CN119023972A - 一种肝细胞癌的诊断标志物及其应用 - Google Patents

一种肝细胞癌的诊断标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及肝细胞癌诊断技术领域，具体公开了一种肝细胞癌的诊断标志物及其应用，所述肝细胞癌的诊断标志物为FGA，所述FGA该基因编码凝血因子纤维蛋白原的α亚基，所述纤维蛋白原是血凝块的组成部分，所述FGA应用在肝细胞癌的检测，本发明通过发现肝细胞癌组织中的FGA表达低于癌旁组织，肝癌患者的血浆中的FGA表达高于正常健康人群，肝癌术后患者FGA表达显著下降，同时本发明分析了AFP诊断肝细胞癌患者为阴性结果时，血浆中FGA对其诊断为阳性的概率却达到了75％，这说明了血浆FGA可显著提高AFP阴性肝细胞癌的检出率，增加了肝细胞癌诊断效能。

Description

一种肝细胞癌的诊断标志物及其应用
技术领域
本发明属于肝细胞癌诊断技术领域，具体涉及一种肝细胞癌的诊断标志物及其应用。
背景技术
肝细胞癌(hepatoce l l u l ar carci noma,HCC)是我国乃至世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。尽管近些年，随着外科技术的不断进步，临床上广泛采用以“手术治疗”为主的综合治疗方法，使肝细胞癌的总体治疗效果得到了明显的改善。
然而，总体治疗效果仍旧欠佳，术后具有较高的复发转移率。究其原因，主要是由于无法对肝细胞癌患者做到及时有效的治疗，60-70％的肝细胞癌患者就诊时已进入中晚期，从而错过了治疗的最佳时期。因此，有效地进行早期诊断对肝细胞癌患者来说意义十分重大。
目前临床上，仅AFP等少数肿瘤标志物得到广泛认同并应用于临床的肝细胞癌诊断与治疗中。尽管如此，这些肿瘤生物标志物仍有一定的局限。有研究报道，在某些小肝细胞癌或早期肝细胞癌患者中无明显升高，对于早期肝细胞癌诊断的灵敏度仅为20-40％。
因此，积极寻找单独诊断肝细胞癌敏感性和特异性俱佳的诊断指标，或与AFP联合能提高肝细胞癌诊断效能，将具有重要的临床价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种肝细胞癌的诊断标志物及其应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种肝细胞癌的诊断标志物及其应用，所述肝细胞癌的诊断标志物为FGA，所述FGA该基因编码凝血因子纤维蛋白原的α亚基，所述纤维蛋白原是血凝块的组成部分。
优先的，所述FGA应用在肝细胞癌的检测。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明通过发现肝细胞癌组织中的FGA表达低于癌旁组织，肝癌患者的血浆中的FGA表达高于正常健康人群，肝癌术后患者FGA表达显著下降。同时经过ROC分析表明FGA曲线下面积(AUC)为0.911，其诊断效能稍优于AFP。以约登指数法计算FGA截断值(cutoff值)，确定为582.49ng/ml。并以此值为界将肝细胞癌患者分为FGA阳性表达组和FGA阴性表达组；同样根据临床AFP正常值范围确定其截断值为8.37ng/ml，同样以此值为界将肝细胞癌患者分为AFP阳性表达组和AFP阴性表达组。本发明在实验后发现FGA的诊断率为82.9％，高于AFP的70％。本发明分析了AFP诊断肝细胞癌患者为阴性结果时，血浆中FGA对其诊断为阳性的概率却达到了75％，这说明了血浆FGA可显著提高AFP阴性肝细胞癌的检出率，增加了肝细胞癌诊断效能。
附图说明
图1为本发明中FGA在癌和癌旁的表达、FGA在HCC细胞和正常细胞中的表达、过表达FGA抑制HCC细胞的EMT分析示意图；
图2本发明中血浆FGA的标准蛋白拟合曲线示意图；
