CN118159525A - 用于治疗慢性鼻窦炎的特定n-(1-氰基-2-苯乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺 - Google Patents

用于治疗慢性鼻窦炎的特定n-(1-氰基-2-苯乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN118159525A
CN118159525A CN202280071367.5A CN202280071367A CN118159525A CN 118159525 A CN118159525 A CN 118159525A CN 202280071367 A CN202280071367 A CN 202280071367A CN 118159525 A CN118159525 A CN 118159525A
Authority
CN
China
Prior art keywords
subject
score
administration period
during
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280071367.5A
Other languages
English (en)
Inventor
A·特珀
C·费尔南德斯
D·希波拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Insmed Inc
Original Assignee
Insmed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Insmed Inc filed Critical Insmed Inc
Publication of CN118159525A publication Critical patent/CN118159525A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本公开涉及用于用组合物治疗慢性鼻窦炎的方法，所述组合物包括有效量的N‑(1‑氰基‑2‑苯乙基)‑1,4‑氧杂氮杂环庚烷‑2‑甲酰胺DPP1抑制剂式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述式(I)化合物是(2S)‑N‑{(1S)‑1‑氰基‑2‑[4‑(3‑甲基‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1,3‑苯并噁唑‑5‑基)苯基]乙基}‑1,4‑氧杂氮杂环庚烷‑2‑甲酰胺(布伦索卡替布(brensocatib))。

Description

用于治疗慢性鼻窦炎的特定N-(1-氰基-2-苯乙基)-1,4-氧杂 氮杂环庚烷-2-甲酰胺
相关申请交叉引用
本申请要求于2021年10月29日提交的美国临时申请序列号63/273,540的优先权，所述美国临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术
慢性鼻窦炎(CRS)是影响全世界超过5000万人的身体和精神健康的常见上呼吸道病状。CRS患者可能具有如持续12周或更长时间的鼻充血、面部疼痛或压力、鼻阻塞、流鼻涕和嗅觉丧失等症状。因此，CRS由于其对健康、活力和社会功能的不利影响而导致生活质量降低，并且还与抑郁和抗抑郁剂使用率增加相关。
当前治疗包含鼻内或口服类固醇、抗组胺药、口服抗生素和内窥镜鼻窦手术(ESS)。虽然较小比例(约20％)的CRS患者发展出鼻息肉(被称为慢性鼻窦炎伴鼻息肉或CRSwNP的病状)，但大多数患有CRS的患者未发展出鼻息肉并且患有慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(CRSsNP)。慢性鼻窦炎，尤其是CRSsNP，与偏态1型免疫应答相关，以嗜中性粒细胞炎症为主，这可能影响CRS患者的治疗结果。嗜中性粒细胞增多症与对皮质类固醇疗法的不良应答相关。
CRSsNP是最常见的鼻窦炎类型，并且特征在于鼻腔粘膜和鼻旁窦的慢性炎症。最常见的症状包含鼻充血、流鼻涕或粘液从喉咙后部滴落、面部疼痛和嗅觉下降。目前，没有针对CRSsNP的获批疗法，留下显著的未满足的医疗需求。
因此，迫切需要为患有慢性鼻窦炎，尤其是难治性慢性鼻窦炎以及CRSsNP的患者开发有效的干预措施。
发明内容
一方面，本公开提供了一种治疗慢性鼻窦炎(CRS)的方法，所述方法包括：向受试者施用包括有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，持续一定施用时间段，
其中，
R1是
R2是氢、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基或C1-3烷基；
R3是氢、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR4R5，
其中R4和R5与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；
X是O、S或CF2；
Y是O或S；
Q是CH或N；
R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代并且任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基和四氢吡喃；并且
R7是氢、F、Cl或CH3，
在本文所提供的方法的一个实施例中，CRS是CRS不伴鼻息肉(CRSsNP)。在另外的实施例中，所述受试者是在所述施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在另一个实施例中，CRS是难治性CRSsNP，例如，类固醇难治性CRSsNP。
在一个实施例中，所述用于治疗CRS的方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的伦德-麦凯评分(Lund-Mackay score)相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的伦德-麦凯评分降低。
在另一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻镜检查总评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的鼻镜检查总评分降低。
在另一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻腔鼻窦结局测试22(SNOT-22)评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的SNOT-22评分降低。
在又另一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的宾夕法尼亚大学气味识别测试(UPSIT)评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的UPSIT评分增加。
在甚至另一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的改良伦德-肯尼迪(modified Lund-Kennedy，MLK)评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的MLK评分降低。
在一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的两种或更多种CRS症状的综合严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的综合严重程度评分降低。
在一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻窦总体症状评分(sTSS)相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的sTSS降低。
在一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻充血评分(NCS)相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的NCS降低。
在一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的前/后鼻漏严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的前/后鼻漏严重程度评分降低。
在一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的面部疼痛/压力严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的面部疼痛/压力严重程度评分降低。
在一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的视觉模拟量表(VAS)评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的VAS评分降低。
在一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻吸气流量峰值(PNIF)相比，在所述施用期间或之后，使所述受试者的PNIF增加。
在一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻窦浑浊百分比相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的鼻窦浑浊百分比降低，如通过CT扫描容量分析测量的。
在一个实施例中，所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的患者整体严重程度印象(PGI-S)评分或患者整体变化印象(PGI-C)评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的PGI-S评分或PGI-C评分提高。
在本文所提供的方法的一个实施例中，所述式(I)化合物是S,S非对映异构体，即，所述式(I)化合物具有以下立体化学：
在一些实施例中，R1是在另外的实施例中，X是O；R6是C1-3烷基；并且R7是氢。
在一些实施例中，所述式(I)化合物是(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，在本文中以其国际非专有名称(INN)被称为布伦索卡替布(brensocatib)(并且以前被称为INS1007和AZD7986)：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，在所述施用时间段期间，所述药物组合物每天一次施用。
在一个实施例中，在所述施用时间段期间，所述药物组合物口服施用。
在一个实施例中，所述式(I)化合物以约1mg至约100mg，例如，约10mg、约25mg或约40mg存在于所述药物组合物中。在另外的实施例中，所述式(I)化合物是布伦索卡替布。
在一个实施例中，所述施用时间段是所述受试者在被初次诊断为患有CRS之后的整个生命周期。在另一个实施例中，所述施用时间段是约1年至约50年、约1年至约30年或约1年至约10年。
附图说明
图1是实例1中所示的研究设计的示意图。
具体实施方式
本公开提供了使用二肽基肽酶1(DPP1)的可逆抑制剂(也称为组织蛋白酶C)用于治疗慢性鼻窦炎(如慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(CRSsNP))的方法。DPP1催化从蛋白质和肽底物的N末端切除二肽。通过这种酶促功能，DPP1激活免疫/炎性细胞中的许多丝氨酸蛋白酶，如嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSP)，包含嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、蛋白酶3(PR3)、组织蛋白酶G(CatG)和嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶4(NSP4)。嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶可以介导嗜中性粒细胞炎症，这种炎症常见于患有慢性鼻窦炎(如CRSsNP)的患者。因此，在一些实施例中，使用方法是治疗慢性鼻窦炎(CRS)(例如，CRSsNP)的方法。在另外的实施例中，治疗的CRS是类固醇难治性CRS，例如，类固醇难治的CRSsNP。
不希望受理论束缚，认为所公开的DPP1抑制剂对DPP1功能的抑制可以实现NSP的抑制和/或减少嗜中性粒细胞炎症，并且从而治疗慢性鼻窦炎。在控制不充分的CRS，例如CRSsNP中，嗜中性粒细胞是重塑和炎性过程的主要驱动因素。因为靶向嗜中性粒细胞的激活和浸润可以提供用于改善患有以嗜中性粒细胞炎症或嗜酸性粒细胞-嗜中性粒细胞混合炎症为特征的类固醇难治性CRS的患者的临床结果的潜在治疗方法(参见Ahern和Cervin(2019).《传统医学(考纳斯)(Medicina(Kaunas))》55(4),95；Cho等人(2016).《过敏症与临床免疫学实践(J Allergy Clin Immunol Pract)》.4(4),575-582；De Greve等人(2017).《临床与转化过敏(Clin Transl Allergy)》.7,22；以及Delemarre等人(2020).《过敏症与临床免疫学(J Allergy Clin Immunol)》.146(2),337-43.e6；所述文献中的每个文献均通过引用整体并入本文)，通过施用所公开的DPP1抑制剂来抑制DPP1可以降低NSP活性，实现患有CRSsNP的患者的嗜中性粒细胞介导的炎症、组织损伤和粘液产生减少，并导致症状(例如，鼻充血、面部疼痛、流鼻涕)的改善和炎性级联反应的显著减少。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语均具有本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。尽管在本申请的实践或测试中可以使用类似于或等效于本文所描述的方法和材料的任何方法和材料，但本文描述了代表性的方法和材料。
遵循长期存在的专利法惯例，术语“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”当在本申请(包含权利要求书)中使用时是指“一个或多个”。因此，例如，提及“载体”包含一种或多种载体、两种或更多种载体等的混合物，并且提及“方法”包含提及本领域技术人员已知的等效步骤和/或方法等。
除非另外指示，否则本说明书和权利要求书中所使用的表示成分的数量、反应条件等的所有数字应被理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在本说明书和所附权利要求中所阐述的数值参数是可以根据试图通过本申请获得的所需性质而改变的近似值。通常，如本文中参考如重量、时间、剂量等量的可测量的值所使用的术语“约”意在涵盖本领域可接受的可变性程度内的值。在一些实施例中，可变性程度基于FDA指南。
此外，如本文所使用的，“和/或”是指并且涵盖相关所列项中的一个或多个项的任何和所有可能的组合，以及当以替代形式(“或”)解释时组合的缺乏。
如本文所使用的，“C1-3”意指具有1个、2个或3个碳原子的碳基团。
除非另有说明，否则术语“烷基”包含直链烷基和支链烷基两者，并且可以是经取代的或未经取代的。“烷基”包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基。
除非另有说明，否则术语“药学上可接受的”用于根据合理的医学判断表征适合使用的部分(例如，盐、剂型或赋形剂)。通常，药学上可接受的部分具有超过所述部分可能具有的任何有害作用的一个或多个益处。有害作用可以包含例如过度毒性、刺激、过敏反应和其它问题和并发症。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“改善”可互换使用。这些术语是指获得有益或期望的结果的方法，包含但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指治疗下的一种或多种疾病、病症或症状的任何与治疗相关的改善或对一种或多种疾病、病状或症状的作用。在一个实施例中，术语“治疗”包含：(1)预防或延迟在患者体内发展的状态、病症或病状的临床症状的出现，所述患者可能患有或易患所述状态、病症或病状但是尚未经历或显示出所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状；(2)抑制所述状态、病症或病状(例如，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其至少一种临床或亚临床症状在维持治疗情况下的复发)；(3)缓解病状(例如，通过使所述状态、病症或病状或其临床或亚临床症状中的至少一种症状消退或降低其严重程度)。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现结果，例如，有益或期望结果的药剂的量。治疗有效量可以根据以下中的一个或多个因素而变化：经治疗的受试者和疾病病状、受试者的体重和年龄、疾病病状的严重程度、施用方式等。
术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换地使用以指脊椎动物，如哺乳动物。哺乳动物可以是例如小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、绵羊、马、非人灵长类动物(例如，猕猴、黑猩猩)或人。还涵盖在体内获得或在体外培养的受试者的组织、细胞或其衍生物。人类受试者可以是成年人、青少年、儿童(2岁至14岁)、婴儿(1月龄至24月龄)或新生儿(至多1月龄)。在一些实施例中，成年人是约65岁或更大、或约60岁或更大的老年人。在一些实施例中，受试者是孕妇或打算怀孕的女性。在一个实施例中，受试者的年龄是≥18岁至≤85岁。
一方面，提供了一种用于抑制患有慢性鼻窦炎(CRS)或有风险患上慢性鼻窦炎的受试者的二肽基肽酶(DPP1)的方法，所述方法包括：向所述受试者施用包括有效量的式(I)化合物的药物组合物，持续一定施用时间段。在一些实施例中，DPP1由嗜中性粒细胞表达。在一些实施例中，所述施用导致受试者的CRS的发作延缓。
另一方面，提供了治疗有需要的受试者的慢性鼻窦炎的方法。在一个实施例中，所述方法包括向所述受试者施用包括有效量的式(I)化合物的药物组合物，持续一定施用时间段。在另外的实施例中，所述方法包括减少所述受试者的嗜中性粒细胞炎症。
在一些实施例中，CRS是CRS不伴鼻息肉(CRSsNP)。在一些实施例中，CRS是CRS伴鼻息肉(CRSwNP)。在一些实施例中，CRS是难治性CRS。在一些实施例中，难治性CRS是难治性CRS不伴鼻息肉(CRSsNP)。在一些实施例中，难治性CRS是难治性CRS伴鼻息肉(CRSwNP)。
一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的CRS的方法。所述方法包括向所述受试者施用包括有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，持续一定施用时间段：
其中，
R1是
R2是氢、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基或C1-3烷基；
R3是氢、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR4R5，其中R4和R5与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；或者
R6是C1-3烷基，任选地被1个、2个或3个F取代和/或任选地被OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基或四氢吡喃取代；
R7是氢、F、Cl或CH3；
X是O、S或CF2；
Y是O或S；并且
Q是CH或N。
在本文所提供的方法的一个实施例中，式(I)化合物是S,S非对映异构体。换句话说，式(I)化合物具有以下立体化学：(S,S非对映异构体)。
本发明还设想了其它非对映异构体形式。例如，在一个实施例中，式(I)化合物是R,R非对映异构体：
(R,R非对映异构体)。
在另一个实施例中，式(I)化合物是R,S非对映异构体：
(R,S非对映异构体)。
在甚至另一个实施例中，式(I)化合物是S,R非对映异构体：
(S,R非对映异构体)。
在本文所提供的方法的一个实施例中，R1是 X是O、S或CF2；Y是O或S；Q是CH或N；R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代并且任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基和四氢吡喃；并且R7是氢、F、Cl或CH3。
在一个实施例中，R1是R2是氢、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基或C1-3烷基；R3是氢、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR4R5，其中R4和R5与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。
在另外的实施例中，R1是R2是氢、F、Cl或C1-3烷基；并且R3是氢、F、Cl、CN或SO2C1-3烷基。
在仍另外的实施例中，R1是R2是氢、F或C1-3烷基；并且R3是氢、F或CN。
在另一个实施例中，R1是
X是O、S或CF2；Y是O或S；Q是CH或N；R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代和/或任选地被OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基或四氢吡喃取代；并且R7是氢、F、Cl或CH3。
在一个实施例中，R1是
在另一个实施例中，R1是X是O；R6是C1-3烷基；并且R7是氢。在另外的实施例中，R6是甲基。
在一个实施例中，R1是X是O、S或CF2；Y是O或S；R6是C1-3烷基，任选地被1个、2个或3个F取代并且任选地被OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基,或四氢吡喃取代；并且R7是氢、F、Cl或CH3。
在一个实施例中，R1是X是O、S或CF2；R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代；并且R7是氢、F、Cl或CH3。
在一个实施例中，X是O；R6是C1-3烷基；并且R7是氢。
在一个实施例中，R1是在另外的实施例中，X是O；R6是C1-3烷基；并且R7是氢。
在一个实施例中，R1是X是O；R6是C1-3烷基；并且R7是氢。
在另一个实施例中，R1是X是O；R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代；并且R7是氢。
在一个实施例中，R2是氢、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基或C1-3烷基。
在另外的实施例中，R2是氢、F、Cl或C1-3烷基。
在仍另外的实施例中，R2是氢、F或C1-3烷基。
在一个实施例中，R3是氢、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR4R5，其中R4和R5与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。
在另外的实施例中，R3是氢、F、Cl、CN或SO2C1-3烷基。
在仍另外的实施例中，R3是氢、F或CN。
在一个实施例中，R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代并且任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基和四氢吡喃。
在另外的实施例中，R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代。在仍另外的实施例中，R6是甲基或乙基。在仍另外的实施例中，R6是甲基。
在一个实施例中，R7是氢、F、Cl或CH3。在另外的实施例中，R7是氢。
在本文所提供的方法的一个实施例中，向患者施用的组合物包括有效量的(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(在本文中以其国际非专有名称(INN)被称为布伦索卡替布)：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)化合物是：
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4'-氰基联苯-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
甲磺酸4'-[(2S)-2-氰基-2-{[(2S)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基羰基]氨基}乙基]联苯-3-基酯，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(3',4'-二氟联苯-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基}苯基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(环丙基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(丙-2-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-氨基甲酰基-3'-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4'-氟联苯-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，或
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4'-氰基联苯-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺，
或前述化合物之一的药学上可接受的盐。
还应当理解，某些式(I)化合物可以以溶剂化形式存在，例如水合物，包含式(I)化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。
在一个实施例中，本文所描述的方法中提供的式(I)化合物是水合物。在另外的实施例中，化合物是布伦索卡替布的水合物。
在一个实施例中，式(I)化合物是外消旋体、外消旋混合物、单个对映异构体、单个非对映异构体或非对映异构混合物。应当理解，本公开涵盖所有此类异构体形式，例如，本文所公开的S,S非对映异构体、S,R非对映异构体、R,S非对映异构体和R,R非对映异构体，以及前述非对映异构体中的任何两种或更多种的混合物。
因此，在一个实施例中，式(I)化合物是下文所示的(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(即，布伦索卡替布)，
或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，布伦索卡替布呈水合物的形式。
在一个实施例中，式(I)化合物是下文所示的(2R)-N-{(1R)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(即，R,R异构体)，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)化合物是下文所示的(2S)-N-{(1R)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(即，S,R异构体)，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，式(I)化合物是下文所示的(2R)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺(R,S异构体)，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，组合物包括前述立体异构体中的一种或多种的混合物。在一个实施例中，混合物包括式(I)化合物的S,S异构体(布伦索卡替布)和S,R异构体的混合物。在另一个实施例中，组合物包括S,S异构体(布伦索卡替布)和R,S异构体的混合物。在又另一个实施例中，组合物包括S,S异构体(布伦索卡替布)和R,R异构体的混合物。
