CN1187598A - 特氟隆产品的水溶性润滑剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新的用于导管和插管针等医疗器械的水溶性润滑剂。此润滑剂为一种硅氧烷表面活性剂,它是无毒的,且是一种优良的润滑液。所用的硅氧烷表面活性剂优选为一种嵌段共聚物聚烯烃氧化物改性的聚二甲基硅氧烷。水用作此润滑剂的溶剂。此润滑溶液包括一种用于澄清此溶液的溶液稳定剂,以及一种抗微生物剂,以抑制此水溶液中或所涂的产品上微生物的生长。在此润滑溶液中也可用维生素E或其衍生物。当用此润滑溶液润滑特氟隆产品时,将少量的低分子量醇加入此润滑溶液,以提高湿润性。

Description

特氟隆产品的水 溶性润滑剂

本发明总体上涉及一种用于医疗器械，特别是静脉内(IV)导管的新的润滑剂。IV导管通常用在患者身上，以将诸如生理盐水、葡萄糖溶液和药物的液体输注给患者。这些导管也可用于抽取患者的血液，以进行血气和其他分析。

为了在患者的静脉内放置导管，必须应用一种锋利的插管针刺穿皮肤、组织和静脉壁，由此为静脉内放置导管提供一个通路。典型的IV导管是“覆盖在针上”的导管，此导管同轴地覆盖在针上。此导管的远侧端与此针锋利的远侧端非常接近。导管尖优选轻微粘附于针尖，以确保导管和针一起穿过皮肤、组织和静脉壁而进入患者的静脉。这种粘附是通过使导管尖的内径略小于针的外径而获得的。

将导管和针放置于病人体内可导致病人剧烈的疼痛。为了使导管和针易于插入静脉，并减少患者的不适至最小程度，可将导管和针都进行润滑。大部分IV导管和针是用聚二甲基硅氧烷聚硅氧烷液润滑的。但是，某些IV导管和针根本不进行润滑。

通过将聚二甲基硅氧烷聚硅氧烷液抹在导管和针的表面，可将此润滑剂涂于导管和针上。或者，可将导管和针分别浸入聚二甲基硅氧烷聚硅氧烷液和一种溶剂的润滑剂溶液中。通常这是应用润滑剂的优选方法，因为这样可获得一致的、可控制的和均匀的涂层。必须将这种聚二甲基硅氧烷聚硅氧烷液溶解在一种有机溶剂中，这是因为这种化合物中的硅氧烷油是巯水的。典型地，此溶液含有2.5％硅氧烷油。

直到最近其优选溶剂仍为氟利昂，因为它不易燃，并可在聚二甲基硅氧烷聚硅氧烷液溶液涂于导管和针后迅速地消失，即蒸发。尽管氟利昂是优选的，但它确实存在一些弊端。例如，氟利昂的高蒸发率可造成在导管和针所浸入的溶液中聚二甲基硅氧烷在溶液表面的浓缩。由于这种高蒸发率，使此溶液难以控制。而且，因为在涂层处理中氟利昂大量损失，所以这种溶液是昂贵的。另外，氟利昂是一种含氯氟烃(CFC)，它被认为可与地球的臭氧层反应并破坏这种臭氧保护层。因而在不久的将来，最终会停止这种CFC的生产和应用。结果是，为了使硅氧烷液能用作导管和针等医疗器械的润滑剂，不得不应用其他溶剂。其他溶剂包括醇和烃。然而醇和烃是高度易燃的。因此在生产中大量应用这种溶剂是非常危险的。

因此本发明的一个目的是为如导管和插管针组装件等医疗器械提供一种润滑剂，此润滑剂不需要用CFC作溶剂。

本发明的另一个目的是为如导管和插管针组装件等医疗器械提供一种润滑剂，此润滑剂不需要用大量易燃原料作溶剂。

还有，本发明的另一个目的是为如导管和插管针组装件等医疗器械提供一种润滑剂，此润滑剂是廉价且易控制的。

本发明的再一个目的是为如导管和插管针组装件等医疗器械提供一种润滑剂，此润滑剂是“利于环保的”。

本发明的润滑剂是一种硅氧烷表面活性剂，它是一种良好的润滑液。另外，这种硅氧烷表面活性剂优选为非离子的，因为它的毒性比离子形式的毒性低。由于硅氧烷表面活性剂是水溶性的，所以水可以用作将润滑剂溶液用于医疗器械的溶剂。如果需要润滑的医疗器械是由聚四氟乙烯，即特氟隆，制成的，可以将少量的醇与水结合用作溶剂。醇可促进特氟隆表面的湿润，而且一旦醇和水蒸发有利于在特氟隆表面形成一种均匀润滑剂涂层。

润滑剂溶液也可包括维生素E或其衍生物，以阻止此润滑剂溶液的降解，并提高润滑剂的润滑性。另外，需要润滑的医疗器械所浸入的润滑剂溶液可包括一种用以澄清此润滑剂溶液的溶液稳定剂，以及用于抑制微生物在此润滑剂溶液中或在所涂的医疗器械上生长的抗微生物剂。

从下面的详细说明中可以明显看到本发明上面和其他的目的及优点。

尽管本发明是讨论其在IV导管及插管针方面的应用，但应认为可将本发明应用于需要润滑表面的其他医疗器械。

因为硅氧烷表面活性剂是一种良好的润滑液，所以它可用作润滑剂。硅氧烷表面活性剂用作IV导管和插管针的润滑剂还减少通过此针腔回流(flashback)差的可能性。这是因为表面活性剂与多数硅氧烷液一样，它有助于通过此针抽血，而不阻止血液的流动。而且，此表面活性剂对导管和针具有较强的亲和力。这样，此表面活性剂提高涂层的均匀性，并不太可能从导管尖和针之间被排出，因此可控制导管末端和针之间的粘附。

应用硅氧烷表面活性剂的另一个好处是：它是水溶性的，因此可以硅氧烷表面活性剂和水的溶液形式把其涂布在待润滑的表面上。将水溶润滑剂应用于医疗器械可减少与前面润滑溶液相关的许多难题。例如，这种基于水的润滑溶液比较廉价，并且比氟利昂或基于醇的润滑溶液容易控制。另外水是一种“利于环保的”化合物。当将本发明的润滑剂涂于特氟隆表面时，应将少量的醇加入水中用作溶剂。此醇的分子量应小于或等于150，其式应为ROH，在此R为任意烷基或一个取代烷基烃基。应用具有低分子量的醇很重要，因为随着分子量的升高，醇在水中的溶解度下降。实际上，分子量大于150的醇不能溶于水中，而且将不能提供一种符合本发明的润滑溶液。优选使用异丙醇。醇加入水中利于此润滑溶液对疏水的特氟隆表面的润湿，因而一旦溶剂蒸发，便可在特氟隆表面形成均匀的润滑剂涂层。

此醇所占这种润滑溶液的量大约为大于0％，而小于30％。优选此醇应占这种润滑溶液的约5％至约20％。当醇占此润滑溶液的5％以下时，这种溶液润湿特氟隆表面较差。当醇的量增长时，润湿性提高。但是当醇超过此润滑溶液的20％时，可燃性的难题明显地增加，这将使此润滑溶液难以加工。

硅氧烷表面活性剂应占此溶液的约0.25％至约40.0％，优选约2.0％至约6.0％。优选所用的硅氧烷表面活性剂为Silwet硅氧烷表面活性剂。Silwet是OSI Specialties Inc.出售的一类硅氧烷表面活性剂的商品名。这些表面活性剂为聚亚烷基氧化物改性的聚二甲基硅氧烷嵌段共聚物。它们与标准硅氧烷液相似，只是聚二甲基硅氧烷主链具有聚亚烷基氧化物侧链，此与非离子表面活性剂相似，如称为普卢兰尼克(pluronic)多元醇的聚-(氧乙烯)聚-(氧丙烯)嵌段共聚物。此侧链的末端为羟基或低级烷氧端基。这些表面活性剂之一的Silwet L7001的分子量为20,000，粘度为1700厘沲。其化学式如下：

也可将氨基改性的硅氧烷聚醚共聚物独用作润滑剂或与聚亚烷基氧化物改性的聚二甲基硅氧烷嵌段共聚物联合应用。这些表面活性剂可溶于各种溶剂中，如CFC、乙醇、丙酮和水。聚亚烷基氧化物链也可促进聚醚型聚氨酯表面的润湿。聚醚型聚氨酯是一种用于制造IV导管的原料。这些侧链和聚醚型聚氨酯的软链段之间化学结构的相似性可促进此表面活性剂对导管表面的亲和性。

尽管表面活性剂在某种暴露程度下为刺激的或有毒的，Silwet硅氧烷表面活性剂是两个聚合材料的共聚物，这两个聚合材料为硅氧烷液和聚亚烷基氧化物，它们都是低毒性的。特别是通过吞咽或皮肤渗透，Silwet L7001的急性毒性很低，而且它对皮肤的刺激性最小，对眼睛无刺激性。因此，当本发明的润滑剂用于患者时，应当不存在毒性问题。

                 实施例1

将20号导管和插管针分别浸入4％、8％和32％Silwet L7001硅氧烷表面活性剂和水的溶液中，然后将导管和插管针装配起来，通过这些步骤开始研究。使其通过13.5mil(密耳)厚天然胶乳薄膜来对此组件进行穿透试验。

    4％Silwet L7001  8％Silwet L7001  32％Silwet L7001针尖(g)     24.5(0.9)      23.3(2.9)        24.3(5.8)针体(g)     18.5(2.7)      17.0(2.2)        15.0(1.0)针脚(g)     11.0(0.7)      10.5(1.5)        8.0(0.0)导管尖(g)   26.0(3.7)      28.3(5.3)        25.3(1.9)导管锥(g)   15.3(0.8)      15.0(3.0)        10.3(0.8)导管阻力(g) 7.3(1.9)       4.5(0.5)         4.0(0.0)注：()＝标准误差。样本大小＝4。

所给的值表示此装置穿透胶乳膜时的阻力，单位为克。这些值与目前市售的二甲基硅氧烷液润滑的产品相似，而且比未润滑的产品好。因此这个实施例说明硅氧烷表面活性剂可用作导管和/或插管针的润滑剂。

此润滑溶液也可包括维生素E或其衍生物。优选应用0.1％至1.0％左右的维生素E或其衍生物。已知维生素E为α-生育酚，它为一种抗氧化剂，因此可阻止此溶液的降解。维生素E及其衍生物维生素E乙酸酯都是油性产物，并可提高此润滑系统的润滑性。另外，维生素E及其衍生物可阻止此润滑溶液的降解。维生素E的分子结构如下：

因为此润滑溶液是在水中制备，所以非常需要一种少量的有效抗微生物剂充当防腐剂。如没有这种防腐剂，微生物可在此溶液中生长，并使此溶液有毒。从市场上可以得到几种抗微生物剂。它们是碘伏；酚；对氯偏二甲苯酚等酚类化合物；诸如洗必太葡糖酸盐和聚亚己基盐酸双胍(cosmocil)的双胍。应用聚亚己基盐酸双胍是因为其毒性小于其他抗微生物剂，并且可用作隐形眼镜清洗溶液中的防腐剂。聚亚己基盐酸双胍的分子结构如下：

此产品的分子量为2100±300。此抗微生物剂应占这种润滑溶液的大约0.001％至约5.0％，优选0.002％至0.05％左右。

                     实施例2

将20号导管和针分别浸入一种含有8％Silwet L7001硅氧烷表面活性剂、0.25％维生素E、0.5％维生素E乙酸酯和0.026％聚亚己基盐酸双胍的溶液。然后将导管和针装配起来，并通过13.5mil厚的天然胶乳薄膜对此组件进行穿透试验。结果如下：

针尖(g)    18.3(19)

针体(g)    14.7(0.6)

针脚(g)      7.0(0.3)

导管尖(g)    20.2(2.3)

导管锥(g)    10.5(0.6)

导管阻力(g)  3.5(1.3)注：()＝标准误差。样本大小＝5。可以看出维生素E和/或其衍生物用于此溶液中可提高穿透力。

当此润滑溶液中包括维生素E和/或其衍生物时，获得一种相当浑浊的容液，表明此溶液不均匀。如果以某一浓度加入一种季铵盐，就可获得透明的溶液。例如，可向此溶液中加入Sylguard，它由Dow Coming出售，为一种活性季铵和氯化苯甲烃铵。还可用其他季铵盐，如氯化苄甲乙氧铵。溶液稳定剂应占此润滑溶液的约0.1％至约10％，优选约0.2％至约1.0％。

                   实施例3

将一种含有6.0％Silwet L7001硅氧烷表面活性剂、0.36％维生素E和1.0％氯化苯甲烃铵的溶液用作润滑溶液。在此实施例中，1.0％氯化苯甲烃铵为2.0％Hyamine 3500的形式。Hyamine 3500是Rohm和Hass出售的氯化苯甲烃铵的商品名，它含50％活性成分。作为对照，还用不含氯化苯甲烃铵的润滑溶液。分别浸泡18号导管和针，然后组装。将这些导管组件穿透牙科橡皮障(天然胶乳薄膜)。

         无季铵盐   1％氯化苯甲烃铵针尖(g)      24.3(4.6)    24.0(3.6)针体(g)      19.0(1.0)    19.3(1.4)针脚(g)      11.3(1.2)    10.0(0.5)导管尖(g)    19.8(2.1)    24.2(2.3)导管锥(g)    15.5(0.9)    17.3(1 8)导管阻力(g)  4.8(0.5)     4.9(0.4)注：()＝标准误差。这些结果表明在润滑溶液中用季铵盐没有任何不利影响。

                   实施例4

因为当涂于金属表面时，氨基改性的硅氧烷是润滑的，所以制备下面的润滑溶液。

         润滑剂 I    润滑剂II硅氧烷表面活性剂           4.50   4.50氨基改性的硅氧烷聚醚共聚物 0.00   0.50维生素E(％)                0.25   0.25聚亚己基盐酸盐双胍(PPM)    50     50适量水加至                 100    100将20号导管和插管针分别浸入上面溶液后，组装20号导管组件。将此组件于90℃老化2天半后，测定导管和针之间的尖端粘附力。结果列表如下：

           尖端粘附力(lbs)(磅)

润滑剂I       0.348(0.11)

润滑剂II      0.188(0.03)注：()＝标准误差。这些试验结果表明使用氨基改性的硅氧烷-聚醚共聚物润滑金属表面比单用未改性的硅氧烷表面活性剂效果好。

                  实施例5

进行下面的统计学实验以最佳化本发明润滑溶液的配方。下表列出所用的某些组合变化。

                      组合物A  组合物B  组合物C硅氧烷表面活性剂            3.0      4.5      6.0氨基改性的硅氧烷聚醚共聚物  0.5      0.25     0.5维生素E(％)                 0.125    0.13     0.125聚亚己基盐酸双胍(PPM)       50       50       50适量水加至                  100      100      100分别浸泡导管和插管针后组装20号导管组件。在将此组件于90℃老化2天半后，通过厚度为86.7mil的厚天然胶乳薄膜对此组件进行穿透试验。用厚胶乳是因为它较接近哺乳动物皮肤的厚度，并且这样可放大穿透力的轻微区别。结果列表如下：

            组合物A       组合物B      组合物C针尖(g)        156.0(11.7)  150.4(13.1)   155.9(9.5)导管尖(g)      90.6(10.3)   87.0(10.5)    98.3(7.0)导管阻力(g)    31.6(2.9)    32.0(2.3)     27.6(1.8)注：()＝标准误差。样本大小＝8。也将上面组件于90℃老化2周，以模拟5年货架寿命，并通过新鲜牛皮进行穿透试验。结果列表如下：

           组合物A       组合物B       组合物C针尖(g)      237.0(63.7)    226.0(68.6)   209.0(46.1)导管尖(g)    299.0(53.5)    379.0(42.7)   378.0(41.2)导管锥(g)    320.0(37.9)    284.0(34.0)   327.9(39.4)导管阻力(g)  51.0(8.0)      46.0(9.7)     42.0(11.2)注：()＝标准误差。样本大小＝5。在厚胶乳薄膜上所得的结果表明，涂于导管和针的硅氧烷表面活性剂用量大小与导管阻力和针尖穿透作用呈负相关性。硅氧烷表面活性剂浓度越高，阻力越低。但在高润滑浓度下针尖穿透值增加。在新鲜牛皮上，针尖穿透值随浓度的升高而下降。

               实施例6导管润滑剂                         针润滑剂硅氧烷表面活性剂4.75％±0.25％  硅氧烷表面活性剂   2.38％±0.25％氨基改性的硅氧烷                氨基改性的硅氧烷聚聚醚共聚物0.525％±0.025％      醚共聚物           0.525％±0.025％维生素E  0.263％±0.013％       维生素E            0.263％±0.013％聚亚己基盐酸双胍50ppm           聚亚己基盐酸双胍   50ppm适量水加至100                   适量水加至         100如前所述装配20号导管和针，并通过13.5mil厚的天然胶乳薄膜进行穿透试验。同时，在相同条件下对市售20号Insyte^导管产品进行试验，以进行对比。结果列表如下：

         实验样本     市售样本针尖(g)      22.6(8.6)    19.5(5.7)针体(g)      17.3(1.9)    13.4(1.2)针脚(g)      10.9(1.1)    7.0(0 6)导管尖(g)    18.1(3.0)    16.3(2.4)导管锥(g)    16.2(2.1)    10.6(1.0)导管阻力(g)  4.8(1.9)     3.0(0.6)注：()＝标准误差。样本大小＝10。很明显，市售产品和实验样本的结果相似。市售样本将聚二甲基硅氧烷硅氧烷液用作润滑剂。

                  实施例7

用实施例6所述的配方，如前所述装配22号导管和针，并通过绵羊后腿膝下的皮肤进行穿透试验。用灵敏的力传感器测定穿透力。在计算机上收集数据以进行分析。将用聚二甲基硅氧烷聚硅氧烷液作为润滑剂的市售22号导管和针用作对比。结果总结如下：

                实验样本   市售样本导管/针尖最大值(g)   142.57    164.67导管阻力最大值(g)    70.31     271.68很明显，此新的润滑剂优于标准市售产品。

                  实施例8

用实施例6所述的本发明的制剂和聚二甲基硅氧烷聚硅氧烷液润滑聚氨基甲酸乙酯管。将这些管植入兔的主动脉，以测定相关血块和栓子形成的水平。3天后将此动物处死，当这些管还在主动脉内时，检查此管。对血块(如果存在)进行拍照，并记录大小、数目和位置。也检查肾脏的肾梗塞，此梗塞表明血栓已经形成，并随血流运行至肾小动脉中的小室。本发明基于水的润滑溶液所致的血块小于市售润滑剂所致的血块。基于水的润滑溶液其计算所得的血块危险率比市售润滑剂小3倍。

                  实施例9

对下面制剂进行试验：组分          针润滑剂        导管润滑剂“A”   导管润滑剂“B”硅氧烷表面活性剂      2.38％±0.25％    4.75％±0.25％    4.75％±0.25％氨基改性的硅氧烷      0.525％±0.025％  0.525％±0.025％  0.525％±0.025％聚醚共聚物维生素E     0.263％±0.013％  0.263％±0.013％  0.263％±0.013％聚亚己基盐酸双胍    50ppm             50ppm             50ppm异丙醇         -      -     10.0±0.5％适量水加至    100    100    100

首先用针润滑剂滑针来装配20号特氟隆导管和针。用导管润滑溶液“A”或导管润滑溶液“B”润滑特氟隆导管。将此针和特氟隆导管装配在一起，并确保这两组特氟隆导管彼此分开。通过厚度为13.5mil的天然胶乳薄膜对此组件进行穿透试验。同时，在相同条件下试验市售20号特氟隆导管组件，以进行对比。结果列表如下：

         市售样本    导管润滑剂“A”  导管润滑剂“B”

                         样本             样本针尖(g)      15.2(2.7)    17.8(4.5)        15.5(2.8)针体(g)      12.6(1.5)    13.4(1.2)        14.1(1.8)针脚(g)      5.7(0.4)     7.1(0.8)         7.8(0.9)导管尖(g)    18.5(2.8)    22.2(2.6)        20.1(2.1)导管锥(g)    10.8(1.2)    25.3(5.1)        15.1(2.2)导管阻力(g)  3.9(0.6)     14.0(6.3)        6.1(2.0)样本大小     20           10               20注：括号()＝标准误差很明显，用导管润滑溶液“B”所获得的结果与市售样本所获得的结果相似。此试验表明当润滑一种特氟隆产品，除了其他组分外，润滑溶液应当含有10％异丙醇。

也通过新鲜牛皮对用导管润滑溶液“B”润滑的20号特氟隆导管进行穿透试验。同时，在相同条件下通过牛皮对市售特氟隆导管组件进行穿透试验。试验结果如下：

          市售样本     导管润滑溶液“B”样本针尖(g)      166.0(37.9)      146.0(37.6)导管尖(g)    230.0(35.9)      220.0(62.7)导管锥(g)    297.5(45.5)      304.0(68.1)导管阻力(g)  77.3(1 1.3)      60.3(12.3)样本大小     10               10很明显，试验产品的总体性能与市售产品相当或稍好于市售产品。这些结果表明在此润滑溶液中的大约10％异丙醇对特氟隆导管表面具有更好的润滑作用。

                  实施例10

应用杜诺依表面张力仪测定导管润滑溶液“A”和导管润滑溶液“ B”的表面张力。结果报告如下：

   润滑剂       表面张力达因/厘米

导管润滑剂“A”      34.3

导管润滑剂“B”      29.7上面结果进一步表明导管润滑溶液“B”具有较低的表面张力，它对特氟隆产品可提供更好的表面涂层。

                     实施例11

在扫描电子显微镜下检验用导管润滑溶液“A”和导管润滑溶液“B”润滑的20号特氟隆导管组件，以检查其表面形态。用导管润滑溶液“A”润滑的导管表面不光滑，而且在其表面上可见到较大的润滑剂液滴。用导管润滑溶液“B”润滑的导管表面则光滑得多，而且此润滑剂较好地分布在其表面上。这些结果再一次证实：对于表面不易润滑的特氟隆产品来说，具有较低表面张力的导管润滑溶液比具有较高表面张力值的润滑溶液更有可能提供均匀的涂层。

                        实施例12

对下面制剂进行试验：

导管润滑溶液

组分      I       II       III       IV      V         VI      VII硅氧烷表面活性剂      4.75％   4.75％   4.75％   4.75％   4.75％   4.75％   4.75％氨基改性的硅氧烷聚醚共聚物      0.525％  0.525％  0.525％  0.525％  0.525％  0.525％  0.525％维生素E     0.263％  0.263％  0.263％  0.263％  0.263％  0.263％  0.263％聚亚己基盐酸双胍      50ppm    50ppm    50ppm    50ppm    50ppm    50ppm    50ppm异丙醇      0％      5％      10％     15％     20％     30％     50％适量水加至  100      100      100      100      100      100      100

下面提供这些制剂的表面张力和可燃性资料：组合物  表面张力(达因/厘米) 可燃性

I        34.3              无

II       34.6              无

III      29.7              无

IV       29.3              无

V        28.0              无

VI       26.0              有

VII      24.7              有正如此数据所示，当异丙醇占此溶液的大部分时，各种溶液的表面张力增高。但是，一旦异丙醇占此润滑溶液的30％或更高，它将变得易燃，因此不易加工。

因此可以看出，可提供一种新的不需要CFC或大量易燃物质用作溶剂的润滑剂，并且可提供一种新的廉价易于控制的润滑溶液。另外，本发明的润滑溶液是安全、无毒而且“利于环保的”。

Claims (9)

1.一种医疗器械的润滑溶液，它含有：

一种硅氧烷表面活性剂润滑剂；

水；和

一种低分子量醇。

2.一种权利要求1的润滑溶液，其中硅氧烷表面活性剂润滑剂为一种嵌段共聚物聚烯烃氧化物改性的聚二甲基硅氧烷。

3.一种权利要求1的润滑溶液，其中该硅氧烷表面活性剂润滑剂为一种氨基改性的硅氧烷聚醚共聚物。

4.一种权利要求2的润滑溶液，其中该硅氧烷表面活性剂润滑剂也包括一种氨基改性的硅氧烷聚醚共聚物。

5.权利要求1-4中任一润滑溶液，其中该硅氧烷表面活性剂润滑剂占此溶液的约2％至约6％。

6.权利要求1-4中任一润滑溶液，其中低分子量的醇为此溶液的约0％以上，约30％以下。

7.一种权利要求5的润滑溶液，其中低分子量的醇为此溶液的大约0％以上，约30％以下。

8.一种权利要求6的润滑溶液，其中低分子量醇的分子量小于或等于150。

9.一种权利要求7的润滑溶液，其中低分子量醇的分子量小于或等于150。