图3本发明中血浆FGA在正常人群和肝细胞癌患者血浆中的表达水平示意图；
图4本发明中肝细胞癌患者术前、术后血浆中FGA的表达示意图；
图5本发明中血浆FGA、AFP独立诊断肝细胞癌的受试者工作特征曲线示意图；
图6本发明中FGA阳性和AFP阳性在肝细胞癌患者中所占的比例示意图；
图7本发明中血浆FGA阳性肝细胞癌患者在AFP阳性与阴性表达肝细胞癌患者中所占的比例示意图；
图8本发明中AFP与FGA的相关性示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1－图8所示，一种肝细胞癌的诊断标志物及其应用，FGA(f i br inogen a l pha chai n)，该基因编码凝血因子纤维蛋白原的α亚基，纤维蛋白原是血凝块的组成部分。
FGA基因，别名：F ib2，基因ID：2243，染色体位置：根据GRCh37版本的人类基因组，FGA基因位于4号染色体长臂上(4q28)
FGA基因编码纤维蛋白原的α亚基，纤维蛋白原是一种由三对不相同的多肽链(α、β、γ)组成的糖蛋白。在血管受到损伤后，凝血系统被激活，纤维蛋白原在凝血酶的作用下被水解成纤维蛋白单体，这些单体进一步交联形成不溶于水的纤维蛋白多聚体，即血凝块的主要成分。这一过程是止血和血栓形成的关键步骤。
血管损伤后，编码的前原蛋白在纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程中被凝血酶进行蛋白水解处理。该基因突变会导致多种疾病，包括异常纤维蛋白原血症、低纤维蛋白原血症、无纤维蛋白原血症和肾淀粉样变性。
实验设计：
探究FGA(纤维蛋白原α链)在癌组织和癌旁组织中的表达差异，并分析其与β-acti n的表达关系。
实验材料
癌组织和癌旁组织样本(来自四个患者：Pat ient1至Pat i ent4)。
免疫印迹(IB)所需试剂和耗材。FGA和β-act i n的特异性抗体。
蛋白质提取和定量试剂。实验室常用设备(如离心机、电泳仪、转膜仪等)。
实验步骤
样本准备：
从四个患者(Pat i ent1至Pat i ent4)中分别获取癌组织和癌旁组织样本。
将样本进行适当处理，提取总蛋白质。
蛋白质定量：
使用蛋白质定量试剂对提取的蛋白质进行定量，确保每个样本的蛋白质浓度一致。
免疫印迹(I B)：
将定量后的蛋白质样本进行电泳，分离不同大小的蛋白质。
将电泳后的蛋白质转移到膜上，进行免疫印迹。
分别使用FGA和β-act i n的特异性抗体对膜上的蛋白质进行孵育和检测。
结果分析：
观察并记录每个样本中FGA和β-act i n的蛋白质表达情况。
比较癌组织和癌旁组织中FGA的表达差异。
分析FGA与β-act i n的表达关系。
从图1中A中可以看出，FGA在癌和癌旁的表达中，不同患者间FGA和β-act i n表达的差异性，从图中可知肝细胞癌组织中的FGA表达低于癌旁组织。
预期β-act i n作为内参蛋白质，在癌组织和癌旁组织中的表达水平相对稳定。
实验设计2：
从三种细胞系(HepG2、Hep3B、LO2)中分别提取总蛋白。
蛋白定量：使用BCA蛋白定量试剂盒或类似方法对提取的蛋白进行定量，确保每个样品在上样时蛋白总量一致。
SDS-PAGE电泳：将定量后的蛋白样品与SDS上样缓冲液混合，加热变性后上样到SDS-PAGE凝胶上。
进行电泳分离，根据蛋白质的分子量大小将其分开。
转膜：将电泳后的凝胶上的蛋白质转移到PVDF膜或硝酸纤维素膜上。
封闭：使用5％脱脂牛奶或BSA等封闭液对膜进行封闭，以减少非特异性结合。
抗体孵育：分别使用针对FGA和β-act i n的特异性一抗对膜进行孵育。
洗涤后，使用相应的二抗(如HRP标记的二抗)进行孵育。
显色：使用ECL(增强化学发光)等显色系统对膜进行显色，形成可见的条带。
由图2中可知，FGA在肝癌细胞中的表达高于正常健康人群。