某些式(I)化合物还可以含有键(例如，碳-碳键、碳-氮键，如酰胺键)，其中键旋转受限于此特定键，例如，由环键或双键的存在引起的限制。因此，应当理解，本公开涵盖所有此类异构体。某些式(I)化合物还可以含有多种互变异构形式。应当理解，本公开涵盖所有此类互变异构形式。可以使用常规技术(例如，色谱法或级分结晶)分离立体异构体，或者可以通过立体选择性合成来制备立体异构体。
在另外的实施例中，式(I)化合物涵盖式(I)化合物的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)衍生物。这种衍生物是式(I)化合物的衍生物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子替代。可以并入的放射性核素的实例包含2H(也写作氘的“D”)。因此，在一个实施例中，提供了一种式(I)化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代；并且氘化化合物用于本文提供的方法中的一种方法中。
在另外的实施例中，式(I)化合物以前药的形式施用，所述前药在人或动物体内分解以最终提供式(I)化合物。前药的实例包含式(I)化合物的体内可水解酯。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解(或可裂解)酯是例如在人或动物体内水解以产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。有关酯前药衍生物的实例，参见例如，Beaumont等人(2003).《当今药物代谢(Curr.Drug.Metab.)》4,461-485，所述文献出于所有目的通过引用整体并入本文。
各种其它形式的前药是本领域已知的，并且可以用于本文所提供的方法中。有关前药衍生物的实例，参见例如，Rautio等人(2008).《自然综述：药物发现(Nature ReviewsDrug Discovery)》,7,255-270，所述文献的公开内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
式(I)化合物的剂量将随所采用的化合物、施用模式、期望的治疗以及所治疗的CRS的类型、症状或严重程度而变化。在一些实施例中，在施用时间段期间，以约10mg至约100mg，例如，约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg(包含位于其间的所有值和子范围)的每日剂量向受试者施用式(I)化合物。在一些实施例中，以约10mgs至约65mgs的每日剂量向受试者施用式(I)化合物。在一个实施例中，以约10mg的每日剂量向受试者施用式(I)化合物。在另一个实施例中，以约40mg的每日剂量向受试者施用式(I)化合物。在另外的实施例中，所述式(I)化合物是布伦索卡替布。
在一些实施例中，在施用时间段期间，式(I)化合物的每日剂量的范围是0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)，例如，约0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、200μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、1mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg，包含位于其间的所有值和子范围。
在一个实施例中，包括有效量的式(I)化合物的组合物呈口服剂型。在另外的实施例中，式(I)化合物以10mg至50mg剂型，例如，5mg剂型、10mg剂型、15mg剂型、20mg剂型、25mg剂型、30mg剂型、35mg剂型、40mg剂型、45mg剂型或50mg剂型施用。在另外的实施例中，所述剂型是10mg、25mg或40mg剂型。在另外的实施例中，所述剂型每日施用一次。在另外的实施例中，所述化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(I)化合物是布伦索卡替布并且以约1mg至约100mg的范围，例如，约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg(包含位于其间的所有值和子范围)存在于药物组合物中。在一些实施例中，药物组合物中的布伦索卡替布的量在约10mg至约40mg的范围内。在一些实施例中，药物组合物中的布伦索卡替布的量在约25mg至约40mg的范围内。在一些实施例中，药物组合物中的布伦索卡替布的量在约10mg至约25mg的范围内。
在一个优选实施例中，式(I)化合物是布伦索卡替布并且以约10mg的量存在于药物组合物中。在另外的实施例中，在施用时间段期间，每天一次向受试者施用药物组合物。
在另一个优选实施例中，式(I)化合物是布伦索卡替布并且以约25mg的量存在于药物组合物中。在另外的实施例中，在施用时间段期间，每天一次向受试者施用药物组合物。
在另一个优选实施例中，式(I)化合物是布伦索卡替布并且以约40mg的量存在于药物组合物中。在另外的实施例中，在施用时间段期间，每天一次向受试者施用药物组合物。
本文所提供的方法包括在施用时间段期间，向需要治疗或预防CRS的患者施用包括有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。式(I)化合物是二肽基肽酶1(DPP1)活性的抑制剂。在一个实施例中，所述化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，所述化合物是布伦索卡替布。
在一些实施例中，接受本文所提供的治疗方法中的一种治疗方法的受试者表现出CRS的一种或多种症状。在另外的实施例中，CRS的一种或多种症状是：(a)鼻充血；(b)鼻阻塞；(c)流鼻涕；(d)鼻后滴漏；(e)面部压力；(f)面部疼痛；(g)面部充胀；(h)嗅觉减退；(i)抑郁；(j)粘膜水肿；(k)粘液脓性分泌物；(l)中鼻道的阻塞；(m)窦口鼻道复合体和鼻窦内的粘膜变化；(n)鼻漏；或(o)其任何组合。在一些实施例中，中鼻道阻塞是粘膜阻塞、水肿性阻塞或其组合。
在一些实施例中，药物组合物的施用减少CRS的一种或多种症状、减轻CRS的一种或多种症状的严重程度或消除CRS的一种或多种症状。在另外的实施例中，CRS的一种或多种症状是：(a)鼻充血；(b)鼻阻塞；(c)流鼻涕；(d)鼻后滴漏；(e)面部压力；(f)面部疼痛；(g)面部充胀；(h)嗅觉减退；(i)抑郁；(j)粘膜水肿；(k)粘液脓性分泌物；(l)中鼻道的阻塞；(m)窦口鼻道复合体和鼻窦内的粘膜变化；(n)鼻漏；(o)或其任何组合。在一些实施例中，药物组合物的施用增强鼻窦引流。在一些实施例中，受试者表现出的CRS的一种或多种症状可以是本文所描述的或本领域已知的与CRS相关的任何症状。在一些实施例中，CRS的一种或多种症状是：鼻充血、嗅觉减退、鼻漏或其任何组合。在一些实施例中，鼻漏是前鼻漏。在一些实施例中，鼻漏是后鼻漏。
在本文所提供的用于治疗CRS的方法的一些实施例中，(i)在药物组合物的施用时间段之前、(ii)在药物组合物的施用时间段期间、(iii)在药物组合物的施用时间段之后或其组合评估受试者的症状、生活质量或其它特性。例如，在一个实施例中，(i)在药物组合物的施用时间段之前以及(ii)在药物组合物的施用时间段期间评估受试者的症状、生活质量或其它特性。在另一个实施例中，(i)在药物组合物的施用时间段之前以及(ii)在药物组合物的施用时间段之后评估受试者的症状、生活质量或其它特性。
当在施用时间段之前评估受试者的症状、生活质量或其它特性时，可以紧接在施用时间段之前进行所述评估。如本文所使用的，“紧接在施用时间段之前”是指在向受试者初次施用包括式(I)化合物的药物组合物之前0-24小时。在一个实施例中，当在施用时间段之前评估受试者的症状、生活质量或其它特性时，在施用时间段之前1至14天、施用时间段之前1至13天、施用时间段之前1至12天、施用时间段之前1至11天、施用时间段之前1至10天、施用时间段之前1至9天、施用时间段之前1至8天、施用时间段之前1至7天、施用时间段之前1至6天、施用时间段之前1至5天、施用时间段之前1至4天、施用时间段之前1至3天或施用时间段之前1至2天进行所述评估。在又另一个实施例中，当在施用时间段之前评估受试者的症状、生活质量或其它特性时，在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天进行所述评估。
在一个实施例中，对受试者的症状、生活质量或其它特性进行两次或更多次，例如，(i)在施用时间段之前两次或更多次、(ii)在施用时间段期间两次或更多次和/或(iii)在施用时间段之后两次或更多次评估。在这些实施例中，两个或更多个评估的平均输出用于确定受试者的症状、生活质量或其它特性。例如，评估可以连续两天或更多天进行，例如连续2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天。在另一个实施例中，评估进行两次或更多次，并且每隔一天或每隔两天进行。
在一些实施例中，本文所提供的用于治疗CRS的方法包括降低CRS的两种或更多种症状的复合严重程度评分。如本文所使用的，“复合严重程度评分”是针对受试者表现出的CRS症状的定量量度。在一个实施例中，复合严重程度评分是受试者表现出的所有每日症状的总和。在一个实施例中，复合严重程度评分是基于鼻充血、前和/或后鼻漏以及嗅觉丧失症状的0-9分评分。参见例如，Bachert等人(2019).《柳叶刀(Lancet)》394,1638-1650，具体地在第1641页右栏和表2中。在一些实施例中，与在施用时间段之前测量的复合严重程度评分相比，复合严重程度评分在施用时间段期间或之后降低。
在一些实施例中，在药物组合物的施用时间段期间或施用时间段之后的受试者的复合严重程度评分低于在施用时间段之前(例如，紧接在施用时间段之前)的受试者的复合严重程度评分。在一些实施例中，在施用时间段期间或施用时间段之后受试者的复合严重程度评分比在施用时间段之前，例如施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天或平均多天的受试者的复合严重程度评分低至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在一些实施例中，在药物组合物的施用时间段期间或施用时间段之后受试者的复合严重程度评分比在施用时间段之前的受试者的复合严重程度评分低约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分、约3分、约3.5分、约4分、约4.5分、约5分、约5.5分、约6分、约6.5分、约7分、约7.5分、约8分、约8.5分或约9分。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在另一个实施例中，受试者是难治性CRS患者，例如，难治性CRSsNP患者。
在一个实施例中，在施用时间段之前或施用时间段期间/之后受试者的复合严重程度评分是在两个或更多个连续天数内，例如在连续的2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天内获得的受试者的平均复合严重程度评分，并且复合严重程度评分被计算为这些测量结果的平均值，即，平均每日复合严重程度评分。在一个实施例中，为了在施用时间段之前或施用时间段期间/之后评估复合严重程度评分，每天评估复合严重程度评分，持续两天或更多天，例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且将复合严重程度评分计算为对应时间段内这些测量结果的平均值，即，施用时间段之前或施用时间段期间/之后的平均每日复合严重程度评分。
在用于治疗CRS的方法的一个实施例中，所述治疗包括降低CRS的两个或更多个症状的复合严重程度评分，并且所述复合严重程度评分是鼻窦总体症状评分(sTSS)。在一个实施例中，sTSS反映患有CRSsNP的患者的体征和症状，并且被认为是明确且可靠的患者报告的鼻症状评分。在一个实施例中，sTSS来源于过去24小时内的以下项：鼻充血、前鼻漏和/或后鼻漏以及面部疼痛/压力。在一个实施例中，由受试者例如在电子装置中每天对包含在sTSS中的症状中的每个症状的严重程度进行评分。在一个实施例中，评估在早晨(AM)进行。在一个实施例中，在治疗之前(即，在施用时间段之前)，受试者的sTSS≥5。
在一个实施例中，为了评估sTSS，受试者使用0至3分类量表(其中0＝无症状，1＝轻微症状，2＝中等症状并且3＝严重症状)对过去24小时内的以下症状进行评估：(i)充血和/或阻塞；(ii)前/后鼻漏(流鼻涕)；(iii)面部疼痛/压力。参见Fokkens等人,(2020).《鼻学(Rhinology)》58(2),82-111，所述文献通过引用整体并入本文。
在一个实施例中，当在施用时间段之前评估sTSS时，受试者在紧接在施用时间段之前两天或更多天，例如紧接在施用时间段之前2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天每天自我评估sTSS，并且sTSS被计算为这些测量结果的平均值。在另外的实施例中，当在施用时间段之前评估sTSS时，受试者在紧接在施用时间段之前连续两天或更多天，例如紧接在施用时间段之前连续2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天每天自我评估sTSS，并且sTSS被计算为这些测量结果的平均值。在另一个实施例中，紧接在施用时间段之前1天、2天或3天进行单次每日sTSS评估，并且单次评分用作施用时间段之前的每日sTSS。在一个实施例中，为了在施用时间段期间或之后评估sTSS，受试者每天自我评估sTSS，持续两天或更多天，例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且sTSS被计算为这些测量结果的平均值，即，施用时间段期间或之后的平均每日sTSS。在另外的实施例中，为了在施用时间段期间或之后评估sTSS，受试者每天自我评估sTSS，持续连续两天或更多天，例如连续2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且sTSS被计算为这些测量结果的平均值。在另一个实施例中，进行单次每日sTSS评估，并且单次评分用作施用时间段期间或之后的每日sTSS评分。
在一个实施例中，如本文所公开的用于治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前CRSsNP受试者的sTSS相比，在施用时间段期间或施用时间段之后，使受试者的每日或平均每日sTSS降低。在一个实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在另一个实施例中，受试者是先前已接受鼻外科手术的CRSsNP患者。在另一个实施例中，受试者是先前未接受鼻外科手术的CRSsNP患者。在另一个实施例中，受试者是在施用时间段之前sTSS(涉及鼻充血、前/后鼻漏、面部疼痛/压力)≥5的CRSsNP患者。
在一些实施例中，如本文所公开的用于治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的sTSS相比，在施用时间段期间或施用时间段之后，使受试者的sTSS降低至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在一些实施例中，在施用时间段期间或施用时间段之后受试者的sTSS比在药物组合物的施用之前(即，在施用时间段之前)受试者的sTSS低约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分、约3分、约3.5分、约4分、约4.5分、约5分、约5.5分、约6分、约6.5分、约7分、约7.5分、约8分、约8.5分或约9分。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在另一个实施例中，受试者是难治性CRS患者，例如，难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的用于治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的鼻充血评分(NCS)相比，在施用时间段期间或施用时间段之后，使受试者的NCS降低。在一个实施例中，当在施用时间段之前评估NCS时，受试者每天自我评估NCS，持续两天或更多天，例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且NCS被计算为这些测量结果的平均值。在另外的实施例中，当在施用时间段之前评估NCS时，受试者每天自我评估NCS，持续连续两天或更多天，例如连续2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且NCS被计算为这些测量结果的平均值。在另一个实施例中，进行单次每日NCS评估，并且单次评分用作施用时间段之前的每日NCS。在一个实施例中，为了在施用时间段期间或之后评估NCS，受试者每天自我评估NCS，持续两天或更多天，例如3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且NCS被计算为这些测量结果的平均值。在另外的实施例中，受试者每天自我评估NCS，持续连续两天或更多天，例如连续2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且NCS被计算为这些测量结果的平均值。在另一个实施例中，在施用时间段期间或之后进行单次每日NCS评估，并且单次评分用作施用时间段期间或之后的每日NCS评分。
在一个实施例中，NCS是24小时时间段内的鼻充血/阻塞严重程度评分(即，每日NCS)。在另外的实施例中，NCS是由受试者评估的每日鼻窦总体症状评分(sTSS)的一部分。在一个实施例中，用以下量表来评估NCS评分：
0(＝无症状)；
1(＝轻微症状(症状明显存在，但意识最低且容易耐受))；
2(＝中等症状(明确意识到令人烦恼但可耐受的症状))；以及
3(＝严重症状(难以耐受、干扰活动或日常生活的症状))。
在一个实施例中，NCS被评估为每日NCS。在另一个实施例中，NCS被评估为平均每日NCS，例如，在2天或更多天的时间段内，例如，2天或更多连续天数内。
在一个实施例中，受试者是基线NCS≥2的CRSsNP患者(即，在施用时间段之前，受试者的NCS≥2)。在一些实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的NCS相比，在施用时间段期间或施用时间段之后，使受试者的NCS降低至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在一些实施例中，在药物组合物的施用时间段期间或施用时间段之后受试者的NCS比在施用时间段之前受试者的NCS低约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分或约3分。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在另一个实施例中，受试者是难治性CRS患者，例如，难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的治疗CRS的方法包括与在所述施用时间段之前受试者的前/后鼻漏严重程度评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的前/后鼻漏严重程度评分降低。在一个实施例中，当在施用时间段之前评估前/后鼻漏严重程度评分时，受试者每天自我评估前/后鼻漏严重程度评分，持续2天或更多天，例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且前/后鼻漏严重程度评分被计算为这些测量结果的平均值，即，施用时间段之前的平均每日前/后鼻漏严重程度评分。在另外的实施例中，平均每日前/后鼻漏严重程度评分是在连续2天或更多天内获得的评分的平均值。在另一个实施例中，进行单次每日前/后鼻漏严重程度评分评估，并且单次评分用作施用时间段之前的每日前/后鼻漏严重程度评分。在一个实施例中，为了在施用时间段期间或之后评估前/后鼻漏严重程度评分，受试者每天自我评估前/后鼻漏严重程度评分，持续2天或更多天，例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且前/后鼻漏严重程度评分被计算为这些测量结果的平均值，即，施用时间段期间或之后的平均每日前/后鼻漏严重程度评分。在另外的实施例中，平均每日前/后鼻漏严重程度评分是在连续2天或更多天内获得的评分的平均值。在另一个实施例中，进行单次每日前/后鼻漏严重程度评分评估，并且单次评分用作施用时间段期间或之后的每日前/后鼻漏严重程度评分。
在一个实施例中，所评估的前/后鼻漏严重程度评分是每日前/后鼻漏严重程度评分。在另一个实施例中，所评估的前/后鼻漏严重程度评分是平均每日前/后鼻漏严重程度评分。在一个实施例中，受试者是CRSsNP患者。
在一个实施例中，前/后鼻漏严重程度评分是sTSS评分的组成部分。在一个实施例中，无论前/后鼻漏严重程度评分是否是sTSS评分的组成部分，对前者进行如下评估：
0(＝无症状)；
1(＝轻微症状(症状明显存在，但意识最低且容易耐受))；
2(＝中等症状(明确意识到令人烦恼但可耐受的症状))；以及
3(＝严重症状(难以耐受、干扰活动或日常生活的症状))。
在一些实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的前/后鼻漏严重程度评分相比，在施用时间段期间或施用时间段之后，使受试者的前/后鼻漏严重程度评分降低至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在一些实施例中，在施用时间段期间或施用时间段之后受试者的前/后鼻漏严重程度评分比在施用时间段之前受试者的前/后鼻漏严重程度评分低约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分或约3分。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在另一个实施例中，受试者是难治性CRS患者，例如，难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的面部疼痛/压力严重程度评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的面部疼痛/压力严重程度评分降低。在一个实施例中，当在施用时间段之前评估面部疼痛/压力严重程度评分时，受试者每天自我评估面部疼痛/压力严重程度评分，持续两天或更多天，例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且面部疼痛/压力严重程度评分被计算为这些测量结果的平均值，即，施用时间段之前的平均每日面部疼痛/压力严重程度评分。在另外的实施例中，平均每日面部疼痛/压力严重程度评分是在连续2天或更多天内获得的评分的平均值。在另一个实施例中，进行单次每日面部疼痛/压力严重程度评分评估，并且单次评分用作施用时间段之前的每日面部疼痛/压力严重程度评分。在一个实施例中，为了在施用时间段期间或之后评估面部疼痛/压力严重程度评分，受试者每天自我评估面部疼痛/压力严重程度评分，持续两天或更多天，例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，并且面部疼痛/压力严重程度评分被计算为这些测量结果的平均值，即，施用时间段期间或之后的平均每日面部疼痛/压力严重程度评分。在另外的实施例中，平均每日面部疼痛/压力严重程度评分是在连续2天或更多天内获得的评分的平均值。在另一个实施例中，进行单次每日面部疼痛/压力严重程度评分评估，并且单次评分用作施用时间段期间或之后的每日面部疼痛/压力严重程度评分。在一个实施例中，所评估的面部疼痛/压力严重程度评分是每日面部疼痛/压力严重程度评分，即，基于过去24小时内的面部疼痛/压力严重程度评估的评分。在另一个实施例中，所评估的面部疼痛/压力严重程度评分是平均每日面部疼痛/压力严重程度评分。在一个实施例中，受试者是CRSsNP患者。
在一个实施例中，面部疼痛/压力严重程度评分是sTSS评分的一部分。在一个实施例中，对面部疼痛/压力严重程度评分进行如下评估：
0(＝无症状)；
1(＝轻微症状(症状明显存在，但意识最低且容易耐受))；
2(＝中等症状(明确意识到令人烦恼但可耐受的症状))；以及
3(＝严重症状(难以耐受、干扰活动或日常生活的症状))。
在一些实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的面部疼痛/压力严重程度评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的面部疼痛/压力严重程度评分降低至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在一些实施例中，在施用时间段期间或之后受试者的面部疼痛/压力严重程度评分比在施用时间段之前受试者的面部疼痛/压力严重程度评分低约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分或约3分。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在另一个实施例中，受试者是难治性CRS患者，例如，难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的伦德-麦凯(LMK)评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的伦德-麦凯评分降低。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
LMK总评分基于对受试者的每个窦区的计算机断层摄影(CT)扫描发现的评估。浑浊程度在0(正常)、1(部分浑浊)至2(完全浑浊)之间进行评级。然后可以将这些分数应用于每一侧上的上颌窦、筛前窦、筛后窦、蝶窦和额窦。可以在LMK评分中将窦口鼻道复合体分级为0(未闭塞)或2(闭塞)。因此，然后得出每侧最大评分为12，总评分为24(Lund和Mackay(1993).《鼻学》31,183-184，所述文献通过引用整体并入本文)。
在一些实施例中，对受试者的鼻旁窦、受试者的窦口鼻道复合体中的一者或两者或其组合进行CT扫描。在一些实施例中，对受试者的右窦口鼻道复合体、受试者的左窦口鼻道复合体或其组合进行CT扫描。在一些实施例中，对以下中的一者或多者进行CT扫描：(a)右额窦；(b)左额窦；(c)右前筛窦；(d)左前筛窦；(e)右后筛窦；(f)左后筛窦；(g)右上颌窦；(h)左上颌窦；(i)受试者的右蝶窦；(j)受试者的左蝶窦；或(k)其组合。
在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的LMK评分大于未患有CRS的受试者的LMK评分。在一些实施例中，在药物组合物的施用时间段之前，受试者的伦德-麦凯评分大于或等于4。例如，在一些实施例中，在药物组合物的施用时间段之前，需要治疗的受试者的伦德-麦凯评分是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的用于治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的伦德-麦凯评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的LMK评分降低。在另外的实施例中，治疗包括使LMK评分降低至<4。在一些实施例中，治疗包括在施用时间段期间或之后，使受试者的LMK评分降低至0、1、2或3。在一些实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前(例如，在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)受试者的LMK评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的LMK评分降低至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在一些实施例中，本文所提供的方法包括在施用时间段期间或之后，使受试者的LMK评分降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1,5、16、17、18、19、20、21、22、23或24。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
