CN118176006A - 治疗更年期综合征的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供通过给予以下来降低更年期症状的严重程度或频率的方法：(a)治疗有效量的烟酰胺核苷、烟酰胺单核苷酸、烟酰胺、烟酸、还原形式的烟酰胺核苷(NRH)或其混合物，和(b)治疗有效量的紫檀芪。组合物可以口服或通过其他合适的给药途径给予。

Description

治疗更年期综合征的方法
技术领域
本申请提供了通过给予以下来降低更年期症状的严重程度或频率的方法：(a)治疗有效量的烟酰胺核苷、烟酰胺单核苷酸、烟酰胺、烟酸、还原形式的烟酰胺核苷(NRH)或其混合物，和(b)治疗有效量的紫檀芪。该组合物可以口服或通过其他合适的给药途径给予。
背景技术
更年期标志着自然生殖潜力的终结，与女性的激素水平下降相一致。通常，雌激素、孕激素和睾酮分泌会以精心策划的顺序随着每月排卵发生。雌激素雌二醇在生殖中发挥着重要作用。
随着年龄的增长，性激素水平开始波动并且最终显著下降。由于大脑、肌肉、肝脏、皮肤和脂肪细胞都有激素受体，这种下降会对骨骼、皮肤和神经系统功能产生显著且负面的影响，并且通常与更年期不适有关。在最后一个月经周期(围绝经期)之前，波动和下降的这段时期可能会持续长达10年以上。
更年期综合征的特征在于以下若干种症状：潮热是最常见的，大约70％的围绝经期和绝经后妇女报告有潮热。还经常报告有睡眠障碍(特别是睡眠质量下降)、情绪波动和应激。
至关重要的是，雌二醇水平在围绝经期和绝经后的过程中稳步下降。这一过程与更年期症状的发生和严重程度相关。因此，雌二醇用于更年期症状的激素替代疗法。然而，过量的雌二醇也与癌症(例如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌)的发展和进展有关，因此应谨慎考虑补充雌二醇。因此，迫切需要更安全的更年期症状的疗法。
发明内容
本发明通过提供用于治疗女性中的更年期症状的组合物和方法来满足这些需要。这些症状包括潮热、睡眠质量下降、胀气(bloating)、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥。该组合物和方法可以降低这些症状的频率和/或严重程度。
在实施例中，本文提供治疗更年期症状的方法，包括向女性给予组合物，该组合物包含：(a)治疗有效量的化合物，该化合物选自由烟酰胺核苷(NR)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺(NAM)、烟酸(NA)、还原形式的烟酰胺核苷(NRH)以及其混合物组成的组；和(b)治疗有效量的紫檀芪(PT)，其中女性具有选自由以下组成的组的一种或多种更年期症状：潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥。
在该方法的另外实施例中，每天一次向女性给予该组合物，持续至少7天。
在该方法的其他实施例中，在治疗期间女性的雌二醇水平高于基线持续至少连续2天。
在该方法的其他实施例中，在治疗期间女性的雌二醇水平比基线高至少10％持续至少连续2天，并且在一些实施例中，女性的雌二醇水平相对于基线的增加发生在给予该组合物的第7天或之前。
附图说明
图1A-1C描绘了代表与基线(在BASIS前；在治疗之前)相比，绝经前、围绝经期和绝经后受试者(组合)在胀气(a)、潮热(b)和睡眠不佳(c)的频率和不愉快方面的条形图。
图2A-2C描绘了与基线(在BASIS前；在治疗之前)相比，比较有症状受试者和无症状受试者在胀气(a)、潮热(b)和睡眠不足(c)的频率和不愉快方面的NRPT的效果的条形图。
图3A-3B描绘了：A-在补充BASIS之前和之后7天测量的尿液中的雌二醇水平。B-根据在补充BASIS 7天之前和之后所收集的尿液样本中所测量的雌二醇和雌酮浓度计算得出的雌二醇/雌酮(E2/E1)比例。
具体实施方式
应当理解，本文示出和描述的特定实施方式是示例并且不旨在以任何方式限制本申请的范围。
本文所引用的已公布专利、专利申请、网站、公司名称和科学文献均通过引用全部并入本文，其程度与每一个都被具体地且单独地表明通过引用并入相同。本文引用的任何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何冲突应以有利于后者的方式解决。同样，本领域理解的单词或短语的定义与本说明书中具体教导的单词或短语的定义之间的任何冲突应以有利于后者的方式解决。
除非内容另有明确说明，如本说明书中所使用的，单数形式“一个(a/an)”和“该(the)”具体还涵盖它们所指术语的复数形式。因此，除非另有说明，“一个(a/an)”或“该(the)”表示一个或多个。例如，治疗“一种症状”是指治疗一种或多种症状。
术语“大约”在本文中用于表示近似、在...的区域中、大致或左右。当术语“大约”与数值范围结合使用时，它通过扩展高于和低于所述数值的边界来修饰该范围。一般而言，术语“大约”在本文中用于修饰高于和低于所述值10％方差的数值。
如本文所使用的，“和/或”是指并且涵盖单独列出的项中的每个，以及所列出的项中的一个或多个的任何和所有可能的组合。
另外，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被认为充分描述并且使得同一范围能够被分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性示例，本文讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员还应当理解，所有语言例如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”都包括所列举的数字并且指的是随后可以分解成如上所述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员会理解的，范围包括每个单独的成员。例如，具有1-3个成员的组是指具有1、2或3个成员的组。类似地，具有1-5个成员的组是指具有1、2、3、4或5个成员的组，等等。
除非另有定义，本文所用的技术和科学术语具有本申请所属领域的技术人员通常理解的含义。本文参考了本领域技术人员已知的各种方法和材料。
本文提供的本发明的实施例是治疗更年期症状的方法，包括向女性给予组合物，该组合物包含(a)治疗有效量的化合物，该化合物选自由烟酰胺核苷(NR)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺(NAM)、烟酸(NA)、还原形式的烟酰胺核苷(NRH)、及其混合物组成的组，和(b)治疗有效量的紫檀芪，其中女性具有一种或多种更年期症状，该更年期症状选自由潮热、睡眠质量下降(睡眠不佳)、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组。本文描述的方法合适地“治疗”更年期症状，这意味着该方法和组合物导致女性中的更年期症状的严重程度和/或频率降低，并且可以包括完全消除更年期症状。因此，症状的严重程度的降低或频率的降低意味着症状的严重程度或频率可以降低，或者严重程度和频率两者都降低。
本发明的组合物可以周期性地给予女性，例如，每天一次、每天两次、每天三次、每隔一天或每周一次。可以给予该组合物持续预定的治疗周期或无限期。例如，可以给予该组合物持续5、6、7、10、14、21、28、30、60、90、180或365天，或者无限期。第1天是向女性给予该组合物的第一天。
给予该组合物的女性可能患有更年期的血管舒缩症状，其可能包括潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和/或阴道干燥，并且给予该组合物可以导致女性在第7、10、14、21或30天或之前的至少一种更年期症状的严重程度降低或频率降低。治疗期是定期(例如每天)向女性给予该方法的组合物的时间段。预计有时可能会漏服剂量。
在一些实施例中，女性中至少一种更年期症状的严重程度降低或频率降低发生在治疗期间每日一次给予该组合物之后。在其他实施例中，降低发生在每日两次给药后。