设计实验3：
一、实验准备
细胞培养：确保HCC细胞系(如HepG2或Hep3B)在适当的培养条件下生长至对数期，同时准备过表达FGA的细胞作为实验组，以及未处理的细胞或空载体转染的细胞作为对照组。
转染：使用适当的转染试剂(如L i pofectamine)将FGA表达质粒转染到HCC细胞中，以实现FGA的过表达。根据转染试剂的说明书进行操作，确保转染效率。
收集细胞：在转染后适当的时间点(如24-48小时)，收集细胞用于后续实验。使用胰酶消化细胞，离心收集细胞沉淀。
二、样品制备
细胞裂解：向收集的细胞沉淀中加入适量的裂解缓冲液(如RIPA缓冲液)，并加入蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂以防止蛋白质降解。通过超声波破碎或机械匀浆等方法使细胞充分裂解。蛋白质定量：使用BCA法或其他蛋白质定量方法对裂解液中的蛋白质进行定量，以确保每个样品在上样时含有等量的蛋白质。
三、SDS-PAGE电泳
制胶：根据实验需要选择合适的分离胶浓度(如8％-12％)，配制分离胶和浓缩胶，并灌入垂直电泳槽中。上样：将定量后的蛋白质样品与上样缓冲液混合，煮沸变性后，使用微量进样器将样品加入电泳槽的加样孔中。电泳：在适当的电压下进行电泳，使蛋白质样品根据分子量大小在凝胶中分离。
四、转膜
准备膜和滤纸：裁剪适当大小的PVDF膜或硝酸纤维素膜，以及滤纸，确保膜和滤纸的大小与凝胶相匹配。转膜：采用湿转或半干转的方法将凝胶上的蛋白质转移到膜上。在转膜过程中，确保膜与凝胶之间无气泡，并维持适当的电流或电压进行转膜。
五、免疫反应
封闭：将转膜后的膜放入含有封闭液(如5％脱脂牛奶或BSA)的容器中，在摇床上室温封闭1-2小时，以减少非特异性结合。一抗孵育：根据实验需要选择合适的EMT相关抗体(如E-cadher i n、N-cadher i n、Viment i n等)和FGA抗体，将膜与稀释后的一抗溶液在4℃孵育过夜或在室温孵育1-2小时。洗涤：使用TBST或PBS缓冲液洗涤膜3次，每次5-10分钟，以去除未结合的一抗。二抗孵育：将膜与稀释后的二抗溶液(通常与一抗来源不同的物种抗体，并带有HRP等标记)在室温孵育1-2小时。再次洗涤：使用TBST或PBS缓冲液再次洗涤膜3次，每次5-10分钟，以去除未结合的二抗。
六、信号检测
显色：使用ECL或其他化学发光试剂对膜进行显色处理，使膜上的蛋白质条带在X光片或化学发光成像系统中可见。
曝光和成像：将膜放入曝光盒中，与X光片或化学发光成像系统接触，根据信号的强弱调整曝光时间以获得清晰的图像。
由图1中C和D所呈现的FGA蛋白质表达水平较为清晰。
使用已知浓度的FGA标准品，将不同浓度的FGA标准品分别进行免疫印迹(I B)或其他免疫检测方法(如ELISA)，使用特异性针对FGA的抗体进行检测。记录每个标准品浓度对应的信号强度值。绘制标准如图2中的曲线。
图3中，血浆FGA(纤维蛋白原)在正常人群与肝细胞癌(HCC)患者之间的表达水平差异。正常健康人的血浆FGA水平平均约为500ng/mL，而HCC患者的水平则显著升高，平均达到约1500ng/mL。这一显著差异表明，血浆FGA水平可以作为区分正常人群与HCC患者的一个重要生物标志物。HCC患者的肝脏功能异常可能影响了纤维蛋白原的合成或降解过程，从而导致其在血浆中的浓度升高。因此，监测血浆FGA水平对于肝细胞癌的早期诊断、病情监测及预后评估具有重要意义。
图4中的术后血浆中FGA(纤维蛋白原)的表达变化。术前(红色柱状)FGA水平高达1500ng/ml，而术后(蓝色柱状)则显著下降至1000ng/ml，表明手术对FGA的表达产生了明显影响。检测方法包括但不限于，酶联免疫吸附测定，射免疫分析法(RIA)、免疫比浊法等其他免疫学检测方法来测定血浆中FGA的浓度。
图5中血浆FGA和AFP在独立诊断肝细胞癌(HCC)时的受试者工作特征(ROC)曲线。ROC曲线是衡量诊断试验准确性和可靠性的重要工具，其中横轴代表1-特异性(假阳性率)，纵轴代表敏感性(真阳性率)。
从图中可以观察到：AFP的ROC曲线(通常标记为红色或较高位置)表现出更高的曲线下面积(AUC)为0.911，表明AFP在诊断肝细胞癌时具有较高的准确性和可靠性。相比之下，FGA的ROC曲线(通常标记为蓝色或较低位置)的AUC为0.859，虽然也显示出良好的诊断价值。
图6中揭示了FGA阳性和AFP阳性在肝细胞癌(HCC)患者中的不同比例。具体而言，FGA阳性患者占82.9％，而AFP阳性患者占70％。这一数据对比表明，在HCC患者中，FGA的阳性率显著高于AFP。因此，可以认为FGA作为肿瘤标志物，在肝细胞癌的诊断中可能展现出更高的敏感性和准确性。这意味着FGA有可能更早地检测出HCC，或者其检测结果更为可靠。综上所述，FGA在HCC的诊断中可能是一个比AFP更有价值的指标。
图7中血浆FGA(F ibr i nogen Al pha)阳性在AFP(Al pha-Fetoprotei n)阳性与阴性肝细胞癌(HCC)患者中的不同占比。具体来说，在AFP阳性的HCC患者中，FGA阳性的比例相对较低(约28％)，而在AFP阴性的HCC患者中，FGA阳性的比例显著升高至约90％。这一对比表明，FGA阳性在AFP阴性的HCC患者中具有更高的特异性，可作为此类患者的一个重要生物标志物。对于临床而言，这一发现意味着在AFP检测呈阴性的HCC疑似病例中，FGA检测可能提供额外的诊断价值，帮助医生更准确地识别出那些需要特别关注的病例。
图8中展示了AFP(甲胎蛋白)水平与不同健康状况(HCC患者与正常健康人群)之间的关系。图中通过箱线图和散点图的形式，直观呈现了随着AFP浓度的增加，不同健康组别在健康状况指标上的变化趋势。红色圆圈代表HCC患者，蓝色三角形代表正常健康人群。Spearman相关系数为0.567，且P值小于0.001，表明AFP水平与健康状况之间存在显著的正相关关系。具体来说，随着AFP浓度的升高，两组人群的健康状况指标均呈现上升趋势，但HCC患者的指标变化更为显著，显示出与健康人群的差异，
随着精准医疗产业不断地崛起，越来越多的焦点聚焦于生物标志物在精准医疗中的应用。不难发现，目前有关FGA的研究主要集中在分子机制等基础研究方面，其在肝细胞癌患者血浆中的表达水平及其相关转化研究尚未见报道。
本发明通过发现肝细胞癌组织中的FGA表达低于癌旁组织，肝癌患者的血浆中的FGA表达高于正常健康人群，肝癌术后患者FGA表达显著下降。同时经过ROC分析表明FGA曲线下面积(AUC)为0.911，其诊断效能稍优于AFP。以约登指数法计算FGA截断值(cutoff值)，确定为582.49ng/ml。并以此值为界将肝细胞癌患者分为FGA阳性表达组和FGA阴性表达组；同样根据临床AFP正常值范围确定其截断值为8.37ng/ml，同样以此值为界将肝细胞癌患者分为AFP阳性表达组和AFP阴性表达组。
本发明在70例HCC患者中FGA的诊断率为82.9％，高于AFP的70％。本发明分析了AFP诊断肝细胞癌患者为阴性结果时，血浆中FGA对其诊断为阳性的概率却达到了75％，这说明了血浆FGA可显著提高AFP阴性肝细胞癌的检出率，增加了肝细胞癌诊断效能。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (2)

1.一种肝细胞癌的诊断标志物，其特征在于，所述肝细胞癌的诊断标志物为FGA，所述FGA该基因编码凝血因子纤维蛋白原的α亚基，所述纤维蛋白原是血凝块的组成部分。
2.根据权利要求1所述的一种肝细胞癌的诊断标志物，其特征在于：所述FGA应用在肝细胞癌的检测。
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