CT扫描可用于评估鼻旁窦黏膜的变化。CT上显示的粘膜增厚目前被认为是客观的CRS诊断标准。根据CT图像确定疾病体积百分比的3维评估是可以在CT图像上获得的关于疾病严重程度的最全面且精确的信息。在一些实施例中，本文所提供的治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的鼻窦浑浊百分比相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的鼻窦浑浊百分比降低，如通过CT扫描容量分析测量的。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前(例如，在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，通过鼻镜检查评估受试者的CRS的一种或多种症状。在一个实施例中，对受试者进行的鼻镜检查可以揭示以下中的一者或多者：(i)鼻干燥；(ii)干燥的鼻涕；(iii)纤维蛋白沉积；(iv)鼻阻塞；或(v)其任何组合。在一些实施例中，本文所提供的治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前(例如，在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)受试者的鼻镜检查总评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的鼻镜检查总评分降低。如本文所使用的，“鼻镜检查总评分”是指从基于以下而客观记录的临床内窥镜检查结果获得的总评分：(i)鼻干燥；(ii)干燥的鼻涕；(iii)纤维蛋白沉积；以及(iv)鼻阻塞。所有与鼻镜粘膜检查结果相关的变量均使用4分制量表如下进行评估：不存在＝0，轻微＝1，中等＝2，以及严重＝3。鼻镜检查总评分的进一步详细信息提供于Gouteva等人(2014).《过敏杂志(J Allergy)》(开罗(Cairo)).2014,635490中，所述文献的内容通过引用整体并入本文。在一些实施例中，本文所提供的方法包含对受试者进行鼻镜检查，其中所述鼻镜检查在(i)施用时间段之前以及(ii)施用时间段期间或之后进行。
在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的鼻镜检查总评分大于未患有CRS的对照受试者的鼻镜检查总评分。在一些实施例中，在施用时间段之前，例如，在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，受试者的鼻镜检查总评分大于1。例如，在一些实施例中，在施用时间段之前，例如，在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，受试者的鼻镜检查总评分是为2或3。
在一些实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的鼻镜检查总评分≤1。在另外的实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的鼻镜检查总评分是0或1。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的CRS治疗方法包括与在施用时间段之前(例如，在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)受试者的鼻腔鼻窦结局测试22(SNOT-22)评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的SNOT-22评分降低。“SNOT-22”是一种患者报告的结局测量方法，其被开发用于CRS伴或不伴鼻息肉，并且含有根据5类别量表进行评估的22个单独的问题。这些问题涵盖了广泛的健康和健康相关的生活质量问题，包含身体问题、功能限制和情绪后果。SNOT-22评分的范围为0至110，其中最小临床重要差异(MCID)为≥8.9分。评分越低指示影响越小并且生活质量越好。受试者报告SNOT-22评分的回顾期是先前2周。SNOT-22中的22个单独的问题分为五(5)个领域并且包含鼻、耳、睡眠、总体/实践和情绪领域。关于SNOT-22的进一步详细信息提供于Hopkins等人(2009).《临床耳鼻喉科(Clin.Otolaryngol.)》34,447-454以及Kennedy等人(2013).《过敏哮喘和免疫学年鉴(Ann Allergy Asthma Immunol)》.111(4),246-251中，所述文献中的每一个的内容通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，用于治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的SNOT-22评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的SNOT-22评分降低8分或更多、9分或更多或10分或更多。在一个实施例中，紧接在接受治疗方法之前测量SNOT-22评分。在另一个实施例中，在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天测量SNOT-22评分。
在一些实施例中，用于治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的SNOT-22评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的SNOT-22评分降低约8分至约40分、约8分至约30分、约8分至约20分、约8分至约18分、约8分至约16分或约8分至约14分。在一些实施例中，用于治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的SNOT-22评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的SNOT-22评分降低约9分至约40分、约9分至约30分、约9分至约20分、约9分至约18分、约9分至约16分或约9分至约14分。
在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的SNOT-22评分大于未患有CRS的对照受试者的SNOT-22评分。在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的SNOT-22评分大于或等于30。例如，在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的SNOT-22评分是约30至约110、约30至约100、约30至约90、约30至约80、约30至约70、约30至约60或约30至约50。在另一个实施例中，受试者的SNOT-22评分是约40至约110、约40至约100、约40至约90、约40至约80、约40至约70或约40至约60。在甚至另一个实施例中，在施用时间段之前，受试者的SNOT-22评分是约50至约110、约60至约110、约70至约110、约80至约110或约90至约110。
在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的SNOT-22评分大于未患有CRS的对照受试者的SNOT-22评分。在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的SNOT-22评分≥30。例如，在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的SNOT-22评分是30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109或110。在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的SNOT-22评分≥20。
。在一些实施例中，本文所提供的用于治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的SNOT-22评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的SNOT-22评分降低至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的用于治疗CRS的方法包括在施用时间段期间或之后，使受试者的SNOT-22评分降低至少约10％。在一些实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的SNOT-22评分<30。例如，在一些实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的SNOT-22评分是29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0。在一些实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的SNOT-22评分<20。在治疗CRS包括使受试者的SNOT-22评分降低的一个实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的视觉模拟量表(VAS)评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的VAS评分降低。在一个实施例中，在施用时间段之前，例如，紧接在治疗方法之前或在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，受试者的VAS评分≥5。在另一个实施例中，受试者是CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
对VAS进行验证以用于患有CRS的成年人，以评估疾病的总体严重程度。参见Fokkens等人,(2012).《鼻学增刊(Rhinol Suppl.)》；50(23),1-298，所述文献通过引用整体并入本文。参与者被要求回答“您的鼻窦炎症状有多麻烦？”VAS级别为从0(不麻烦)至10(能想到的最糟糕的麻烦)。VAS量表可以用于确定疾病的严重程度(轻微、中等或严重)。VAS评分>5被认为会影响生活质量(即，不受控制的症状)，VAS评分>2至≤5被认为是部分受控的症状，并且<2被认为是控制良好的症状。参见Mullol等人(2022).《过敏症与临床免疫学实践》.10(6),1434-1453，所述文献通过引用整体并入本文。基于总体严重程度，VAS评分如下：
轻微＝VAS 0-3
中等＝VAS>3-7
严重＝VAS>7-10
在一个实施例中，VAS评分用于评估受试者在过去24小时内的症状。在另外的实施例中，VAS由受试者自行管理。在另外的实施例中，VAS以电子方式自行管理。
在一些实施例中，本文所提供的用于治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前(例如，紧接在治疗方法之前或在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)受试者的VAS评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的VAS评分降低至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一个实施例中，用于治疗CRS的方法包括使受试者的VAS评分从严重评分降低至中等评分。在另一个实施例中，用于治疗CRS的方法包括使受试者的VAS评分从严重评分降低至轻微评分。在甚至另一个实施例中，用于治疗CRS的方法包括使受试者的VAS评分从中等评分降低至轻微评分。
在一个实施例中，在施用时间段之前，受试者的VAS评分≥5。
在一些实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的鼻吸气流量峰值(PNIF)相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的PNIF增加。PNIF是通过测量强迫吸气期间穿过两个鼻腔的空气流量来评估鼻部通道阻塞，以升/分钟表示。PNIF是一种经过充分验证的技术，其用于评估通过鼻部的鼻流量(Scadding等人(2011).《临床与转化过敏(Clin Transl Allergy)》1:2，所述文献通过引用整体并入本文)。在一个实施例中，使用检查便携式鼻吸气流量计测量PNIF。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一个实施例中，获得一天内的三个PNIF读数，并且最高读数用于评估。在一些实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的PNIF相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的PNIF增加至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的患者整体严重程度印象(PGI-S)评分或患者整体变化印象(PGI-C)评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的相应评分提高。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。PGI-S和PGI-C都是使用平衡李克特量表(Likert scale)的单项问卷，其要求参与者对CRS的严重程度进行评分。具体地，PGI-S使用单状态5分制分类量表，其中更高评分指示更严重的CRS。PGI-C用于通过过渡性7分制类别量表在特定时间点对感知到的CRS状态响应于治疗的变化进行评分。在PGI-C的情况下，评分降低指示CRS改善，并且评分增加指示CRS恶化。
在一些实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的PGI-S评分或PGI-C评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的PGI-S评分或PGI-C评分提高至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的PGI-S评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的PGI-S评分提高约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分、约3分、约3.5分、约4分或约4.5分。在一个实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的PGI-S评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的PGI-S评分提高约0.5分至约4.5分、约1分至约4.5分、约1.5分至约4.5分、约2分至约4.5分、约2.5分至约4.5分、约3分至约4.5分、约0.5分至约4分、约0.5分至约3.5分、约0.5分至约3分、约0.5分至约2.5分、约0.5分至约2分、约1分至约4分、约1分至约3.5分、约1.5分至约3分、约1.5分至约2.5分、约1.5分至约2分。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的PGI-C评分相比，在施用时间段期间或施用时间段之后，使受试者的PGI-C评分提高约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分、约3分、约3.5分、约4分、约4.5分、约5分、约5.5分、约6分或约6.5分。在一个实施例中，本文所提供的方法包括与在施用时间段之前受试者的PGI-C评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的PGI-C评分提高约0.5分至约6.5分、约1分至约6.5分、约1.5分至约6.5分、约2分至约6.5分、约2.5分至约6.5分、约3分至约6.5分、约3.5分至约6.5分、约4分至约6.5分、约4.5分至约6.5分、约5分至约6.5分、约0.5分至约6分、约0.5分至约5.5分、约0.5分至约5分、约0.5分至约4.5分、约0.5分至约4分、约1分至约6.5分、约1.5分至约6分、约2分至约5.5分、约2.5分至约5分、约3分至约4.5分。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的方法包括或与对照受试者相比，增加第一次使用用全身性皮质类固醇、抗生素或鼻外科手术对受试者进行挽救的时间长度，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。在另外的实施例中，受试者和对照受试者各自是CRSsNP患者，例如，难治性CRSsNP患者。在一个实施例中，第一次使用挽救的时间长度增加约1天、约3天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周或约6周。在另一个实施例中，第一次使用挽救的时间长度增加至少约1天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周或至少约6周。在另一个实施例中，第一次使用挽救的时间长度增加约20天至约100天、约30天至约100天、约20天至约75天、约20天至约50天或约20天至约40天。在另一个实施例中，第一次使用挽救的时间长度增加至少1个月，例如，约1个月至约6个月、约1个月至约4个月或约1个月至约3个月。
在一些实施例中，本文所提供的治疗CRS的方法包括或与对照受试者相比，降低由于CRS症状恶化而用全身性皮质类固醇、抗生素或鼻外科手术对受试者进行挽救的频率，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。在另外的实施例中，受试者和对照受试者各自是CRSsNP患者，例如，难治性CRSsNP患者。在一个实施例中，在约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约9个月、约12个月、约15个月、约18个月、约21个月或约24个月的时间段内计算挽救频率。在一个实施例中，受试者的挽救频率降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约50％。在另一个实施例中，受试者的挽救频率降低至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约50％。
在一些实施例中，所述方法包括与在施用时间段之前(例如，紧接在治疗方法之前或在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)受试者的宾夕法尼亚大学气味识别测试(UPSIT)评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的UPSIT评分增加。“UPSIT”是一种可商购获得的测试，其用于评估个体的嗅觉系统的气味识别功能。UPSIT评分的理论范围在0至40的范围内。进一步详细信息提供于Doty等人(1989).《知觉与心理物理学(Perception&Psychophysics)》45,381-384和Saltagi等人(2021).《过敏与鼻学(Allergy&Rhinology)》,12,1-17中，所述文献中的每一个的内容通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，治疗CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的UPSIT评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的UPSIT评分增加。在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的UPSIT评分小于33。在一个实施例中，在施用时间段之前，受试者的UPSIT评分小于18。在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的UPSIT评分是32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0。
在一些实施例中，在施用时间段期间或之后受试者的UPSIT评分大于在施用时间段之前受试者的UPSIT评分。在一些实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的UPSIT评分>33。在一些实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的UPSIT评分>18。在一些实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的UPSIT评分是19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。在一些实施例中，本文所提供的方法包括在施用时间段期间或之后，使受试者的UPSIT评分增加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。在另一个实施例中，本文所提供的方法包括在施用时间段期间或之后，使受试者的UPSIT评分增加约1至约40、约1至约30、约1至约20、约2至约30、约2至约20、约5至约40、约5至约30、约5至约20或约5至约10。
在一些实施例中，所述方法包括与在施用时间段之前(例如，紧接在治疗方法之前或在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)受试者的UPSIT评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的UPSIT评分增加至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在另一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，所述方法包括与在施用时间段之前(例如，紧接在治疗方法之前或在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)受试者的UPSIT评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的UPSIT评分增加至少约2倍(例如，约3倍、约4倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍、约30倍、约35倍或约40倍，包含其间的所有值和子范围)。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在另一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，本文所提供的用于治疗CRS的方法包括例如通过改良伦德-肯尼迪(MLK)内窥镜评分系统来确定受试者的鼻窦内窥镜评分。如本文所使用的，“MLK”内窥镜评分系统如Psaltis等人(2014)《喉镜(The Laryngoscope)》124,2216-2223中所描述，所述文献通过引用整体并入本文。MLK内窥镜评分系统的理论范围为0至12。
用于治疗有需要的受试者的CRS的方法的一个实施例包括与在施用时间段之前(例如，紧接在治疗方法之前或在施用时间段之前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天)受试者的MLK内窥镜检查评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的MLK内窥镜检查评分降低。在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的MLK评分大于或等于4。例如，在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的MLK评分是5、6、7、8、9、10、11或12。在另一个实施例中，在施用时间段之前，受试者的MLK评分是约5至约12、约6至约12、约7至约12、约8至约12或约10至约12。在一些实施例中，在施用时间段之前，受试者的MLK评分高于未患有CRS的对照受试者的MLK评分。
在一些实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的鼻窦内窥镜检查的MLK评分<4。例如，在一些实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的鼻窦内窥镜检查的MLK评分是3、2、1或0。在一些实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的MLK评分降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在另一个实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的MLK评分降低1至约12、约2至约12、约3至约12、约4至约12、约5至约12、约6至约12、约7至约12、约8至约12或约9至约12。在又另一个实施例中，在施用时间段期间或之后，受试者的MLK评分降低1至约12、约2至约11、约3至约10、约4至约9。
在一些实施例中，用于治疗有需要的受试者的CRS的方法包括与在施用时间段之前受试者的MLK评分相比，在施用时间段期间或之后，使受试者的MLK评分降低至少约2％(例如，约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包含位于其间的所有值和子范围)。在另外的实施例中，受试者是CRSsNP患者。在另外的实施例中，受试者是在施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。在一个实施例中，受试者是难治性CRSsNP患者。
在一些实施例中，在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞的数量大于从未患有CRS的对照受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞的数量。在一些实施例中，在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞的数量是从未患有CRS的对照受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞的数量的至少约1.2倍(例如，约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约3.5倍、约4倍、约4.5倍、约5倍、约5.5倍、约6倍、约6.5倍、约7倍、约7.5倍、约8倍、约8.5倍、约9倍、约9.5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍或约30倍，包含位于其间的所有值和子范围)。在一些实施例中，在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞的数量比从未患有CRS的对照受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞的数量大至少约2％(例如，约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，与未患有CRS的对照受试者相比，在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的细胞间粘附分子1(ICAM1)的水平更高。在一些实施例中，在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的ICAM1的水平是从未患有CRS的对照受试者获得的生物样品中的ICAM1的水平的至少约1.2倍(例如，约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约3.5倍、约4倍、约4.5倍、约5倍、约5.5倍、约6倍、约6.5倍、约7倍、约7.5倍、约8倍、约8.5倍、约9倍、约9.5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍或约30倍，包含位于其间的所有值和子范围)。在一些实施例中，在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的ICAM1的水平比从未患有CRS的对照受试者获得的生物样品中的ICAM1的水平大至少约2％(例如，约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，与从未患有CRS的对照受试者获得的组织中的一个或多个基因的表达相比，在施用时间段之前受试者的组织中的一个或多个基因的表达改变。在一些实施例中，与未患有CRS的对照受试者相比，在施用时间段之前受试者的组织中的一个或多个基因的表达增加。在一些实施例中，在施用时间段之前从受试者获得的组织中的一种或多种基因的表达是从未患有CRS的对照受试者获得的组织中的一个或多个基因的表达的至少约1.2倍(例如，约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约3.5倍、约4倍、约4.5倍、约5倍、约5.5倍、约6倍、约6.5倍、约7倍、约7.5倍、约8倍、约8.5倍、约9倍、约9.5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍或约30倍，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，与从未患有CRS的对照受试者获得的组织中的一个或多个基因的表达相比，在施用时间段之前从受试者获得的组织中的一种或多种基因的表达高至少约2％(例如，约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，与未患有CRS的对照受试者相比，在施用时间段之前受试者的组织中的一个或多个基因的表达减少。在一些实施例中，在施用时间段之前从受试者获得的组织中的一种或多种基因的表达比从未患有CRS的对照受试者获得的组织中的一个或多个基因的表达少至少约2％(例如，约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，组织是鼻窦组织。在一些实施例中，一个或多个基因编码选自由以下组成的组的蛋白质：T-bet、GATA结合蛋白3(GATA-3)、RAR相关孤儿受体C、IFN-γ、白细胞介素(IL)-5、IL-17A、IL-22、IL-23、IL-8、TLR-2和IL-10。
在一些实施例中，需要治疗的受试者有风险患上CRS。因此，在需要治疗的受试者有风险患上CRS的情况下，本文所提供的方法可以被认为是预防性的。在一些实施例中，有风险患上CRS的受试者患有或已经患有以下病状中的一种或多种：急性鼻窦炎、病毒性呼吸道感染、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、哮喘、支气管炎、肺炎、胃食管反流病、腺样体扁桃体炎、睡眠呼吸暂停、中耳炎、过敏性或非过敏性上气道疾病、过敏性或非过敏性下气道疾病、上皮细胞病症、常见变异型免疫缺陷、HIV感染、囊性纤维化(CF)、纤毛运动障碍、肉芽肿性多血管炎、结节病和慢性阻塞性肺病。
在一些实施例中，需要治疗的受试者反复暴露于或曾经反复暴露于烟草烟雾。如本文所使用的，“反复暴露”于烟草烟雾涉及频率足以关联、导致或增加吸入烟草烟雾而产生一种或多种不良影响的风险的暴露。吸入烟草烟雾的非限制性不良影响是癌症(例如，肺癌)、冠心病、呼吸道感染、中风、肺病、糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、慢性支气管炎、结核病、眼病、免疫功能障碍和类风湿性关节炎。在一些实施例中，受试者至少每月一次，例如，至少两周一次、至少一周一次、至少每隔一天、至少每天或每天若干次暴露于烟草烟雾。在一些实施例中，受试者是吸食含烟草产品(如香烟)的主动吸烟者。在一些实施例中，受试者被动地暴露于烟草烟雾。
在一些实施例中，需要治疗的受试者的编码选自由以下组成的组的蛋白质的基因中具有一个或多个突变：环1A和YY1结合蛋白(RYBP)、酰氧基酰基水解酶(AOAH)、IL-1受体相关激酶4、IL-1受体样1、Toll样受体(TLR)-2、TLR-1、TLR-5、囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)和转化生长因子β-1。在一些实施例中，所述一个或多个突变是单核苷酸多态性。在一些实施例中，所述单核苷酸多态性在编码AOAH的基因中是rs4504543，或在编码RYBP的基因中是rs4532099。关于CRS相关突变和风险因素的进一步详细信息提供于Cho等人,《过敏症与临床免疫学实践》.2016中，所述文献的内容通过引用整体并入本文。
在本文所提供的治疗CRS的方法的一些实施例中，CRS与一种或多种选自由以下组成的组的病状的存在或发展相关：过敏性结膜炎、特应性皮炎、哮喘、泌尿道感染以及皮肤/软组织感染。
在一个实施例中，需要治疗的受试者是患有CRS的成年人，所述受试者具有两种或更多种症状，其中之一是鼻塞、鼻阻塞、鼻充血或流鼻涕(前/后鼻滴漏)，(i)伴或不伴面部疼痛和/或压力；以及(ii)伴或不伴嗅觉减退或丧失；持续≥12周。
在一个实施例中，需要治疗的受试者是患有CRS的儿童，所述受试者具有两种或更多种症状，其中之一是鼻塞、鼻阻塞、鼻充血或流鼻涕(前/后鼻滴漏)，(i)伴或不伴面部疼痛和/或压力以及(ii)伴或不伴咳嗽；持续≥12周。
在一个实施例中，需要治疗的受试者患有难以治疗的CRS，即，尽管用推荐的药物(例如，鼻内皮质类固醇治疗和过去一年中至多两个短期抗生素或全身性皮质类固醇疗程)和外科手术进行治疗，受试者仍有CRS的持续性症状。难以治疗的CRS在本文中也被称为“难治性CRS”。
在一个实施例中，需要治疗的受试者患有原发性CRS，其可以是局部原发性CRS或弥漫性原发性CRS。在另一个实施例中，需要治疗的受试者患有继发性CRS，其可以是局部继发性CRS或弥漫性继发性CRS(Fokkens等人(2020).《鼻学》.58(2),82-111，所述文献通过引用整体并入本文)。
在一些实施例中，在施用时间段之前，从受试者获得的生物样品中的DPP1的水平在约1ng/mL至约1000ng/mL的范围内。本公开进一步提供了治疗有需要的受试者的CRS的方法，所述方法包括：(a)测定从所述受试者获得的生物样品中的DPP1的水平，以及(b)向所述受试者施用包括有效量的本文所公开的化合物中的任一种的药物组合物。在一些实施例中，在步骤(a)中测定的DPP1的水平或在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的DPP1的水平在约1ng/mL至约1000ng/mL的范围内，例如约3ng/mL、约5ng/mL、约7ng/mL、约10ng/mL、约13ng/mL、约15ng/mL、约17ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约150ng/mL、约200ng/mL、约250ng/mL、约300ng/mL、约350ng/mL、约400ng/mL、约450ng/mL、约500ng/mL、约550ng/mL、约600ng/mL、约650ng/mL、约700ng/mL、约750ng/mL、约800ng/mL、约850ng/mL、约900ng/mL、约950ng/mL或约1000ng/mL，包含位于其间的所有值和子范围。在一些实施例中，在步骤(a)中测定的DPP1的水平或在施用组合物之前从受试者获得的生物样品中的DPP1的水平在约5ng/mL至约20ng/mL的范围内。在一些实施例中，在步骤(a)中测定的DPP1的水平或在施用组合物之前从受试者获得的生物样品中的DPP1的水平在约1ng/mL至约100ng/mL的范围内。
在一些实施例中，在步骤(a)中测定的DPP1的水平或活性或在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的DPP1的水平或活性分别是未患有CRS的对照受试者的DPP1的水平或活性的至少约1.2倍(例如，约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约3.5倍、约4倍、约4.5倍、约5倍、约5.5倍、约6倍、约6.5倍、约7倍、约7.5倍、约8倍、约8.5倍、约9倍、约9.5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍或约30倍，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，在步骤(a)中测定的DPP1的水平或活性或在施用组合物之前从受试者获得的生物样品中的DPP1的水平或活性分别比未患有CRS的对照受试者的DPP1的水平或活性高至少约2％(例如，约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，在施用时间段期间或之后从受试者获得的生物样品中的DPP1的活性小于：(a)在施用组合物之前从受试者获得的生物样品中的DPP1的活性；和/或(b)从对照受试者获得的生物样品中的DPP1的活性，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述组合物。在一些实施例中，在施用时间段期间或施用时间段之后从受试者获得的生物样品中的DPP1的活性比以下低至少约2％(例如，约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包含位于其间的所有值和子范围)：(a)在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的DPP1的活性；和/或(b)从对照受试者获得的生物样品中的DPP1的活性，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用药物组合物。
在一些实施例中，在施用时间段期间或之后从受试者获得的生物样品中的DPP1的水平小于：(a)在施用组合物之前从受试者获得的生物样品中的DPP1的水平；和/或(b)从对照受试者获得的生物样品中的DPP1的水平，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述组合物。在一些实施例中，在施用时间段期间或之后从受试者获得的生物样品中的DPP1的水平比以下低至少约2％(例如，约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包含位于其间的所有值和子范围)：(a)在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的DPP1的水平；和/或(b)从对照受试者获得的生物样品中的DPP1的水平，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用药物组合物。
在一些实施例中，DPP1和其水平可以使用例如蛋白质印迹和酶促活性测定的方法来检测和/或定量。进一步详细信息提供于Pham等人(1999).《美国国家科学院院刊(ProcNatl Acad Sci)》96(15),8627-32；Chen等人(2021).《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》64,11857-11885；Hamon等人(2016).《生物化学杂志(J Biol Chem)》.291(16),8486-99；以及国际专利申请公开第2021/154812号中，所述文献中的每一个的内容通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，在施用时间段之前，从受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞胞外诱捕网(NET)的水平在约1ng/mL至约1000ng/mL的范围内。本公开进一步提供了治疗有需要的受试者的CRS的方法，所述方法包括：(a)测定从所述受试者获得的生物样品中的NET的水平，以及(b)向所述受试者施用包括有效量的本文所公开的化合物中的任一种的药物组合物，持续一定施用时间段。在一些实施例中，在步骤(a)中测定的NET的水平或在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞胞外诱捕网(NET)的水平在约1ng/mL至约1000ng/mL的范围内，例如约3ng/mL、约5ng/mL、约7ng/mL、约10ng/mL、约13ng/mL、约15ng/mL、约17ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约150ng/mL、约200ng/mL、约250ng/mL、约300ng/mL、约350ng/mL、约400ng/mL、约450ng/mL、约500ng/mL、约550ng/mL、约600ng/mL、约650ng/mL、约700ng/mL、约750ng/mL、约800ng/mL、约850ng/mL、约900ng/mL、约950ng/mL或约1000ng/mL，包含位于其间的所有值和子范围。
在一些实施例中，在步骤(a)中测定的NET的水平或在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的NET的水平是未患有CRS的健康受试者的NET的水平的至少约1.2倍(例如，约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约3.5倍、约4倍、约4.5倍、约5倍、约5.5倍、约6倍、约6.5倍、约7倍、约7.5倍、约8倍、约8.5倍、约9倍、约9.5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍或约30倍，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，在步骤(a)中测定的NET的水平或在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的NET的水平比未患有CRS的对照受试者的NET的水平高至少约2％(例如，约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％或约1000％，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，在施用时间段期间或之后从受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞胞外诱捕网(NET)的水平小于：(a)在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的NET的水平；和/或(b)从对照受试者获得的生物样品中的NET的水平，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用药物组合物。在一些实施例中，在施用时间段期间或施用时间段之后从受试者获得的生物样品中的NET的水平比以下低至少约2％(例如，约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包含位于其间的所有值和子范围)：(a)在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的NET的水平；和/或(b)从对照受试者获得的生物样品中的NET的水平，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用药物组合物。
在一些实施例中，NET的水平是循环血浆NET的水平。在一些实施例中，NET的水平是通过以下测定的：使用酶联免疫吸附测定(ELISA)测量与NET分子(如髓过氧化物酶(MPO-DNA)或嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE-DNA))复合的DNA；通过荧光显微镜测量瓜氨酸化组蛋白的存在；NET组分的流式细胞术检测；免疫荧光法检测NET相关分子(NE、MPO、CitH3)与细胞外DNA的共定位；或使用流式细胞术或基于共聚焦显微镜的方法。有关测定NET的水平的进一步详细信息提供于Arends等人(2019).《视觉实验杂志(J.Vis.Exp.)》143,e59150；Gál等人(2020).《科技报告(Sci Rep)》10,4320；以及等人(2019).《动脉硬化、血栓形成和血管生物学(Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology)》39,1724-1738中，所述文献中的每一个出于所有目的通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，在施用时间段之前，从受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSP)的水平在约1ng/mL至约1000ng/mL的范围内。本公开进一步提供了治疗有需要的受试者的CRS的方法，所述方法包括：(a)测定从所述受试者获得的生物样品中的NSP的水平，以及(b)向所述受试者施用包括有效量的本文所公开的化合物中的任一种的药物组合物，持续一定施用时间段。在一些实施例中，在步骤(a)中测定的NSP的水平或在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的NSP的水平在约1ng/mL至约1000ng/mL的范围内，例如约3ng/mL、约5ng/mL、约7ng/mL、约10ng/mL、约13ng/mL、约15ng/mL、约17ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约150ng/mL、约200ng/mL、约250ng/mL、约300ng/mL、约350ng/mL、约400ng/mL、约450ng/mL、约500ng/mL、约550ng/mL、约600ng/mL、约650ng/mL、约700ng/mL、约750ng/mL、约800ng/mL、约850ng/mL、约900ng/mL、约950ng/mL或约1000ng/mL，包含位于其间的所有值和子范围。
在一些实施例中，在步骤(a)中测定的NSP的水平或活性或在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的NSP的水平或活性分别是未患有CRS的对照受试者的NSP的水平或活性的至少约1.2倍(例如，约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约3.5倍、约4倍、约4.5倍、约5倍、约5.5倍、约6倍、约6.5倍、约7倍、约7.5倍、约8倍、约8.5倍、约9倍、约9.5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍或约30倍，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，在步骤(a)中测定的NSP的水平或活性或在施用时间段之前从受试者获得的生物样品中的NSP的水平或活性分别比未患有CRS的对照受试者的NSP的水平或活性高至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约200％、至少约300％、至少约400％、至少约500％、至少约600％、至少约700％、至少约800％、至少约900％或至少约1000％，包含位于其间的所有值和子范围)。
在一些实施例中，在施用时间段期间或之后从受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSP)的活性小于：(a)在所述施用时间段之前从所述受试者获得的生物样品中的所述NSP的活性；和/或(b)从对照受试者获得的生物样品中的所述NSP的活性，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。在一些实施例中，在施用时间段期间或之后从受试者获得的生物样品中的NSP的活性比以下低至少约2％(例如，至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)：(a)在所述施用时间段之前从所述受试者获得的生物样品中的所述NSP的活性；和/或(b)从对照受试者获得的生物样品中的所述NSP的活性，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。
在一些实施例中，在施用时间段期间或之后从受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSP)的水平小于：(a)在所述施用时间段之前从所述受试者获得的生物样品中的所述NSP的水平；和/或(b)从对照受试者获得的生物样品中的所述NSP的水平，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。在一些实施例中，在施用时间段期间或之后从受试者获得的生物样品中的NSP的水平比以下低至少约2％(例如，至少约3％、约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％，包含位于其间的所有值和子范围)：(a)在所述施用时间段之前从所述受试者获得的生物样品中的所述NSP的水平；和/或(b)从对照受试者获得的生物样品中的所述NSP的水平，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。
在一些实施例中，NSP是分泌的NSP或细胞质颗粒中的NSP。在一些实施例中，NSP是NSP的前体形式(proform)。在一些实施例中，NSP是NSP的活性形式。在一些实施例中，NSP是NSP的分泌的前体形式。在一些实施例中，NSP是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、蛋白酶3(PR3)、组织蛋白酶G(CatG)、嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶4(NSP4)或其任何组合。在一些实施例中，NSP是细胞表面定位的NSP、细胞内NSP或其组合。在一些实施例中，使用流式细胞术测量细胞表面定位的NSP或细胞内NSP的水平。
在一些实施例中，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、蛋白酶3(PR3)、组织蛋白酶G(CatG)或其水平可以使用例如蛋白质印迹、ELISA测定、酶促活性测定或其任何组合等方法来检测和/或定量。ELISA测定的非限制性实例包含来自ProAxsis公司(ProAxsis)(北爱尔兰贝尔法斯特)的活性NE免疫测定、活性PR3免疫测定和活性CatG免疫测定。活性测定的非限制性实例包含NE酶促动力学测定、PR3酶促动力学测定和CatG酶促动力学测定。在一些实施例中，NSP4和其水平可以使用例如蛋白质印迹和酶促活性测定的方法来检测和/或定量。进一步详细信息提供于Perera等人(2012).《美国国家科学院院刊(PNAS)》109,6229-6234；Perera等人(2013).《免疫学杂志(JImmunol)》191,2700-2707；Kasperkiewicz等人(2015).《公共科学图书馆·综合(PLoSOne)》10(7):e0132818中；所述文献中的每一个通过引用并入本文。
在一些实施例中，生物样品包括鼻窦组织、血液、血清、白细胞(WBC)、嗜中性粒细胞或其任何组合。
在本文所提供的治疗CRS的方法中，通过合适的施用途径施用药物组合物。施用途径包含口服、肠内、透粘膜、直肠、鼻内、吸入(例如，通过气雾剂)、经颊(例如，舌下)、阴道、鞘内、眼内、透皮、子宫内(或卵内)、胃肠外(例如，静脉内、皮下、皮内、肌内(包含向骨骼肌、膈肌和/或心肌的施用)、皮内、胸膜内、脑内、关节内、血管内或通过输注)、局部(例如，向皮肤和粘膜表面，包含气道表面施用，以及透皮施用)、淋巴管内等，以及直接组织或器官注射(例如，注射到肝脏、骨骼肌、心肌、膈肌或脑)。在一些实施例中，通过注射到中枢神经系统中来施用。在一个实施例中，通过肠内途径并且通过鼻胃(NG)管进行施用。
在优选实施例中，施用途径是口服。在另外的实施例中，施用是每天一次口服施用。在甚至另外的实施例中，药物组合物包括10mg、25mg或40mg的式(I)化合物。在又甚至另外的实施例中，式(I)化合物是布伦索卡替布。
在任何给定情况下，施用时间段的长短可以取决于正在治疗或预防的CRS的性质和严重程度，并且可以由处方医师决定。在一些实施例中，施用时间段是约30天、约35天、约40天、约45天、约50天、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约24个月、约30个月、约36个月、约4年、约5年、约10年、约15年或约20年。在一些实施例中，本文所公开的化合物或组合物可以施用持续约24周的时间段。在一些实施例中，本文所公开的化合物或组合物可以施用持续约52周的时间段。在又另一个实施例中，施用时间段是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约13个月、至少约14个月、至少约15个月、至少约16个月、至少约17个月、至少约18个月、至少约19个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、至少约24个月、至少约30个月、至少约36个月、至少约4年、至少约5年、至少约10年、至少约15年或至少约20年。
在一些实施例中，本文所提供的方法的施用时间段是至少约30天、至少约35天、至少约40天、至少约45天、至少约50天、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月或至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年。在另一个实施例中，本文所提供的方法的施用时间段是约30天至约180天。在另一个实施例中，施用时间段是约30天至约36个月、或约30天至约30个月、或约30天至约24个月、或约30天至约18个月、或约30天至约12个月、或约30天至约6个月、或约6个月至约30个月、或约6个月至约24个月、或约6个月至约18个月、或约12个月至约36个月、或约12个月至约24个月。
在一个实施例中，施用时间段是约1年至约50年。例如，在一个实施例中，施用时间段是约1年至约40年、约1年至约25年、1年至约20年、约1年至约15年、约1年至约10年、约1年至约5年、约1年至约3年、约1年至约2年、约2年至约15年、约2年至约10年、约2年至约8年、约2年至约5年、约2年至约4年或约2年至约3年。
在一个实施例中，向受试者长期施用药物组合物。也就是说，一旦开始治疗CRS，则向受试者终生施用组合物。
在一些实施例中，在施用时间段期间，可以一天一次或多于一天一次向受试者施用药物组合物。在一些实施例中，在施用时间段期间，可以一天两次向受试者施用组合物。在一些实施例中，在施用时间段期间，可以每天、每隔一天、每隔两天、每隔三天、每隔四天或每隔五天向受试者施用组合物。在一些实施例中，在施用时间段期间，可以每周、每两周或每三周向受试者施用药物组合物。在一些实施例中，在施用时间段期间，每天在大约同一时间施用药物组合物。
在优选实施例中，每天一次施用药物组合物。在另一个实施例中，每天两次施用药物组合物。在另一个实施例中，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次或每周六次施用。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用，或与由治疗医师施用的护理标准结合使用。任何护理标准治疗可以与本文所公开的化合物组合使用。在一些实施例中，受试者已经经历或将要经历用于治疗CRS的外科手术。
在一些实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与次级疗法组合施用于受试者。在一些实施例中，所述次级疗法包括以下中的一种或多种：类固醇、抗组胺剂、抗生素、抗抑郁剂、生物制剂、抗白三烯剂、鼻盐水冲洗和外科手术干预。在一些实施例中，类固醇是丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)或糠酸莫米松(mometasone furoate)。在另外的实施例中，类固醇是糠酸莫米松。在一些实施例中，类固醇局部、鼻内、全身或口服施用。抗组胺剂的非限制性实例包含伪麻黄碱(pseudoephedrine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)和苯海拉明(diphenhydramine)。在一些实施例中，抗生素是大环内酯类抗生素。在一些实施例中，大环内酯类抗生素是红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)或克拉霉素(clarithromycin)。在一些实施例中，抗抑郁剂是地昔帕明(desipramine)或氟西汀(fluoxetine)。在一些实施例中，生物制剂是度普利尤单抗(dupilumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)或美泊利单抗(mepolizumab)。抗白三烯剂的非限制性实例包含孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)以及普鲁司特(pranlukast)和5-脂氧合酶抑制剂(如齐留通(zileuton))。在一些实施例中，外科手术干预是功能性内窥镜鼻窦外科手术(FESS)。
本文所使用的术语“组合”施用应理解为意味着在受试者受病症(如CRS)折磨的过程中向受试者递送两种(或更多种)不同的治疗，使得患者的治疗效果在某个时间点重叠。在某些实施例中，对一种治疗的递送在对第二治疗的递送开始时仍然发生，使得在施用方面存在重叠。这在本文中有时被称为“同时”或“并行”递送。在其它实施例中，对一种治疗的递送在对另一种治疗的递送开始之前结束，这可以被称为“依序”或“串行”递送。
在一些实施例中，治疗由于组合施用而更有效。例如，第二治疗更有效，例如，在较少的第二治疗的情况下看到相当的效果，或者相比于在不存在第一治疗的情况下施用第二治疗的情形下将看到的程度，第二治疗在更大程度上减少症状，或者在第一治疗的情况下看到类似情形。两种治疗的作用可以是部分加性的、完全加性的或大于加性的(协同性的)。
本文采用的组合物包含有效量的本文所公开的化合物中的任何一种或多种或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用，但通常将以药物组合物的形式施用，其中式(I)化合物/盐(活性药物成分(API))在包括药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体的药物组合物中。在一个实施例中，药物组合物是国际申请公开第WO 2019/166626中描述的药物组合物之一，所述国际申请公开的公开内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
用于选择和制备适合的药物调配物的常规程序描述于例如“制药学-剂型设计科学(Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs)”,M.E.Aulton,丘吉尔利文斯通出版公司(Churchill Livingstone),第2版2002中，所述文献出于所有目的通过引用整体并入本文。合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学文献中找到。参见例如，《药物添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives)》,第2版(M.Ash和I.Ash编辑),2001(Synapse信息资源公司(Synapse Information Resources,Inc.),恩迪科特,纽约,美国)；《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第20版,利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins),2000；以及《药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》,第2版,1994。
取决于施用模式，药物组合物可以包括约0.05wt％至约99wt％，例如，约0.05wt％至约80wt％、或约0.10wt％至约70wt％、或约0.10wt％至约50wt％的API，所有重量百分比基于药物组合物的总重量。除非本文另有规定，否则本文提供的API重量百分比针对式(I)化合物的相应游离碱形式。
在一个实施例中，药物组合物呈薄膜包衣口服片剂的口服剂型。在另一个实施例中，口服剂型是在体外测试条件下具有快速溶出特性的立即释放剂型。在一个实施例中，口服剂型每天施用一次以达到本文所公开的每日剂量。在另外的实施例中，口服剂型在每天大约相同的时间，例如，在早餐之前施用。在另一个实施例中，口服剂型每天施用2次以达到本文所公开的每日剂量。
在一些实施例中，本公开的组合物是使用式(I)化合物的药学上可接受的盐调配的。药学上可接受的盐包含例如来源于无机酸(例如，盐酸或磷酸)或来源于有机酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)的酸加成盐。在一些实施例中，盐可以来源于无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)或有机碱(例如，异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因(procaine))等。
本公开提供了包括有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物，所述组合物用于本文所提供的方法。本文所提供的化合物中的任何化合物可以用于组合物中，以通过本文所提供的方法之一递送。
在一些实施例中，组合物呈固体形式，如适于重构的冻干粉末、液体溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、持续释放调配物或粉末。在一些实施例中，可以使用递送媒剂，如脂质体、纳米胶囊、微粒、微球、脂质颗粒、囊泡等。
在一些实施例中，本文所公开的组合物进一步包括至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒剂，例如溶剂、缓冲液、溶液、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。在一些实施例中，药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒剂可以包括盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、无菌等渗水性缓冲液和其组合。在一些实施例中，药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒剂包括磷酸盐缓冲盐水、无菌盐水、乳糖、蔗糖、磷酸钙、右旋糖酐、琼脂、果胶、花生油、芝麻油、药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)或其合适的混合物。在一些实施例中，本文所公开的组合物进一步包括少量乳化剂或润湿剂或pH缓冲剂。
在一些实施例中，本文所公开的组合物进一步包括其它常规药物成分，如防腐剂或化学稳定剂，如氯丁醇、山梨酸钾、山梨酸、二氧化硫、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸酯、乙基香草醛、甘油、苯酚、对氯苯酚或白蛋白。在一些实施例中，本文所公开的组合物可以进一步包括：抗菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞；等渗剂，如糖或氯化钠；和/或延迟吸收的试剂，如单硬脂酸铝和明胶。
在一些实施例中，药物组合物中存在的式(I)化合物的量取决于施用模式。在一些实施例中，药物组合物包括约0.05％w至约99％w(重量百分比)，例如约0.5％w、约1％w、约5％w、约10％w、约15％w、约20％w、约25％w、约30％w、约35％w、约40％w、约45％w、约50％w、约55％w、约60％w、约65％w、约70％w、约75％w、约80％w、约85％w、约90％w、约95％w、约98％w或约99％w，包含位于其间的所有值和子范围。在一些实施例中，药物组合物包括约0.05％w至约80％w、或约0.10％w至约70％w、或约0.10％w至约50％w的活性成分(式(I)化合物)，所有重量百分比基于总组合物。
在一些实施例中，基于施用模式来选择药物组合物中存在的佐剂、稀释剂或载体。例如，对于口服施用，本公开的化合物可以与佐剂、稀释剂或载体(例如，乳糖、糖、山梨醇、甘露醇)、淀粉(例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉或胶淀粉)、纤维素衍生物、粘合剂(例如，明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如，纤维素衍生物)和/或润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等)混合，并且然后压缩成片剂。如果需要包衣片剂，则如上文所描述制备的芯可以涂覆有溶解或分散于水或易挥发的有机溶剂中的合适聚合物。可替代地，片剂可以涂覆有浓缩糖溶液，所述浓缩糖溶液可以含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。
对于软明胶胶囊的制备，本公开的化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有使用药物赋形剂的化合物颗粒，如上文所提及的用于片剂的赋形剂。另外，本公开的化合物的液体或半固体调配物可以填充到硬明胶胶囊中。
在一些实施例中，药物组合物的形式取决于施用模式。例如，在一个口服施用实施例中，口服剂型是薄膜包衣口服片剂。在另外的实施例中，剂型是在体外测试条件下具有快速溶出特性的立即释放剂型。
在一个实施例中，组合物是口服崩解片剂(ODT)。ODT与传统片剂的不同之处在于其被设计成溶解在舌头上而不是整个吞下。
在一个实施例中，组合物是口腔薄膜或口腔崩解膜(ODF)。当放置在舌头上时，此类调配物通过与唾液的相互作用而水合，并且从剂型释放活性化合物。在一个实施例中，ODF含有成膜聚合物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素(CMC)、果胶、淀粉、聚乙酸乙烯酯(PVA)或海藻酸钠。
用于口服施用的液体制剂可以呈糖浆、溶液或悬浮液的形式。溶液例如可以含有本公开的化合物，其余部分是糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，此类液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精和/或羧甲基纤维素作为增稠剂。此外，当制备用于口服使用的调配物时，可以使用本领域技术人员已知的其它赋形剂。
本公开的化合物可以以已知的方式以多种方法制备。例如，在一个实施例中，根据美国专利第9,522,894号中阐述的方法制备式(I)化合物，所述美国专利出于所有目的通过引用整体并入本文。
如通篇提供的，根据本文所提供的方法，式(I)化合物可以作为药学上可接受的盐来施用。式(I)化合物的药学上可接受的盐可能由于其化学性质或物理性质中的一种或多种而是有利的，如在不同温度和湿度下的稳定性，或在H2O、油或其它溶剂中的期望溶解度。在一些情况下，盐可以用于帮助式(I)化合物的分离或纯化。
在式(I)化合物足够酸性的情况下，药学上可接受的盐包含但不限于碱金属盐(例如，Na或K)、碱土金属盐(例如，Ca或Mg)或有机胺盐。在式(I)化合物足够碱性的情况下，药学上可接受的盐包含但不限于无机酸加成盐或有机酸加成盐。
取决于带电官能团的数量和阳离子或阴离子的化合价，可以存在多于一个的阳离子或阴离子。有关合适的盐和适用于本文的药学上可接受的盐的综述，参见Berge等人(1977).《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》,66,1-19或“药用盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,selection and use)”,P.H.Stahl,P.G.Vermuth,IUPAC,Wiley-VCH出版社(Wiley-VCH),2002，所述文献出于所有目的通过引用整体并入本文。式(I)化合物可以形成其盐和共晶体形式的混合物。还应理解，本文所提供的方法可以采用式(I)化合物的此类盐/共晶体混合物。
盐和共晶体可以使用众所周知的技术来表征，例如X射线粉末衍射、单晶X射线衍射(例如用于评估质子位置、键长度或键角度)、固态NMR(用于评估例如C、N或P化学位移)或光谱技术(用于测量例如O-H、N-H或COOH信号和氢键合产生的IR峰位移)。
在所述方法的另一个实施例中，向患者施用的药物组合物是组合物(A)，其包括：
(a)约1wt％至约30wt％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
(b)约45wt％至约85wt％的药物稀释剂；
(c)约6wt％至约30wt％的压缩助剂；
(d)约1wt％至约15wt％的药物崩解剂；
(e)约0.00wt％至约2wt％的药物助流剂；以及
(f)约1wt％至约10wt％的药物润滑剂；
其中所述组分相加为至多100wt％。
在另外的实施例中，所述式(I)化合物是布伦索卡替布。在一个实施例中，布伦索卡替布呈多晶型形式A，如美国专利第9,522,894中公开的。在另一个实施例中，布伦索卡替布由国际申请公开第WO 2019/166626号中描述的X射线粉末衍射图之一表征。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的式(I)化合物，例如布伦索卡替布的量占组合物的总重量的约1wt％至约25wt％、约1wt％至约20wt％、约1wt％至约15wt％、约1wt％至约10wt％、约1wt％至约5wt％或约1wt％至约3wt％。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的式(I)化合物，例如布伦索卡替布的量占组合物的总重量的约1.5wt％至约30wt％、约1.5wt％至约25wt％、约1.5wt％至约20wt％、约1.5wt％至约15wt％、约1.5wt％至约10wt％或约1.5wt％至约5wt％。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的式(I)化合物，例如布伦索卡替布的量占组合物的总重量的约3wt％至约30wt％、约3wt％至约25wt％、约3wt％至约20wt％、约3wt％至约15wt％、约3wt％至约10wt％或约3wt％至约5wt％。在另外的实施例中，式(I)化合物以组合物的总重量的约3wt％至约10wt％存在。在另外的实施例中，式(I)化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的式(I)化合物，例如布伦索卡替布的量占组合物的总重量的约1wt％、约2wt％、约3wt％、约4wt％、约5wt％、约6wt％、约7wt％、约8wt％、约9wt％、约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％、约20wt％、约21wt％、约22wt％、约23wt％、约24wt％、约25wt％、约26wt％、约27wt％、约28wt％、约29wt％或约30wt％。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括一种或多种选自由以下组成的组的药物稀释剂：微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸纤维素、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、菊粉、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、聚葡萄糖、聚乙二醇、普鲁兰多糖、二甲基硅油、碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、海藻糖、木糖醇和前述的组合。在一个实施例中，组合物(A)包括两种或更多种药物稀释剂。在另一个实施例中，组合物(A)包括一种药物稀释剂。在另外的实施例中，药物稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素是口服片剂和胶囊调配物中的粘合剂/稀释剂，并且可以用于干法制粒、湿法制粒和直接压缩工艺。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的一种或多种药物稀释剂的量占组合物的总重量的约45wt％至约80wt％、约45wt％至约75wt％、约45wt％至约70wt％、约45wt％至约65wt％、约45wt％至约60wt％或约45wt％至约55wt％。在另外的实施例中，一种或多种药物稀释剂包括微晶纤维素。在甚至另外的实施例中，式(I)化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的一种或多种药物稀释剂的量占组合物的总重量的约50wt％至约85wt％、约50wt％至约75wt％、约55wt％至约85wt％、约55wt％至约70wt％、约60wt％至约85wt％、约65wt％至约85wt％、约70wt％至约85wt％或约75wt％至约85wt％。在另外的实施例中，一种或多种药物稀释剂以组合物的总重量的约55wt％至约70wt％存在。在另外的实施例中，一种或多种药物稀释剂包括微晶纤维素。在甚至另外的实施例中，式(I)化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的一种或多种药物稀释剂的量占组合物的总重量的约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约75wt％、约80wt％或约85wt％。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物稀释剂是微晶纤维素。在其它实施例中，一种或多种药物稀释剂包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸纤维素、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、菊粉、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糊精、麦芽糖、甘露醇、聚葡萄糖、聚乙二醇、普鲁兰多糖、二甲基硅油、碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、海藻糖和木糖醇。
在本公开中，术语“崩解剂(disintegrant)”和“崩解剂(disintegrants)”旨在在药物调配物科学的上下文中解释。因此，组合物(A)中的崩解剂可以是例如：海藻酸、海藻酸钙、羧甲基纤维素钙、壳聚糖、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、甘氨酸、瓜尔胶、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、聚维酮、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉或其组合。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)中的一种或多种崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在一个实施例中，组合物(A)中存在的崩解剂的量介于组合物的总重量的2％与8％之间。在另外的实施例中，崩解剂的量为组合物的总重量的约2wt％、约2.5wt％、约3wt％、约3.5wt％、约4wt％或约4.5wt％。羟基乙酸淀粉钠的物理性质以及因此其作为崩解剂的有效性受交联程度、羧甲基化程度和纯度的影响。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的一种或多种药物崩解剂的量占组合物的总重量的约2wt％至约14wt％、约2wt％至约13wt％、约2wt％至约12wt％、约2wt％至约11wt％、约2wt％至约10wt％、约2wt％至约9wt％、约2wt％至约8wt％、约2wt％至约7wt％、约2wt％至约6wt％、约2wt％至约5wt％、约3.5wt％至约4.5wt％。在另外的实施例中，一种或多种药物崩解剂以药物组合物的总重量的约3.5wt％至约4.5wt％存在。在另外的实施例中，一种或多种药物崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在另外的实施例中，一种或多种药物稀释剂包括微晶纤维素。在甚至另外的实施例中，式(I)化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在本公开中，术语“助流剂”和“光滑剂”旨在在药物调配物科学的上下文中解释。因此，组合物(A)中的助流剂可以是例如二氧化硅、胶体二氧化硅、粉末状纤维素、疏水性胶体二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、硬脂酸钠和滑石。
因此，在所述方法的一些实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物助流剂选自二氧化硅、胶体二氧化硅、粉末状纤维素、疏水性胶体二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、硬脂酸钠、滑石或前述的组合。在一个实施例中，助流剂是二氧化硅。它的较小颗粒尺寸和较大比表面积使其具有理想的流动特性，这些特性可用于在如压片和胶囊填充等许多过程中改善干粉末的流动性质。本文使用的典型二氧化硅浓度的范围是约0.05wt％至约1.0wt％。多孔硅胶颗粒也可以用作助流剂，这对于一些具有0.25％-1％的典型浓度的调配物来说可能是一个优点。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的一种或多种药物助流剂的量占组合物的总重量的约0.00wt％至约1.75wt％、约0.00wt％至约1.50wt％、约0.00wt％至约1.25wt％、约0.00wt％至约1.00wt％、约0.00wt％至约0.75wt％、约0.00wt％至约0.50wt％、约0.00wt％至约0.25wt％、约0.00wt％至约0.20wt％。在另外的实施例中，一种或多种药物助流剂包括二氧化硅。在另外的实施例中，一种或多种药物崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在另外的实施例中，一种或多种药物稀释剂包括微晶纤维素。在甚至另外的实施例中，组合物(A)中的式(I)化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的一种或多种药物助流剂的量占组合物的总重量的约0.05wt％至约2wt％、约0.05wt％至约1.75wt％、约0.05wt％至约1.50wt％、约0.05wt％至约1.25wt％、约0.05wt％至约1.00wt％、约0.05wt％至约0.75wt％、约0.05wt％至约0.50wt％、约0.05wt％至约0.25wt％或约0.05wt％至约0.20wt％。在另外的实施例中，一种或多种药物助流剂以组合物的总重量的约0.05wt％至约0.25wt％存在。在另外的实施例中，一种或多种药物助流剂包括二氧化硅。在另外的实施例中，一种或多种药物崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在另外的实施例中，一种或多种药物稀释剂包括微晶纤维素。在甚至另外的实施例中，组合物(A)中的化合物式(I)是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的一种或多种药物助流剂的量占组合物的总重量的约0.05wt％至约2wt％、约0.10wt％至约2wt％、约0.2wt％至约2wt％、约0.3wt％至约2wt％或约0.40wt％至约2wt％。在另外的实施例中，一种或多种药物助流剂包括二氧化硅。在另外的实施例中，一种或多种药物崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在另外的实施例中，一种或多种药物稀释剂包括微晶纤维素。在甚至另外的实施例中，组合物(A)中的式(I)化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在本公开中，如本文所使用的术语“润滑剂(lubricant)”和“润滑剂(lubricants)”旨在在药物调配物科学的上下文中解释。因此，润滑剂可以是例如硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、甘油的山嵛酸酯的混合物(例如，二山嵛酸甘油酯、三山嵛精(tribehenin)和山嵛酸甘油酯的混合物)、亮氨酸、硬脂酸镁、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石、三山嵛精和硬脂酸锌。
因此，在所述方法的一些实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、甘油的山嵛酸酯的混合物(例如，二山嵛酸甘油酯、三山嵛精和山嵛酸甘油酯的混合物)、亮氨酸、硬脂酸镁、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石、三山嵛精和硬脂酸锌。在其它实施例中，一种或多种药物润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、甘油的山嵛酸酯的混合物(例如，二山嵛酸甘油酯、三山嵛精和山嵛酸甘油酯的混合物)、亮氨酸、硬脂酸镁、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、滑石、三山嵛精和硬脂酸锌。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括一种或多种药物润滑剂，并且润滑剂不是硬脂酰富马酸钠。在另外的实施例中，组合物(A)中的式(I)化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在所述方法的一个实施例中，组合物(A)包含山嵛酸甘油酯作为润滑剂。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物润滑剂包括山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸或其组合。
在所述方法的一个实施例中，组合物(A)中的润滑剂是山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁或其组合。
在所述方法的一个实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物润滑剂包括硬脂酰富马酸钠和/或甘油的一种或多种山嵛酸酯。
在所述方法的一些实施例中，组合物(A)包括的一种或多种药物润滑剂的量占组合物的总重量的约1wt％至约9wt％、约1wt％至约8wt％、约1wt％至约7wt％、约1wt％至约6wt％、约1wt％至约5wt％、约2wt％至约10wt％、约2.5wt％至约10wt％、约2wt％至约8wt％、约2wt％至约7wt％、约2wt％至约6wt％、约2wt％至约5wt％、约2wt％至约4.5wt％或约2.5wt％至约4.5wt％。在另外的实施例中，一种或多种药物润滑剂以组合物的总重量的约2.5wt％至约4.5wt％存在。在另外的实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物润滑剂是山嵛酸甘油酯。在另外的实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物助流剂包括二氧化硅。在另外的实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在另外的实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物稀释剂包括微晶纤维素。在甚至另外的实施例中，组合物(A)中的式(I)化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在所述方法的一个实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物润滑剂由硬脂酰富马酸钠和/或甘油的一种或多种山嵛酸酯或其混合物组成。
在所述方法的另一个实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物润滑剂由硬脂酰富马酸钠、二山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、三山嵛精或其任何混合物组成。
在所述方法的一个实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物润滑剂包括硬脂酰富马酸钠。在另一个实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物润滑剂由硬脂酰富马酸钠组成。
在所述方法的一个实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物润滑剂包括甘油的一种或多种山嵛酸酯(即，二山嵛酸甘油酯、三山嵛精和山嵛酸甘油酯中的一者或多者)。
在所述方法的一个实施例中，组合物(A)中的压缩助剂是二水磷酸二钙(也被称为二碱性磷酸钙二水合物)(DCPD)。DCPD在片剂调配物中既用作赋形剂，也用作营养补充剂中钙和磷的来源。
在所述方法的一个实施例中，组合物(A)包括的压缩助剂(例如，DCPD)的量占组合物的总重量的约10wt％至约30wt％，包含约16wt％、约17wt％、约18wt％、约19wt％、约20wt％、约21wt％、约22wt％、约23wt％或约24wt％。在另外的实施例中，压缩助剂以组合物的总重量的约20wt％存在。
在所述方法的一个实施例中，组合物(A)包括的压缩助剂(例如，DCPD)的量占组合物的总重量的约10wt％至约25wt％、约10wt％至约20wt％、约10wt％至约15wt％、约15wt％至约25wt％、或约20wt％至约25wt％或约18wt％至约22wt％。在另外的实施例中，压缩助剂以组合物的总重量的约18wt％至约22wt％存在。在另外的实施例中，压缩助剂是DCPD。在另外的实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物润滑剂是山嵛酸甘油酯。在另外的实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物助流剂包括二氧化硅。在另外的实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在另外的实施例中，组合物(A)中的一种或多种药物稀释剂包括微晶纤维素。在甚至另外的实施例中，示例性组合物中的式(I)化合物是布伦索卡替布或其药学上可接受的盐。
在所述方法的一个实施例中，向患者施用的药物组合物是组合物(B)，其包括：
(a)约1wt％至约30wt％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
(b)约55wt％至约75wt％的药物稀释剂；
(c)约15wt％至约25wt％的压缩助剂；
(d)约3wt％至约5wt％的药物崩解剂；
(e)约0.00wt％至约1wt％的药物助流剂；以及
(f)约2wt％至约6wt％的药物润滑剂；
其中所述组分相加为至多100wt％。
在向患者施用组合物(B)的方法的一些实施例中，组合物中的药物稀释剂、压缩助剂、药物崩解剂、药物助流剂和药物润滑剂的特性可以是上文针对组合物(A)所描述的那些特性之一。在其它实施例中，组合物(B)中的药物稀释剂、压缩助剂、药物崩解剂、药物助流剂和药物润滑剂的量也可以是上文针对组合物(A)所描述的那些量之一，只要所述量在上文针对组合物所述的对应更宽范围内即可。
本文所公开的药物组合物，包含组合物(A)和(B)，可以呈适于人类口服施用的固体剂型。例如，药物组合物是药物片剂。可以使用本领域技术人员已知的方法制备药物片剂，包含例如干混合/直接压缩工艺，如国际申请公开第WO 2019/166626号中所描述的。在一些实施例中，药物片剂包括片芯，其中所述片芯包括本文所公开的药物组合物，并且其中所述片芯具有包衣。在一些实施例中，所述包衣是薄膜包衣。可以使用本领域技术人员已知的常规方法来施加薄膜包衣。功能性包衣可以用于提供保护，防止例如湿气进入或光降解。另外地，功能性包衣可以用于修饰或控制式(I)化合物，例如布伦索卡替布从组合物中的释放。包衣可以占药物组合物的总重量的例如约0.2wt％至约10wt％，例如，药物组合物的总重量的约0.2wt％至约4wt％、约0.2wt％至约3wt％、约1wt％至约6wt％或约2wt％至约5wt％。
实例
通过参考以下实例进一步说明本公开。然而，应当注意，实例与上述实施例一样是说明性的并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实例1-布伦索卡替布对患有中等至严重慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(CRSsNP)的参与者的功效和安全性的2b期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究
式(I)化合物布伦索卡替布是口服可逆性DPP1抑制剂。DPP1在骨髓中的嗜中性粒细胞成熟期间催化嗜中性粒细胞中的嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSP)的激活。NSP是用于嗜中性粒细胞介导的炎症、组织损伤和过量粘液产生的关键药剂。通过抑制DPP1，布伦索卡替布阻止NSP的激活，并且允许嗜中性粒细胞在没有活性NSP的情况下成熟并释放。因此，布伦索卡替布可以通过阻断DPP1来潜在地抑制与CRSsNP相关的嗜中性粒细胞炎症组分。
此实例描述了一项用于评估布伦索卡替布在患有中等至严重慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(CRSsNP)的参与者中的功效和安全性的2b期、随机、双盲、安慰剂对照研究。布伦索卡替布是(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺的国际非专有名称，并且在大约360名患有中等至严重CRSsNP的成年男性和女性参与者(≥18岁至≤85岁)中每天一次(QD)施用布伦索卡替布，持续24周，随后是4周的随访时间段。将符合资格的参与者以1:1:1的比例随机分配到三个治疗组中，其中每治疗组大约120名参与者，三个治疗组分别接受每天一次口服施用10mg布伦索卡替布、40mg布伦索卡替布和匹配的安慰剂，持续24周。大约180名参与者的血液嗜酸性粒细胞计数为<300个细胞/μL(主要人群)，导致主要人群中每治疗组大约60名参与者，并且大约180名参与者的血液嗜酸性粒细胞计数为≥300个但≤750个细胞/μL。无论当前鼻内使用糠酸莫米松还是没有鼻内使用糠酸莫米松的历史，都可以针对研究纳入对参与者进行筛选。在筛选访视时，在包含治疗时间段的整个研究期间，无论使用历史如何，所有参与者都将开始每天两次(BID)或每天一次(QD)(如果参与者无法耐受BID)用鼻内糠酸莫米松200μg进行治疗。
在研究中使用布伦索卡替布口服片剂。片剂是圆形、双凸形和棕色薄膜包衣的，并且被认为是速释剂型。片剂含有相当于10mg或40mg的布伦索卡替布药物物质，并且大小和外观相同。每个薄膜包衣片剂含有布伦索卡替布药物物质的活性成分和药典成分：微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、羟基乙酸淀粉钠、二氧化硅和山嵛酸甘油酯。不含活性成分的匹配的安慰剂是在形状、大小和颜色上与布伦索卡替布薄膜包衣片剂相同的薄膜包衣片剂。
功效参数包含：用于评估鼻症状的鼻窦总体症状评分(sTSS)；用于评估CT鼻窦浑浊的伦德-麦凯(LMK)计算机断层摄影(CT)扫描评分和CT扫描容量分析；用于评估生活质量的鼻腔鼻窦结局测试(SNOT-22)；用于评估鼻充血的鼻充血评分(NCS)；用于评估鼻症状的(eDiary)视觉模拟量表(VAS)评分；用于评估鼻吸气流量的峰值鼻吸气流量(PNIF)；以及使用全身性皮质类固醇、抗生素或鼻外科手术进行挽救疗法来评估临床恶化/急性鼻窦炎。不希望受理论束缚，布伦索卡替布的施用可以通过减少炎症和粘液分泌而对患有CRSsNP的患者产生有益效果，从而导致症状(例如，鼻充血、面部疼痛、流鼻涕)和生活质量的改善。不希望受理论束缚，由于布伦索卡替布抑制NSP的成熟，因此布伦索卡替布可以有效减少炎性级联。
受试者资格标准
下表1提供了研究的某些纳入标准。
研究设计
图1提供了研究设计和治疗持续时间的示意图。在这项随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究中，在大约360名患有中等至严重CRSsNP的成年男性和女性参与者(≥18岁至≤85岁)中每天一次施用布伦索卡替布，持续24周，随后是4周的随访时间段。研究者(包含为参与者提供护理的临床医生)、资助者和参与者/护理提供者对研究治疗不知情。大约180名参与者的血液嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL，并且大约180名参与者的血液嗜酸性粒细胞计数≥300个但≤750个细胞/μL。
将按照筛选前CRSsNP外科手术史(是/否)、地理区域(北美、欧洲和世界其它地区)和当前诊断为哮喘合并症对随机分配进行分层。然后，针对嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/μL的群体的另外的分层因素是基于其细胞计数(300-500个细胞/μL对501-750个细胞/μL)。针对嗜酸性粒细胞计数的分层将基于在筛选时获得的血液嗜酸性粒细胞计数。
本研究包含3个研究期：
筛选时间段-将在至少2周并且至多4周的筛选时间段期间确定参与者资格。
治疗时间段-将符合资格的参与者随机分配以双盲接受布伦索卡替布10mg、布伦索卡替布40mg或安慰剂薄膜包衣片剂，每天一次口服，持续24周。
随访时间段-将在最后剂量的研究治疗后对参与者进行4周的随访。
无论当前鼻内使用糠酸莫米松还是没有鼻内使用糠酸莫米松的历史，都可以针对研究纳入对参与者进行筛选。在筛选访视时，在包含治疗时间段的整个研究期间，无论使用历史如何，所有参与者都将开始BID或QD(如果参与者无法耐受BID)用鼻内糠酸莫米松200μg进行治疗，作为背景疗法。
PD子研究将在参与者的子集中进行。将从大约60名参与者中收集鼻分泌物样品，所述参与者包含：来自在筛选时血液嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的群体的30名参与者，以及来自在筛选时血液嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/μL的群体的30名参与者。将在第1天、第4周和第24周的诊所访视时收集样品。
个体参与者的最大研究持续时间将为大约32周，包含至多4周的筛选时间段、24周的双盲治疗时间段和4周的随访时间段。
结果评估
本研究的目的和终点示出于表2中。除非另有说明，否则针对主要功效估计的群体属性是具有<300个细胞/μL的基线嗜酸性粒细胞计数的患有CRSsNP的参与者。整个患有CRSsNP的参与者群体在功效评估中将是次要的，并且在安全性、药代动力学和药效学评估中将是主要的。对于所有估计，治疗方案是随机研究治疗(即，布伦索卡替布10mg QD、布伦索卡替布40mg QD或安慰剂QD)。PK目标是评估患有CRSsNP的参与者中布伦索卡替布的全身暴露。
功效评估
1.sTSS
参与者将在整个研究期间每天早上在eDiary中自行管理sTSS，直到第28周(研究结束(EOS))为止。
参与者在筛选时和在随机分配前一周的周平均评分中，sTSS(鼻充血、前/后鼻漏、面部疼痛/压力)≥5，研究者将使用所述评分来确定资格。对于治疗结束(EOT)分析，将使用症状评分的4周平均值。
参与者将每天使用eDiary，使用0至3分类量表(其中0＝无症状，1＝轻微症状，2＝中等症状并且3＝严重症状)对早晨的个体鼻窦炎症状问题作出应答，以评估过去24小时内的症状：
充血和/或阻塞
前/后鼻漏(流鼻涕)
面部疼痛/压力
2.伦德-麦凯(LMK)CT扫描评分
LMK总评分基于对每个窦区的CT扫描发现的评估。浑浊程度在0(正常)、1(部分浑浊)至2(完全浑浊)之间进行评级。然后将这些分数应用于每一侧上的上颌窦、筛前窦、筛后窦、蝶窦和额窦。将窦口鼻道复合体分级为0(未闭塞)或2(闭塞)。然后得出每侧最大评分为12。
将在筛选时间段期间，在随机分配之前的任何时间进行CT扫描，并且在第24周(EOT)时再次进行CT扫描。在随机分配之前，参与者必须具有双侧筛窦浑浊。
3.CT扫描容量评估
在筛选时间段期间以及第24周时进行的CT扫描将用于CT扫描容量评估。
4.SNOT-22
SNOT-22是经过验证的患者报告结果(PRO)问卷。问卷包含根据5类别量表进行评估的22项结果量度。评分范围是0至110，评分越高指示鼻窦炎相关的健康负担越大。
SNOT-22具有适用于鼻窦病状和外科手术治疗的22个项目，根据5个类别量表进行评估。整体评分的范围是0至110，并且最小临床重要差异(MCID)，即将被解释为重要的临床研究组之间的最小差异相对于基线的平均变化(点估计)，为≥8.9分。评分越低指示影响越小，并且回顾期为前2周。在SNOT-22内可以描述5个范畴，包含鼻、耳、睡眠、总体/实际以及情绪。
SNOT-22PRO将在整个研究过程中在eDiary中完成，直到第28周(EOS)为止，以评估过去2周内的症状。在筛选和基线访视时，参与者的SNOT-22评分必须≥20。
5.鼻充血评分(NCS)
参与者每天评估鼻充血症状严重程度评分。参与者将在每个24小时时间段内按照以下对鼻充血/鼻阻塞症状严重程度进行评分：
0＝无症状
1＝轻微症状(症状明显存在，但意识最低且容易耐受)
2＝中等症状(明确意识到令人烦恼但可耐受的症状)
3＝严重症状(难以耐受、干扰活动或日常生活的症状)
作为sTSS的一部分，NC症状严重程度评分将每天早上记录在eDiary中，直到第28周(EOS)为止。参与者在筛选前必须连续至少12周具有NC/阻塞的症状，并且在筛选时和在随机分配前一周的每周平均评分中，NCS≥2。
6.VAS评分
参与者将以电子方式自行管理VAS，以评估过去24小时内的症状。参与者在筛选和基线访视时的VAS评分必须≥5。
7.峰值鼻吸气流量(PNIF)
将使用检查便携式鼻吸气流量计测量PNIF。在筛选时，将向参与者提供用于记录早晨吸气流量读数的PNIF计。将指导参与者使用所述装置，并且研究者将指导参与者如何每天在eDiary中记录以下变量：
应在醒来后15分钟内(中午12点之前)，在使用糠酸莫米松鼻喷雾剂之前进行早晨PNIF。
参与者将进行三个PNIF读数；所有3个值将由参与者记录在eDiary中。将使用3个记录值中的最大值进行评估。
基线早晨PNIF将是第一剂研究性医药产品(IMP)前7天记录的平均早晨测量结果。PNIF将每天进行，直到第28周(EOS)为止。
8.PGI-S和PGI-C
PGI-S和PGI-C量表将用于评估参与者对CRSsNP状态的严重程度和变化的总体感知。这些量表旨在确认针对sTSS和其它相关终点的有意义的变化阈值。
参与者将完成PGI-S和PGI-C以评估过去2周内的症状。
9.接受挽救疗法的参与者的比例
将记录由于任何恶化的CRS症状而需要挽救治疗的参与者。挽救疗法包含抗生素、类固醇和/或鼻外科手术。
10.前/后鼻漏严重程度评分
每天记录前/后鼻漏严重程度评分作为sTSS的一部分。
11.每日面部疼痛/压力严重程度评分
每天记录每日面部疼痛/压力严重程度评分作为sTSS的一部分。
12.宾夕法尼亚大学气味识别测试(UPSIT)评分
UPSIT测试是一项针对嗅觉功能的快速的、易于施用的40个条目的评估。UPSIT显示出较高的测试-重测信度(r：0.981)，并且此测试的评分与相同个体中苯乙醇的检测阈值密切相关。当UPSIT以标准化方式施用时，当在不同实验室进行测试时，临床参与者在UPSIT表现方面显示出高度一致性。此测试的特定优点在于，其基于将患者的测试评分与规范数据进行比较来提供嗅觉诊断，从而提供个体相对于他或她的年龄匹配的正常组的百分位数评分。UPSIT测试评分可以区分具有正常嗅觉(“正常嗅觉(normosomia)”)的患者与嗅觉减退(“轻微、中等和严重嗅觉下降(microsmia)”)或嗅觉完全丧失(“嗅觉缺失(anosmia)”)的患者。
此测试由4本小册子组成，每本小册子含有10种气味剂。刺激物嵌入在每页底部的棕色条上的10-50(μ)直径的塑料微胶囊中。参与者通过摩擦嵌入的气味剂来释放气味剂。每种气味剂上方是选择题，其中有4个用来描述气味的词语。本研究中使用的UPSIT测试的气味剂将考虑文化差异。参与者将从40个可能的正确答案中获得评分。
13.改良伦德-肯尼迪内窥镜评分
伦德-肯尼迪内窥镜评分系统对鼻窦和鼻旁窦内的视觉病理状态进行分级，所述视觉病理状态包含息肉、分泌物、水肿、瘢痕和结痂。排除了瘢痕和结痂的子评分的改良的LK系统提高了其患者报告结果的可靠性。参见Psaltis等人,《喉镜(Laryngoscope)》124(10):2216-23(2014)，所述文献通过引用整体并入本文。
改良的伦德-肯尼迪分级系统如下：
对于终点分析，将筛选时的内窥镜读数与第24周读数进行比较。
14.需要鼻外科手术的参与者的比例
将记录由于任何CRS症状恶化而需要鼻外科手术的参与者，包含外科手术类型、外科手术原因、外科手术日期和外科手术结果。
药代动力学评估
将收集各大约6mL的血液样品用于测量布伦索卡替布的血浆浓度并用于PK分析。收集PK样品的时间点包含：第1天的给药前、1小时(±5分钟)、2小时(±10分钟)和6小时(±2小时)；第4周的给药后；第8周的给药前；第12周的给药后；第16周的给药前；第20周的给药后；以及第24周的给药前。
药效学评估
1.PD生物标志物
将收集血液样品和鼻分泌物，以评估布伦索卡替布与安慰剂相比对NSP和NET活性的影响。生物标志物将包含NE、CatG、PR3和其它相关生物标志物。将在以下时间点收集样品：第1天；以及第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周和第28周。
将探索布伦索卡替布对生物标志物的抑制作用相对于基线的变化。
2.PD子研究
PD子研究将在参与者的子集中进行。将从大约60名参与者中收集鼻分泌物样品：来自在筛选时血液嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的群体的30名参与者，以及来自在筛选时血液嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/μL的群体的30名参与者。将在第1天、第4周和第24周的诊所访视时收集样品。
将鼻窦包(Sinus Pack)插入到双侧鼻腔中，持续5分钟。将两种填充物转移到管中，并且通过添加3mL的盐水(0.9％ NaCl)然后离心从所述填充物中洗脱吸附的分析物。上清液等分试样将储存在-70℃下。
群体PK和PK/PD评估
来自此研究的血浆浓度数据将用于群体PK分析作为探索性测量。将使用群体PK模型来确定个体PK参数，如Cmax、Tmax、AUC0-24、消除t1/2、CL/F和Vd/F。
将基于群体PK模型预测的全身性暴露、PK有效性和PK安全性关系，如功效(例如，sTSS等)、安全性(AESI)和血液NSP活性(NE、CatG、PR3)的应答量度进行评估。所鉴定的PK-PD关系将用于通过蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation)预测临床结果，以支持未来临床研究的剂量和给药方案选择。
针对主要功效估计的群体属性是具有<300个细胞/μL的基线嗜酸性粒细胞计数的患有CRSsNP的参与者。整个患有CRSsNP的参与者群体在功效评估中将是次要的，并且在安全性、药代动力学和药效学评估中将是主要的。对于所有估计，治疗方案是随机研究治疗(即，布伦索卡替布10mg QD、布伦索卡替布40mg QD或安慰剂QD)。
安全性参数
安全性参数将包含AE、临床实验室测试结果、生命体征测量结果、ECG测量结果和体格检查结果。特别关注的不良事件(AESI)将包含角化过度、牙周炎/牙龈炎和严重感染。
数据分析
分析集
筛选分析集-包含提供书面知情同意书的所有参与者。
全分析集-包含所有随机分配的参与者。根据参与者被分配的治疗对所述参与者进行分析。
安全性分析集-包含接受至少1个剂量研究治疗的所有随机分配的参与者。将根据接受的治疗对参与者进行分析。
PK浓度分析集-包含接受至少1个剂量的布伦索卡替布并且具有至少1个给药后浓度值的所有参与者。
PD分析集-包含接受至少1个剂量的为其分配的研究治疗并且至少进行1次剂量前和1次剂量后生物标志物测量的所有参与者。
功效分析
功效评估将利用复合策略来处理与挽救相关的伴发事件(ICE)(即，全身性皮质类固醇、抗生素或鼻外科手术)。将使用可能的最差评分对鼻外科手术的ICE后的数据进行估算，并且将使用最差观测值结转(WOCF)对挽救药物(全身性皮质类固醇或抗生素)的ICE后的数据进行估算。将使用治疗政策策略处理在没有与挽救相关的ICE的情况下的治疗提前中止。
主要功效终点是基线嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的患有CRSsNP的参与者在第24周时每日sTSS从基线到28天平均值的变化，并将使用协方差分析(ANCOVA)模型进行分析，所述模型具有治疗的主要影响、基线平均日值的连续协变量以及CRSsNP既往外科手术史(是/否)、地理位置和当前哮喘诊断(是/否)的随机分配分层因子。将汇总布伦索卡替布10mg对安慰剂和布伦索卡替布40mg对安慰剂的最小二乘均方差、双侧95％置信区间(CI)以及对应p值。
对主要终点的二次分析将在患有CRSsNP的总体参与者群体中进行，并将用类似的ANCOVA模型进行分析。然而，将添加基线血液嗜酸性粒细胞计数的连续协变量。此外，将检查哮喘诊断与血液嗜酸性粒细胞计数之间的混杂。
对于在第24周时评估的次要变量(即，LMK CT评分相对于基线的变化、如通过容量分析测量的鼻窦浑浊百分比相对于基线的变化，以及SNOT-22相对于基线的变化、每日NCS从基线至28天平均值的变化、每日VAS评分从基线到28天平均值的变化以及每日PNIF从基线到28天平均值的变化)，将单独的ANCOVA模型拟合到每个变量的数据。用于主要群体的模型将包含治疗的主要效果、对应基线值的连续协变量以及CRSsNP既往外科手术史(是/否)、地理位置和当前哮喘诊断的随机分配分层因子。总体群体中的分析模型还将包含基线血液嗜酸性粒细胞计数的连续协变量。将汇总布伦索卡替布10mg对安慰剂和布伦索卡替布40mg对安慰剂的最小二乘均方差、95％ CI和对应p值。
将使用Cox比例风险回归在治疗之间比较首次使用挽救(全身性皮质类固醇、抗生素或鼻外科手术)的时间。对于每次比较，将报告来自Cox模型的估计风险比以及对应的95％置信限和双侧Wald p值。卡普兰-迈耶图(Kaplan-Meier plot)将总结每次挽救事件(全身性皮质类固醇、抗生素或鼻外科手术)随时间推移的治疗概率。
将使用逻辑回归在治疗之间比较需要挽救(全身性皮质类固醇、抗生素或鼻外科手术)的参与者的比例。将报告针对布伦索卡替布10mg对安慰剂和布伦索卡替布40mg对安慰剂的比较的来自逻辑回归模型的估计优势比以及对应95％置信限和双侧Wald p值。
药代动力学分析
将使用描述性统计，按每个计划的采样时间点的剂量水平列出和汇总布伦索卡替布的血浆浓度。将列出个体血浆浓度数据与时间的关系，以及以线性和半对数标度呈现的个体和平均血浆浓度-时间图的图形。
药效学分析
血液和鼻分泌物(NE、CatG和PR3)中的NSP活性将评估为相对于基线的抑制百分比。将使用描述性统计，按每个计划的采样时间点的治疗组列出和汇总数据。如果样品大小准许，则可以进行基于模型的分析。可以评估其它生物标志物。
安全性分析
安全性分析将评估治疗引发的不良事件的频率和严重程度，包含SAE和AESI、临床实验室测试结果相对于基线的变化以及生命体征和ECG。将通过在安全性分析集中接受的治疗进行所有安全性分析。
*******
本说明书中引用的所有论文、出版物和专利均通过引用并入本文中，就好像每个单独的论文、出版物或专利被具体地并单独地指示为通过引用并入一样，并且通过引用并入本文中以结合所引用的出版物来公开和描述所述方法和/或材料。然而，对本文所引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物和专利申请的提及不被视为并且不应当被视为对其构成有效的现有技术或形成世界上任何国家的公知常识的一部分的承认或任何形式的暗示。
本说明书中展示和讨论的实施例仅旨在教导本领域技术人员以本发明人已知的最佳方式制造和使用本发明。在不脱离本发明的情况下，本发明的上述实施例的修改和变型是可能的，如本领域技术人员根据上述教导所理解的。因此，应当理解，在权利要求及其等同物的范围内，本发明可以以不同于具体描述的方式来进行实践。

Claims (212)

1.一种抑制患有慢性鼻窦炎(CRS)或有风险患上CRS的受试者的二肽基肽酶(DPP1)的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用包括有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，持续一定施用时间段，
其中，
R1是
R2是氢、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基或C1-3烷基；
R3是氢、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR4R5，其中R4和R5与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；或者
X是O、S或CF2；
Y是O或S；
Q是CH或N；
R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代并且任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基和四氢吡喃；并且
R7是氢、F、Cl或CH3，
由此抑制所述受试者的DPP1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者有风险患上CRS。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述有风险患上CRS的受试者患有或已经患有以下中的一种或多种：急性鼻窦炎、病毒性呼吸道感染、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、哮喘、支气管炎、肺炎、胃食管反流病、腺样体扁桃体炎、睡眠呼吸暂停、中耳炎、过敏性或非过敏性上气道疾病、过敏性或非过敏性下气道疾病、上皮细胞病症、常见变异型免疫缺陷、HIV感染、囊性纤维化(CF)、纤毛运动障碍、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulomatosis)、结节病和慢性阻塞性肺病。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述受试者反复暴露于或曾经反复暴露于烟草烟雾。
5.一种治疗有需要的受试者的慢性鼻窦炎(CRS)的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用包括有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，持续一定施用时间段，
其中，
R1是
R2是氢、F、Cl、Br、OSO2C1-3烷基或C1-3烷基；
R3是氢、F、Cl、Br、CN、CF3、SO2C1-3烷基、CONH2或SO2NR4R5，
其中R4和R5与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；或者
X是O、S或CF2；
Y是O或S；
Q是CH或N；
R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代并且任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基和四氢吡喃；并且
R7是氢、F、Cl或CH3，
由此治疗所述受试者的慢性鼻窦炎。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述CRS与一种或多种选自由以下组成的组的病状的存在或发展相关：过敏性结膜炎、特应性皮炎、哮喘、泌尿道感染、皮肤感染和软组织感染。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者是具有两种或更多种CRS症状的患有CRS的成年人，其中所述症状中的一种症状是鼻塞、鼻阻塞、鼻充血或流鼻涕。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述两种或更多种CRS症状进一步包括面部疼痛或压力。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述两种或更多种CRS症状不包括面部疼痛或压力。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述两种或更多种CRS症状进一步包括嗅觉减退或丧失。
11.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述两种或更多种CRS症状不包括嗅觉减退或丧失。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中所述鼻塞、鼻阻塞、鼻充血或流鼻涕存在持续≥12周。
13.根据权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述流鼻涕包括前鼻滴漏或后鼻滴漏。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者是具有两种或更多种症状的患有CRS的儿童，其中所述症状中的一种症状是鼻塞、鼻阻塞、鼻充血或流鼻涕。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述两种或更多种CRS症状进一步包括面部疼痛或压力。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述两种或更多种CRS症状不包括面部疼痛或压力。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述两种或更多种CRS症状进一步包括咳嗽。
18.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述两种或更多种CRS症状不包括咳嗽。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述鼻塞、鼻阻塞、鼻充血或流鼻涕存在持续≥12周。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述流鼻涕包括前鼻滴漏或后鼻滴漏。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者患有难以治疗的CRS。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述CRS是CRS不伴鼻息肉(CRSsNP)或CRS伴鼻息肉(CRSwNP)。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述CRS是CRSsNP。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述受试者是在所述施用时间段之前嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/μL的CRSsNP患者。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述CRS是CRSwNP。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述CRS是难治性CRS。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述CRS是类固醇难治性的。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述难治性CRS是难治性CRSsNP。
29.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述难治性CRS是难治性CRSwNP。
30.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者有风险患上CRS，并且所述治疗包括提供针对CRS的预防。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其进一步包括与所述施用时间段之前的CRS的一种或多种症状相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述CRS的一种或多种症状的严重程度降低。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后，CRS的一种或多种症状的发作延缓。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述CRS的一种或多种症状是：鼻充血；鼻阻塞；流鼻涕；鼻后滴漏；面部压力；面部疼痛；面部充胀；嗅觉减退；抑郁；粘膜水肿；粘液脓性分泌物；中鼻道的阻塞；窦口鼻道复合体和鼻窦内的粘膜变化；鼻漏；或其任何组合。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述鼻漏是前鼻漏。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述鼻漏是后鼻漏。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的伦德-麦凯评分(Lund-Mackay score)相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的伦德-麦凯评分降低。
37.根据权利要求36所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后，所述受试者的所述伦德-麦凯评分小于4。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述伦德-麦凯评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述伦德-麦凯评分降低约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述伦德-麦凯评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述伦德-麦凯评分降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1,5、16、17、18、19、20、21、22、23或24。
40.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述伦德-麦凯评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述伦德-麦凯评分降低1至24、1至20、1至16、1至12、1至8或1至4。
41.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述伦德-麦凯评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述伦德-麦凯评分降低4至24、8至24、12至24、16至24或20至24。
42.根据权利要求36至41中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前的所述伦德-麦凯评分和在所述施用时间段期间或之后的所述伦德-麦凯评分是基于所述受试者的计算机断层摄影(CT)扫描计算的。
43.根据权利要求42所述的方法，其中对所述受试者的鼻旁窦、所述受试者的窦口鼻道复合体中的一者或两者或其组合执行所述CT扫描。
44.根据权利要求43所述的方法，其中对所述受试者的右窦口鼻道复合体、所述受试者的左窦口鼻道复合体或其组合执行所述CT扫描。
45.根据权利要求43所述的方法，其中对以下中的一者或多者执行所述CT扫描：右额窦；左额窦；右前筛窦；左前筛窦；右后筛窦；左后筛窦；右上颌窦；左上颌窦；所述受试者的右蝶窦；所述受试者的左蝶窦；或其组合。
46.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述伦德-麦凯评分大于或等于4。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻镜检查总评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的鼻镜检查总评分降低。
48.根据权利要求47所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述鼻镜检查总评分大于未患有CRS的对照受试者的鼻镜检查总评分。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述鼻镜检查总评分大于1。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后，所述受试者的所述鼻镜检查总评分小于或等于1。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻腔鼻窦结局测试22(SNOT-22)评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的SNOT-22评分降低。
52.根据权利要求51所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述SNOT-22评分高于未患有CRS的对照受试者的SNOT-22评分。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述SNOT-22评分大于或等于20。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述SNOT-22评分大于或等于30。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后，所述受试者的所述SNOT-22评分小于30。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后，所述受试者的所述SNOT-22评分小于20。
57.根据权利要求51至56中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述SNOT-22评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述SNOT-22评分降低约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
58.根据权利要求51至57中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述SNOT-22评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述SNOT-22评分降低8分或更多、9分或更多或10分或更多。
59.根据权利要求51至58中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述SNOT-22评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述SNOT-22评分降低约8至约20分、约8至约18分、约8至约16分或约8至约14分。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的宾夕法尼亚大学气味识别测试(UPSIT)评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的UPSIT评分增加。
61.根据权利要求60所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述UPSIT评分小于未患有CRS的对照受试者的UPSIT评分。
62.根据权利要求60或61所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述UPSIT评分小于33。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后，所述受试者的所述UPSIT评分大于33。
64.根据权利要求60至62中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后，所述受试者的所述UPSIT评分大于18。
65.根据权利要求60至64中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述UPSIT评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述UPSIT评分增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％。
66.根据权利要求60至65中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述UPSIT评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述UPSIT评分增加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40。
67.根据权利要求60至65中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述UPSIT评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述UPSIT评分增加约5至约40、约10至约40、约15至约40、约20至约40、约25至约40、约30至约40或约35至约40。
68.根据权利要求60至65中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述UPSIT评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述UPSIT评分增加约1至约5、约5至约10、约15至约20、约5至约15、约5至约20、约10至约20或约10至约25。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的改良伦德-肯尼迪(modified Lund-Kennedy，MLK)评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的MLK评分降低。
70.根据权利要求69所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述MLK评分大于或等于4。
71.根据权利要求69或70所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述MLK评分大于未患有CRS的对照受试者的MLK评分。
72.根据权利要求69至71中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后，所述受试者的所述MLK评分小于4。
73.根据权利要求69至72中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述MLK评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述MLK评分降低约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
74.根据权利要求69至73中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述MLK评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述MLK评分降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
75.根据权利要求69至73中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述MLK评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述MLK评分降低约2至约12、约2至约10、约2至约8、约2至约6或约2至约4。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻窦引流相比，在所述施用时间段期间或之后，增强所述受试者的鼻窦引流。
77.根据权利要求1至75中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的两种或更多种CRS症状的综合严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的综合严重程度评分降低。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述综合严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述综合严重程度评分降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
79.根据权利要求78所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述综合严重程度评分降低至少约10％。
80.根据权利要求79所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述综合严重程度评分降低约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％或约10％至约20％。
81.根据权利要求77至80中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述综合严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述综合严重程度评分降低约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分、约3分、约3.5分、约4分、约4.5分、约5分、约5.5分、约6分、约6.5分、约7分、约7.5分、约8分、约8.5分或约9分。
82.根据权利要求77至80中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述综合严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述综合严重程度评分降低约1至约9分、约2至约9分、约3至约9分、约4至约9分、约5至约9分、约6至约9分、约2至约7分、约2至约6分或约2至约5分。
83.根据权利要求1至82中任一项所述的方法，其进一步包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻窦总体症状评分(sTSS)相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的sTSS降低。
84.根据权利要求83所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的sTSS≥5。
85.根据权利要求83或84所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述sTSS相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述sTSS降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
86.根据权利要求85所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述sTSS降低至少约10％。
87.根据权利要求86所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述sTSS降低约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％或约10％至约20％。
88.根据权利要求83至87中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述sTSS相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述sTSS降低约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分、约3分、约3.5分、约4分、约4.5分、约5分、约5.5分、约6分、约6.5分、约7分、约7.5分、约8分、约8.5分或约9分。
89.根据权利要求83至87中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述sTSS相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述sTSS降低约1至约9分、约2至约9分、约3至约9分、约4至约9分、约5至约9分、约6至约9分、约2至约7分、约2至约6分或约2至约5分。
90.根据权利要求1至89中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻充血评分(NCS)相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的NCS降低。
91.根据权利要求90所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述NCS≥2。
92.根据权利要求90或91所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述NCS相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述NCS降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
93.根据权利要求92所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述NCS降低至少约10％。
94.根据权利要求93所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述NCS降低约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％或约10％至约20％。
95.根据权利要求90至94中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述NCS相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述NCS降低约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分或约3分。
96.根据权利要求1至95中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的前/后鼻漏严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的前/后鼻漏严重程度评分降低。
97.根据权利要求96所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述前/后鼻漏严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述前/后鼻漏严重程度评分降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述方法包括在所述施用时间段期间或在所述施用时间段之后，使所述受试者的所述前/后鼻漏严重程度评分降低至少约10％。
99.根据权利要求98所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述前/后鼻漏严重程度评分降低约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％或约10％至约20％。
100.根据权利要求96至99中任一项所述的方法，其中所述方法包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述前/后鼻漏严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述前/后鼻漏严重程度评分降低约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分或约3分。
101.根据权利要求1至100中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的面部疼痛/压力严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的面部疼痛/压力严重程度评分降低。
102.根据权利要求101所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述面部疼痛/压力严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述面部疼痛/压力严重程度评分降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
103.根据权利要求102所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述面部疼痛/压力严重程度评分降低至少约10％。
104.根据权利要求103所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述面部疼痛/压力严重程度评分降低约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％或约10％至约20％。
105.根据权利要求101至104中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述面部疼痛/压力严重程度评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述面部疼痛/压力严重程度评分降低约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分或约3分。
106.根据权利要求1至105中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的视觉模拟量表(VAS)评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的VAS评分降低。
107.根据权利要求106所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述VAS评分从在所述施用时间段之前的严重评分降低至中等评分。
108.根据权利要求106所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述VAS评分从在所述施用时间段之前的严重评分降低至轻微评分。
109.根据权利要求106所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述VAS评分从在所述施用时间段之前的中等评分降低至轻微评分。
110.根据权利要求106至109中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前，所述受试者的所述VAS评分≥5。
111.根据权利要求106至110中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述VAS评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述VAS评分降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
112.根据权利要求111所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述VAS评分降低至少约10％。
113.根据权利要求112所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述VAS评分降低约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％或约10％至约20％。
114.根据权利要求1至113中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻吸气流量峰值(PNIF)相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的PNIF增加。
115.根据权利要求114所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述PNIF相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述PNIF增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
116.根据权利要求115所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述PNIF增加至少约10％。
117.根据权利要求116所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述PNIF增加约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％或约10％至约20％。
118.根据权利要求1至117中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的鼻窦浑浊百分比相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的鼻窦浑浊百分比降低，如通过CT扫描容量分析测量的。
119.根据权利要求1至118中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的患者整体严重程度印象(PGI-S)评分或患者整体变化印象(PGI-C)评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的PGI-S评分或PGI-C评分提高。
120.根据权利要求119所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述PGI-S评分或所述PGI-C评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述PGI-S评分或所述PGI-C评分提高至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。
121.根据权利要求120所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述PGI-S评分或所述PGI-C评分提高至少约10％。
122.根据权利要求121所述的方法，其包括在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述PGI-S评分或所述PGI-C评分提高约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％或约10％至约20％。
123.根据权利要求119至122中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述PGI-S评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述PGI-S评分提高约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分、约3分、约3.5分、约4分或约4.5分。
124.根据权利要求119至123中任一项所述的方法，其包括与在所述施用时间段之前所述受试者的所述PGI-C评分相比，在所述施用时间段期间或之后，使所述受试者的所述PGI-C评分提高约0.5分、约1分、约1.5分、约2分、约2.5分、约3分、约3.5分、约4分、约4.5分、约5分、约5.5分、约6分或约6.5分。
125.根据权利要求1至124中任一项所述的方法，其包括与对照受试者相比，增加第一次使用用全身性皮质类固醇、抗生素或鼻外科手术对所述受试者进行挽救的时间长度，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。
126.根据权利要求1至125中任一项所述的方法，其包括与对照受试者相比，降低由于CRS症状恶化而用全身性皮质类固醇、抗生素或鼻外科手术对所述受试者进行挽救的频率，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。
127.根据权利要求1至126中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前从所述受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞的数量大于从未患有CRS的对照受试者获得的对等生物样品中的嗜中性粒细胞的数量。
128.根据权利要求1至127中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前从所述受试者获得的生物样品中的ICAM1的水平大于从未患有CRS的对照受试者获得的对等生物样品中的ICAM1的水平。
129.根据权利要求1至128中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前，从所述受试者获得的生物样品中的DPP1的水平在约1ng/mL至约100ng/mL的范围内。
130.根据权利要求1至129中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后从所述受试者获得的生物样品中的DPP1的活性小于：(a)在所述施用时间段之前从所述受试者获得的对等生物样品中的DPP1的活性；和/或(b)从对照受试者获得的对等生物样品中的DPP1的活性，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。
131.根据权利要求1至130中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前，从所述受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSP)的水平在约1ng/mL至约1000ng/mL的范围内。
132.根据权利要求1至131中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后从所述受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(NSP)的活性小于：(a)在所述施用时间段之前从所述受试者获得的对等生物样品中的所述NSP的活性；和/或(b)从对照受试者获得的对等生物样品中的所述NSP的活性，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。
133.根据权利要求131或132所述的方法，其中所述NSP是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、蛋白酶3(PR3)、组织蛋白酶G(CatG)、嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶4(NSP4)或其任何组合。
134.根据权利要求1至133中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前，从所述受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞胞外诱捕网(NET)的水平在约1ng/mL至约1000ng/mL的范围内。
135.根据权利要求1至134中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间或之后从所述受试者获得的生物样品中的嗜中性粒细胞胞外诱捕网(NET)的水平小于：(a)在所述施用时间段之前从所述受试者获得的对等生物样品中的NET的水平；和/或(b)从对照受试者获得的对等生物样品中的NET的水平，其中所述对照受试者患有CRS并且未被施用所述药物组合物。
136.根据权利要求127至135中任一项所述的方法，其中所述生物样品包括血液、鼻窦组织或其组合。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述生物样品包括血液。
138.根据权利要求136所述的方法，其中所述生物样品包括鼻窦组织。
139.根据权利要求136所述的方法，其中所述生物样品包括血液和鼻窦组织的组合。
140.根据权利要求1至139中任一项所述的方法，其中DPP1由嗜中性粒细胞表达。
141.根据权利要求1至140中任一项所述的方法，其中所述受试者的编码选自由以下组成的组的蛋白质的基因中具有一个或多个突变：环1A和YY1结合蛋白(RYBP)、酰氧基酰基水解酶(AOAH)、IL-1受体相关激酶4、IL-1受体样1、Toll样受体(TLR)-2、TLR-1、TLR-5、囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)和转化生长因子β-1。
142.根据权利要求141所述的方法，其中所述一个或多个突变是单核苷酸多态性。
143.根据权利要求142所述的方法，其中所述单核苷酸多态性在编码AOAH的基因中是rs4504543，或在编码RYBP的基因中是rs4532099。
144.根据权利要求1至143中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用次级疗法。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述次级疗法包括以下中的一种或多种：类固醇、抗组胺剂、抗生素、抗抑郁剂、生物制剂、抗白三烯剂、鼻盐水冲洗和外科手术干预。
146.根据权利要求145所述的方法，其中所述外科手术干预是功能性内窥镜鼻窦外科手术(FESS)。
147.根据权利要求145所述的方法，其中所述类固醇是丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)或糠酸莫米松(mometasone furoate)。
148.根据权利要求145或147所述的方法，其中所述类固醇局部施用、鼻内施用、全身施用或口服施用。
149.根据权利要求145所述的方法，其中所述生物制剂是度普利尤单抗(dupilumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)或美泊利单抗(mepolizumab)。
150.根据权利要求145所述的方法，其中所述抗生素是大环内酯类抗生素。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述大环内酯类抗生素是红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)或克拉霉素(clarithromycin)。
152.根据权利要求1至151中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前是紧接在所述施用时间段之前。
153.根据权利要求1至151中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前是在所述施用时间段之前约1天至约14天。
154.根据权利要求1至151中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前是在所述施用时间段之前约1天至约10天。
155.根据权利要求1至151中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前是在所述施用时间段之前约1天至约7天。
156.根据权利要求1至151中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段之前是在所述施用时间段之前约1天至约4天。
157.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐是S,S非对映异构体：
158.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐是S,R非对映异构体：
159.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐是R,S非对映异构体：
160.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐是R,R非对映异构体：
161.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括式(I)化合物的S,S非对映异构体与式(I)化合物的S,R非对映异构体的混合物。
162.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括式(I)化合物的S,S非对映异构体与式(I)化合物的R,S非对映异构体的混合物。
163.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括式(I)化合物的S,S非对映异构体与式(I)化合物的R,R非对映异构体的混合物。
164.根据权利要求1至163中任一项所述的方法，其中，
R1是
X是O、S或CF2；
Y是O或S；
Q是CH或N；
R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代并且任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基和四氢吡喃；并且
R7是氢、F、Cl或CH3。
165.根据权利要求1至164中任一项所述的方法，其中，
R1是
X是O、S或CF2；
Y是O或S；
R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代并且任选地被一个选自由以下组成的组的取代基取代：OH、OC1-3烷基、N(C1-3烷基)2、环丙基和四氢吡喃；并且
R7是氢、F、Cl或CH3。
166.根据权利要求1至165中任一项所述的方法，其中，R1是
167.根据权利要求166所述的方法，其中X是O；R6是C1-3烷基；并且R7是氢。
168.根据权利要求1至165中任一项所述的方法，其中，
R1是
X是O；
R6是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1个、2个或3个F取代；并且
R7是氢。
169.根据权利要求1至168中任一项所述的方法，其中，
R1是
X是O；
R6是C1-3烷基；并且
R7是氢。
170.根据权利要求157所述的方法，其中所述式(I)化合物是(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺
或其药学上可接受的盐。
171.根据权利要求157所述的方法，其中所述式(I)化合物是(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺：
172.根据权利要求157所述的方法，其中所述式(I)化合物是(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺的水合物：
173.根据权利要求157所述的方法，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4'-氰基联苯-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,7-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
甲磺酸4'-[(2S)-2-氰基-2-{[(2S)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基羰基]氨基}乙基]联苯-3-基酯；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(3',4'-二氟联苯-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-7-氟-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4-{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基}苯基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3,3-二氟-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-乙基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(环丙基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(丙-2-基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-氨基甲酰基-3'-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[3-(2,2-二氟乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-{4-[2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4'-氟联苯-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]-1-氰基乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(4'-氰基联苯-4-基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺；
和其药学上可接受的盐。
174.根据权利要求158所述的方法，其中所述式(I)化合物是(2S)-N-{(1R)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺：
或其药学上可接受的盐。
175.根据权利要求159所述的方法，其中所述式(I)化合物是(2R)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺：
或其药学上可接受的盐。
176.根据权利要求160所述的方法，其中所述式(I)化合物是(2R)-N-{(1R)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺：
或其药学上可接受的盐。
177.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括布伦索卡替布(brensocatib)或其药学上可接受的盐与(2S)-N-{(1R)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺：
或其药学上可接受的盐的混合物。
178.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括布伦索卡替布或其药学上可接受的盐与(2R)-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺：
或其药学上可接受的盐的混合物。
179.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括布伦索卡替布或其药学上可接受的盐与(2R)-N-{(1R)-1-氰基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-基)苯基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺：
或其药学上可接受的盐的混合物。
180.根据权利要求1至179中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间，所述药物组合物每天一次、每天两次或每隔一天施用。
181.根据权利要求1至180中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间，所述药物组合物每天一次施用。
182.根据权利要求1至181中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间，所述药物组合物口服施用。
183.根据权利要求1至182中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间，所述药物组合物肠胃外施用、肠内施用或通过鼻胃管施用。
184.根据权利要求1至183中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物以约1mg至约100mg存在于所述药物组合物中。
185.根据权利要求184所述的方法，其中所述式(I)化合物以约10mg存在于所述药物组合物中。
186.根据权利要求184所述的方法，其中所述式(I)化合物以约25mg存在于所述药物组合物中。
187.根据权利要求184所述的方法，其中所述式(I)化合物以约40mg存在于所述药物组合物中。
188.根据权利要求184所述的方法，其中所述式(I)化合物以约5mg至约50mg存在于所述药物组合物中。
189.根据权利要求184所述的方法，其中所述式(I)化合物以约10mg至约40mg存在于所述药物组合物中。
190.根据权利要求184所述的方法，其中所述式(I)化合物以约10mg至约25mg存在于所述药物组合物中。
191.根据权利要求1至190中任一项所述的方法，其中所述施用时间段是约30天、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月、约36个月、约4年、约5年、约10年、约15年或约20年。
192.根据权利要求1至190中任一项所述的方法，其中所述施用时间段是至少约30天、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、至少约30个月、至少约36个月、至少约4年、至少约5年、至少约10年、至少约15年或至少约20年。
193.根据权利要求1至190中任一项所述的方法，其中所述施用时间段是约6个月。
194.根据权利要求1至190中任一项所述的方法，其中所述施用时间段是约12个月。
195.根据权利要求1至190中任一项所述的方法，其中所述施用时间段是约6个月至约36个月。
196.根据权利要求1至190中任一项所述的方法，其中所述施用时间段是约12个月至约36个月。
197.根据权利要求1至190中任一项所述的方法，其中所述施用时间段是约18个月至约36个月。
198.根据权利要求1至190中任一项所述的方法，其中所述施用时间段是约1年至约50年。
199.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约1年至约40年。
200.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约1年至约30年。
201.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约1年至约25年。
202.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约1年至约20年。
203.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约1年至约15年。
204.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约1年至约10年。
205.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约1年至约5年。
206.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约1年至约3年。
207.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约1年至约2年。
208.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约2年至约15年。
209.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约2年至约10年。
210.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约2年至约8年。
211.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约2年至约5年。
212.根据权利要求198所述的方法，其中所述施用时间段是约2年至约4年。
CN202280071367.5A 2021-10-29 2022-10-28 用于治疗慢性鼻窦炎的特定n-(1-氰基-2-苯乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺 Pending CN118159525A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163273540P 2021-10-29 2021-10-29
US63/273,540 2021-10-29
PCT/US2022/048249 WO2023076615A1 (en) 2021-10-29 2022-10-28 Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating chronic rhinosinusitis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118159525A true CN118159525A (zh) 2024-06-07

Family

ID=86158626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280071367.5A Pending CN118159525A (zh) 2021-10-29 2022-10-28 用于治疗慢性鼻窦炎的特定n-(1-氰基-2-苯乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20250049813A1 (zh)
EP (1) EP4423071A1 (zh)
JP (1) JP2024540142A (zh)
KR (1) KR20240099179A (zh)
CN (1) CN118159525A (zh)
AU (1) AU2022376535A1 (zh)
CA (1) CA3236069A1 (zh)
MX (1) MX2024005126A (zh)
WO (1) WO2023076615A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2699580T3 (zh) 2014-01-24 2018-02-24
CN118416077A (zh) 2018-03-01 2024-08-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 药物组合物
CA3106269A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2699580T3 (zh) * 2014-01-24 2018-02-24

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024540142A (ja) 2024-10-31
KR20240099179A (ko) 2024-06-28
US20250049813A1 (en) 2025-02-13
WO2023076615A1 (en) 2023-05-04
AU2022376535A1 (en) 2024-05-02
CA3236069A1 (en) 2023-05-04
MX2024005126A (es) 2024-05-16
EP4423071A1 (en) 2024-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220152056A1 (en) Methods and compositions for treating various disorders
US20250049813A1 (en) Certain n-(1-cyan0-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating chronic rhinosinusitis
US20250144116A1 (en) Certain n-(1-cyan0-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating hidradenitis suppurativa
US20240226112A1 (en) Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cystic fibrosis
US20200390781A1 (en) Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating anca associated vasculitides
US20210322438A1 (en) Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
US20230277630A1 (en) Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis
JP2024177232A (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び治療薬
US20240041840A1 (en) Use of dexpramipexole for the treatment of moderate to severe asthma
CN115803088B (zh) 性功能障碍的环苯扎林治疗
KR102512518B1 (ko) 페마피브레이트를 함유하는 의약
US20240100069A1 (en) Methods and Compositions for Treating Amyotrophic Lateral Sclerosis
EP4501326A1 (en) Therapeutic agent for respiratory disease
US20250205206A1 (en) Use of dexpramipexole for the treatment of inadequately controlled moderate to severe asthma
TW202410903A (zh) 治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之方法及組成物
JP2005538067A (ja) 副鼻腔炎の処置方法
JP2010013441A (ja) 過活動膀胱治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination