CN118302166A - 用于预防及治疗血管栓塞病症的米尔维仙 - Google Patents

用于预防及治疗血管栓塞病症的米尔维仙 Download PDF

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M·钦塔拉
C·奈塞尔
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D·李
J·M·路易特根
D·A·塞弗特
C·琼斯-伯顿
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Abstract

本发明公开一种具有治疗性质的XI因子a抑制剂米尔维仙(milvexian)，其可用于治疗和/或预防血栓症或血管栓塞病症。

Description

用于预防及治疗血管栓塞病症的米尔维仙
相关申请的交叉引用
本申请案主张2021年9月17日申请的美国临时申请案第63/245,522号及2021年11月12日申请的美国临时申请案第63/278,582号的权益，其分别以引用的方式完整并入本文中。
技术领域
本发明涉及米尔维仙用于治疗血管栓塞病症的用途。
背景技术
口服抗凝血剂为用于预防及治疗静脉及动脉血管栓塞的主要治疗剂。尽管直接口服抗凝血剂已代替维生素K拮抗剂用于诸多适应症，但出血仍为主要副作用。对出血的恐惧导致符合条件的心房震颤患者的抗凝血剂使用不足及低剂量直接口服抗凝血剂方案的使用不当。(Steinberg等人,International trends in clinical characteristics andoral anticoagulation treatment for patients with atrial fibrillation:Resultsfrom the GARFIELD-AF,ORBIT-AF I,and ORBIT-AF II registries.Am Heart J 2017；194:132-40；Sanghai等人,Rates of potentially inappropriate dosing of direct-acting oral anticoagulants and associations with geriatric conditions amongolder patients with atrial fibrillation:The SAGE-AF study.J Am Heart Assoc2020；9:e014108)。因此，持续需要安全口服抗凝血剂。
XI因子为用于研发新颖抗凝血剂的有前景的目标，因为其为血栓生长的重要驱动因子，但在止血中起次要作用(Weitz等人,Factor XI inhibition to uncouplethrombosis from hemostasis:JACC review topic of the week.J Am Coll Cardiol2021；78:625-31)。
针对TKR后VTE防治的2期研究提供关于降低FXI活性的临床安全性及疗效的唯一公开资料。在手术之前用靶向FXI的反义寡核苷酸(FXI-ASO，阿贝西单抗(abelacimab))治疗个体36天以降低FXI含量。研究显示，与依诺肝素(enoxaparin)相比，VTE事件的风险出现剂量依赖性降低。然而，反义寡核苷酸与阿贝西单抗需要不经肠道的施用。(Buller等人,Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis.NEngl J Med2015；372:232-40；Verhamme等人,Abelacimab for prevention of venousthromboembolism.NEngl J Med 2021,385(7):609-617)。
米尔维仙(MILVEXIAN)为直接作用型可逆小分子治疗剂，其以高亲和力及选择率结合且抑制人类凝血XI因子(FXIa)的活化型。米尔维仙为具有式(I)结构的巨环化合物：
米尔维仙具有化学名称(5R,9S)-9-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-21-(二氟甲基)-5-甲基-21H-3-氮杂-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑环壬烷-4-酮。米尔维仙及制备米尔维仙的方法描述于美国专利第9,453,018号中，其以全文引用的方式并入本文中。含米尔维仙的一种或多种聚合物的非晶形固态分散体组合物已描述于WO2020210629中，其以全文引用的方式并入本文中。
本领域需要一种新颖的抗凝血剂疗法，其使罹患血栓事件或处于血栓事件风险下的患者的血栓症显著减少，而不增加临床上显著的出血风险。
发明内容
在一些方面中，本发明涉及治疗或预防静脉血管栓塞病症的方法，其中所述方法包含向有需要的患者口服施用25mg至400mg的每日总剂量的米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在其他方面中，本发明为针对预防自手术恢复的患者的术后静脉血管栓塞事件的方法，该方法包含向该患者施用每日剂量的米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中该施用使得该患者经历的术后静脉血管栓塞事件比该患者皮下施用每日40mg依诺肝素(低分子量肝素)产生的术后静脉血管栓塞事件更少。
附图说明
图1给出实施例1中所描述的研究的研究设计的概述，该实施例被设计成研究米尔维仙预防处于静脉血管栓塞发展风险下的个体(例如，经历全膝关节造形术的个体)中的静脉血管栓塞事件的能力。当各BID治疗组中的约50位个体已完成静脉造影或已发生有症状的静脉血管栓塞(VTE)事件时进行中期分析(IA)#1。IA#2为由手术委员会决定进行的另一IA，以判定继续25mg，一天一次剂量方案的需要。
图2展示了实施例1中所描述的研究的各治疗组的总VTE发生率及95％置信区间。
图3展示了试验中患有深静脉血栓症(DVT)的个体在静脉造影时以凝块严重程度计的凝块发生率。
图4展示了实施例1中所描述的研究中患有DVT的个体在静脉造影时的平均DVT严重程度评分。
图5展示了实施例1中所描述的研究的各治疗组的出血发生率及95％置信区间。
图6展示了在使用米尔维仙及依诺肝素的情况下的中值活化部分凝血活酶时间比率及任何出血或临床相关出血比率。
图7展示了在诱导ECAT兔发生血栓后，静脉内所给的溶媒及米尔维仙对颈动脉血流量的作用。平均值±SEM且n＝6/组。
图8展示了溶媒及米尔维仙对综合血流的作用，其用ECAT兔的对照颈动脉血流量(亦即，损伤前血流量)的％表示。与溶媒相比，*P<0.05(单侧)。平均值±SEM且n＝6/组。
图9展示了在预防兔ECAT时，米尔维仙的总血浆浓度与抗血栓作用之间的关系，其用血栓重量的减少％表示。IV，静脉内；ECAT，电介导的颈动脉血栓症；SEM，平均值的标准误差。
图10展示了溶媒及米尔维仙对ECAT兔的aPTT、TT及PT的作用。与溶媒相比，*P<0.05(单侧)。平均值±SEM且n＝6/组。
图11展示了利用兔ECAT的体外aPTT追踪米尔维仙的抗血栓活性。aPTT，活化部分凝血活酶时间；TT，凝血酶时间；PT，凝血酶原时间；ECAT，电介导的颈动脉血栓症；SEM，平均值的标准误差；IV，静脉内。
图12展示了溶媒及米尔维仙对颈动脉血流量(用对照颈动脉血流的％表示)的作用。在治疗方案中，在动脉血栓症开始后的第15分钟，静脉内(丸剂+输注)施用溶媒或米尔维仙。平均值±SE且n＝6/组。
图13展示了在ASO诱导FXI被抑制的兔ECAT模型中观测到FXI含量及凝块重量出现剂量依赖性减少。
具体实施方式
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”包括血管栓塞病症的治疗性治疗。术语“治疗(treating/treatment)”涵盖治疗哺乳动物(尤其人类)的疾病状态且包括：(a)抑制疾病状态，亦即遏制其发展；和/或(b)缓解疾病状态，亦即使疾病状态消退。在一些实施方案中，米尔维仙用于经历手术的患者的VTE的术后治疗。在一些实施方案中，米尔维仙用于VTE的短期治疗(即，VTE的急性治疗)。
如本文所用，术语“预防(prevention/preventing)”是指哺乳动物(尤其人类)的亚临床疾病状态的预防性治疗，旨在降低临床疾病状态的发生机率。基于已知相较于一般群体增加罹患临床疾病状态的风险的因素而选择患者进行预防性疗法。在一些实施方案中，“预防”涵盖哺乳动物(尤其人类)的血管栓塞病症的初始预防，其旨在降低TKR手术后总VTE事件发生机率，包括：在治疗期间的近端和/或远端深静脉血栓症(静脉造影评估确认的有症状DVT与无症状DVT，或客观确认有症状)；非致命PE；或任何死亡。基于已知相较于一般群体增加罹患临床疾病状态的风险的因素而选择患者进行预防性疗法。在一些实施方案中，米尔维仙用于经历手术的患者的VTE的术前血栓防治。在一些实施方案中，米尔维仙用于经历手术的患者的VTE的术后血栓防治。
如本文中所使用，术语“治疗有效量”意欲包括米尔维仙或其治疗有效的盐或溶剂化物的量，其在单独施用时有效抑制XI因子a和/或血浆激肽释放酶和/或有效预防或治疗本文所列的病症。在一实施方案中，治疗有效量意欲包括米尔维仙或其治疗有效盐的量，其在单独施用时有效抑制XI因子a和/或血浆激肽释放酶和/或有效预防或治疗本文所列的病症。在一实施方案中，临床上证实治疗有效量的米尔维仙在治疗期间有效降低患者的总VTE事件发生率。在一实施方案中，治疗有效量的米尔维仙包含治疗有效的米尔维仙溶剂化物，例如丙酮单溶剂化物。
如本文所用，术语“血栓症”是指血栓(thrombus；复数：thrombi)的形成或存在；血管内的凝块可导致由该血管供应的组织发生局部缺血或梗塞。如本文所用，术语“栓塞”是指已由血流带入至其积存位置的凝块或外来物突然阻塞动脉。如本文所用，术语“血管栓塞”是指血管堵塞，其中血流自起点携带的血栓物质堵塞另一血管。术语“血管栓塞病症”引起“血栓”与“栓塞”病症。
如本文所用，术语“血管栓塞病症”亦包括选自(但不限于)以下的特定病症：动脉粥样硬化、动脉粥样硬化血栓症、周边闭塞性动脉疾病、静脉血栓症、静脉血管栓塞(VTE)、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、冠状动脉血栓症、肾栓塞、肺栓塞，及由医学植入物、装置或手术产生的血栓症，其中血液暴露于促进血栓症的人造表面。
