CN1187770A - 治疗关节炎的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种对慢性关节炎有速效、持久的消炎镇痛作用且低副作用的药剂,该药剂包含了一种预防/治疗关节炎的喹啉/喹唑啉系药剂及速效的消炎镇痛剂的组合,所述消炎镇痛剂包括①一种环氧合酶抑制剂,②一种中枢止痛剂,③一种类固醇,或④一种抗炎的酶制剂。若能根据症状合理地选择药物组合、用药方法、剂量等,本发明的药物组合物在用药初期即对关节炎显示极好的效果,确保稳定的消炎镇痛作用,即使长期使用也仅显示低副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种很好地用作关节炎治疗剂，尤其是抗风湿药剂的药物组合物。
背景技术
作为一种关节的炎症，关节炎有多种发病形式，如类风湿性关节炎和与关节发炎相关的疾病。
类风湿性关节炎也称为慢性风湿病，是一种慢性多型关节炎，其特征在于关节囊内层的滑膜中的炎性变化。关节炎疾病如类风湿性关节炎是渐进性的，并引起例如变形和屈挠不能等关节病变，经常因缺乏有效治疗和后继噁化而导致严重的身体障碍。
传统上，这些类型的关节炎用不同的药物进行化学治疗，包括类固醇如可的松和其它肾上腺皮质激素；非类固醇抗炎剂如阿司匹林、吡罗昔康和吲哚美辛；金剂如硫代苹果酸金钠；抗风湿药剂如氯喹制剂和D-青霉胺；抗痛风剂如秋水仙素；以及免疫抑制剂如环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤和左旋咪唑。然而这些药物存在缺点，如妨碍药物长期使用的严重副作应；缺乏抗炎作用以及对已发生的关节炎无效等。
近年来，具有喹啉/喹唑啉骨架的预防/治疗关节炎的新药因其低毒性和优良的预防/治疗关节炎效果而倍受重视。然而，使用喹啉/喹唑啉系列药物以预防或治疗关节炎，需要数周到数月的时间才能得到预期的效果，其原因是慢性关节炎的根本起因通过免疫异常的改善及对骨骼及软骨的作用而得以防止。因此有必要解决这些问题，并开发一种对急性炎症和疼痛有对症疗效的关节炎治疗剂。
发明的公开
本发明者发现，在用一种药物治疗慢性关节炎时，用药初期即有极好的消炎止痛的效果，并能安全地维持一段长时间，该药物包括一种预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物及一种具抑制急性炎症和止痛效果的、可在30分钟、两到三天或最迟一周之内显示治疗效果的速效消炎止痛剂的组合，所述消火止痛剂如①一种环氧合酶抑制剂，②一种中枢止痛剂，③一种类固醇或④一种抗炎的酶制剂。发明者基于这一发现进行了深入的研究，完成了本发明。
因此，本发明涉及：
(1)一种药物组合物，它包括预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和一种速效消炎止痛剂的组合。
(2)项目(1)中的药物组合物，其中所述速效消炎止痛剂为一种环氧合酶抑制剂。
(3)项目(1)中的药物组合物，其中所述速效消炎止痛剂为一种中枢镇痛剂。
(4)项目(1)中的药物组合物，其中所述速效消炎止痛剂为一种类固醇。
(5)项目(1)中的药物组合物，其中所述速效消炎止痛剂为一种抗炎的酶制剂。
(6)项目(1)中的药物组合物，其中所述用于预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物包含一种由式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分，
其中Y代表一个氮原子或C-G(G表示可能被酯化或酰胺化的羧基，酰基，或羟烷基)；R代表任选取代的烃残基，或任选取代的杂环基团；X代表一个氧原子或任选氧化的硫原子；n代表0或1；k代表0或1；G或R可结合在一起形成一个环；环A和B可能各自带有一个取代基。
(7)项目(6)中的药物组合物，其中n代表0，并且任选取代的烃残基R可以表示为CH2-X1-Z1，其中X1代表一个氧原子、一个任选氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m代表一个0至5的整数)；Z1代表一个任选取代的烃残基、一个任选取代的杂环基团或一个任选取代的氨基。
(8)上述项目(7)中的药物组合物，其中X1是-(CH2)m-(m是0或1)。
(9)上述项目(7)中的药物组合物，其中代表Z1的任选取代杂环基团是一个含有二或三个杂原子的芳香五元杂环。
(10)上述项目(6)中的药物组合物，其中Y是C-G。
(11)上述项目(10)中的药物组合物，其中G是一个C1-6烷氧羰基。
(12)上述项目(10)中的药物组合物，其中G为乙氧羰基。
(13)上述项目(6)中的药物组合物，其中环A被至少一个烷氧基所取代。
(14)上述项目(6)中的药物组合物，其中环A被两个甲氧基取代。
(15)上述项目(14)中的药物组合物，其中环A分别在喹啉环或喹唑啉环的6位和7位被两个甲氧基所取代。
(16)上述项目(6)中的药物组合物，其中环B被至少一个烷氧基取代。
(17)上述项目(6)中的药物组合物，其中环B被两个相同或不同的烷氧基取代。
(18)上述项目(6)中的药物组合物，其中k为0。
(19)上述项目(6)中的药物组合物，其中式(I)所表示的化合物是6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫代甲基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羟乙基硫代甲基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫代甲基]喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧羰基喹啉-2-乙酸甲酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羟基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯1-氧化物；或2-(N，N-二乙氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
(20)一种关节炎的治疗药剂，包括一种预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和一种速效消炎止痛剂的组合。
(21)一种治疗哺乳动物的关节炎和/或炎症的方法，包括对哺乳动物施用有疗效剂量的预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物及一种速效的消炎止痛剂。
(22)根据上述项目(21)的方法，其中用于预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛剂是同时施用的。
(23)根据上述项目(21)的方法，其中用于预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛剂是顺序施用的。
(24)预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛剂的一种组合在生产用于治疗哺乳动物的关节炎和/或炎症的制剂中的应用。
发明的最优实施方式
本发明中所用预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物一般指预防/治疗关节炎的一类药剂，它包括作为有效组分的含有喹啉或喹唑啉骨架的化合物。这些化合物及其制备方法已被详细描述过，如日本专利未审查公报(公开特许公报)306052/1994(EP-A-0567107)，118266/1995(EP-A-0608870)，69890/1995(EP-A-0634169)，53419/1996(EP-A-0686630)和W095/24394。这些化合物用上述(I)表示，它们对关节炎的预防/治疗均有活性，并有利地用于本发明。
上式(I)中，任选取代的烃残基R可以是脂肪烃残基、脂环烃残基、脂环—脂肪烃残基、芳香碳环—脂肪烃残基和芳香烃残基。
这些脂肪烃基包括具有1到8个碳原子的饱和脂肪烃残基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，异己基，庚基，辛基)；以及含2至8碳原子的不饱和脂肪烃残基(如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲-2-丁烯基，1-己烯基，3-己烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-己二炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基)。