合适地，在治疗期间，在使用BASIS(125mg烟酰胺核苷和25mg紫檀芪)治疗持续7天(合适地持续至少连续2天)后，女性的雌二醇水平高于基线。更合适地，在治疗期间，在使用两剂BASIS(250mg烟酰胺核苷和50mg紫檀芪)治疗持续7天(合适地持续至少连续2天)后，女性的雌二醇水平高于基线。此外，在本发明的方法的一些实施例中，在治疗期间，在使用BASIS(一剂或两剂)治疗持续7天(合适地持续至少连续2天)后，女性的雌二醇水平高于基线至少10％。合适地，女性的雌二醇水平相对于基线的增加发生在治疗期(在患者接受治疗有效量的本文所述化合物的期间)的第7天或之前。在本发明的方法的其他实施例中，在治疗期间，在使用BASIS(一剂或两剂)治疗(合适地持续至少连续2天)后，女性的雌二醇水平比基线高至少15％，合适地比基线高至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％，包括60％。
通过评估治疗期第一天之前女性的尿液样本中雌二醇的量来确定女性的基线雌二醇水平，并且在实施例中可以取为在治疗期第一天之前测量的2天或更长时间内的平均雌二醇水平。在一些实施例中，基线在治疗开始前7天内确定，或者可以在7天治疗后确定。
在一些实施例中，可以通过测定女性尿液中的雌二醇水平来评估女性的雌二醇水平。例如，可以分析10mL尿液样本的总雌二醇含量(雌酮、雌二醇、雌三醇及其硫酸盐和葡萄糖醛酸代谢物)。
目前，还没有标准化的、基于知识的代谢(即内源性生产)治疗方法能够用于治疗困扰女性生活数十年的更年期症状。本发明提供了用于更长时间地自然维持雌二醇激素水平的治疗方案。
如果不仔细监测剂量，激素替代疗法有可能促进癌症。保留雌二醇等激素内源性产生的自然方法(维生素B3能够提高NAD水平)更有可能有效解决一些更年期不适，同时不太可能导致循环激素过多。
本发明的一些实施例可以导致女性内源性雌二醇水平的增加。
在其他实施例中，由于本文所述的治疗方法，根据女性尿液中测量的雌二醇和雌酮浓度计算的雌二醇/雌酮(E2/E1)比率也得以提高。已经发现，利用所提供的方法，较高的E2/E1比率有利于减轻更年期症状。在示例性实施例中，在本文描述的治疗方案和周期(合适地，使用BASIS(一剂或两剂)给药持续至少7天)之后测量的E2/E1比率使得E2/E1比率相对于基线提高大约2倍或大约3倍，或大约4倍或更高。例如，E2/E1比率合适地从大约0.2提高至大约0.5或更高、大约0.6或更高、大约0.7或更高，包括大约0.8或更高、大约0.9或更高或大约1.0或更高。
本文所述的组合物的各种给药途径可以用于递送本文所述的组合物以根据本发明的方法治疗更年期症状。例如，组合物可以口服给予女性，例如以液体、滴剂、喷雾剂、溶液、凝胶、粉末、悬浮液的形式或以固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂(troche)、囊形片(gel-cap)、含片(lozenge)、口含条(buccal strip)或舌下条(sub-lingual strip)、扁囊剂(cachet)、小丸、粉末或颗粒。合适地，该组合物以包含本文描述的化合物的囊形片的形式口服递送。
另外的给药方法包括注射(例如，通过注射器和针头)或输注(例如，通过静脉输注，包括使用静脉输注袋、针头和所需的管等)。其他给药途径包括肠胃外、肠内、鼻内、局部、透皮、表皮内、皮内、皮下等。
将组合物局部给药至皮肤或皮肤内可以通过任何众所周知的方式来完成，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、霜剂、局部溶液或储库(depot)的形式。本文所述的组合物的肠胃外给药可以通过例如皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、经皮扩散、植入药物洗脱薄片或薄膜(eluting wafer or film)、舌下、含服(buccally)、口服、通过气雾剂吸入、阴道内、直肠内或颅内的途径来完成。
用于方法中的组合物和制剂
在示例性实施例中，用于本发明的方法的组合物包含烟酰胺核苷(NR)、烟酰胺单核苷酸(NMN)、烟酰胺(NAM)、烟酸(NA)、还原形式的烟酰胺核苷(NRH)、或其混合物。其混合物是指NR、NMN、NAM、NA和NRH中的任何两种或更多种的混合物。
在一些实施例中，该组合物可以含有烟酰胺核苷(NR)、辅酶NAD+的前体，其参与代谢过程，例如能量产生、DNA修复、细胞解毒、炎症反应和蛋白质折叠。NR的化学结构提供如下。
NR具有四个不对称中心并且可以使用任何旋光异构体，如分离的、纯化的或部分纯化的旋光异构体及其任何混合物，包括外消旋混合物。对映异构形式可以是对映异构过量的，例如基本上以纯化的形式。因此，一些实施例涉及具有至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％、至少98％及其之间的范围的对映异构过量的NR。
NR是季盐并且与抗衡阴离子形成离子键。抗衡阴离子的示例包括合适的有机酸的阴离子，例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic acid)、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸(citraconic acid)、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无机或有机酸抗衡阴离子的其他示例包括J.Pharm.Sci.66,2(1997)中列出的药学上可接受的盐。
在某些其他实施例中，活性剂是NR的衍生物、盐、溶剂化物或前药。在一些实施例中，NR中的核糖是β-D-核糖。
如本文所讨论的，在实施例中，组合物可以含有烟酰胺单核苷酸(NMN)、NAD+生物合成中的中间体。NMN的化学结构提供如下。
在某些实施例中，活性剂是NMN的衍生物、盐、溶剂化物或前药。
如本文所讨论的，在实施例中，组合物可以含有烟酰胺(NAM)。NAM也称为尼克酰胺(niacinamide)或烟酸酰胺，是维生素B3的水溶性活性形式。将NAM掺入NAD+和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)中，其是一些酶促氧化还原反应的辅助因子。NAM的化学结构提供如下。
在某些实施例中，活性剂是NAM的衍生物、盐、溶剂化物或前药。
如本文所讨论的，在实施例中，组合物可以含有烟酸(NA)，其也称为尼克酸(niacin)或维生素B3。NA、NAM的酰胺衍生物是NAD和NADP+的组成部分。NA的化学结构提供如下。
在某些实施例中，活性剂是NA的衍生物、盐、溶剂化物或前药。
如本文所讨论的，在实施例中，组合物可以含有还原形式的烟酰胺核苷(NRH)。NRH是细胞中有效的NAD+前体。NRH通过独立于NR的路径导致NAD+合成。NRH的化学结构提供如下。
在某些实施例中，活性剂是NRH的衍生物、盐、溶剂化物或前药。
合适地，组合物还包含紫檀芪。紫檀芪是白藜芦醇的基于多酚的衍生物，并且促进代谢健康。紫檀芪的化学结构提供如下：
在一些实施例中，紫檀芪的衍生物、盐、溶剂化物或前药可以用于本文所述的组合物中。在某些实施例中，紫檀芪可以经ε-葡萄素(epsilon-viniferin)和/或白藜芦醇取代和/或与其组合。
NR、NMN、NAM、NA、NRH和紫檀芪或其衍生物可以进行化学修饰，使得该化合物的口服递送是有效的。预期的化学修饰是将至少一个部分连接至组分分子本身，其中该部分允许从胃或肠摄取到血流中，或直接摄取到肠粘膜中。还预期的是提高一个或多个组分的整体稳定性以及增加在体内的循环时间。
在合适的实施例中，NR、NMN、NAM、NA、NRH或其混合物包含在与紫檀芪相同的组合物中。在其他实施例中，紫檀芪在与NR、NMN、NAM、NA、NRH或其混合物不同的组合物中。
如本文所述，用于治疗方法的组合物合适地进行配制用于口服递送，即口服制剂。该制剂合适地是口服制剂，包括液体、滴剂、喷雾剂、溶液、凝胶、粉末、悬浮液或固体剂型。
口服固体剂型一般地描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,18thEd.1990(Mack Publishing Co.Easton Pa.18042)，第89章。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂、囊形片、含片、口含条或舌下条、扁囊剂、小丸、粉末或颗粒，或者将材料掺入聚合化合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸等)的颗粒制剂中，或掺入脂质体中。此类组合物可以影响所公开的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,18th Ed.(1990,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.18042)第1435-1712页。组合物可以以液体形式制备，或者可以以干燥粉末(例如，冻干)形式制备。脂质体或类蛋白包封可以用于配制组合物。可以使用脂质体包封并且脂质体可以用各种聚合物衍生化(例如，美国专利号5,013,556)。还参见Marshall,K.In:Modern PharmaceuticsEdited by GS Banker and CT Rhodes Chapter 10,1979。该制剂可包含肽(或其化学修饰形式)和惰性成分，其保护胃环境中的化合物，并且释放肠道内的生物活性物质。
某些实施例提供了用于口服给药的液体剂型，包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液和糖浆，其可以含有其他组分，包括惰性稀释剂、佐剂(例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂)以及甜味剂和调味剂。该方法可以涉及使用作为具有在组合物中溶解(例如，溶液)或分散(例如，悬浮液)的活性剂(例如NR、NMN、NAM、NA、NRH、紫檀芪、这些化合物的衍生物，和/或这些化合物或衍生物的任意混合物)的液体给药的组合物。溶液或悬浮液可以使用一种或多种药学上可接受的赋形剂来制备。合适的赋形剂包括但不限于表面活性剂、保湿剂(humectant)、增塑剂、结晶抑制剂、润湿剂(wetting agent)、散装填充剂(bulk fillingagent)、增溶剂、生物利用度增强剂、pH调节剂、调味剂及其组合。
可以提供控释口服制剂。控释可以包括但不限于延迟释放和pH依赖性释放。在某些实施例中，通过使用涂层可以将活性剂掺入微胶囊、微粒、纳米颗粒等中以影响活性剂的释放。在某些实施例中，活性剂可以掺入惰性基质中，该惰性基质允许通过扩散或浸出机制释放，例如树胶(gum)。缓慢恶化的基质也可以掺入制剂中。
可以提供调释(modified release)口服制剂。调释可能允许特定的释放曲线。
可以提供缓释口服制剂。缓释可以允许活性剂在期望的时间段内释放。
对不同释放制剂和相关术语的额外讨论可以在Lesczek Krowczynski,Extended-Release Dosage Forms,1987(CRC Press,Inc.)中找到。
在某些方面，控释、调释或缓释口服制剂的形式是用于口服给药的片剂、胶囊或微珠。在其他方面，包含合适的并且有效治疗量的所需组分的控释、调释或缓释制剂可以是丸剂、粉末、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液、口服溶液或悬浮液、水包油乳液以及植入剂和微胶囊递送系统。
其他制剂可以提供控释、调释或缓释曲线。本发明的组合物可以包含常规的药物粘合剂、赋形剂和添加剂，当以足够的量使用时，它们可以起到控制、调节或延缓释放的作用。包衣剂(例如增塑剂)可以用于增强本发明组合物的控释、调释或缓释特征。
对于口服制剂，释放位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。通过保护试剂或通过将试剂释放到胃环境之外(例如在肠中)，释放可以避免胃环境的有害影响。为了确保完全的胃耐受性，暂时不渗透pH值为至少5.0的包衣是有用的。用作肠溶包衣的更常见的惰性成分的示例是醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2，以及天然虫胶树脂(shellac resin)。这些包衣可以作为混合膜使用。
在示例性实施例中，本文描述的方法利用含有NR、NMN、NAM、NA、NRH、其混合物和紫檀芪或其等效物的软胶囊的口服给药。软胶囊可以使用本领域众所周知的技术来制备。例如，软胶囊通常使用旋转模具包封工艺来制备。通过重力将活性剂制剂进料至包封机器。在一个实施例中，制剂包含药物赋形剂，例如橄榄油、明胶、甘油、净化水、蜂蜡黄(beeswaxyellow)、向日葵卵磷脂、二氧化硅、二氧化钛、F.D.&C Blue 1和F.D.&C Red 4、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、植物硬脂酸镁，和/或二氧化硅。
胶囊壳可以包含一种或多种增塑剂，例如甘油(glycerin)、山梨糖醇、脱水山梨糖醇、麦芽糖醇、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇、具有3至6个碳原子的多元醇、柠檬酸、柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯及其组合。在一个实施例中，增塑剂是甘油。
除了增塑剂之外，胶囊壳还可以包含其他合适的壳添加剂，例如遮光剂(opacifier)、着色剂、保湿剂、防腐剂、调味剂以及缓冲盐和酸。
当包封的活性剂对光敏感时，使用遮光剂使胶囊壳变得不透明。合适的遮光剂包括但不限于二氧化钛、氧化锌、碳酸钙及其组合。在一个实施例中，遮光剂是二氧化钛。
着色剂可以用于营销和产品识别和/或区分目的。合适的着色剂包括合成和天然染料及其组合。
保湿剂可以用于抑制软胶囊的水分活性。合适的保湿剂包括甘油和山梨糖醇，它们通常是增塑剂组合物的组分。由于干燥的、妥善保存的软胶囊的水分活性较低，因此微生物的最大风险来自霉菌和酵母菌。因此，可以将防腐剂掺入胶囊壳中。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯，例如甲基、乙基、丙基、丁基和庚基酯(统称为“对羟基苯甲酸酯”)或其组合。
用于本文所述的治疗方法的一种组合物被称为并且包含烟酰胺核苷(125mg/胶囊)和紫檀芪(25mg/胶囊)作为活性剂。它可以是由微晶纤维素、羟丙甲纤维素、植物硬脂酸镁、橄榄油、明胶、甘油、净化水、蜂蜡黄、向日葵卵磷脂、二氧化硅、二氧化钛、F.D.&C Blue 1和F.D.&C Red 4形成的胶囊，或者仅由植物材料制成的素食硬胶囊。任何实施例可以包括微晶纤维素、羟丙甲纤维素、植物硬脂酸镁和/或二氧化硅。制剂中可以包括的其他药物赋形剂包括乙酰基-L-肉碱、N-乙酰基半胱氨酸、α-硫辛酸、生物素、维生素B6、维生素B12、叶酸、白藜芦醇、长春西汀、吡啶甲酸铬、维生素D3、柚皮素、槲皮素和肌酸。
可以作为储库、薄片、可溶性基质等的部分给药的制剂合适地包括药学上可接受的聚合物、固化剂、饼形成剂(cake forming agent)等。
其他合适的制剂包括可注射制剂或静脉内给药的制剂或输注制剂，并且可以包括各种赋形剂，例如水性缓冲剂、盐、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、抗微生物剂等，并且合适地包括药学上可接受的载剂，例如基于盐水的载剂等。“可注射制剂”或“输注制剂”是可以制备并且包含在注射器、泵、滴注袋(drip bag)、单剂量注射器等中的液体制剂，“可注射制剂”或“输注制剂”用于直接注射到患者体内或用于静脉输注到患者体内。
其他合适的制剂包括局部制剂。本文所用的“局部制剂”是指可以施加于皮肤表面(包括头皮、面部、眉毛、睫毛、背部、颈部、躯干、腿部等)的任何形式的组合物或制剂。局部制剂包括液体、泡沫、粉末、乳液、喷雾剂、霜剂、洗剂、精华素(serum)、药膏、香膏(balm)等。可以包括在局部制剂中的非活性成分的示例包括润肤剂(moisturizer)、保湿剂、气味调节剂、缓冲剂、色素、防腐剂、维生素(例如A、C和E)、乳化剂、分散剂、润湿剂、气味调节剂、胶凝剂、稳定剂、推进剂(propellant)、抗微生物剂、防晒剂、酶等。
如本文所用，“治疗上有效的”是指治疗更年期症状所需的NR、NMN、NAM、NA、NRH和/或紫檀芪的量。在某些实施例中，可以使用NR、NMN、NAM、NA和/或NRH的混合物。在某些实施例中，ε-葡萄素和/或白藜芦醇可以代替紫檀芪。在某些实施例中，可以使用紫檀芪、ε-葡萄素和/或白藜芦醇的组合。
在示例性实施例中，化合物NR、NMN、NAM、NA、NRH或其混合物的每天给药的总剂量为大约1mg至大约1500mg之间、大约5mg至大约1500mg之间、大约10mg至大约1000mg之间、大约10mg至大约900mg之间、大约10mg至大约850mg之间、大约50mg至大约700mg之间、大约50mg至大约500mg之间、大约50mg至大约300mg之间、大约50mg至大约250mg之间、大约100mg至大约700mg之间、大约100mg至大约500mg之间、大约150mg至大约500mg之间、大约200mg至大约500mg之间、大约1000mg至大约1500mg之间，或者为大约5mg、大约10mg、大约20mg、大约50mg、大约75mg、大约100mg、大约150mg、大约200mg、大约250mg、大约300mg、大约350mg、大约400mg、大约450mg、大约500mg、大约550mg、大约600mg、大约650mg或大约700mg。当化合物是NR、NMN、NAM、NA或NRH中的一种或多种的混合物时，将混合物的组分的重量加在一起以获得总日剂量。
合适地，这些量以单一组合物的形式每天给药，或者总日剂量可以分为两个或更多个单独的组合物(例如，250mg的日剂量可以以两个125mg的单独剂量给予，例如，两粒BASIS胶囊，每粒含有125mg)。这些单独的组合物可以同时给药，或者在一天中的不同时间(例如早上和晚上)给药。化合物的给药可以经由本文描述的任何给药途径。如上所述，NR、NMN、NAM、NA、NRH或其混合物可以在与紫檀芪或其等效物相同的组合物中给药，或者可以在与紫檀芪或其等效物分开的组合物中给药。
在示例性实施例中，紫檀芪或其等效物的每天给药的总剂量为大约25mg至大约1000mg之间、大约100mg至大约1000mg之间、大约25mg至大约500mg之间、大约25mg至大约200mg之间、大约25mg至大约250mg之间、大约30mg至大约225mg之间、大约40mg至大约200mg之间、大约45mg至大约250mg之间、或者为大约25mg、大约30mg、大约40mg、大约50mg、大约60mg、大约70mg、大约80mg、大约90mg、大约100mg、大约110mg、大约120mg、大约130mg、大约140mg或大约150mg紫檀芪。
合适地，这些量以单一组合物的形式每天给药，或者总日剂量可以分为两个或更多个单独的组合物(例如，50mg的日剂量可以以两个25mg的单独剂量给予，例如，两粒BASIS胶囊，每粒含有25mg)。这些单独的组合物可以同时给药，或者在一天中的不同时间(例如早上和晚上)给药。紫檀芪的给药可以通过本文描述的任何给药途径进行。如上所述，紫檀芪或其等效物可以在与NR、NMN、NAM、NA、NRH或其混合物相同的组合物中给药，或者可以在与NR、NMN、NAM、NA、NRH或其混合物分开的组合物中给药。
合适地，本文所述的治疗方法包括给予包含大约100mg至大约350mg的NR和大约10mg至大约100mg的紫檀芪的组合物。在一些实施例中，治疗方法包括给予两个或更多个剂量的此类组合物，使得每天给药总共大约200mg至大约700mg NR和大约20mg至大约200mg紫檀芪。在其他实施例中，治疗方法包括给予两个或更多个剂量的组合物，使得每天给予总共大约250mg NR和大约50mg紫檀芪。组合物的给药可以经由本文描述的任何给药途径。
合适地，本文所述的治疗方法包括给予包含大约100mg至大约350mg的NMN和大约10mg至大约100mg的紫檀芪的组合物。在一些实施例中，治疗方法包括给予两个或更多个剂量的此类组合物，使得每天给予总共大约200mg至大约700mg NMN和大约20mg至大约200mg紫檀芪。在其他实施例中，治疗方法包括给予两个或更多个剂量的组合物，使得每天给予总共大约200至大约250mg NMN和大约50mg紫檀芪。组合物的给药可以经由本文描述的任何给药途径。
合适地，本文所述的治疗方法包括给予包含大约5mg至大约350mg的NAM和大约10mg至大约100mg的紫檀芪的组合物。在一些实施例中，治疗方法包括给予两个或更多个剂量的此类组合物，使得每天给予总共大约10mg至大约700mg NAM和大约20mg至大约200mg紫檀芪。在其他实施例中，治疗方法包括给予两个或更多个剂量的组合物，使得每天给予总共大约20至大约200mg NAM和大约50mg紫檀芪。组合物的给药可以经由本文描述的任何给药途径。
合适地，本文所述的治疗方法包括给予包含大约5mg至大约350mg的NA和大约10mg至大约100mg的紫檀芪的组合物。在一些实施例中，治疗方法包括给予两个或更多个剂量的此类组合物，使得每天给予总共大约10mg至大约700mg NA和大约20mg至大约200mg紫檀芪。在其他实施例中，治疗方法包括给予两个或更多个剂量的组合物，使得每天给予总共大约20至大约200mg NA和大约50mg紫檀芪。组合物的给药可以经由本文描述的任何给药途径。
合适地，本文所述的治疗方法包括给予包含大约100mg至大约350mg的NRH和大约10mg至大约100mg的紫檀芪的组合物。在一些实施例中，治疗方法包括给予两个或更多个剂量的此类组合物，使得每天给予总共大约200mg至大约700mg NRH和大约20mg至大约200mg紫檀芪。在其他实施例中，治疗方法包括给予两个或更多个剂量的组合物，使得每天给予总共大约200至大约250mg NRH和大约50mg紫檀芪。组合物的给药可以经由本文描述的任何给药途径。
在某些实施例中，可以给予组合物持续几天、几周或几个月的时间。可以每天一次、每天两次或每天多次给予该组合物。当给予组合物持续数天、数周或数月时，治疗期间的每天的剂量可能不完全相同。例如，可以在若干天的初始阶段给予一个剂量，然后可以在该初始阶段之后增加剂量。或者，如果给予组合物多于每天一次，则在给定的一天中每次给予组合物时的剂量可能不同。给药方案期间的剂量用量可以根据本文公开的量和范围而变化。
合适地，给予本文所述的组合物每天一次持续至少1周、至少4周、至少1个月的时间，或持续至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少30天、至少60天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天、至少210天、至少240天、至少270天、至少300天、至少330天、至少360天等的时间。还可以给予本文所述的组合物持续1年或更长时间，包括女性的终生。剂量可以是通过任何给药途径提供，如本文所述。
在“基本上由……组成”所列举的成分组成的组合物和制剂中，此类组合物和制剂含有所列举的组分以及那些不会实质地影响所要求保护的制剂的基本和新颖特征的成分。不会实质地影响所要求保护的制剂的基本和新颖特征的组分是不限制NR、NMN、NAM、NA、NRH或其混合物或紫檀芪以治疗更年期症状的能力的组分。合适地，基本上由所列举的成分组成的组合物和制剂特别地排除用于治疗更年期症状的其他活性剂。
如本文所述，合适地，组合物包含大约100mg至大约350mg的NR和大约10mg至大约100mg的紫檀芪的组合，并且更合适地组合物包含大约125mg的NR和大约25mg的紫檀芪的组合(即)。在实施例中，使用两个剂量的BASIS，提供大约250mg的NR和大约50mg的紫檀芪的组合。
在其他实施例中，组合物合适地包含大约100mg至大约350mg的NMN和大约10mg至大约100mg的紫檀芪的组合，并且更合适地包含大约100至大约125mg的NMN和大约25mg的紫檀芪的组合。
在其他实施例中，组合物合适地包含大约5mg至大约350mg的NAM和大约10mg至大约100mg的紫檀芪，并且更合适地包含大约10mg至大约100mg的NAM和大约25mg的紫檀芪的组合。
在又其他实施例中，组合物合适地包含大约5mg至大约350mg的NA和大约10mg至大约100mg的紫檀芪，并且更合适地包含大约10mg至大约100mg的NA和大约25mg的紫檀芪的组合。
在仍然其他实施例中，组合物合适地包含大约100mg至大约50mg的NRH和大约10mg至大约100mg的紫檀芪，并且更合适地包含大约100mg至大约125mg的NRH和大约25mg的紫檀芪的组合。
在示例性实施例中，将组合物口服给药于女性。在其他实施例中，可以通过注射或输注给药。其他给药途径包括肠胃外、肠内或经皮给药于患者。
示例性实施例
实施例1是治疗更年期症状的方法，包括向女性给予组合物，该组合物包含(a)治疗有效量的化合物，该化合物选自由NR、NMN、NAM、NA、NRH及其混合物组成的组，和(b)治疗有效量的紫檀芪，其中女性具有一种或多种更年期症状，更年期症状选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组。
实施例2包括实施例1所述的方法，其中女性患有更年期的血管舒缩症状。
实施例3包括实施例1或2所述的方法，其中女性患有睡眠质量下降。
实施例4包括实施例1至3中任一项所述的方法，其中将组合物每天一次给予女性持续至少7天。
实施例5包括实施例1至4中任一项所述的方法，其中在治疗期间女性的雌二醇水平高于基线持续至少连续2天。
实施例6包括实施例5所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
实施例7包括实施例4的方法，其中女性的雌二醇水平相对于基线的增加发生在给予组合物的第7天或之前。
实施例8包括实施例4至7中任一项所述的方法，其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度降低。
实施例9包括实施例4至7中任一项所述的方法，其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的频率降低。
实施例10包括实施例1至9中任一项所述的方法，其中组合物经肠胃外、肠内、鼻内或经皮给药。
实施例11包括实施例1至9中任一项所述的方法，其中组合物经口服给药。
实施例12包括实施例1至11中任一项所述的方法，其中每天给予的化合物的量为大约10mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg。
实施例13包括实施例1至11中任一项所述的方法，其中每天给予的化合物的量为大约50mg至大约250mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
实施例14是治疗更年期症状的方法，包括向女性口服给予包含NR和紫檀芪的组合物持续至少7天，其中每天给予的NR的量为大约200mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg，其中女性具有一种或多种更年期症状，更年期症状选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组，并且其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度或频率降低。
实施例15包括实施例14所述的方法，其中每天给予的NR的量为大约250mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
实施例16包括实施例14或15所述的方法，其中在治疗期间女性的雌二醇水平高于基线持续至少连续2天。
实施例17包括实施例16所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
实施例18是治疗更年期症状的方法，包括向女性口服给予包含NMN和紫檀芪的组合物持续至少7天，其中每天给予的NMN的量为大约200mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg，其中女性具有一种或多种更年期症状，更年期症状选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组，并且其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度或频率降低。
实施例19包括实施例18所述的方法，其中每天给予的NMN的量为大约200至大约250mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
实施例20包括实施例18或19所述的方法，其中在治疗期间女性的雌二醇水平高于基线持续至少连续2天。
实施例21包括实施例20所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
实施例22是治疗更年期症状的方法，包括向女性口服给予包含NAM和紫檀芪的组合物持续至少7天，其中每天给予的NAM的量为大约10mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg，其中女性具有一种或多种更年期症状，更年期症状选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组，并且其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度或频率降低。
实施例23包括实施例22所述的方法，其中每天给予的NAM的量为大约20mg至大约20 0mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
实施例24包括实施例22或23所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
实施例25包括实施例24所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少50％。
实施例26是治疗更年期症状的方法，包括向女性口服给予包含NA和紫檀芪的组合物持续至少7天，其中每天给予的NA的量为大约10mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为约25mg至约200mg，其中女性具有一种或多种更年期症状，更年期症状选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组，并且其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度或频率降低。
实施例27包括实施例26所述的方法，其中每天给予的NA的量为大约20mg至大约200mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
实施例28包括实施例26或27所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
实施例29包括实施例28所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少50％。
实施例30是治疗更年期症状的方法，包括向女性口服给予包含NRH和紫檀芪的组合物持续至少7天，其中每天给予的NRH的量为大约200mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg，其中女性具有一种或多种更年期症状，更年期症状选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组，并且其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度或频率降低。
实施例31包括实施例30所述的方法，其中每天给予的NRH的量为大约200mg至大约250mg并且紫檀芪的量为大约50mg。
实施例32包括实施例30或31所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
实施例33包括实施例32所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少50％。
实施例34是包含(a)大约5mg至大约350mg的选自NR、NMN、NAM、NA、NRH及其混合物的组的化合物和(b)大约10mg至大约100mg紫檀芪的组合的组合物在治疗女性更年期症状的用途，其中所治疗的症状是潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥或阴道干燥。
示例
示例1：使用烟酰胺核苷和紫檀芪降低更年期症状的严重程度和/或频率
进行了单臂研究，以确定补充含有烟酰胺核苷(NR)和紫檀芪(PT)的组合物是否增加尿液废物中测量的雌二醇的自然产生。第二个目的是确定是否通过短期补充NRPT组合物来减轻由问卷评估的不良更年期影响。该组合物是合成烟酰胺核苷和紫檀芪的包封混合物(NRPT)，商业上称为BASIS。
四十(40)名超过35岁的健康女性参与了这项研究。八(n＝8)名受试者处于绝经前且无症状，因此作为对照。三十二(32)名受试者有症状，并且是围绝经期或绝经后。在第0天和第8天给出的研究问卷中，要求受试者报告不适，例如潮热、睡眠不佳(睡眠质量下降)和胀气。如果潜在受试者年龄未到35岁、怀孕或哺乳期、积极参加另一项临床试验、监狱系统成员、目前正在接受激素替代疗法、目前正在经历积极的癌症治疗，或目前正在使用免疫抑制剂，则他们被排除在外。
完成同意书后，要求受试者填写补充前调查问卷。然后，在给出尿液采样试剂盒后，要求他们提供尿液样本。除了人口特征(年龄、性别、种族、民族)之外，调查问卷还根据与更年期不适相关的症状寻求有关其当前状态的信息。还向受试者提供他们的第一批NRPT组合物(第0天)(含有7天BASIS胶囊的小桶)。受试者每天服用2粒胶囊(总日剂量含有250mg的烟酰胺核苷和50mg的紫檀芪)。在第8天(使用BASIS治疗7天)，要求受试者在提供给他们的尿液采样试剂盒中提供第二次尿液，并且完成与入组时相同的调查问卷。该问卷旨在评估最常见的更年期相关不良症状的严重程度和频率。
一旦收集并且去识别化，将尿液样本储存在专用的-80℃冷冻机中，直到所有样本都准备好进行处理和分析。分析尿液样本(10mL)的总雌二醇含量(雌酮、雌二醇、雌三醇及其硫酸盐和葡萄糖醛酸代谢物)和总维生素B3代谢物含量。
数据分析
使用超高效液相色谱质谱对尿液样本进行NAD和雌二醇代谢组学图谱的目标分析。
对调查回复进行分析以确定更年期症状的人口特征、频率和严重程度。
统计分析
这是短期代谢研究，是为了预计药代动力学和药效学结果。分析中没有意向性分析(intention-to-treat)方法。不存在样本分层。NAD和雌二醇代谢组测量的尿液含量以生物重复的平均值和2次技术重复汇集的所有分析LC-MS测量值的95％置信区间(CI)的方式表示。对于多重比较，在ANOVA之后进行事后试验，即用于与问卷结果结合的LC-MS的Bonferroni校正和Dunnett或Tukey校正。相关t检验和重复测量ANOVA会用于评估亚组内的变异性。使用GraphPad PRISM 7进行统计分析。
结果
本项研究的主要结果是分析受试者在服用NRPT组合物的7天内经历的症状的频率和严重程度。症状严重程度的组成部分包括症状的发展和每种症状(例如潮热、夜间热汗、胀气和睡眠困难)的严重程度。
本项研究的次要结果包括对主要结果进行更深入的分析，包括从尿液样本中测量的雌二醇和NAD代谢物水平的变化。
预期NR和PT的组合会导致受试者的更年期症状减轻，包括降低以下中的一种或多种症状的严重程度或频率：潮热、睡眠不佳(睡眠质量下降)、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥。
使用NR和PT的组合(BASIS)治疗7天导致围绝经期和绝经后受试者而不是绝经前(对照)患者中的胀气、潮热和睡眠不佳的频率和不愉快在统计学上显著降低。
图1A-1C和图2A-2C中的条形图是由受试者在第0天(治疗前)和第8天(治疗后)对研究问卷的回答生成的。图1A-1C中的条形图比较了研究中所有受试者(围绝经期、绝经前和绝经后)报告治疗前和治疗后关于胀气(a)、潮热(b)和睡眠不佳(c)的频率和不愉快。治疗导致所有三种症状的频率和不愉快在统计学上显著降低近似50％。图2A-2C中的条形图将这些结果与有症状受试者(围绝经期和绝经后)和无症状(绝经前/对照)受试者两者中治疗前和治疗后胀气、潮热和睡眠不佳的频率和不愉快进行比较。从图中可以看出，治疗对无症状受试者的胀气和潮热没有显著影响，对无症状受试者的睡眠不佳影响很小。然而，由于现在已经分离出无症状受试者，所以在有症状组中对于所有终点都观察到更大的统计学上显著的降低(与图1A-1C相比)。
示例2：使用烟酰胺单核苷酸和紫檀芪降低更年期症状的严重程度和/或频率
进行了单臂研究，以确定补充含有烟酰胺单核苷酸(NMN)和紫檀芪(PT)的组合物是否增加尿液废物中测量的雌二醇的自然产生。第二个目的是确定是否通过短期补充NMN/PT组合物，通过提高雌二醇水平来减轻由问卷评估的不良更年期影响。该组合物是NMN和PT的包封混合物。
多达40名超过35岁、经历过不良更年期相关不适的健康女性参与了这项研究。在第0天和第8天给出的研究调查问卷中，要求受试者报告不适，包括情绪波动、潮热、睡眠不佳、胀气和皮肤干燥。如果潜在受试者年龄未到35岁、怀孕或哺乳期、积极参加另一项临床试验、监狱系统成员、目前正在接受激素替代疗法、目前正在接受积极的癌症治疗，或目前正在使用免疫抑制剂，则他们被排除在外。
完成同意书后，要求受试者填写补充前调查问卷。然后，在给出尿液采样试剂盒后，要求他们提供尿液样本。除了人口特征(年龄、性别、种族、民族)之外，调查问卷还根据与更年期不适相关的症状寻求有关其当前状态的信息。还向受试者提供他们的第一批NMN/PT组合物(第0天)(包含7天胶囊的小桶)。受试者每天服用2粒胶囊(总日剂量包含250mgNMN和50mg PT)。在第8天，要求受试者在提供给他们的尿液采样试剂盒中提供第二次尿液，并且填写与入组时相同的调查问卷。该调查问卷旨在评估最常见的更年期相关不良症状的严重程度和频率。
一旦收集并且去识别化，将尿液样本储存在专用的-80℃冷冻机中，直到所有样本都准备好进行处理和分析。分析尿液样本(10mL)的总雌二醇含量(雌酮、雌二醇、雌三醇及其硫酸盐和葡萄糖醛酸代谢物)和总维生素B3代谢物含量。
数据分析
使用超高效液相色谱质谱对尿液样本进行NAD和雌二醇代谢组学图谱的目标分析。
对调查回复进行分析以确定更年期症状的人口特征和严重程度。
统计分析
这是短期代谢研究，是为了预计药代动力学和药效学结果。分析中没有意向性分析。不存在样本分层。NAD和雌二醇代谢组测量的尿液含量会以生物重复的平均值和2次技术重复汇集的所有分析LC-MS测量值的95％置信区间(CI)的方式表示。对于多重比较，在ANOVA之后进行事后检验，即用于与问卷结果相结合的LC-MS的Bonferroni校正和Dunnett或Tukey校正。相关t检验和重复测量ANOVA会用于评估亚组内的变异性。使用GraphPadPRISM 7进行统计分析。
结果
本项研究的主要结果是分析个体在服用NMN/PT组合物7天内经历的症状的严重程度。症状严重程度的组成部分包括症状的发展和每种症状(例如潮热、夜间热汗、胀气和睡眠困难)的严重程度。
本项研究的次要结果包括对主要结果进行更深入的分析，包括从尿液样本中测量的雌二醇和NAD代谢物水平的变化。
预期NMN和PT的组合导致受试者的更年期症状减轻，包括降低以下中的一种或多种症状的严重程度或频率：潮热、睡眠不佳(睡眠质量下降)、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥。
示例3：使用烟酰胺和紫檀芪降低更年期症状的严重程度和/或频率
进行了单臂研究，以确定补充含有烟酰胺(NAM)和紫檀芪(PT)的组合物是否增加在尿液废物中测量的雌二醇的自然产生。第二个目的是确定是否通过短期补充NAM/PT组合物，通过增加雌二醇水平来减轻由问卷评估的不良更年期影响。该组合物是NAM和PT的包封混合物。
多达40名超过35岁、经历过更年期相关不适的健康女性参与了这项研究。在第0天和第8天给出的研究调查问卷中，要求受试者报告不适，包括情绪波动、潮热、睡眠不佳、胀气和皮肤干燥。如果潜在受试者年龄未到35岁、怀孕或哺乳期、积极参加另一项临床试验、监狱系统成员、目前正在接受激素替代疗法、目前正在接受积极的癌症治疗或目前正在使用免疫抑制剂，则他们被排除在外。
完成同意书后，要求受试者填写补充前调查问卷。然后，在给出尿液采样试剂盒后，要求他们提供尿液样本。除了人口特征(年龄、性别、种族、民族)之外，调查问卷还根据与更年期不适相关的症状寻求有关其当前状态的信息。还向受试者提供他们的第一批NAM/PT组合物(第0天)(包含7天胶囊的小桶)。受试者每天服用2粒胶囊(总日剂量含有125mg的NAM和50mg的PT)。在第8天，要求受试者在提供给他们的尿液采样试剂盒中提供第二次尿液，并且填写与入组时相同的调查问卷。该调查问卷旨在评估最常见的更年期相关不良症状的严重程度和频率。
一旦收集并且去识别化，将尿液样本储存在专用的-80℃冷冻机中，直到所有样本都准备好进行处理和分析。分析尿液样本(10mL)的总雌二醇含量(雌酮、雌二醇、雌三醇及其硫酸盐和葡萄糖醛酸代谢物)和总维生素B3代谢物含量。
数据分析
使用超高效液相色谱质谱对尿液样本进行NAD和雌二醇代谢组学图谱的目标分析。
对调查回复进行分析以确定更年期症状的人口特征和严重程度。
统计分析
这是短期代谢研究，是为了预计药代动力学和药效学结果。分析中没有意向性分析。不存在样本分层。NAD和雌二醇代谢组测量的尿液含量会以生物重复的平均值和2次技术重复汇集的所有分析LC-MS测量值的95％置信区间(CI)表示。对于多重比较，在ANOVA之后进行事后检验，即用于与问卷结果相结合的LC-MS的Bonferroni校正和Dunnett或Tukey校正。相关t检验和重复测量ANOVA会用于评估亚组内的变异性。使用GraphPad PRISM 7进行统计分析。
结果
本项研究的主要结果是分析个体在服用NAM/PT组合物7天内经历的症状的严重程度。症状严重程度的组成部分包括症状的发展和每种症状(例如潮热、夜间热汗、胀气和睡眠困难)的严重程度。
本项研究的次要结果包括对主要结果进行更深入的分析，包括从尿液样本中测量的雌二醇和NAD代谢物水平的变化。
预期NAM和PT的组合导致受试者的更年期症状减轻，包括降低以下中的一种或多种症状的严重程度或频率：潮热、睡眠不佳(睡眠质量下降)、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥。
示例4：使用烟酸和紫檀芪降低更年期症状的严重性和/或频率
进行了单臂研究，以确定补充含有烟酸(NA)和紫檀芪(PT)的组合物是否增加在尿液废物中测量的雌二醇的自然产生。第二个目的是确定是否通过短期补充NA/PT组合物，通过增加雌二醇水平来减轻由问卷评估的不良更年期影响。该组合物是NA和PT的包封混合物。
多达40名超过35岁、经历过更年期相关不适的健康女性参与了这项研究。在第0天和第8天给出的研究调查问卷中，要求受试者报告不适，包括情绪波动、潮热、睡眠不佳、胀气和皮肤干燥。如果潜在受试者年龄未到35岁、怀孕或哺乳期、积极参加另一项临床试验、监狱系统成员、目前正在接受激素替代疗法、目前正在接受积极的癌症治疗或目前正在使用免疫抑制剂，则他们被排除在外。
完成同意书后，要求受试者填写预补充调查问卷。然后，在给出尿液采样试剂盒后，要求他们提供尿液样本。除了人口特征(年龄、性别、种族、民族)之外，调查问卷还根据与更年期不适相关的症状寻求有关其当前状态的信息。还向受试者提供他们的第一批NA/PT组合物(第0天)(包含7天胶囊的小桶)。受试者每天服用2粒胶囊(总日剂量含有125mg的NA和50mg的PT)。在第8天，要求受试者在提供给他们的尿液采样试剂盒中提供第二次尿液，并且填写与入组时相同的调查问卷。该调查问卷旨在评估最常见的更年期相关不良症状的严重程度和频率。
一旦收集并且去识别化，将尿液样本储存在专用的-80℃冷冻机中，直到所有样本都准备好进行处理和分析。分析尿液样本(10mL)的总雌二醇含量(雌酮、雌二醇、雌三醇及其硫酸盐和葡萄糖醛酸代谢物)和总维生素B3代谢物含量。
数据分析
使用超高效液相色谱质谱对尿液样本进行NAD和雌二醇代谢组学图谱的目标分析。
对调查回复进行分析以确定更年期症状的人口特征和严重程度。
统计分析
这是短期代谢研究，是为了预计药代动力学和药效学结果。分析中没有意向性分析。不存在样本分层。NAD和雌二醇代谢组测量的尿液含量以生物重复的平均值和2次技术重复汇集的所有分析LC-MS测量值的95％置信区间(CI)表示。对于多重比较，在ANOVA之后进行事后检验，即用于与问卷结果相结合的LC-MS的Bonferroni校正和Dunnett或Tukey校正。相关t检验和重复测量ANOVA会用于评估亚组内的变异性。使用GraphPad PRISM 7进行统计分析。
结果
本项研究的主要结果是分析个体在服用NA/PT组合物7天内经历的症状的严重程度。症状严重程度的组成部分包括症状的发展和每种症状(例如潮热、夜间热汗、胀气和睡眠困难)的严重程度。
本项研究的次要结果包括对主要结果进行更深入的分析，包括从尿液样本中测量的雌二醇和NAD代谢物水平的变化。
预期NA和PT的组合导致受试者的更年期症状减轻，包括降低以下中的一种或多种症状的严重程度或频率：潮热、睡眠不佳(睡眠质量下降)、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥。
示例5：使用还原形式的烟酰胺核苷和紫檀芪来降低更年期症状的严重程度和/或频率
进行了单臂研究，以确定补充含有还原形式的烟酰胺核苷(NRH)和紫檀芪(PT)的组合物是否增加在尿液废物中测量的雌二醇的自然产生。第二个目的是确定是否通过短期补充NRH/PH组合物，通过提高雌二醇水平来减轻由调查问卷评估的不良更年期影响。该组合物是NRH和紫檀芪的包封混合物BASIS。
多达40名超过35岁、经历过更年期相关不适的健康女性参与了这项研究。在第0天和第8天给出的研究调查问卷中，要求受试者报告不适，包括情绪波动、潮热、睡眠不佳、胀气和皮肤干燥。如果潜在受试者年龄未到35岁、怀孕或哺乳期、积极参加另一项临床试验、监狱系统成员、目前正在接受激素替代疗法、目前正在接受积极的癌症治疗或目前正在使用免疫抑制剂，则他们被排除在外。
完成同意书后，受试者被要求填写补充前调查问卷。然后，在给出尿液采样试剂盒后，要求他们提供尿液样本。除了人口特征(年龄、性别、种族、民族)之外，调查问卷还根据与更年期不适相关的症状寻求有关其当前状态的信息。还向受试者提供他们的第一批NRH/PT组合物(第0天)(含有7天BASIS胶囊的小桶)。受试者每天服用2粒胶囊(总日剂量含有250mg的NRH和50mg的紫檀芪)。在第8天，要求受试者在提供给他们的尿液采样试剂盒中提供第二次尿液，并且填写与入组时相同的调查问卷。该调查问卷旨在评估最常见的更年期相关不良症状的严重程度和频率。
一旦收集并且去识别化，将尿液样本储存在专用的-80℃冷冻机中，直到所有样本都准备好进行处理和分析。分析尿液样本(10mL)的总雌二醇含量(雌酮、雌二醇、雌三醇及其硫酸盐和葡萄糖醛酸代谢物)和总维生素B3代谢物含量。
数据分析
使用超高效液相色谱质谱对尿液样本进行NAD和雌二醇代谢组学图谱的目标分析。
对调查回复进行分析以确定更年期症状的人口特征和严重程度。
统计分析
这是短期代谢研究，是为了预计药代动力学和药效学结果。分析中没有意向性分析。不存在样本分层。NAD和雌二醇代谢组测量的尿液含量以生物重复的平均值和2次技术重复汇集的所有分析LC-MS测量值的95％置信区间(CI)表示。对于多重比较，在ANOVA之后进行事后检验，即用于与问卷结果相结合的LC-MS的Bonferroni校正和Dunnett或Tukey校正。相关t检验和重复测量ANOVA会用于评估亚组内的变异性。使用GraphPad PRISM 7进行统计分析。
结果
本项研究的主要结果是分析个体在服用NRH/PT组合物7天内经历的症状的严重程度。症状严重程度的组成部分包括症状的发展和每种症状(例如潮热、夜间热汗、胀气和睡眠困难)的严重程度。
本项研究的次要结果包括对主要结果进行更深入的分析，包括从尿液样本中测量的雌二醇和NAD代谢物水平的变化。
预期NRH和PT的组合导致受试者的更年期症状减轻，包括降低以下中的一种或多种症状的严重程度或频率：潮热、睡眠不佳(睡眠质量下降)、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥。
示例6：测量使用烟酰胺核苷和紫檀芪治疗后的雌二醇水平
在补充BASIS 7天之前和之后测量尿液中的雌二醇水平。受试者每天服用2粒胶囊(总日剂量含有250mg的烟酰胺核苷和50mg的紫檀芪)。结果如图3A所示。根据补充BASIS 7天之前和之后所收集的尿液样本中所测量的雌二醇和雌酮浓度计算雌二醇/雌酮(E2/E1)比率。结果如图3B所示。
通过ELISA测量激素水平，并且将水平归一化为每个样品中的肌酸酐水平。基线E2/E1比率>1.5的受试者被排除在外，因为这些受试者对于围绝经期或绝经后女性来说是非典型的。数据显示为平均值+SEM。*＝P<0.05；**＝P<0.01，N＝36名受试者。Wilcoxon配对T检验(Wilcoxon Pairwise T-test)用于统计分析。在患有更年期症状的女性中进行的这项开放标签试验中，补充7天BASIS显著提高雌二醇(与基线相比，P<0.05)和雌二醇/雌酮比率(E2/E1，与基线相比，P<0.01)。使用BASIS治疗持续7天后，雌二醇水平比基线高近似60％。
尽管上面已经描述了各种实施例，但是应当理解，它们仅作为本技术的说明和示例而呈现，而不是作为限制。对于相关领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本技术的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。因此，本技术的广度和范围不应受到任何上述实施例的限制，而应仅根据所附权利要求及其等效物来限定。还应当理解，本文讨论的每个实施例的每个特征以及本文引用的每个参考文献的每个特征可以与任何其他实施例的特征组合使用。本文讨论的所有专利和出版物均通过引用全部并入本文。

Claims (33)

1.治疗更年期症状的方法，包括向女性给予组合物，所述组合物包含(a)治疗有效量的化合物，所述化合物选自由NR、NMN、NAM、NA、NRH及其混合物组成的组，和(b)治疗有效量的紫檀芪，其中所述女性具有选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组中的一种或多种更年期症状。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述女性患有更年期的血管舒缩症状。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述女性患有睡眠质量下降。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将组合物每天一次给予女性持续至少7天。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在治疗期间女性的雌二醇水平高于基线持续至少连续2天。
6.根据权利要求5所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
7.根据权利要求4所述的方法，其中女性的雌二醇水平相对于基线的增加发生在给予组合物的第7天或之前。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度降低。
9.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的频率降低。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述组合物经肠胃外、肠内、鼻内或经皮给予。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述组合物经口服给予。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中每天给予的化合物的量为大约10mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中每天给予的化合物的量为大约50mg至大约250mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
14.治疗更年期症状的方法，包括向女性口服给予包含NR和紫檀芪的组合物持续至少7天，其中每天给予的NR的量为大约200mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg，其中所述女性具有选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组中的一种或多种更年期症状，并且其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度或频率降低。
15.根据权利要求14所述的方法，其中每天给予的NR的量为大约250mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中在治疗期间女性的雌二醇水平高于基线持续至少连续2天。
17.根据权利要求16所述的方法，其中在治疗期之后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
18.治疗更年期症状的方法，包括向女性口服给予包含NMN和紫檀芪的组合物持续至少7天，其中每天给予的NMN的量为大约200mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg，其中所述女性具有选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组中的一种或多种更年期症状，并且其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度或频率降低。
19.根据权利要求18所述的方法，其中每天给予的NMN的量为大约200至大约250mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中在治疗期间女性的雌二醇水平高于基线持续至少连续2天。
21.根据权利要求20所述的方法，其中在治疗期之后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
22.治疗更年期症状的方法，包括向女性口服给予包含NAM和紫檀芪的组合物持续至少7天，其中每天给予的NAM的量为大约10mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg，其中所述女性具有选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组中的一种或多种更年期症状，并且其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度或频率降低。
23.根据权利要求22所述的方法，其中每天给予的NAM的量为大约20mg至大约200mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
25.根据权利要求24所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少50％。
26.治疗更年期症状的方法，包括向女性口服给予包含NA和紫檀芪的组合物持续至少7天，其中每天给予的NA的量为大约10mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg，其中所述女性具有选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组中的一种或多种更年期症状，并且其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度或频率降低。
27.根据权利要求26所述的方法，其中每天给予的NA的量为大约20mg至大约200mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
29.根据权利要求28所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少50％。
30.治疗更年期症状的方法，包括向女性口服给予包含NRH和紫檀芪的组合物持续至少7天，其中每天给予的NRH的量为大约200mg至大约700mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约25mg至大约200mg，其中所述女性具有选自由潮热、睡眠质量下降、胀气、情绪波动、应激、皮肤干燥和阴道干燥组成的组中的一种或多种更年期症状，并且其中在给予组合物的第7天或之前，女性中的至少一种更年期症状的严重程度或频率降低。
31.根据权利要求30所述的方法，其中每天给予的NRH的量为大约200mg至大约250mg并且每天给予的紫檀芪的量为大约50mg。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少30％。
33.根据权利要求32所述的方法，其中在治疗期后女性的雌二醇水平比基线高至少50％。
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