在一些实施方案中，“血管栓塞病症”包括选自(但不限于)以下的特定病症：动脉粥样硬化、周边闭塞性动脉疾病、静脉血栓症、静脉血管栓塞(VTE)、深静脉血栓症、血栓性静脉炎、冠状动脉血栓症、肾栓塞、肺栓塞，及由医学植入物、装置或手术引起的血栓症，其中血液暴露于促进血栓症的人造表面。
在另一实施方案中，术语“血管栓塞病症”包括静脉血管栓塞、深静脉血栓症(DVT)、近端和/或远端DVT、有症状的近端和/或远端DVT、无症状的近端和/或远端DVT或肺栓塞。
在一些实施方案中，米尔维仙用于经历手术的患者的VTE的初始防治。在一些实施方案中，米尔维仙用于经历手术的患者的VTE的术前血栓防治。
在一些方面中，本发明涉及治疗或预防静脉血管栓塞病症的方法，其中所述方法包含向有需要的患者口服施用临床上有效量的米尔维仙或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，米尔维仙或其药学上可接受的盐的临床上有效量可为25mg至400mg的每日总剂量。在其他实施方案中，临床上有效量可为50mg至400mg的每日总剂量。
在一些方面中，本发明涉及治疗或预防静脉血管栓塞病症的方法，其中所述方法包含向有需要的患者口服施用25mg至400mg的每日总剂量的米尔维仙或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，每日总剂量为50mg至400mg的米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在一些方面中，本发明的方法涉及治疗或预防静脉血管栓塞病症。在一些实施方案中，静脉血管栓塞病症为无症状深静脉血栓症、确认有症状的静脉血管栓塞(腿部有症状的深静脉血栓症或非致命肺栓塞)或死亡的复合。
在其他实施方案中，静脉血管栓塞病症为近端深静脉血栓症(有症状或无症状)、远端深静脉血栓症(有症状或无症状)、非致命肺栓塞或死亡。
在其他实施方案中，静脉血管栓塞病症为近端和/或远端深静脉血栓症、非致命肺栓塞或死亡。
在其他实施方案中，静脉血管栓塞病症为近端和/或远端深静脉血栓症。
在其他实施方案中，静脉血管栓塞病症为非致命肺栓塞。
在其他实施方案中，静脉血管栓塞病症为死亡。
在一些方面中，本发明为针对预防自手术恢复的患者的术后静脉血管栓塞事件的方法，其中该方法包含向该患者施用每日剂量的米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中该施用使得该患者经历的术后静脉血管栓塞事件比该患者皮下施用每日40mg依诺肝素产生的术后静脉血管栓塞事件更少。
在此类方法的一些实施方案中，患者处于经历术后静脉血管栓塞事件(诸如上述静脉血管栓塞病症)的风险下。在一些实施方案中，患者自外科手术恢复。在一些实施方案中，患者自腹部手术、膝关节置换手术或髋关节置换手术恢复。
在此类方法中，可恰好在进行外科手术之前开始或恰好在外科手术之后开始向患者施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在这些方法的一些实施方案中，患者经历的术后静脉血管栓塞事件比患者皮下施用每日40mg依诺肝素产生的术后静脉血管栓塞事件更少。亦即，患者经历术后静脉血管栓塞事件的风险低于患者皮下施用40mg依诺肝素而非米尔维仙或其药学上可接受的盐时将经历术后静脉血管栓塞事件的风险。
在这些方法的一些实施方案中，风险比为0.6或更低，诸如0.55或更低、0.5或更低、0.45或更低、0.4或更低、0.35或更低或0.3或更低。亦即，在此类方法中，患者经历手术后静脉血管栓塞事件的风险为患者皮下施用40mg依诺肝素时患者所经历的风险的0.6倍或更低。
在一些方面中，本发明为针对治疗或预防由医学植入物、装置或手术引起的血栓症，其中血液暴露于促进血栓症的人造表面，其中所述方法包含向患者施用治疗有效量的米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量。
在一些方面中，本发明提供治疗或预防静脉血管栓塞病症的方法，其包含：向有需要的患者每日一次或两次口服施用治疗有效量的米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中用米尔维仙或其药学上可接受的盐治疗的患者的总静脉血管栓塞事件发生率在α为5％的情况下小于25％。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，相较于使用依诺肝素的总VTE发生率，用米尔维仙治疗有需要的患者使得总VTE事件出现统计学显著降低(p<0.0001(单侧))。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，用米尔维仙治疗有需要的患者以剂量依赖性反应方式预防总VTE事件发生且总VTE事件发生率在统计学上、在α为5％的情况下低于30％；其中总VTE事件包括在治疗期间的近端和/或远端DVT(静脉造影评估确认无症状或客观确认有症状)、非致命PE或任何死亡。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，患者的总VTE事件发生率在统计学上、在α为5％的情况下低于25％。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，患者的总VTE事件发生率在统计学上、在α为5％的情况下低于20％。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，患者的总VTE事件发生率在统计学上、在α为5％的情况下低于15％。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，患者的总VTE事件发生率在统计学上、在α为5％的情况下低于10％。
在一些方面中，本发明提供治疗或预防静脉血管栓塞病症的方法，其包含：向有需要的患者每日一次或两次口服施用治疗有效量的米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中在改良意向治疗群体中，用米尔维仙或其药学上可接受的盐治疗的患者的总静脉血管栓塞事件发生率在单侧α为5％且CI＝95％的情况下小于25％。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，相较于使用依诺肝素的总VTE发生率，用米尔维仙治疗有需要的患者使得总VTE事件出现统计学显著降低(p<0.0001(单侧))。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，用米尔维仙治疗有需要的患者以剂量依赖性反应方式预防总VTE事件发生且在改良意向治疗群体中，总VTE事件发生率在统计学上、在单侧α为5％且CI＝95％(CI表示发生率的置信区间)的情况下低于30％；其中总VTE事件包括在治疗期间的近端和/或远端DVT(静脉造影评估确认无症状或客观确认有症状)、非致命PE或任何死亡。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，在改良意向治疗群体中，总VTE事件发生率在统计学上、在单侧α为5％且CI＝95％的情况下低于25％。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，在改良意向治疗群体中，患者的总VTE事件发生率在统计学上、在单侧α为5％且CI＝95％的情况下低于20％。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，在改良意向治疗群体中，患者的总VTE事件发生率在统计学上、在单侧α为5％且CI＝95％的情况下低于15％。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，在改良意向治疗群体中，患者的总VTE事件发生率在统计学上、在单侧α为5％且CI＝95％的情况下低于10％。
如本文所用，术语“意向治疗群体”(ITT群体)是指在诸如以下实施例1中所描述的临床试验中签署知情同意书的全部随机分组个体。如本文所用，术语“改良意向治疗群体”(mITT-CEC裁定群体)是指ITT群体的亚群，其由经有效评估具有潜在疗效结果且在诸如以下实施例1中所描述的临床研究中服用至少1次剂量的研究药物米尔维仙的个体组成。
在本文所公开的方法的一些实施方案中，米尔维仙或其药学上可接受的盐的治疗有效量为一种量，该量在临床上、在用米尔维仙或其药学上可接受的盐治疗的患者中证实有效达成小于25％的总静脉血管栓塞事件发生率。
在一些实施方案中，相较于使用依诺肝素的总VTE事件的发生率，临床上证实50mg至400mg量的米尔维仙或其药学上可接受的盐有效促使总VTE事件在统计学上显著降低(p<0.0001(单侧))。
在所公开的方法的一些方面中，向患者口服施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
米尔维仙或其药学上可接受的盐的剂量可以任何适合的口服剂型、调配物或药物调配物施用，诸如片剂、胶囊(包括含有持续释放或定时释放调配物的胶囊)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆及乳液。
在一些实施方案中，可将所施用的米尔维仙或其药学上可接受的盐的剂量调配为立即释放调配物。在一些实施方案中，可将所施用的米尔维仙的剂量调配为立即释放胶囊调配物。在一些实施方案中，可将所施用的米尔维仙调配为含米尔维仙的一种或多种聚合物的非晶形固态分散体组合物。在一些实施方案中，非晶形固态分散体中的聚合物为乙酸丁二酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)。在一些实施方案中，通过喷雾干燥来制备含米尔维仙的一种或多种聚合物的非晶形固态分散体组合物。在一些实施方案中，含米尔维仙的一种或多种聚合物的非晶形固态分散体组合物包含以分子形式分散于一种或多种聚合物中的米尔维仙。
在所公开的方法的一些方面中，米尔维仙或其药学上可接受的盐所施用的患者为哺乳动物。在一些实施方案中，患者为人类。在其他实施方案中，患者为男性人类。在其他实施方案中，患者为女性人类。在一些实施方案中，患者为50岁或更大的人类。在其他实施方案中，患者为小于50岁的人类。在一些实施方案中，患者为小于18岁的人类。
在所公开的方法的一些方面中，向患者施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，向患者施用米尔维仙。
在其他实施方案中，向患者施用米尔维仙的药学上可接受的盐。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指衍生物，其中化合物为通过制备其酸性或碱性盐而经修饰。药学上可接受的盐实施例包括(但不限于)碱性基团(诸如胺)的矿物酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括亲本化合物与例如无毒无机酸或有机酸形成的常规无毒盐或四级铵盐。举例而言，此类常规无毒盐包括衍生自以下无机酸的盐，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及由以下有机酸制备的盐，诸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙二酸及羟乙基磺酸。可使用常规化学方法合成米尔维仙的药学上可接受的盐。一般而言，这些盐可通过使米尔维仙与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)优选。适合盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences第18版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1990)中，其公开内容特此以引用的方式并入。
在施用米尔维仙的药学上可接受的盐的所公开方法的实施方案中，接着基于米尔维仙指定量。即，施用一定量的药学上可接受的盐，其含有指定量的米尔维仙。举例而言，施用50mg米尔维仙或其药学上可接受的盐是指施用50mg米尔维仙或含有50mg米尔维仙的药学上可接受的米尔维仙的盐的量。
在所公开的方法的一些方面中，向患者施用50mg至400mg的每日总剂量的米尔维仙或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“每日总剂量”是指一天内施用的米尔维仙的总量。因此，每日总剂量表示在既定日在所有给药事件中施用的累积量。举例而言，若在既定日在两次给药事件中各向患者施用25mg米尔维仙，则该日的每日总剂量为50mg。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，施用米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中每日总剂量以单次剂量施用。
在一些实施方案中，单次每日剂量可大致每18-30小时一次、每20-28小时一次、每22-26小时一次或每23-25小时一次向患者施用。
在其他实施方案中，单次每日剂量可大致每20小时一次、每21小时一次、每22小时一次、每23小时一次、每24小时一次、每25小时一次、每26小时一次、每27小时一次或每28小时一次向患者施用。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，施用米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中每日总剂量以分次剂量施用。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，施用米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中每日总剂量分两次剂量施用。
在其中分两次剂量施用每日总剂量的一些实施方案中，剂量可大致每8-16小时一次、每9-15小时一次、每10-14小时一次或每11-13小时一次向患者施用。
在其中分两次剂量施用每日总剂量的一些实施方案中，剂量可大致每10小时施用一次、每10.5小时施用一次、每11小时施用一次、每11.5小时施用一次、每12小时施用一次、每12.5小时施用一次、每13小时施用一次、每13.5小时施用一次或每14小时施用一次。
在其他实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，施用米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中每日总剂量以超过两次剂量施用。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，可每日一次或两次向患者施用米尔维仙或其药学上可接受的盐持续至少10个连续日。
在本文所描述的任何方法的其他实施方案中，可每日一次或两次向患者施用米尔维仙或其药学上可接受的盐持续至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少30天、至少6个月、至少1年或至少5年。
在施用米尔维仙或其药学上可接受的盐以预防经历膝或髋关节置换手术的患者的总静脉血管栓塞事件(VTE)的实施方案中，其可每日一次或两次向患者施用持续至少10个连续日、至少11个连续日、至少12个连续日、至少13个连续日或14个连续日。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，米尔维仙或其药学上可接受的盐以25mg至400mg的范围内的每日总剂量施用，诸如25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395或400mg。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，米尔维仙或其药学上可接受的盐以50mg至400mg的范围内的每日总剂量施用，诸如50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395或400mg。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，以选自由50mg、100mg、200mg及400mg组成的组的每日总剂量施用米尔维仙或其药学上可接受的盐：。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，以25mg的每日总剂量施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，以50mg的每日总剂量施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，以至少50mg的每日总剂量施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，以100mg的每日总剂量施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，以至少100mg的每日总剂量施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，以200mg的每日总剂量施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，以至少200mg的每日总剂量施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，以400mg的每日总剂量施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，对于本文所描述的任何方法而言，以至少400mg的每日总剂量施用米尔维仙或其药学上可接受的盐。
在本文所描述的方法的一些方面中，在10-14天治疗期期间，当出现任何出血事件的终点时，不存在米尔维仙的剂量依赖性反应。
在本文所描述的任何方法的一些实施方案中，向患者施用米尔维仙或其药学上可接受的盐不增加患者的出血发生率，例如，不会使患者的出血发生率增加超过1％、超过2％、超过3％、超过4％、超过5％、超过6％、超过7％或超过8％。
在本文所描述的用于治疗或预防血管栓塞病症的任何方法的一些实施方案中，向患者施用米尔维仙或其药学上可接受的盐不会使患者的严重出血发生率增加超过0.5％、0.75％、1％、1.25％或1.5％。
应理解，当提及米尔维仙(或其药学上可接受的盐)的量或施用米尔维仙(或其药学上可接受的盐)的时间间隔时，使用大致或大约可为一种量或时间间隔比任何指定量或时间间隔大或小5％内、或比任何指定量或时间间隔大或小7.5％内、或比任何指定量或时间间隔大或小10％内、或比任何指定量或时间间隔大或小12.5％内、或比任何指定量或时间间隔大或小15％内、或比任何指定量或时间间隔大或小17.5％内或比任何指定量或时间间隔大或小20％内。
本发明还涉及以下方面：
方面1.一种治疗或预防静脉血管栓塞病症的方法，其包含：向有需要的患者口服施用25mg至400mg的每日总剂量的米尔维仙或其药学上可接受的盐。
方面2.如方面1的方法，其中该每日总剂量为50mg至400mg。
方面3.如方面1的方法，其中该每日总剂量为25mg。
方面4.如方面1的方法，其中该每日总剂量为50mg。
方面5.如方面1的方法，其中该每日总剂量为100mg。
方面6.如方面1的方法，其中该每日总剂量为150mg。
方面7.如方面1的方法，其中该每日总剂量为200mg。
方面8.如方面1至7中任一方面的方法，其中该每日总剂量以单次剂量施用。
方面9.如方面1至7中任一方面的方法，其中该每日总剂量以分次剂量施用。
方面10.如方面9的方法，其中该每日总剂量分两次剂量施用。
方面11.如方面1至10中任一项的方法，其中该静脉血管栓塞病症为近端和/或远端深静脉血栓症、非致命肺栓塞或死亡。
方面12.如方面11的方法，其中该静脉血管栓塞病症为近端和/或远端深静脉血栓症。
方面13.如方面11的方法，其中该静脉血管栓塞病症为非致命肺栓塞。
方面14.如方面11的方法，其中该静脉血管栓塞病症为死亡。
方面15.一种预防自手术恢复的患者的术后静脉血管栓塞事件的方法，该方法包含向该患者施用每日剂量的米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中该施用使得该患者经历的术后静脉血管栓塞事件比该患者皮下施用每日40mg依诺肝素所引起的术后静脉血管栓塞事件少。
方面16.如方面15的方法，其中该患者自腹部手术、膝关节置换手术或髋关节置换手术恢复。
方面17.如方面15或方面16的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量为50mg。
方面18.如方面15或方面16的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量为100mg。
方面19.如方面15或方面16的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量为150mg。
方面20.如方面15或方面16的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量为200mg。
方面21.如方面15至20中任一项的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量以单次剂量施用。
方面22.如方面15至20中任一项的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量以分次剂量施用。
方面23.一种治疗或预防静脉血管栓塞病症的方法，其包含：向有需要的患者每日一次或两次口服施用治疗有效量的米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中用米尔维仙或其药学上可接受的盐治疗的患者的总静脉血管栓塞事件发生率在α为5％情况下小于25％。
方面24.如方面23的方法，其中总静脉血管栓塞事件的发生率小于20％。
方面25.如方面23的方法，其中总静脉血管栓塞事件的发生率小于15％。
方面26.如方面23的方法，其中总静脉血管栓塞事件的发生率小于10％。
方面27.如方面23的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐以50mg至400mg范围内的每日总剂量施用。
方面28.如方面23的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐以选自由50mg、100mg、200mg及400mg组成的组的每日总剂量施用。
方面29.如方面23的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐以50mg的每日总剂量施用。
方面30.如方面23的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐以100mg的每日总剂量施用。
方面31.如方面23的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐以150mg的每日总剂量施用。
方面32.如方面23的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐以200mg的每日总剂量施用。
方面33.如方面23的方法，其中该米尔维仙或其药学上可接受的盐以400mg的每日总剂量施用。
方面34.如方面23至33中任一项的方法，其中每日两次施用米尔维仙。
方面35.如方面23至33中任一项的方法，其中每日一次施用米尔维仙。
方面36.如方面23至35中任一项的方法，其中与依诺肝素相比，静脉血管栓塞的比率以剂量依赖性方式发生而不增加出血风险。
方面37.如方面23至36中任一项的方法，其中该治疗有效量在临床上、在米尔维仙或其药学上可接受的盐治疗的患者中证实有效达成小于25％的总静脉血管栓塞事件发生率。
方面38.一种米尔维仙或其药学上可接受的盐的口服剂型的用途，其为用于制备用以治疗或预防静脉血管栓塞病症的药剂，该治疗或预防为通过向有需要的患者口服施用25mg至400mg的每日总剂量的米尔维仙或其药学上可接受的盐来进行。
方面39.如方面38的用途，其中该每日总剂量为50mg至400mg。
方面40.如方面38的用途，其中该每日总剂量为25mg。
方面41.如方面38的用途，其中该每日总剂量为50mg。
方面42.如方面38的用途，其中该每日总剂量为100mg。
方面43.如方面38的用途，其中该每日总剂量为150mg。
方面44.如方面38的用途，其中该每日总剂量为200mg。
方面45.如方面38至44中任一项的用途，其中该每日总剂量以单次剂量施用。
方面46.如方面38至44中任一项的用途，其中该每日总剂量以分次剂量施用。
方面47.如方面46的用途，其中该每日总剂量分两次剂量施用。
方面48.如方面38至47中任一项的用途，其中该静脉血管栓塞病症为近端和/或远端深静脉血栓症、非致命肺栓塞或死亡。
方面49.如方面48的用途，其中该静脉血管栓塞病症为近端和/或远端深静脉血栓症。
方面50.如方面48的用途，其中该静脉血管栓塞病症为非致命肺栓塞。
方面51.如方面48的用途，其中该静脉血管栓塞病症为死亡。
方面52.一种米尔维仙或其药学上可接受的盐的口服剂型的用途，其用于制备用以预防自手术恢复的患者的术后静脉血管栓塞事件的药剂，其中与向该患者皮下施用每日40mg依诺肝素引起的术后静脉血管栓塞事件相比，向该患者施用该药剂使得该患者经历的术后静脉血管栓塞事件更少。
方面53.如方面52的用途，其中该患者自腹部手术、膝关节置换手术或髋关节置换手术恢复。
方面54.如方面52或方面53的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量为50mg。
方面55.如方面52或方面53的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量为100mg。
方面56.如方面52或方面53的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量为150mg。
方面57.如方面52或方面53的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量为200mg。
方面58.如方面52至57中任一项的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量以单次剂量施用。
方面59.如方面52至57中任一项的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的每日剂量以分次剂量施用。
方面60.一种米尔维仙或其药学上可接受的盐的固体剂型的用途，其用于制备经调适用于每日一次或两次向患者施用以治疗或预防静脉血管栓塞病症的药剂，其中该施用使得患者的总静脉血管栓塞事件发生率在α为5％的情况下小于25％。
方面61.如方面60的用途，其中总静脉血管栓塞事件的发生率小于20％。
方面62.如方面60的用途，其中总静脉血管栓塞事件的发生率小于15％。
方面63.如方面60的用途，其中总静脉血管栓塞事件的发生率小于10％。
方面64.如方面60的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐以50mg至400mg范围内的每日总剂量施用。
方面65.如方面60的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐以选自由50mg、100mg、200mg及400mg组成的组的每日总剂量施用。
方面66.如方面60的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐以50mg的每日总剂量施用。
方面67.如方面60的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐以100mg的每日总剂量施用。
方面68.如方面60的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐以150mg的每日总剂量施用。
方面69.如方面60的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐以200mg的每日总剂量施用。
方面70.如方面60的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐以400mg的每日总剂量施用。
方面71.如方面60至70中任一项的用途，其中每日两次施用米尔维仙。
方面72.如方面60至70中任一项的用途，其中每日一次施用米尔维仙。
方面73.如方面60至72中任一项的用途，其中与依诺肝素相比，静脉血管栓塞的比率以剂量依赖性方式发生而不增加出血风险。
方面74.如方面60至73中任一方面的用途，其中该治疗有效量在临床上、在米尔维仙或其药学上可接受的盐治疗的患者中证实有效达成小于25％的总静脉血管栓塞事件发生率。
本领域技术人员将认识到或最多使用常规实验便能够确定本文所描述的实施方案的诸多等效物。
本说明书中所提及的所有公开案、专利及专利申请案在本文中以引用的方式并入本说明书中，其引用程度如同各个别公开案、专利或专利申请案专门且个别地指示为以引用的方式并入本文中一般。
实施例
实施例1
对经历选择性全膝关节手术的参与者如下进行米尔维仙对比皮下依诺肝素的研究。
该研究为随机分组、开放标记、研究药物剂量盲法、多中心研究，以评估口服XI因子a抑制剂米尔维仙对比皮下依诺肝素在经历选择性全膝置换手术的个体中的疗效及安全性。
此研究的目的为测定在治疗期间米尔维仙在预防总静脉血管栓塞(VTE)事件(近端和/或远端深静脉血栓症[DVT][静脉造影评估确认无症状或客观确认有症状]、非致命肺栓塞[PE]或任何死亡)方面的疗效。
此研究为用于直接XI因子a抑制剂米尔维仙的剂量导引研究。研究目标为评估不同口服剂量(每日两次(BID或bid)及每日一次(QD或qd))的米尔维仙在预防静脉血管栓塞方面的安全性、耐受性及疗效(相比于皮下施用40mg依诺肝素)。
方法
该研究为米尔维仙在经历初次选择性单侧全膝置换(TKR)手术的个体中的第2阶段、开放标记、双盲、随机分组、活性剂对照、多中心剂量范围研究。该研究使用前瞻性、随机分组、开放标记、盲法终点(PROBE)设计。
将1242名个体随机分组。将患者随机分为治疗组，包括米尔维仙或依诺肝素治疗组。米尔维仙及依诺肝素组中的个体的特征平衡且为类似研究中的个体所特有的。
在整个研究期间存在总计8个治疗组：范围为25至200BID的4种米尔维仙BID剂量方案，25、50、200mg的3种米尔维仙每日一次剂量方案及依诺肝素40mg每日一次的对照组。4种米尔维仙BID剂量方案及米尔维仙200mg每日一次组持续不间断，允许各组随机分配150名个体。依诺肝素对照组同样完成其预先指定的300名个体的随机分组。在特设期中分析(IA)期间，米尔维仙25mg每日一次的剂量方案被非盲态手术委员会(OC)中止，该委员会负责依照大致每3至8周的个体治疗任务评审持续的安全及疗效数据；25mg每日一次米尔维仙治疗组中的34名个体的招募被舍去。此时，对方案的修正允许起始米尔维仙50mg每日一次方案。依据OC之后续建议，修改随机分组比率，从而使米尔维仙50mg每日一次组在随机分配150名个体后能够得到补足。图1提供研究设计，包括随机分配至各研究组的个体数目。
研究由三个阶段组成：TKR手术之前长达30天的筛检阶段，术后10至14天的给药阶段(米尔维仙治疗组与依诺肝素治疗组的平均治疗持续时间为11.7天)及4周随访阶段。手术后12至24小时(定义为在伤口闭合时开始)施用米尔维仙的第一次剂量。
患者
经历选择性单侧全膝关节造形术的患者若为50岁或更大且计划进行选择性初次单侧TKR手术，且基于作为当地标准照护的一部分、作为选择性TKR手术的筛检部分执行的临床实验室测试，在医学上稳定且为抗凝血剂防治的适当候选者，则为符合条件的。主要排除准则为依诺肝素的禁忌(例如，肌酸酐清除率<30mL/分钟)、严重肝损伤病史或先前静脉血管栓塞、需要除阿司匹林(aspirin)(100mg/天或更低)外的慢性抗血栓疗法或不能进行静脉造影。
随机分组及研究治疗
适应性设计用于使患者招募优化以进行剂量反应评价。剂量方案的数目、实施其他每日一次给药方案的选项及随机分组比率为基于定期评审及期中分析的结果。起初，符合条件的患者以1:1:1:1:1:1:2的比率随机分配至七个并行治疗组中之一者，分别包括四种每日两次米尔维仙方案(25mg、50mg、100mg或200mg)、两种每日一次米尔维仙方案(25mg或200mg)及依诺肝素(图1)。术后使用基于网络的集中式互动响应系统进行随机分组且按研究中心的地理区域分层。
在手术后12至24小时开始口服米尔维仙或匹配安慰剂。依诺肝素以40mg的剂量每日一次皮下施用，且自手术之前的晚上或手术之后的12至24小时开始。手术后10至14天施用米尔维仙或依诺肝素疗法。
研究结果
主要疗效结果为静脉血管栓塞，其定义为无症状深静脉血栓症(通过手术后10至14天进行的必选单侧静脉造影检测)、确认有症状的静脉血管栓塞(腿部有症状的深静脉血栓症或非致命肺栓塞)或死亡的综合。仅对经历手术的腿部进行的单侧静脉造影在经历单侧膝关节造形术的患者中检测到逾90％的深静脉血栓症且减少患者风险(Buller等人,Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis.NEngl J Med 2015；372:232-40；Fuji等人,A dose-ranging study evaluating the oralfactor Xa inhibitor edoxaban for the prevention of venous thromboembolisminpatients undergoing total knee arthroplasty.JThromb Haemost 2010；8:2458-68)。
明显的次要疗效结果为：(a)近端深静脉血栓症(有症状或无症状)、(b)远端深静脉血栓症(有症状或无症状)、(c)非致命肺栓塞及(d)死亡。探索性疗效结果为静脉造影上的静脉血栓症程度，其由裁定委员会使用预定义类别评估。
主要安全性结果为任何出血，其定义为严重、临床相关非严重及极小出血的复合。次要安全性结果为：(a)严重出血；(b)临床相关非严重出血；(c)临床上相关的出血，定义为严重及临床相关非严重出血的复合；及(d)极小出血。若出血明显且与出血24至48小时内血红蛋白降低2g/dL或更多或必需输注2个或更多个单位血液(此与时间关联)相关；或若出血在关键区域或器官中发生或促成死亡，则出血分类为严重的。手术部位的出血仅当需要干预；引起血液动力学不稳定；或导致关节血肿而使得行动或伤口愈合延迟且导致住院延长或深度伤口感染时才定义为严重的。不符合严重出血准则、但必需进行医学检查或干预或具有临床后果的明显出血归类为临床相关非严重出血。不符合严重或临床相关非严重出血准则的出血分类为极小出血(Schulman等人,Definition of major bleeding inclinical investigations of antihemostatic medicinal products in surgicalpatients.J Thromb Haemost 2010；8:202-4)。
监测及随访
在手术术前30天内、在随机分组时及在手术后第1天、第4天、第7天及第10天至第14天及在第6周(±10天)评价患者。指示患者报告暗示静脉血管栓塞或出血的症状。
实验室测量
在中央实验室中分别使用Actin FS及Innovin(Siemens Healthcare,Tarrytown,NY)测量活化部分凝血活酶时间及凝血酶原时间。活化部分凝血活酶时间与凝血酶原时间的比率为通过术后值除以术前测量值来计算。主要疗效结果集中于每日两次米尔维仙方案，因为米尔维仙的半衰期为约11小时，适合于每日两次给药。
统计分析
疗效证明定义为依据网络综合分析，组合的BID米尔维仙组的统计显著剂量反应或主要终点事件发生率在统计上、在95％置信区间(95％ CI，单侧α为5％)的情况下低于30％。网络综合分析的数据估计安慰剂组总VTE发生率为50％(95％ CI：40、60)。出于研究的目的，选择更具保守性的30％发生率(网络综合分析中的依诺肝素上限的95％)。
主要疗效分析在改良意向治疗群体中进行，该群体包括接受至少一次剂量的研究药物且在预定时间窗口内具有可评价的静脉造影、记录有症状的静脉血管栓塞事件或致命事件的所有患者。使用二项式检验将组合的米尔维仙每日两次剂量组的静脉血管栓塞发生率与30％相比。使用预先指定的模型、根据MCP-Mod框架评价每日两次米尔维仙方案的剂量反应趋势的证据(Pinheiro等人,Model-based dose finding under model uncertaintyusing general parametric models.Statistics in Medicine 2014；33:1646-61)。分析大的次要疗效结果时，使用考奇兰-曼泰尔-亨赛尔(Cochran-Mantel-Haenszel)方法、以研究区域作为分层因子来计算各米尔维仙组相对于依诺肝素的风险比以及对应置信区间。
安全性结果的分析在安全性群体中进行，该群体包括接受至少一次剂量的研究药物的所有随机分组患者；分析时间包括服药治疗期加上2天。对于各出血结果而言，利用评价次要疗效结果所用的相同方法对米尔维仙组中的比率与依诺肝素组中的比率进行比较。利用卡普兰-梅尔(Kaplan-Meier)方法评估在使用米尔维仙或依诺肝素的情况下首次发生任何出血的时间。
结果
参与者
将总共1242名个体随机分组且其均纳入ITT分析集中。在1242名个体中，1219名(98.1％)个体接受至少1次剂量的研究药物，因此纳入安全性分析集中。此外，将1048名(84.4％)个体纳入mITT-CEC(第14天)分析集中。在ITT分析集中，1230名(99.0％)个体完成研究，且12名(1.0％)个体过早地中断研究(11名[0.9％]由于个体停药且1名[0.1％]由于死亡)。在安全性分析集中，1162名(95.3％)个体完成研究治疗，且57名(4.7％)个体过早地中断研究治疗(35名[2.9％]由于不良事件，16名[1.3％]由于个体拒绝进一步研究治疗，1名[0.1％]由于死亡，且5名[0.4％]由于其他原因)。如表1中所示，在ITT分析集中，366名(29.5％)个体为男性，且1081名(87.5％)个体为白人。年龄的平均值(SD)为68.0(8.02)，且年龄的中值为68.0。
人口统计及基线特征在各组之间平衡。基线特征呈现于图1及表1中。
(i).在组合的米尔维仙组与依诺肝素组之间，平均年龄相似(68.1对比67.8岁)。
(ii).大致2/3的个体≥65岁，在组合的米尔维仙组中占67.6％且在依诺肝素组中占65.4％
(iii).大多数个体为女性，在组合的米尔维仙组中占71％且在依诺肝素组中占69.1％
(iv).在组合的米尔维仙组(31.2kg/m2)与依诺肝素组(30.7kg/m2)之间，平均BMI相似。
(v).大部分个体的BMI为≥30kg/m2，在米尔维仙组中占54.4％且在依诺肝素组中占49.5％。米尔维仙25mg BID及100mg
BID中BMI≥30kg/m2的比率略高，62.0％及60.8％。
(vi).活化部分凝血活酶时间的正常范围为22至29秒。
疗效-总静脉血管栓塞事件(VTE)的预防
在接受研究药物的1219名患者中有1,047(86％)名获得有价值的静脉造影(图1)。此研究提供米尔维仙是有效抗血栓剂的概念证明。参见例如Ting等人,Phase II clinicaldevelopment of new drugs.第iv-v,5-10页,New York:Springer；2017。在选择性膝关节造形术之后，米尔维仙通过每日两次及每日一次治疗方案以剂量依赖性方式显著降低静脉血管栓塞比率。当前数据表明术后米尔维仙提供针对静脉血管栓塞的有效血栓防治。
疗效结果提供于表2中。在每日两次米尔维仙组中，129名患者中的27名(21.0％)、124位患者中的14名(11.3％)、134位患者中的12名(9.0％)及131名患者中的10名(7.6％)出现主要疗效结果，所述患者分别被施用25mg、50mg、100mg或200mg米尔维仙(每日米尔维仙总剂量为50mg、100mg、200mg及400mg)(表2)；研究结果与统计学显著剂量反应一致(P＝0.0004(单侧))。主要疗效结果出现在每日两次施用米尔维仙的518名患者中的63名(12.2％)中；比率显著(P<0.0001(单侧))低于30％的预定基准。因此，同时符合两个疗效证明准则。
作为每日一次米尔维仙治疗方案的主要疗效结果，存在统计显著(P＝0.0003(单侧))剂量反应(表2)。
研究的主要目标为测定米尔维仙在预防总VTE方面的疗效。总VTE定义为在10-14天治疗期间发生的近端和/或远端深静脉血栓症((DVT)；静脉造影评估确认无症状或客观确认有症状)、非致命肺栓塞(PE)或任何死亡。疗效证明定义为组合的BID米尔维仙组存在统计学上显著的剂量反应或主要终点事件比率在统计学上低于30％。与30％的预定目标相比，研究符合所汇集的米尔维仙BID剂量方案的总VTE的此主要目标(其中总VTE在统计学上显著减少(p<0.0001(单侧))。
在试验中的1242名随机分组个体中，1048名(84％)经历可评价的静脉造影以评估VTE的发生。在那些1048名个体(例如“分析集”)中，接受米尔维仙(全部米尔维仙剂量/剂量方案组的组合)的796名个体中的108名(13.6％)、接受米尔维仙BID剂量方案的518名中的63名(12.2％)及接受依诺肝素的252名个体中的54名(21.4％)报告总VTE(组合的米尔维仙对比依诺肝素的相对风险比率为0.64(95％ CI 0.48-0.85)；米尔维仙BID对比依诺肝素的相对风险比率为0.57(95％ CI 0.41-0.79))。
表2：主要疗效事件及严重VTE分量–用于在米尔维仙与依诺肝素(Enox)之间进行比较的相对风险及置信区间。mITT CEC于第14天裁定。
缩略语：RR＝相对风险比率；CI＝发生率的95％置信区间；以区域作为分层因子的考奇兰-曼泰尔-亨赛尔方法用于RR计算；VTE＝静脉血管栓塞；DVT-深静脉血栓症。
如图2及表2中所示，对于总VTE而言，在4种米尔维仙BID方案(p＝0.0004(单侧))及3种每日一次给药方案(p＝0.0003(单侧))中可见统计显著剂量反应。相对于依诺肝素，在使用50mg、100mg及200mg BID及200QD给药方案的情况下，VTE出现统计显著降低，而25mgBID以及25mg及50mg每日一次剂量的效能类似于依诺肝素。值得注意地，跨越8倍日剂量范围的米尔维仙剂量组中无一者呈现比依诺肝素低效。严重VTE的事件不频繁且出现于依诺肝素组中的4名个体(1.6％)、25mg BID米尔维仙组中的1名个体(0.8％)、50mg BID米尔维仙组中的1名个体(0.8％)、100mg BID米尔维仙组中的2名个体(1.5％)及50mg每日一次米尔维仙组的2名个体(1.6％)中。由于严重VTE事件(例如，近端DVT、PE及死亡)极少，因此大部分的总VTE事件为轻微的，例如，远端DVT。参见下表3。
表3：直至第14天的总VTE事件(根据事件类型，根据临床事件委员会)
总体而言，剂量数据表明相比于依诺肝素，每日总剂量(TDD)≥100mg的米尔维仙显著减少总VTE事件，且相比于依诺肝素，TDD≥200mg的米尔维仙将总VTE显著减少>50％。在完成的最低剂量组(每日一次25mg，每日一次50mg及25mg BID)中，米尔维仙显示的VTE发生率与依诺肝素类似。
相比于依诺肝素，TDD≥100mg的米尔维仙不仅显著地减小总VTE事件的数目，而且显著地减小患有DVT的个体的DVT严重度，对于总VTE事件的数目而言，这是最大贡献因素。由独立盲态裁定者评估的静脉造影用于鉴别患有DVT的个体且赋予DVT严重度评分。就所评估的各静脉造影而言，评价11个区段中的凝块存在及程度。就所评价的各区段而言，根据静脉区段中的凝块的存在及(若存在)扩展来赋予严重度评分。严重度评分按0至3的等级赋分如下：0＝无凝块；1＝小于静脉区段长度的1/3；2＝大于或等于静脉区段长度的1/3，但小于静脉区段长度的2/3；且3＝大于静脉区段长度的2/3。如图3中所展示了，在米尔维仙以≥100mg的TDD治疗的个体中，最严重评分为3的区段的发生率(对于50mg BID、100mg BID、200mg BID及200mg每日一次米尔维仙组的个体，发生率％分别为0、1.52、2.73及0)小于依诺肝素治疗的个体的发生率之一半(5.42％发生率)。此外，惊人的是，经50mg BID米尔维仙或200mg每日一次米尔维仙治疗的个体的严重度评分为3的DVT发生率为0％。总体而言，在米尔维仙以≥100mg的TDD治疗的个体中，患有DVT的个体基于静脉造影的平均严重度评分比依诺肝素治疗的个体低1.17至1.81。参见图4。
安全性-出血的发生
研究的关键次要目标为评估在治疗期期间发生任何出血事件的米尔维仙剂量反应趋势。任何出血定义为根据国际血栓症与止血学会(International Society onThrombosis and Haemostasis；ISTH)准则针对手术背景修改的严重出血、临床相关非严重出血事件或极小出血事件的复合，正如临床事件委员会(clinical events committee；CEC)所评估。使用100mg或更高的每日米尔维仙剂量的静脉血管栓塞比率显著低于依诺肝素。尽管在使用米尔维仙及依诺肝素的情况下，任何出血比率皆为4.1％，但在使用16倍范围的25mg至400mg每日米尔维仙总剂量的情况下，严重及临床相关非严重出血的复合的比率较低且不存在剂量反应证据。因此，术后米尔维仙有效预防静脉血管栓塞且与临床相关出血的低风险相关。
出血结果提供于表4中。任何出血的主要安全性结果出现在施用米尔维仙的923名患者中的38名(4.1％)及施用依诺肝素的296名患者中的12名(4.1％)中。大部分出血属于极小类别且涉及手术部位。在使用米尔维仙的情况下未出现严重出血，而在使用依诺肝素的情况下出现1例严重出血。在使用米尔维仙及依诺肝素的情况下出现的临床相关非严重出血的比率分别为0.8％及1.4％。
在8倍米尔维仙剂量范围内且对于依诺肝素而言，任何出血的发生率较低，仅出现在50名个体中。对于比较物依诺肝素而言，出血的总体发生率小于基于内部进行的网络综合分析所预期的比率之一半(4.1％观测值对7.22％预期值)；所公开的结果的网络综合分析涉及在TKR之后在预防VTE的背景下的各种抗凝血剂(Weitz等人Milvexian forPrevention of Venous Thromboembolism.NEJM.2021；protocol)。参见表4。
表4：治疗所致的总VTE、任何出血及严重出血+CRNM出血事件的预期比率(使用网络综合分析)
*任何出血均为手术背景中的ISTH严重出血、临床相关非严重出血(CRNM)事件或极小出血事件的复合
在使用米尔维仙的情况下，任何出血均在0％(对于随机分组至25mg每日一次的个体)至6.1％(200mg每日一次治疗方案)范围内。25mg每日一次或BID给药与少量出血(每日一次、BID分别为0％、1.4％)相关。任何出血的发生率随着米尔维仙剂量提高而增加，该发生率的范围为4.7％(50mg或100mg BID)至6.1％(200mg QD)。然而，当根据所施用的每日总剂量评估时，不存在剂量反应。参见图5及表5。
表5：在米尔维仙组与依诺肝素组之间，对服药治疗主要安全性终点及分量(严重出血+CRNM及极小出血事件(CEC裁定))进行比较的相对风险及置信区间
缩略语：RR＝相对风险比率。CI＝发生率的95％置信区间；以区域作为分层因子的考奇兰-曼泰尔-亨赛尔方法用于RR计算。
注意：服药治疗期定义为自研究药物的最初施用直至最后一次给药日+2天。
源输出：TSFMOD02C
在8倍米尔维仙剂量范围内及对于依诺肝素而言，ISTH严重出血+CRNM出血发生率低于此规模及持续时间的研究的预期(仅在合计总共12名个体中出现)，但对米尔维仙出血概况提供了临床上更相关及客观的评估。严重出血+CRNM出血报告于依诺肝素治疗的5名(1.7％)个体中，大致为VTE背景中3.55％历史发生率之一半。个体不存在致命出血且仅存在一个严重出血事件，其在服用依诺肝素时出现硬膜下血肿。严重出血+CRNM出血报告于米尔维仙治疗的7名(0.8％)个体中，其对米尔维仙25、50、100、200mg BID；50及200mg QD分别达成0、1.4％、0.7％、0.7％、1.3％及0.7％的发生率，例如，0.7％至1.4％的发生率范围。米尔维仙因不存在致命或严重出血事件而与任何明显出血责任无关。在依诺肝素与米尔维仙(组合)之间，3种出血类别(严重、CRNM、极小)的任何出血发生率均相似(表6)。米尔维仙组中不存在CEC裁定的严重出血(依诺肝素中存在1例)。依诺肝素的CRNM出血发生率更高，然而两组的数目均低。大部分出血与皮肤相关，米尔维仙组的高纤维蛋白溶解活性区域(例如口腔、鼻及泌尿道等)不存在出血增加的倾向。在使用米尔维仙(皆经组合)的情况下所报告的极小出血事件在数目上比依诺肝素多。较高发生率为由皮肤出血部位驱动，其中大部分报告在手术部位周围。
表6：米尔维仙组与依诺肝素组之间的主要安全性指标及组分(CEC裁定)的比较的发生率及相对风险；安全性分析集/服药治疗时。
总体而言，米尔维仙组的出血发生率不存在剂量反应；在增加的剂量下未观测到递增出血风险，使用米尔维仙的出血发生率低且在所有测试剂量下达到平稳。此有别于所有经批准的抗凝血剂，包括直接口服抗凝血剂(DOAC)(例如阿派沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)等)，其中在增加暴露的情况下发现较高出血比率。
米尔维仙治疗以剂量依赖方式增加活化部分凝血活酶时间比率，而依诺肝素不具有明显作用。未提及在使用米尔维仙的情况下出血发生剂量依赖性增加的证据(图6)。米尔维仙与依诺肝素皆不增加凝血酶原时间比率。使用各种剂量的米尔维仙及使用依诺肝素的中值活化部分凝血活酶时间(aPTT)比率及任何及临床相关出血(定义为严重及临床相关非严重出血的复合)比率显示于图6中。在活化部分凝血活酶时间比率标绘图中，中线指示中值；方框的顶部及底部分别指示四分位数范围的上限及下限；且方框上及方框下的垂直线分别指示范围的上限及下限。正方形指示任何出血的比率，而圆形指示临床相关出血的比率、严重出血与临床相关非严重出血的复合的比率。aPTT表示活化部分凝血活酶时间。
实施例2
用电诱发的兔颈动脉血栓(ECAT)的兔模型评估米尔维仙对血栓症的预防及治疗。已针对基于阿派沙班的VTE预防的临床结果校准兔ECAT模型。在此模型中，靶向引起血栓重量降低50％的浓度与阿派沙班临床剂量的稳态谷值浓度相关。
此研究中使用如Wong等人,Nonpeptide factor Xa inhibitors:II.Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically inducedcarotid artery thrombosis.J Pharmacol Exp Ther.2000；295:212-8中所描述的兔ECAT模型评估在血栓诱发之后溶媒及米尔维仙对颈动脉血流量的作用。
用氯胺酮(ketamine)(50mg/kg+50mg/kg/h，肌肉内)及甲苯噻(xylazine)(10mg/kg+10mg/kg/h，肌肉内)麻醉雄性新西兰白兔(New Zealand)。使用外部不锈钢双极电极，通过在4mA下电刺激对照颈动脉3分钟来诱发血栓症。用电磁流量探针在90分钟时段内连续测量颈动脉血流量以监测血栓症诱发的堵塞。通过流量时间曲线下面积测量整合的颈动脉血流量(参见Wong等人)。另外，自受伤动脉移出血栓，在称量纸上吸干两次以移除残余体液，且称重。
为达成实验可变性最小的稳定血浆含量，通过IV输注施用化合物。接着使用与先前所提及相同的方法，在相反颈动脉中电诱发血栓症。在预防ECAT模型中，在血管受伤之前30分钟通过丸剂(补充有连续IV输注液)施用米尔维仙或其溶媒。在治疗ECAT模型中(参见Wong PC等人.BMS-593214,an active site-directed factor VIIa inhibitor:enzymekinetics,antithrombotic and antihaemostatic studies.Thromb Haemost.2010；104:261-9)，如先前所述在血管受伤之后15分钟施用米尔维仙及溶媒。在整个实验中，两个模型均连续进行IV输注。血浆样品中的米尔维仙浓度通过特定且灵敏的液相色谱/质谱法(LC/MS/MS)测量。
在预防研究中，米尔维仙组由溶媒(10％ N,N二甲基乙酰胺:25％ PEG300:65％的5％右旋糖)及米尔维仙(mg/kg+mg/kg/h)(0.063+0.04、0.25+0.17及1+0.67)(n＝6/组)组成。在治疗研究中，米尔维仙组由溶媒(10％ N,N二甲基乙酰胺:25％ PEG300:65％的5％右旋糖；n＝6)及米尔维仙(mg/kg+mg/kg/h)(0.25+0.17及1+0.67)(n＝6/组)组成。
在预防ECAT研究中，在输注开始之后30及120分钟时测定米尔维仙的血浆浓度。在输注开始之后30及120分钟时各动物的米尔维仙血浆浓度的平均值随后用于分析浓度反应曲线及确定抗血栓EC50(得到50％最大反应的浓度)。亦测量整合的血流量、血栓重量、aPTT(活化部分凝血活酶时间)、TT(凝血酶时间)及PT(凝血酶原时间)。在治疗ECAT研究中，仅在研究结束时测定米尔维仙的血浆浓度。
图7显示在预防ECAT兔模型中在血栓诱发后溶媒及米尔维仙对颈动脉血流量的作用。在电流刺激之后，诱发血栓形成，血流量降低至零，且经溶媒治疗的动物的动脉在约40至45分钟内堵塞。米尔维仙与颈动脉的通畅持续时间的剂量依赖性增加相关。图8显示在预防ECAT兔模型中溶媒及米尔维仙对整合血流量的作用。在血栓诱发之后，经溶媒治疗的动物中的整合血流量平均值为11±2％。米尔维仙通过阻断血栓形成而与整合血流量的剂量依赖性增加相关。在最高剂量下，整合的血流量为对照水平的76％±5％。
米尔维仙与血栓重量的剂量依赖性降低相关。在最高剂量下，血栓重量降低了对照水平的70±2％。图9显示预防ECAT模型中米尔维仙的浓度反应曲线。米尔维仙与浓度依赖性抗血栓作用相关，其中20％最大有效浓度(EC20)为55nM(95％置信区间[CI]＝23-128)，EC50为375nM(95％ CI＝250-561)，且希尔斜率为0.7(95％ CI＝0.4-1)。
图10显示米尔维仙对aPTT、TT及PT的体外作用。米尔维仙在最高2次剂量下显著升高aPTT且不显著改变TT及PT，此与FXIa抑制机制一致。图11显示米尔维仙对兔ECAT的抗血栓作用与其体外aPTT活性之间的良好相关性(r2＝0.83)。图11亦显示可能需要1.6倍的aPTT延长以达成此模型中的50％血栓重量降低。
图12显示溶媒及米尔维仙在治疗ECAT中的抗血栓作用。在血栓症开始之后，不同群组的血流量在15分钟时逐渐降至类似水平。在15分钟时施用米尔维仙以剂量依赖性方式改善受伤动脉的通畅，且溶媒及米尔维仙0.25+0.17及1+0.67(mg/kg±mg/kg/h)治疗组的颈动脉血流在90分钟时分别达到1±0.3、39±10及66±2％*的平均值(*P<0.05，相对于溶媒；n＝6/组，图12)。在0.25+0.17及1+0.67(mg/kg+mg/kg/h)的剂量下，其亦使血栓重量分别产生25±7％及61±6％的显著剂量依赖性降低(*P<0.05；n＝6/剂量)。米尔维仙在治疗ECAT中的EC50为1.06μM(95％ CI＝0.76-1.47)，其比在预防ECAT中获得的EC50高约2.8倍(图9)。
在兔ECAT模型中，米尔维仙使得凝块重量出现剂量依赖性降低(图9)且使得血流量保持而出血时间不显著增加。兔ECAT模型中的半最大有效浓度(EC50)的当量血浆浓度为235ng/mL(375nM)。对人类与兔FXIa的效力差异(其中米尔维仙比兔FXIa更有效)且人类与兔之间的血浆蛋白结合差异(其中人类血浆蛋白结合低于兔血浆)进行校正，得到34.5ng/mL(55nM)的人类目标作为谷值目标浓度。
实施例3
兔ECAT研究中使用Wong等人描述的兔ECAT模型(Wang等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.295:212-8,2002)。在溶媒、FXI-ASO2或FXI-ASO1的最后一次剂量之后3至4天进行ECAT模型。FXI-ASO1具有标称核苷酸序列GTAACATGTGCCCTTTCCTT且与兔FXI mRNA内的序列互补。FXI-ASO2(对照ASO)具有标称核苷酸序列CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC且在兔mRNA中不具有已知互补序列。在主链中用硫代磷酸酯且在具有中心脱氧间隙的翼上用2'-O-甲氧基乙基对寡核苷酸进行化学修饰(所谓的5-10-5设计)。胞嘧啶碱基呈现为5-甲基胞嘧啶。
在分析天平上称量FXI-ASO1及FXI-ASO2的各剂量的独立样品。将ASO含量作为重量百分比考虑在内，因此施用剂量代表FXI-ASO的真实量。在即将给药之前，将ASO溶解于生理盐水中以产生4、10或30mg/mL的浓度，从而允许以0.5mL/kg的体积皮下施用2、5或15mg/kg的剂量。以大约3天半时间间隔每周两次施用剂量，持续总共4周(8次剂量)。
用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h，肌肉内)及甲苯噻(10mg/kg+10mg/kg/h，肌肉内)麻醉雄性新西兰白兔。使用外部不锈钢双极电极，通过在4mA下电刺激颈动脉3分钟来诱发血栓症。在电刺激之前30分钟开始且在刺激之后90分钟时段内用电磁流量探针连续测量颈动脉血流量以监测血栓症诱发的堵塞。根据流量时间曲线下面积测量整合的颈动脉血流量(电刺激前对照时段的百分比)。另外，自受伤动脉移出血栓，在称量纸上吸干两次以移除残余体液，且称重。
在电流刺激之后，诱发血栓形成，血流量降低至零，且经溶媒治疗的动物的动脉在约40-45分钟内堵塞。FXI-ASO1使得颈动脉的通畅持续时间出现剂量依赖性增加。
相对于电刺激前时段，在血栓诱发之后，经溶媒治疗的动物中的整合血流量平均值为12±3％且经FXI-ASO1治疗的动物中的整合血流量平均值为23±8％。FXI-ASO1疗法通过阻断血栓形成而使得整合血流量出现剂量依赖性增加。在2mg/kg的剂量下，整合血流量为受伤前水平的64％±8％。较高剂量使整合血流量维持超过90％。
FXI-ASO2不降低血栓重量。FXI-ASO1使得血栓重量出现剂量依赖性降低。在最高剂量下，相比于溶媒，血栓重量降低82％。图13显示在ASO诱导FXI被抑制的情况下，在兔ECAT模型中观测到FXI水平及凝块重量出现剂量依赖性降低。
兔中的循环FXI减少展现了在ECAT模型中预防动脉血栓症形成方面的强抗血栓功效。观测到aPTT延长1.3倍，在兔ECAT模型中实现80％血栓重量减少。如通过凝血分析所测量的XI因子凝血活性与血浆FXI浓度充分相关，如通过质谱法所测定。在兔ECAT模型中，FXI:C降低至低于正常值的30％使得整合血流量得到近乎完全的保持且使得血栓重量降低80％或更大。
基于获自健康个体的资料，群体PK建模指明，基于VTE预防研究用的阿派沙班及ASO可能达成谷值浓度目标的剂量介于100至200mg每日一次与25至50mg BID之间。50mg每日一次剂量使健康自愿者的aPTT延长1.5倍达约24小时，且所达成的血浆浓度超过兔ECAT血栓症模型在持续时间段达成抗血栓功效所必需的血浆浓度(EC50)。指示阿派沙班与FXI抑制剂FXI-ASO1在兔ECAT模型中的目标浓度的覆盖范围的数据支持米尔维仙在患者中提供类似或更大疗效的可能性。

Claims (74)

1.一种治疗或预防静脉血管栓塞病症的方法，所述方法包含：向有需要的患者口服施用25mg至400mg的每日总剂量的米尔维仙(milvexian)或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述每日总剂量为50mg至400mg。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述每日总剂量为25mg。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述每日总剂量为50mg。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述每日总剂量为100mg。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述每日总剂量为150mg。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述每日总剂量为200mg。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述每日总剂量以单次剂量施用。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述每日总剂量以分次剂量施用。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述每日总剂量分两次剂量施用。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述静脉血管栓塞病症为近端和/或远端深静脉血栓症、非致命肺栓塞或死亡。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述静脉血管栓塞病症为近端和/或远端深静脉血栓症。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述静脉血管栓塞病症为非致命肺栓塞。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述静脉血管栓塞病症为死亡。
15.一种预防自手术恢复的患者的术后静脉血管栓塞事件的方法，所述方法包含向所述患者施用每日剂量的米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中所述施用导致所述患者经历的术后静脉血管栓塞事件比向所述患者皮下施用每日40mg依诺肝素所引起的术后静脉血管栓塞事件更少。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述患者自腹部手术、膝关节置换手术或髋关节置换手术恢复。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量为50mg。
18.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量为100mg。
19.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量为150mg。
20.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量为200mg。
21.根据权利要求15至16中任一项所述的方法，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量以单次剂量施用。
22.根据权利要求15至16中任一项所述的方法，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量以分次剂量施用。
23.一种治疗或预防静脉血管栓塞病症的方法，其包含：向有需要的患者每日一次或两次口服施用治疗有效量的米尔维仙或其药学上可接受的盐，其中用米尔维仙或其药学上可接受的盐治疗的所述患者的总静脉血管栓塞事件发生率在α为5％的情况下小于25％。
24.根据权利要求23所述的方法，其中总静脉血管栓塞事件的所述发生率小于20％。
25.根据权利要求23所述的方法，其中总静脉血管栓塞事件的所述发生率小于15％。
26.根据权利要求23所述的方法，其中总静脉血管栓塞事件的所述发生率小于10％。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以50mg至400mg范围内的每日总剂量施用。
28.根据权利要求23所述的方法，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以选自由50mg、100mg、200mg及400mg组成的组的每日总剂量施用。
29.根据权利要求23所述的方法，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以50mg的每日总剂量施用。
30.根据权利要求23所述的方法，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以100mg的每日总剂量施用。
31.根据权利要求23所述的方法，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以150mg的每日总剂量施用。
32.根据权利要求23所述的方法，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以200mg的每日总剂量施用。
33.根据权利要求23所述的方法，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以400mg的每日总剂量施用。
34.根据权利要求23至33中任一项所述的方法，其中每日两次施用米尔维仙。
35.根据权利要求23至33中任一项所述的方法，其中每日一次施用米尔维仙。
36.根据权利要求23至33中任一项所述的方法，其中与依诺肝素(enoxaparin)相比，静脉血管栓塞的发生率以剂量依赖性方式发生而不增加出血风险。
37.根据权利要求23至33中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在临床上证实在米尔维仙或其药学上可接受的盐治疗的所述患者中有效达成小于25％的总静脉血管栓塞事件发生率。
38.米尔维仙或其药学上可接受的盐的口服剂型在制备用以治疗或预防静脉血管栓塞病症的药剂中的用途，所述治疗或预防通过向有需要的患者口服施用25mg至400mg的每日总剂量的米尔维仙或其药学上可接受的盐来进行。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述每日总剂量为50mg至400mg。
40.根据权利要求38所述的用途，其中所述每日总剂量为25mg。
41.根据权利要求38所述的用途，其中所述每日总剂量为50mg。
42.根据权利要求38所述的用途，其中所述每日总剂量为100mg。
43.根据权利要求38所述的用途，其中所述每日总剂量为150mg。
44.根据权利要求38所述的用途，其中所述每日总剂量为200mg。
45.根据权利要求38至44中任一项所述的用途，其中所述每日总剂量以单次剂量施用。
46.根据权利要求38至44中任一项所述的用途，其中所述每日总剂量以分次剂量施用。
47.根据权利要求46所述的用途，其中所述每日总剂量分两次剂量施用。
48.根据权利要求38至44中任一项所述的用途，其中所述静脉血管栓塞病症为近端和/或远端深静脉血栓症、非致命肺栓塞或死亡。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述静脉血管栓塞病症为近端和/或远端深静脉血栓症。
50.根据权利要求48所述的用途，其中所述静脉血管栓塞病症为非致命肺栓塞。
51.根据权利要求48所述的用途，其中所述静脉血管栓塞病症为死亡。
52.米尔维仙或其药学上可接受的盐的口服剂型在制备用以预防自手术恢复的患者的术后静脉血管栓塞事件的药剂中的用途，其中与向所述患者皮下施用每日40mg依诺肝素后经历的术后静脉血管栓塞事件相比，向所述患者施用所述药剂使得所述患者经历的术后静脉血管栓塞事件更少。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述患者自腹部手术、膝关节置换手术或髋关节置换手术恢复。
54.根据权利要求52或权利要求53所述的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量为50mg。
55.根据权利要求52或权利要求53所述的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量为100mg。
56.根据权利要求52或权利要求53所述的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量为150mg。
57.根据权利要求52或权利要求53所述的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量为200mg。
58.根据权利要求52至53中任一项所述的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量以单次剂量施用。
59.根据权利要求52至53中任一项所述的用途，其中米尔维仙或其药学上可接受的盐的所述每日剂量以分次剂量施用。
60.米尔维仙或其药学上可接受的盐的固体剂型在制备适于每日一次或两次施用于患者以治疗或预防静脉血管栓塞病症的药剂中的用途，其中所述施用使得所述患者的总静脉血管栓塞事件发生率在α为5％的情况下小于25％。
61.根据权利要求60所述的用途，其中总静脉血管栓塞事件的所述发生率小于20％。
62.根据权利要求60所述的用途，其中总静脉血管栓塞事件的所述发生率小于15％。
63.根据权利要求60所述的用途，其中总静脉血管栓塞事件的所述发生率小于10％。
64.根据权利要求60所述的用途，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以50mg至400mg范围内的每日总剂量施用。
65.根据权利要求60所述的用途，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以选自由50mg、100mg、200mg及400mg组成的组的每日总剂量施用。
66.根据权利要求60所述的用途，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以50mg的每日总剂量施用。
67.根据权利要求60所述的用途，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以100mg的每日总剂量施用。
68.根据权利要求60所述的用途，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以150mg的每日总剂量施用。
69.根据权利要求60所述的用途，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以200mg的每日总剂量施用。
70.根据权利要求60所述的用途，其中所述米尔维仙或其药学上可接受的盐以400mg的每日总剂量施用。
71.根据权利要求60至70中任一项所述的用途，其中每日两次施用米尔维仙。
72.根据权利要求60至70中任一项所述的用途，其中每日一次施用米尔维仙。
73.根据权利要求60至70中任一项所述的用途，其中与依诺肝素相比，静脉血管栓塞的比率以剂量依赖性方式发生而不增加出血风险。
74.根据权利要求60至70中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量在临床上证实在米尔维仙或其药学上可接受的盐治疗的所述患者中有效达成小于25％的总静脉血管栓塞事件发生率。
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