上述脂环烃残基包括3到7个碳原子的饱和脂环烃残基(如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基)；和5到7个碳原子的不饱和脂环烃残基(如1-环戊烯基，2-环戊烯基，3-环戊烯基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，1-环庚烯基，2-环庚烯基，3-环庚烯基，2，4-环庚二烯基)。
上述脂环—脂肪烃残基包含所有由一个上述脂环烃残基和一个上述的脂肪烃残基所组成的C4-9基团(如环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基，2-环戊基甲基，3-环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基甲基，3-环己基甲基，环己基乙基，环己基丙基，环庚基甲基，环庚基乙基)。
上述芳香碳环—脂肪烃残基包括7到9碳原子的苯基烷基(如苄基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，1-苯丙基)；和11到13碳的萘烷基(如α-萘甲基，α-萘乙基，β-萘甲基和β-萘乙基)。
上述芳香烃残基包括苯基和萘基(如α-萘基，β-萘基)。
任选取代的烃残基R优选表示式为-CH2-X1-Z1的基团，其中X1代表一个氧原子、一个任选氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m代表0至5的整数)；Z1代表一个任选取代的烃残基、任选取代的杂环基团，或一个任选取代的氨基。
任选氧化的硫原子X1的例子有硫代基、亚磺酰基和磺酰基，其中优选的是硫代基。
X1优选-(CH2)m-(m代表0，1或2，优选为0或1)。
优选取代烃残基Z1的例子与上述任选取代烃残基R的例子相同。
任选取代杂环基团Z1的杂环基的例子有(i)包含一个硫、氮或氧原子的五至七元杂环基团；(ii)包含二到四个氮原子的五元或六元杂环基团，以及(iii)含1或2个氮原子和一个硫原子或一个氧原子的五元或六元杂环基团，这些杂环基团可能与一个含两个或少于两个氮原子的六元环、一个苯环、或含一个硫原子的五元环相稠合。
这些杂环基团的例子包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，3-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1，2，4-三唑-3-基，1，3，4-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，四唑-5-基，苯并咪唑-2-基，吲哚-3-基，苯并吡唑-3-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基和1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基。
任选取代的杂环基团Z1优选为含2或3个杂原子(如氧、氮、硫原子)的芳香五元杂环基团，更优选为2-咪唑基、1，2，4-三唑-3-基。
上式(I)中，任选取代的杂环基团R的例子与上述任选取代杂环基团Z1相同。
上式(I)中，由上述的R或Z1代表的烃残基和杂环基可以在其环上任选取代位上有1至3个取代基。这些取代基包括脂肪链烃基，脂环烃基，芳基，芳香杂环基，非芳香性杂环基，卤素，硝基，任选取代的氨基，任选取代的酰基，任选取代的羟基，任选取代的巯基，及任选酯化的羧基。
上述作为R或Z1代表的烃残基和杂环基的取代基的脂肪链烃基包括直链或支链脂肪烃基如烷基(优选C1-10烷基)、烯基(优选C2-10烯基)和炔基(优选C2-10炔基)。
优选的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二己基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基，戊基，辛基，壬基，癸基。
优选的烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
优选的炔基的例子包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
作为R或Z1分别代表的烃基和杂环基团的取代基的脂环烃基包括饱和或不饱和的C3-8脂环烃基，如C3-8环烷基，C3-8环烯基和C4-8环二烯基。
C3-8环烷基的优选例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基和二环[4.3.1]癸基。
C3-8环烯基的优选例子包括5到7碳原子的环烯基团，如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。
C4-8环二烯基的优选例子包括5至7碳的环二烯基，如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基和2，5-环戊二烯-1-基。
上述作为R或Z1所表示的烃基和杂环基团取代基的芳基是单环或稠合的多环芳香烃基，优选苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基及其它，更优选的是苯基、1-萘基、2-萘基及其它。
上述作为R或Z1所代表的烃基和杂环基团取代基的芳香性杂环基的优选例子包括芳香性单环杂环基团(如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基)；和稠合芳香杂环基团(如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，曾啉基，喹唑啉基，喹噁啉基，酞嗪基，萘嗪基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，苯并噁嗪基，苯并噻嗪基，吩嗪基，苯并噁噻基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基)。
上述作为R或Z1所表示的烃基和杂环基团取代基的非芳香性杂环基团的优选实例包括对苄苯基甲酰氨基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，piperizinyl，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基和哌嗪基。
上述作为R或Z1所表示的烃基和杂环基团取代基的卤素的例子包括氟、氯、溴和碘，优选的是氟和氯。
上述作为R或Z1所表示的烃基和杂环基团取代基的任选取代氨基的例子包括氨基和有一或两个取代基的取代氨基，这些取代基选自C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基和芳香基团等(如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，二丁氨基，三烯丙氨基，环己氨基，苯氨基，N-甲基-N-苯氨基)。
上述作为R或Z1所表示的烃基和杂环基团取代基的任选取代酰基的例子包括甲酰基和那些由一个C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或芳香性基团与一个羰基相结合所得的基团(如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，环丁酰基，环戊酰基，环己酰基，环庚酰基，巴豆酰基，2-环己烯酰基，苯甲酰基，烟酰基)。
上述作为R或Z1所表示的烃基和杂环基团取代基的任选取代羟基的例子包括羟基和有一个合适取代基、尤其是作为羟基保护基的取代基的取代羟基，例如烷氧基、烯氧基、芳烷氧基、酰氧基及芳氧基。
所述烷氧基优选C1-10烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基)。
所述烯氧基例如C2-10烯氧基(如烯丙氧基，巴豆氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-环戊烯氧基和2-环己烯氧基)。
所述炔氧基例如C2-10炔氧基。
所述芳烷氧基例如苯基-C1-4-烷氧基(如苄氧基，苯乙氧基)。
所述酰氧基优选为一个C2-4链烷酰氧基(如乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，异丁酰氧基)。
所述芳氧基例如苯氧基和4-氯苯氧基。
