DuPont NEN，Boston MA)加入到2×105细胞/200微升培养基。加入3H-胸腺嘧啶后，在37℃培养6小时并测定3H-TdR。用SigmaPlot Scirntific Graphing System计算50％抑制浓度(IC50)和50％毒性浓度(TC50)，计算治疗指数TI值＝TC50/IC50。
试验结果
HIV-1018a p24抗原产生(pg/ml)(感染后4天，用病毒将细胞感染2小时)
| 800 | 200 | 50 | 12.5 | 3.2 | 0.8 | 0.2 | 0 | IC50μg/ml | |
| 新西兰牡荆甙-1 | 489 | 625 | 2182 | 2713 | 2623 | 3568 | 2998 | 3146 | 93.4 |
结论：新西兰牡荆甙-1对相同时间病毒接种的细胞的IC50为1.3μg/ml，TC50为28.3μg/ml，治疗指数为22。新西兰牡荆甙-1对HIV-1018a预感染PBMCs3小时的IC50为6.1μg/ml，TC50为28.3μg/ml，治疗指数为5。
Claims (1)
1、新西兰牡荆甙-1在制备抗水痘-带状疱疹病毒的药物中的用途。
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