上述作为R或Z1所表示的烃基和杂环基团取代基的任选取代巯基的例子包括巯基和有合适取代基的取代巯基，该取代基尤其是作为巯基保护基的取代基，如烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳烷硫基和酰硫基。
所述烷硫基优选C1-10烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，异戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，环丁硫基，环戊硫基，环己硫基)。
所述烯硫基优选C2-10烯硫基。
所述炔硫基优选C2-10炔硫基。
所述芳烷硫基例如苯基-C1-4-烷硫基(如苄硫基，苯乙硫基)。
所述酰硫基优选C2-4酰硫基(如乙酰硫基，丙酰硫基，正丁酰硫基，异丁酰硫基)。
上述作为R或Z1所表示的烃基和杂环基团取代基的任选酯化羧基的例子包括羧基、一个羧基与一个C1-6烷基相结合的基团(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基和己氧羰基)、一个羧基与一个C3-6烯基相结合的基团(如烯丙氧基羰基，巴豆氧基羰基，2-戊烯氧基羰基和3-己烯氧基羰基)及一个羰基与一个芳烷基结合的基团(如苄氧羰基，苯乙氧羰基)。
在上式(I)中，在R或Z1各自代表的烃基和杂环基团上的取代基还可以在任意取代位再有任选一个或多个取代基，优选为一至三个取代基。这些取代基的例子包括C1-10低级烷基、C2-10低级烯基、C2-10低级炔基、C3-7环烷基、芳基、芳香性杂环基、非芳香性杂环基、芳烷基(如芳基-C1-6-烷基)、氨基、N-单取代氨基、N，N-双取代氨基、脒基、酰基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，苯基氨基甲酰基)、N，N-二取代氨基甲酰基(N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，哌啶子基氨基甲酰基，吗啉基氨基甲酰基，等等)、氨磺酰基、N-单取代氨磺酰基(如甲基氨磺酰基，乙基氨磺酰基，苯基氨磺酰基，对甲苯基氨磺酰基)、N，N-双取代氨磺酰基(如N，N-二甲基氨磺酰基，N-甲基-N-苯基氨磺酰基，哌啶氨磺酰基，吗啉氨磺酰基，等等)、羧基、C1-10低级烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，异丙氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基)、羟基、C1-10低级烷氧基、C2-10低级烯氧基、C3-10环烷氧基、低级烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、磺基、氰基、叠氮基、卤原子、硝基和亚硝基。这些取代基的例子与那些R或Z1代表的烃基和杂环基的取代基相同。
在上式(I)中，如R是-CH2-X1-Z1，则任选取代的氨基Z1由-N(R1)(R2)表示(R1和R2可以相同或不同，代表一个氢原子、任选取代的烃残基、或任选取代的杂环基；或者R1与R2结合形成一个环)。
任选取代的烃基或任选取代的杂环基R1或R2的例子与上述R代表的任选取代的烃残基或任选取代的杂环基的例子相同。
以R1或R2代表的烃残基或杂环基团，在其链或环上的任意取代位可能有一至三个取代基。这些取代基的例子与R代表的烃残基或杂环基的取代基的例子相同。在烃基和杂环基R1或R2上的取代基可在任意取代位有一个或多个取代基，优选为1至3个。这些取代基的例子包括C1-10低级烷基，C2-10低级烯基，C2-10低级炔基，C3-7环烷基，芳基，芳香杂环基，非芳香杂环基，芳烷基，氨基，N-单取代氨基，N，N-双取代氨基，脒基，酰基，氨基甲酰基，N-单取代氨基甲酰基，N，N-二取代氨基甲酰基，氨磺酰基，N-单取代氨磺酰基，N，N-二取代氨磺酰基，羧基，低级C1-10烷氧羰基，羟基，低级C1-10烷氧基，低级C2-10烯氧基，C3-8环烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，巯基，低级C1-6烷硫基，芳烷硫基，芳硫基，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基和卤素。这些取代基的例子与R所代表的烃残基或杂环基的取代基的例子相同。
R1和R2可以相结合形成一个环，这些-N(R1)(R2)环包括1-吡咯烷基，1-咪唑烷基，1-吡唑烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，4-吗啉基，4-硫代吗啉基，高哌嗪-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，3，4-三唑-1-基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，四唑-1-基，苯并咪唑-1-基，吲哚-1-基和1H-吲唑-1-基。
以X代表的任选氧化的硫原子的例子有硫代基、亚磺酰基和磺酰基，优选为硫代基。
上式(I)中，环A和环B均可有一取代基。这些取代基包括卤原子，硝基，任选取代的C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，任选取代的羟基，任选取代的硫基，任选取代的氨基，任选取代的酰基(如C1-10烷酰基，C2-10烯酰基，C2-10炔酰基等)，任选酯化的羧基，以及任选取代的芳环基团。
上述环A和环B的卤原子取代基的例子包括氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
上述环A和环B的取代基任选取代的C1-10烷基的实例，可以是直链C1-10烷基，支链C3-10烷基或C3-10环烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
上述环A和环B的取代基任选取代的羟基的例子包括羟基和有一个合适取代基，特别是作为羟基保护基的取代基的取代羟基，例如烷氧基，烯氧基，芳烷氧基，酰氧基及芳氧基。
所述烷氧基优选C1-10烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基)。
所述烯氧基例如C2-10烯氧基(如烯丙氧基，巴豆氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-环戊烯甲氧基和2-环己烯甲氧基)。
所述炔氧基优选C2-10炔氧基。
所述芳烷氧基例如苯基-C1-4-烷氧基(如苄氧基，苯乙氧基)。
所述酰氧基优选为一个C2-4链烷酰氧基(如乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基，异丁酰氧基)。
所述芳氧基例如苯氧基和4-氯苯氧基等。
上述作为环A和B取代基的任选取代的巯基的例子包括巯基和有合适取代基的取代巯基，该取代基尤其是作为巯基保护基的取代基，如烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳烷硫基、酰硫基和芳硫基。
所述烷硫基优选C1-10烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，异戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，环丁硫基，环戊硫基，环己硫基)。
所述烯硫基优选C2-10烯硫基。
所述炔硫基优选C2-10炔硫基。
所述芳烷硫基例如苯基-C1-4-烷硫基(如苄硫基，苯乙硫基)。
所述酰硫基优选C2-4酰硫基(如乙酰硫基，丙酰硫基，正丁酰硫基，异丁酰硫基)。
所述芳硫基的例子有苯硫基和4-氯苯基等。
上述作为环A和环B取代基的任选取代的氨基的例子包括氨基和有一或两个取代基的取代氨基，这些取代基选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳香基团等等(如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，二丁氨基，二烯丙氨基，环己氨基，苯氨基，N-甲基-N-苯氨基)。
上述作为环A和环B取代基的任选取代的酰基的例子包括甲酰基和那些由一个C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或芳香性基团与一个羰基相结合的基团(如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，环丁酰基，环戊酰基，环己酰基，环庚酰基，巴豆酰基，2-环己酰基，苯甲酰基，烟酰基)。
上述作为环A和环B取代基的任选酯化的羧基的例子包括羧基、一个羧基与一个C1-6链烷基相结合的基团(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基和己氧羰基)、一个羧基和一个C3-6烯基相结合的基团(如烯丙氧羰基，巴豆氧羰基，2-戊烯氧羰基和3-己烯氧羰基)及一个羰基与一个芳烷氧基结合的基团(如苄氧羰基，苯乙氧羰基等)。
上述作为环A和环B取代基的任选取代的芳环基的例子包括C6-14芳香烃基(如苯基，萘基，蒽基等)，及杂环芳香基(如吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基和噻唑基)。
这些环A和环B的取代基各自可在环的任意取代位上；可存在一至四个相同或不同的取代基。若环A或B的取代基相邻，这些取代基可以结合形成以-(CH2)t-或-O-(CH2)l-O-表示的环(t是3至5的整数；l是1至3的整数)；这些环包括与苯环上碳原子结合形成的5至7元环。
环A优选为至少一个烷氧基取代，优选为C1-3烷氧基、更优选为至少一个甲氧基取代。环A更为优选为两个相同或不同的烷氧基取代，优选为C1-3烷氧基，更优选为甲氧基取代。环A最优选在喹啉或喹唑啉环的6和7位分别为两个甲氧基取代。
环B优选至少为一个烷氧基取代，优选为C1-3烷氧基，更为优选至少一个甲氧基或异丙氧基取代。环B更为优选为两个相同或不同的烷氧基取代，优选为C1-3烷氧基取代。环B最优选在3位为一个甲氧基或异丙氧基取代，在4位为甲氧基取代。
上式(I)中，若Y是C-G，则G代表的任选酯化的羧基的例子有羧基，烷氧羰基和芳烷氧羰基。
上述烷氧羰基中的烷基的例子有C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基)。
上述芳烷氧羰基中的芳烷基是带有一个芳基取代基的烷基(即芳基烷基)。该芳基的例子有苯基、萘基，它们均可有与上述环A同样的取代基。该烷基优选为低级C1-6烷基。优选的芳烷基基团包括苯甲基，苯乙基，3-苯丙基，(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，优选为苯甲基，苯乙基及其它。
若G是一个酰胺化的羧基，则它以-CON(R1)(R2)表示(R1和R2与上述所给定义相同)。
在上式(I)中酰基G可以表示为例如式-CO-R3，其中R3是一个烷基或芳基。R3烷基的例子包括C1-5烷基(如甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙丙基，等等)。优选的R3烷基的例子包括甲基，乙基，异丁基，戊基，等等。R3芳基的例子包括有6至14碳原子的单环或缩合多环芳烃基。优选的R3芳基的例子包括苯基。萘基，蒽基，菲基，等等。特别是苯基、1-萘基、2-萘基等更为优选。
若G是羟烷基，则羟烷基G的烷基包括上述以R1或R2表示的烷基。羟烷基优选以式-CH2OH或-CH(OH)-R3表示，其中R3定义同上。在此式中，R3优选为甲基，乙基等等。
若G为被保护的羟基，被保护羟基部分可以是上述作为R1或R2所代表烃基或杂环基团的取代基的取代羟基。被保护羟烷基优选以式-CH2OCOR4或-CH(OCOR4)-R3表示，其中R3定义同上，R4为烷基，芳烷基或芳基，它们均可任选被取代。烷基R4包括诸如： C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，等等。芳烷基R4指诸如C6-14芳基-C1-4烷基这样的基团。芳烷基中烷基的特别例子包括上述R4所表示的烷基。芳烷基中芳基的特定例子包括苯基，萘基，等等。芳烷基的例子包括苯甲基，苯乙基，3-苯丙基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)甲基，等等。芳基R4包括诸如有6至14碳原子的芳基如苯基，萘基，等等。
上式(I)中，若Y是C-G，R和G可以相结合形成一个五元环。这样的结构可以下式(II)或(III)表示。
这些式子中，R3代表一个氢原子，一个任选取代的烃残基或一个任选取代的杂环基；其它符号的定义与前面所给的定义相同。
在上式(II)和(III)中，以R3表示的任选取代的烃残基和任选取代的杂环基的例子与上述R和Z1的相同。
上式(I)中，Y优选为C-G，更为优选的是G为C1-6烷氧羰基，最为优选的是G为乙氧羰基。
上式(I)中n优选为0。
上式(I)中k优选为0。
式(I)所表示的化合物中，优选的是其中Y为C-G(G为乙氧羰基)，R为-CH2-Z1，Z1为1，2，4-三唑-1-基，环A的取代基是在喹啉环的6位和7位上的甲氧基，环B的取代基在3位为甲氧基或异丙氧基，而在4位为甲氧基，n为0，k为0的化合物。
式(I)表示的化合物的优选的例子为：6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫代甲基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羟乙硫基甲基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫代甲基]-喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧羰基喹啉-2-乙酸甲酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羟基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-乙酯1-氧化物；或2-(N，N-二乙氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
上述化合物(I)可用已经详述的方法制备，这些方法公开于例如日本专利未审查公开(公开特许公报)306052/1994(EP-A-0567107)，118266/1995(EP-A-0608870)，69890/1995(EP-A-0634169)，53419/1996(EP-A-0686630)和W095/24394。
本发明化合物(I)的盐优选为可药用的盐，例如与无机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐。
优选的无机碱盐包括碱金属盐例如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；以及铝盐和铵盐。
优选的有机碱盐包括三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐和N，N-二苄基乙二胺盐。
优选的无机酸盐包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸盐。
优选的有机酸盐包括甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸盐。
优选的碱性氨基酸盐包括精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸盐。优选的酸性氨基酸盐包括天冬氨酸和谷氨酸盐。这些盐中最为优选的是钠盐或钾盐。
本发明化合物(I)或其盐可以是水合物。
本发明中，与预防或治疗关节炎药效稍慢的喹啉或喹唑啉化合物混合施用的药物是被称作速效消炎止痛剂的药剂，在施治后，它可以在30分钟内或2至3天内，或者最迟不超过-周内可抑止发炎及伴随的疼痛。
这样，速效消炎止痛剂可根据其化学结构、作用等以不同方式分类，但在本发明中应用效果较好的包括①环氧合酶抑制剂，②中枢止痛剂，③类固醇，和④消炎酶制剂。
环氧合酶抑制剂是抑制环氧合酶1和/或环氧合酶2的化合物，优选的例子包括以下化合物及其盐。
具有消炎止痛活性的水杨酸衍生物，如阿斯匹林；具有消炎止痛活性的吡唑啉酮衍生物，如安替比林；保泰松，羟保泰松，磺吡酮，阿西美辛，阿氯芬酸，阿明洛芬，anfenac，安吡昔康，butybufen，calprofen，二氟尼柳，双氯灭痛，屈噁昔康，依托度酸，芬布芬，非诺若芬，氟芬那酸，氟比洛芬，布洛芬，消炎痛，法呢引哚美辛，酮洛芬，酮洛酸，氯索洛芬，甲芬那酸，甲氯灭酸钠，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，噁丙嗪，吡拉唑酸，吡罗昔康，普拉洛芬，丙谷美辛，舒林酸，替尼达帕，替诺昔康，噻洛芬酸，噻氯匹定，托美丁，托灭酸，布莫洛芬，zaltoprofen，尼美舒利，fulosulide，3-甲酰氨基-7-甲磺酰氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，N-[2-环己氧基-4-硝基苯基]甲磺酰胺，二氢-4-[[3，5-双(1，1-二甲基甲基)-4-羟苯基]亚甲基]-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮，1-[4-甲磺酰基)苯基]-3-甲苯氟甲基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑，1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰)苯，5-溴-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰)苯基]噻吩，以及5-甲磺酰胺-6-(2，4-二氟苯硫基)-1-(二氢茚酮)。
优选的化合物还有国际专利公开WO95/15315，WO95/15316，WO95/15317和WO95/15318号中的化合物和其盐。更特别地，优选的化合物包括专利WO95/15315中权利要求第16项中所述化合物[例如，1-[(4-烷基磺酰基)苯基]-3-取代-5-取代-1H-吡唑衍生物]，即1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-碘苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-碘苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-碘苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-碘苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(4-碘苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑，1-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑，以上专利WO95/15316中权利要求第7项中所述化合物[例如，可在3位和5位有取代基的4-(1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺衍生物]，即：1-[4-(氨基磺酰)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，1-[4-(氨基磺酰)苯基]-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，1-[4-(氨基磺酰)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸异丙酯，N-[4-甲基苯基]-1-[4-(氨基磺酰)苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，N-[3-氯苯基]-1-[4-(氨基磺酰)苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，N-[3-氟苯基]-1-[4-(氨基磺酰)苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，N-[3-氟苯基]-1-[4-(氨基磺酰)苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，N-[[1-[4-[(氨基磺酰)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基]甘氨酸苯甲基酯，4-[5-(4-溴苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-氰基-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-氰基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-氰基-5-(4-甲硫基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-氯-4-甲氧苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-溴-4-甲氧苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-[4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-[4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-5-[4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(2，5-二氯-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(3-氯基-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氰基-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-乙基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲氧苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-4-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-乙基-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-乙基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-乙基-5-(3-氟-4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氟-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-(氯-3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-(氯-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-溴-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-溴-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸乙酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-苯基-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸乙酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-溴-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(3-氯-4-甲氧苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，1-[4-(氨基磺酰苯基)-5-(3-溴-4-甲氧苯基)-4-氯-1H-吡唑基-3-基]-羧酸甲酯，4-[4-氯-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-3-羟甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[4-氯-5-(氯苯基)-3-羟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氨基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-乙氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，5-二甲基苯基-4-甲氧基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-溴-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，4-二甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-乙基-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氟-2-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲氧基-3-(3-丙炔基)苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氟-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-甲基-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲硫基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，4-二甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，5-二氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-溴-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲基磺酰苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-3-(3-羟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3-氯-4-甲氧苯基)-3-(氯甲基)-1 H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-氯苯基)-3-(氰甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-(-氯二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，3-[1-(4-(氨基磺酰苯基)-5-(苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯，4-[5-(苯基)-3-(氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-溴-2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1-环己烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1-环己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基环己基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-苯并呋喃基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-苯并呋喃基-1)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-溴-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-二氢化茚基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(5-甲基-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1-环己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(1，2，3，4-四氢化萘-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(2-苯并噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(3，4-二氢-2H-1-苯并硫代吡喃-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-[5-(4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊基-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，及4-[5-(4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊基-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-溴苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-碘苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，5-(4-(甲磺酰基)苯基)-1，4-二苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-(甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-(甲硫基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-甲基亚磺酰苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-羟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-N-甲基氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-乙酰氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-[N-乙酰氨基]甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-氯苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-溴苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-碘苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-(甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-(甲硫基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-羟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-硝基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1R-吡唑，1-(4-氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-N-甲基氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基[-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，1-(4-乙酰氨基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑，4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(甲基)-1H-吡唑，4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(氰基)-1H-吡唑，1，4-双(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，4-二苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，4-[4-(4-氟苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氯苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-溴苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-碘苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，1，4-二苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-甲基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-甲硫基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-甲基磺酰苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-羟苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-甲氧苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-硝基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氨基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-N-甲基氨基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-三氟甲基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-乙酰氨基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-[N-乙酰氨基]甲基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-氟苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-氯苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-溴苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-碘苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-甲基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-甲硫基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-羟苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-甲氧苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-硝基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-氨基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-N-甲基氨基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-三氟甲基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1-(4-乙酰氨基苯基)-4-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氟苯基)-1-苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氟苯基)-1-苯基-3-(甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[4-(4-氟苯基)-1-苯基-3-(氰基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，4-[1，4-双(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，和4-[1，4-二苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺。
优选的还有作为环氧合酶抑制剂的化合物，如日本专利未审查公开(公开特许公报)246997/1993(EP-0554829)中所述的化合物及其盐。公开特许公报中所述化合物以下式(IV)为例。
上式(IV)中，R5为被取代的芳基，取代基选自C1-6烷硫基、环C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、氰基、C1-6亚烷二氧基、酰基、酰氧基、芳氧基以及任选为酰基或C1-6烷氧基取代基的C1-6烷氧基；R6为卤素、卤代C1-6烷基、氰基或酰基；R7为被硝基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷亚磺酰基或C1-6烷基磺酰取代的芳基；条件是若R7为被硝基、羟基或低级烷氧基取代的芳基，则R5为被C1-6烷硫基、C1-6烷亚磺酰基或C1-6烷磺酰基取代的芳基。
上式(IV)中，R5为取代苯基，取代基选自羟基、羟基C1-6烷基、氰基、C1-6亚烷二氧基、酰基、酰氧基、芳氧基和任选被酰基或C1-6烷氧基取代基的C1-6烷氧基；优选的取代基为氰基、C1-6烷酰基或C1-6烷氧基，更优选的是氰基或甲氧基。
上式(IV)中，R7代表为C1-6烷硫基、C1-6烷亚磺酰基或C1-6烷磺酰基取代的苯基，优选的是取代基为甲硫基、甲亚磺酰基或甲磺酰基的苯基。
上式(IV)中，R6为卤素或卤代C1-6烷基，优选为溴、二氟甲基或三氟甲基。
以式(IV)表示的化合物的优选例子有3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑，或3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑。
中枢镇痛剂一般指麻醉或非麻醉镇痛剂，优选的例子包括以下化合物及其盐。
吗啡、可待因、乙基吗啡、氧化可待因、二氢可待因、派替啶、芬太尼和陪他佐辛。
类固醇指具有消炎活性的皮质类固醇化合物，优选的例子包括下列化合物及其盐。
倍他米松、地塞米松、氟氢可的松、氰化可的松、甲基脱氢皮质甾醇、脱氢皮质甾醇、氟烃脱氢皮质甾醇、泼拉米松。
消炎酶制剂一般指具有灵敏的抑制炎症活性和/或镇痛活性的蛋白质；优选的例子包括下列蛋白质。
菠萝蛋白酶、溶菌酶、promelase、链霉蛋白酶、serrapeptase、链激酶、胰凝乳蛋白酶和淀粉酶。
例如与化合物(I)一起，这些消炎止痛剂可以是可药用的盐的形式。
含有一种用于预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎镇痛剂的组合的本发明药物组合物与可药用载体、赋形剂、粘结剂、稀释剂等分别或同时混合制成粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、悬浮液、溶液的形式口服或非口服给药。如活性组分被分别制备，则所得分剂可在使用时与稀释剂混合即时制得混合物给药，但对相同对象而言，分开的制剂可分别、同时或间隔给药。
本发明的药剂组合物可用常规方法制成不同剂量形式。在本说明书中，“非口服”包括皮下注射，静脉注射，肌内注射，腹膜内注射和滴注输液。使用合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂，由业界习用方法可制得注射制剂如无菌注射的水性或油性悬浮剂。无菌注射的制剂为在稀释剂中或溶液中的无毒、非口服施用的溶液或悬浮剂，例如水溶液。可用的载体或溶剂包括水、林格注射液和等渗盐水、无毒非挥发性油也可用作溶剂或悬浮介质。
为此，可以使用任何非挥发油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的单、双或三甘油酯。
直肠用药的栓剂的制备可用药物与一种合适的无刺激性赋形剂混合而成，赋形剂在常温下为固体，而在肠内温度下为液体从而溶解、将药物释放到直肠中，如可可脂或聚乙二醇。
口服用药的固体药剂如上所述，包括粉剂、粒剂、片剂、丸剂、胶囊。这种剂型可用有效组分与至少一种添加剂混合而成，这些添加剂包括蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白以及合成或半合成的聚合物和甘油酯。一般这些剂型可含有另外的添加剂，包括惰性稀释剂，润滑剂如硬脂酸镁，防腐剂如对羟苯甲酸酯类、山梨酸，抗氧剂如维生素C、α-维生素E和半胱氨酸，分解剂，粘结剂，增稠剂，缓冲液，甜味剂，调味剂和香料。片剂和丸剂也可覆以肠衣。口服的液体剂型包括可药用的乳剂、糖浆、酏剂、悬液和溶液，可以含有常用的惰性稀释剂，如水。
在用喹啉或喹唑啉预防或治疗关节炎的时候，可以根据患者的年龄、体重、症状、用药时间、剂型、投药方法，各药剂的配伍等等来适当选择每种药物的每日剂量，成年人的口服每日的合适临床剂量的选择范围为5-1000mg，优选为10-200mg，成人非口服的每日剂量为0.1-100mg，优选1-100mg；在同时施用速效的消炎止痛剂如①环氧合酶抑制剂，②中枢止痛剂，③类固醇和④消炎酶制剂的时候，口服用药剂量可根据可能临床剂量进行适当的增减。当各药物单独以口服或非口服施用的时候，在可能临床剂量上可进行适当增减。
①在施用环氧合酶抑制剂时，成年人口服用药剂量的范围为1-5000mg，优选为25-4500mg，例如，阿斯匹林为1000-4500mg，消炎痛为50-150mg，双氯灭痛为25-75mg，氯索洛芬为60-180mg，成年人每日非口服剂量为0.2-200mg，优选为1-100mg。
②在施用中枢止痛剂时，成年人口服剂量的范围为1-1000mg，优选为5-300mg，例如，吗啡为10-60mg，成年人每日非口服剂量为0.1-300mg，优选为0.5-100mg，如吗啡为5-60mg。
③在施用类固醇时，成年人口服剂量的范围为0.1-400mg，优选为0.5-100mg，例如，脱氢皮质甾醇为5-100mg，地塞米松为0.5-10mg，成年人每日非口服剂量为0.1-100mg，优选为0.5-25mg，如脱氢皮质甾醇为5-25mg，地塞米松为0.5-2.5mg。
④在施用消炎酶制剂时，成年人口服剂量为5-40mg。
每日用药一至三次为宜。含有上述药剂组合的本发明所述的药物组合物均为低毒。
实施例1
对小鼠佐性关节炎的作用
雄性Lewis鼠(七周龄)，每组六只，在其右后腿爪上皮下注射0.05ml的弗氏完全佐剂(死亡结合杆菌细胞的0.5％液体链烃悬浮液)致敏。从致敏前(0天)至30日内，每周五到六次单独或同时口服4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(化合物A)(3.13mg/kg)和消炎痛(0.25mg/kg)在0.5％甲基纤维素中形成的悬浮液。在致敏前(0日)、14日和28日，测量小鼠左后腿爪的体积，与未经敏化的小鼠对比，获得小鼠爪肿胀抑制率。在用药前测得小鼠的体重，与未经敏化的小鼠对比，可得到体重增长率(％)。
所得结果用每一组(N＝6)的平均±标准偏差表示，并用Student’s t-测试进行对比，显著水平＜5％。
如表1所示，以抑制浮肿和体重增长而言，同时施以化合物A和消炎痛比分别使用两种药物显示了更好的疗效。
特别地，就抑制浮肿这一消炎效果的直接指数而言，同时施用化合物A和消炎痛后的28日，其效果比两种药物的加合效果有显著的提高。
表1
| 用药方法 | 肿胀抑制率(％) | 体重增长率(％)1) | ||
| 14日 | 28日 | 14日 | 30日 | |
| 化合物 A3.13 | 42 | 43 | 14* | 24* |
| 消炎痛0.25 | 38* | 69* | 11* | 10 |
| 同时施用 | 64*Φ | 95*ΦΩ | 15* | 31*Φ |
*：P＜0.05，对于对照组
Φ：P＜0.05，对于消炎痛用药组
Ω：P＜0.05，对于化合物A用药组
由表可见，与单独施用化合物A或消炎痛相比，同时施用化合物A和消炎痛显示了更好的抑制肿胀的疗效，表现在体重增长显著。特别是在28日，同时施用两种药物对小鼠爪肿胀的疗效是单独施用的加和甚至更多。
工业应用性
若能够根据症状合理地选择药物组合、用药方法、剂量等，本发明中提出的组合药物对关节炎、尤其是类风湿性关节炎显示了极好的速效且持久的消炎镇痛效果，即使长期用药也仅表现出极低的副作用。
Claims (24)
1.一种药物组合物，它包括预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和一种速效消炎止痛剂的组合。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述速效消炎止痛剂为一种环氧含酶抑制剂。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述速效消炎止痛剂为一种中枢镇痛剂。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述速效消炎止痛剂为一种类固醇。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述速效消炎止痛剂为一种抗炎的酶制剂。
6.权利要求1的药物组合物，其中用于预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物包含如式(I)所表示的化合物或其可药用盐作为活性成分，
其中Y代表一个氮原子或C-G(G表示可能被酯化或酰胺化的羧基，一个酰基，或一个羟烷基)；R代表任选取代的烃残基，或任选取代的杂环基团；X代表一个氧原子或任选氧化的硫原子；n代表0或1；k代表0或1；G或R可结合在一起形成一个环；环A和B可各有一个取代基。
7.权利要求6的药物组合物，其中n代表0，任选取代的烃残基R基团可以表示为-CH2-X1-Z1，其中X1代表一个氧原子、一个任选氧化的硫原子，或-(CH2)m-(m代表一个0至5的整数)；Z1代表一个任选取代的烃残基，一个任选取代的杂环基团或一个任选取代的氨基。
8.权利要求7的药物组合物，其中X1是-(CH2)m-(m是0或1)。
9.权利要求7的药物组合物，其中Z1代表的任选取代的杂环基团是一个含有二或三个杂原子的芳香性五元杂环。
10.权利要求6的药物组合物，其中Y是C-G。
11.权利要求10的药物组合物，其中G是C1-6烷氧羰基。
12.权利要求10的药物组合物，其中G为乙氧羰基。
13.权利要求6的药物组合物，其中环A被至少一个烷氧基所取代。
14.权利要求6的药物组合物，其中环A被两个甲氧基取代。
15.权利要求14的药物组合物，其中环A分别在喹啉或喹唑啉环的6位和7位被两个甲氧基所取代。
16.权利要求6的药物组合物，其中环B被至少一个烷氧基取代。
17.权利要求6的药物组合物，其中环B被两个相同或不同的烷氧基取代。
18.权利要求6的药物组合物，其中k为0。
19.权利要求6的药物组合物，其中式(I)所表示的化合物是4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-乙基-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸甲酯；6-氯-2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯；6，7-二甲氧基-9-苯基呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫代甲基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-羟乙硫基甲基)-6，7-二甲氧基喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫代甲基]-喹唑啉；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-3-甲氧羰基喹啉-2-乙酸甲酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；7-羟基-6-甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯；4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸乙酯1-氧化物；或2-(N，N-二乙基氨基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯。
20.一种关节炎治疗药物，它包括预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和一种速效消炎止痛剂的组合。
21.一种治疗哺乳动物的关节炎和/或炎症的方法，它包括对哺乳动物施用治疗有效剂量的预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效的消炎止痛剂。
22.权利要求21的方法，其中用于预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛剂是同时施用的。
23.权利要求21的方法，其中用于预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛剂是顺序施用的。
24.预防或治疗关节炎的喹啉或喹唑啉化合物和速效消炎止痛剂的组合在生产用于治疗哺乳动物的关节炎和/或炎症的制剂中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |