CN118126116A - 异二聚体及其放射性医药用途 - Google Patents

异二聚体及其放射性医药用途 Download PDF

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Abstract

提供了一种包括如摘要附图所示的结构的化合物，其在放射性核素标记或制备放射性核素标记试剂中的用途。提供了一种放射性核素制剂，包括了包括如摘要附图所示的结构的化合物。

Description

异二聚体及其放射性医药用途
技术领域
本申请涉及分子成像领域，更具体涉及一种异二聚体及其放射性医药用途。
背景技术
双靶点策略
目前，个体化和精准化医疗已逐渐成为癌症治疗的前沿领域，因此对新型肿瘤靶向成像–治疗一体化的需求也应运而生。目前，肿瘤靶向性成像研究取得了巨大的进展，利用高度特异的肽、抗体和纳米粒子作为靶向分子，通过偶联荧光、核素等信号分子，实现临床肿瘤患者疾病状态的非侵入性诊断，而后能够进行针对性地治疗。然而，虽然一系列单受体靶向肽在体内表现出良好的肿瘤靶向性能，但这些单受体靶向肽存在结合亲和力较低、肿瘤停留时间较短、肿瘤摄取较低等缺点，这在某些情况下，将会导致肿瘤组织处成像对比度和特异性不够理想，探针在肿瘤组织处保留时间短暂等不利于肿瘤诊断治疗的情况。
而双靶点分子探针填补了这一空缺，由于许多肿瘤细胞表面过表达多种肿瘤特异性受体，能够识别多个靶点的探针比单受体探针具有更高的靶向亲和力和效率。双靶点分子探针可能针对癌细胞表面、肿瘤微环境或免疫细胞上的两个受体/蛋白质，其与两个不同靶点的特异性相互作用使这些双靶点探针显示出增强的亲和性。由于亲和力的提高和药代动力学特征的改善，双靶点分子探针在组织中的特异性摄取优于相应的单体显像剂。因此，通过多价相互作用策略，将低亲和力的单靶点配体转化为高亲和力的双/多靶点配体，增加最大结合能力，是发展新型高特异性肿瘤诊疗分子探针的策略。
整合素αvβ3受体及CD13受体与肿瘤新生血管
血管生成是由已有的血管形成新生血管的过程，被广泛认为是保证快速生长的肿瘤组织摄取营养物质和氧气的重要途径，同时也与肿瘤细胞侵袭转移之间存在重要关联。由于肿瘤的生长和转移高度依赖于血管生成，这一现象被认为是肿瘤诊断和治疗的主要靶点。肿瘤血管新生过程是由多种生长因子刺激的，其中就包括了整合素αvβ3受体及CD13受体。
整合素αvβ3在肿瘤血管生成中起着重要作用，是RGD三肽序列的细胞外基质蛋白的受体。其中包括玻璃体蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白原、胶原、血管性血友病因子、骨桥蛋白和腺病毒颗粒。整合素αvβ3在上皮细胞和成熟内皮细胞中低水平表达，但在肿瘤新生血管的活化内皮细胞和部分肿瘤细胞中过表达。研究表明，整合素αvβ3与肿瘤生长、侵袭和转移过程高度相关，是快速生长的实体肿瘤的早期检测和治疗的关键分子靶点。
CD13是一种膜糖蛋白，功能为细胞外氨肽酶，其特异性配体包含NGR三肽序列。在包括胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等肿瘤在内的许多人类实体瘤中都能检测到CD13的高表达。CD13也参与肿瘤血管生成，CD13存在于肿瘤内皮细胞中，但不存在于正常组织血管中。
肿瘤的放射性靶向药物治疗
放射靶向治疗是一种重要的肿瘤治疗方式，特别是用于手术或传统的放射治疗无效的转移性和高度扩散的癌症类别。该疗法利用载体或者介入技术，将放射性核素特异性地浓聚于病变组织或细胞，放射性核素产生的射线粒子在生物组织中运动，伴随着发生能量转移和电离，该过程产生的能量可直接使核酸、蛋白质等生物大分子的化学键断裂，导致分子结构和功能改变，特别是DNA的断裂和合成障碍可造成受损细胞的周期阻滞或细胞凋亡，从而发挥治疗作用。放射靶向治疗通常使用一种靶向剂/载体(例如，抗体、肽或小分子等)和用治疗性放射性同位素(例如，发射β射线的177Lu、90Y、131I、89Sr、32P等，和发射α射线的223Ra、212Bi、225Ac等)标记，向目标癌细胞传递细胞毒性剂量的放射性射线。为了达到治疗效果，目前常用的治疗型放射性核素的半衰期通常较长，以实现持续性的内辐射，如177Lu半衰期为6.7天、131I半衰期为8.1天、32P半衰期为14.3天。为了使放射性核素的治疗效果最大化，在靶向剂/载体的药物设计时，需要使其生物半衰期尽量与配对使用的放射性核素的放射性半衰期相匹配。然而，目前多肽靶向载体普遍存在肿瘤摄取率低和体内清除率高的缺陷，利用多肽作为靶向载体的放射性疗法通常会导致肿瘤组织处的辐射剂量不足的情况，限制了其在肿瘤治疗领域的应用。
白蛋白载体策略
白蛋白因其生物相容性高、非抗原性强、生物降解性好、易表面修饰等优点而被广泛探索作为药物载体。迄今为止，几种基于白蛋白的纳米给药系统已成功转化为临床药物，显著改善了药物的药代动力学和肿瘤积累，从而提高了药物的治疗效率，降低了副作用。
对于肿瘤放射性治疗领域，通过分子设计，可以向载体分子中引入白蛋白结合片段，从而在体内，标记有放射性同位素的靶向分子能够与白蛋白结合，其血液循环时间和半衰期能够显著延长，并且药代动力学性质也能够得到改善。同时，能够利用白蛋白大粒径和肿瘤组织EPR效应增加靶向探针和放射性同位素的靶向性，并且因为肿瘤组织环境代谢水平高，对白蛋白等营养物质摄取率高，能够增加靶向探针和放射性同位素的肿瘤摄取率。
然而，使用上述白蛋白荷载技术也会导致健康器官对放射性靶向肽的吸收增加，从而产生相应的副作用。
发明内容
在一些实施方式中，提供了一种化合物，包括式(A)结构或由其组成。
其中，Z1为–L1R1或–H，Z2为–L2R2或–H，条件是Z1为–L1R1且/或Z2为–L2R2；L1为–(PEG)–，且m为选自4至30之间的整数；L2为–(PEG)–，且n为选自4至30之间的整数；R1包括由精氨酸、甘氨酸或肌氨酸、和天冬氨酸依序连接的肽序列；R2包括由天冬酰胺、甘氨酸或肌氨酸、半胱氨酸、和精氨酸依序连接的肽序列；R3为式(I)基团或式(II)基团，R4为式(III)基团、式(IV)基团或长链脂肪酸，Q1、Q2、Q3、Q4、和Q5各自独立地选自由-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1–C6直链或支链烷基、C1–C6直链或支链氟烷基、和C1–C6直链或支链氟烷氧基所组成的组；且x为选自由1、2、3、4、5、6、7、和8所组成的组的整数。
在一些实施方式中，本申请提供了一种放射性核素制剂，包括本申请的化合物和与其螯合的放射性核素，或由其组成。
在一些实施方式中，本申请提供了本申请的化合物或放射性核素制剂的制备方法，包括：获得包括式(A1)结构的第一化合物；获得包括式(A2)结构的第二化合物；第二化合物的-N*H2基团与式(I′)化合物或式(II′)化合物或其-N*H2基团保护的化合物的-C*OOH基团形成酰胺键，得到包括式(I″)基团或式(II″)基团的第三化合物，第三化合物和第一化合物反应得到第四化合物；以及将第四化合物的式(I″)基团或式(II″)基团的-N*H2基团与式(III′)化合物的-C*OOH基团形成酰胺键。
在一些实施方式中，本申请提供了本申请的化合物或放射性核素制剂在制备检测癌症、诊断癌症、监控癌症进展、监控癌症治疗或治疗癌症的药物中的用途。
在一些实施方式中，提供了本申请的化合物在放射性核素标记中的用途。在一些实施方式中，提供了本申请的化合物在制备放射性核素标记的靶向分子的用途。在一些实施方式中，提供了本申请的化合物在制备放射性核素标记试剂中的用途。在一些实施方式中，提供了本申请的化合物在制备药物载体中的用途。在一些实施方式中，提供了本申请的化合物作为药物载体的用途。在一些实施方式中，提供了本申请的化合物或放射性核素制剂在制备检测癌症、诊断癌症、监控癌症进展、监控癌症治疗或治疗癌症的药物中的用途。在一些实施方式中，提供了本申请的化合物或放射性核素制剂在检测癌症、诊断癌症、监控癌症进展、监控癌症治疗或治疗癌症的用途。
在一些实施方式中，提供了用于放射性核素标记的本申请的化合物。在一些实施方式中，提供了放射性核素标记的靶向分子，包括本申请的化合物，或由其组成。在一些实施方式中，提供了放射性核素标记试剂，包括本申请的化合物，或由其组成。在一些实施方式中，提供了药物载体，包括本申请的化合物，或由其组成。在一些实施方式中，提供了检测癌症、诊断癌症、监控癌症进展、监控癌症治疗或治疗癌症的制剂，包括本申请的化合物或放射性核素制剂，或由其组成。在一些实施方式中，提供了用于检测癌症、诊断癌症、监控癌症进展、监控癌症治疗或治疗癌症的，本申请的化合物或放射性核素制剂。
在一些实施方式中，提供了一种放射性核素标记的方法，包括施用螯合放射性核素的所述复合物，或所述放射性核素制剂。在一些实施方式中，提供了一种放射性核素标记的方法，包括使螯合放射性核素的所述复合物，或所述放射性核素制剂，接触放射性核素所要标记的对象。在一些实施方式中，提供了一种检测癌症、诊断癌症、监控癌症进展、监控癌症治疗的方法，包括：施用螯合放射性核素的所述复合物、或所述放射性核素制剂，到检测癌症、诊断癌症、监控癌症进展或监控癌症治疗的受试者；检测放射性核素和确定放射性核素在所述受试受治疗者体内的水平和位置；以及将所述水平和位置与来自未受影响的受治疗者的其他方面相同的位置或所述受试受治疗者的未受影响的区域的所述放射性核素的水平和位置进行对比，其中与所述放射性核素在来自未受影响的受治疗者或来自所述受试受治疗者的未受影响的区域的所述样品中的水平和位置相比，所述放射性核素在所述受试受治疗者体内的更高水平或不同位置表明所述受试受治疗者患有癌症，从而检测癌症、诊断癌症、监控癌症进展或监控癌症治疗。在一些实施方式中，提供了一种治疗患者的癌症的方法，包括施用螯合放射性核素的所述复合物，或所述放射性核素制剂。在一些实施方式中，提供了一种治疗患者的癌症的方法，包括使螯合放射性核素的所述复合物，或所述放射性核素制剂，接触患者。
附图说明
图1为本申请的一些实施例中，前体NGR-PEG4-BCN的电喷雾质谱(ESI-MS)图。
图2为本申请的一些实施例中，前体RGD-PEG4-Lys-DOTA-N3的电喷雾质谱图。
图3为本申请的一些实施例中，前体RGD-PEG4-Lys(-R-H)-DOTA-N3的电喷雾质谱图。
图4为本申请的一些实施例中，前体RGD-PEG4-Lys(-R-H)-DOTA-click-PEG4-NGR的电喷雾质谱图。
图5为本申请的一些实施例中，化合物RGD-PEG4-Lys(-R-R1)-DOTA-click-PEG4-NGR的电喷雾质谱图。
图6为本申请的一些实施例中，68Ga-L00、68Ga-L11、68Ga-L12、68Ga-L13、和68Ga-L21缀合物在静脉注射各时间点后的肿瘤、肌肉、和肾脏的摄取。其中A为肿瘤的摄取、B为肌肉的摄取、C为肾脏的摄取，D为68Ga-L11、68Ga-L12、68Ga-L13、和68Ga-L21缀合物肿瘤、肌肉、和肾脏在5小时的摄取比较。纵轴为标准摄取值(standard uptake value，SUV)。
图7为本申请的一些实施例中，68Ga-L00、68Ga-L11、68Ga-L12、68Ga-L13、和68Ga-L21缀合物在静脉注射各时间点后的肿瘤、肌肉、和肾脏的摄取。其中A为各缀合物组各选择一只代表性动物，药物注射5小时后的体内分布情况；B为各时间点各缀合物组的肿瘤/肌肉比值(肿瘤摄取除以肌肉摄取，以百分比表示)；C为各时间点各缀合物组的肿瘤/肾脏比值(肿瘤摄取除以肾脏摄取，以百分比表示)。
图8为177Lu-L11化合物静脉注射4、24、48、72和96小时后的小鼠静态SPECT-CT图像。
图9为177Lu-L11、177Lu-L12、177Lu-D-L11、177Lu-L11-1四种复合物静脉注射24小时后小鼠各组织放射性分布情况。
图10为式(A)。
具体实施方式
本文使用单数术语指一个或多于一个。举例来说，“元件”或“一个元件”皆指一个元件或多于一个的元件。
如本文所述，术语“约”指近似，在大约或附近的范围。当结合数值范围使用术语“约”时，其通过扩大界限高于或低于所提供数值来修改该范围。一般来讲，本文使用术语“约”来使数值与所提供值上下变化10％。一方面，术语“约”指加上或减去其所修饰的数的数值的20％。举例来说，“约50％”指在45％–55％的范围内。本文通过端点提及的数值范围包括包含在该范围内的所有整数和分数(例如“1至5”包括1、1.5、2、2.75、3、3.90、4和5)。还应当理解其所有整数和分数视为被术语“约”修饰。
如本文所述，“包含”或“包括”旨在表示组合(例如装置、组合物、或方法等)包括所列举的要素(例如装置的各单元、组合物的各组分、或方法的实质性步骤等)，但不排除其他要素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由……组成”意味着排除对于所述目的的组合具有任何重要意义的其他要素。因此，基本上由本文定义的要素组成的组合不排除不会实质上影响要求保护的本发明的基本和新颖特征的其他要素。“由……组成”是指排除其他要素的组合(单元组分和实质性的方法步骤。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方案都在本发明的范围内。
术语“氨基酸”可与“氨基酸残基”互换地使用，且可指游离氨基酸和肽的氨基酸残基。从术语使用的上下文将清楚，其是指游离氨基酸还是肽的残基。如本文所述，“氨基酸”意在包括天然的和合成的氨基酸，并包括D-型和L-型氨基酸。“标准氨基酸”指通常发现于天然形成的肽中的二十个标准L-氨基酸(包括甘氨酸)的任何一个。如本文所述的“D-型”和“L-型”氨基酸，除非另有说明，均非意图排除不具有手性的胺基酸，如甘氨酸。“非标准氨基酸残基”指除了标准氨基酸以外的任何氨基酸，无论其是否经合成制备或源自天然来源。如本文所用的，“合成氨基酸”还包括化学修饰的氨基酸，包括但不限于盐、氨基酸衍生物(例如酰胺)和取代物。可通过甲基化、酰胺化、乙酰化或用可改变肽的循环半衰期而不有害地影响其活性的其他化学基团取代来修饰包含在本发明的肽中的氨基酸，且特别是位于C端或N端的氨基酸。另外，本发明的肽中可存在或不存在二硫键。
如本文所述，术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物，其中对于在哺乳动物(例如但不限于人)中研究特定的、有效的结果，该组合物是可接受的。基于技术人员的需要，本领域普通技术人员将理解和了解适合确定活性成分是否具有期望的有效效果的技术。
如本文所述，术语“药学可接受的载体”指一种化学组合物，其可与合适的化合物或衍生物组合且组合后其可用于对受治疗者施用合适的化合物。
如本文所用的，术语“生理可接受的”酯或盐是指可与药物组合物的任何其他成分相容的活性成分的酯或盐形式，这种形式对待施用该组合物的受治疗者是无害的。
如本文所述，“药学可接受的”是指对于人或兽医应用是生理可耐受的。
如本文所述，“药物组合物”包括用于人和兽医用途的制剂。
如本文所述，“多个”是指至少两个。
如本文所述，“多核苷酸”是指核酸的单链或平行和反向平行链。因此，多核苷酸可以是单链或双链核酸。
如本文所述，“多肽”是指由通过肽键、其相关的天然形成的结构变体和其合成的非天然形成的类似物连接的氨基酸残基、其相关的天然形成的结构变体和合成的非天然形成的类似物组成的聚合物。
如本文所述，“合成肽或多肽”是指非天然形成的肽或多肽。例如，可以使用自动多肽合成仪合成合成肽或多肽。
如本文所述，术语“和/或”是指并且涵盖一个或多个相关联的所列项目的任何和所有可能的组合。当在二个或多个项目的列表中使用时，术语“和/或”表示所列出的项目中的任何一个可以单独被包含，或者可以包含二个或多个所列出的项目的任何组合。例如，如果组、组合、或组合物等，被描述为包括(或包含)组分A、B、C和/或D，则该组合物可以单独包含A；单独包含B；单独包含C；单独包含D；包含A和B的组合；包含A和C的组合；包含A和D的组合；包含B和C的组合；包含B和D的组合；包含C和D的组合；包含A和B和C的组合；包含A和B和D的组合；包含A和C和D的组合；包含B和C和D的组合；或包含A和B和C和D的组合。
如本文所述，本申请的化合物或离子包括多个可变基团。本领域普通技术人员应当认识到，本申请所设想的基团的组合是化学上允许的化合物或离子的组合。
如本文所述，手性中心的立体化学可以根据本领域技术人员的惯例来定义，即使用实线楔形键(wedged bond)指示朝向纸面之外(朝向读者的一侧)的基团、并使用虚线楔形键(hashed bond)/>指示朝向纸面之内(远离读者的一侧)的基团。如果使用此类表示方式，那么可以理解为指示本文中各化学结构所示的基团的特定单一立体异构体。本文中任意未具体使用实线楔形键或虚线楔形键表示的键，应视为未具体指示该键是朝向纸面之外、或朝向纸面之内、或位于纸面，但不妨碍其在化学上允许的情况下朝向纸面之外或朝向纸面之内。
如本文所述，术语“异构体”意指，具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。其中，术语“立体异构体”意指原子在空间中的排列不同的异构体；术语“对映异构体”意指带有一个或多个不对称中心的立体异构体，彼此互为不可重叠的镜像；术语“非对映异构体”意指在一个或多个不对称中心处具有相反构型的不属于对映异构体的立体异构体。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子键合到四个不同的基团，则可以有一对对映异构体。对映异构体可通过其一个或多个不对称中心的绝对构型来表征并指定为R-构型或S-构型，或以其中分子旋转偏振光平面的方式指定为右旋或左旋。手性化合物可以单独的对映异构体或以其混合物存在，例如是以外消旋混合物存在。本申请的化合物可含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。应视为本申请的化合物的所有立体异构体，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、和阻转异构体，及其混合物如外消旋混合物，构成本申请的一部分。
如本文所述，特别是在本文的结构式中所示出的原子，都应当视为包括该原子的各个同位素。举例来说，在本文中无论是文字示出的还是结构式中示出或被省略的氢原子(H)，都应当视为包括氢的各个同位素，例如是包括但不限于氕、氘、氚等；在本文中无论是文字示出的还是结构式中示出的碳原子(C)，都应当视为包括碳的各个同位素，例如是包括但不限于12C、13C、14C等。
如本文所述，特别是在本文的结构式中，当符号“*”用于标记原子时，仅是用于标记结构式中的特定原子以便在本申请中指明，并非意指其所标记的原子有本申请未有说明的不同特性。
本文中的表述“(PEG)”意指由n个乙二醇单体组成的聚乙二醇。本文中的表述“(PEG)”同理。例如是，本文中的表述“(PEG)4”意指由4个乙二醇单体组成的聚乙二醇。
在一些实施方式中，Z1为–L1R1。在一些实施方式中，Z1为H。在一些实施方式中，Z2为–L2R2。在一些实施方式中，Z2为–H。在一些实施方式中，Z1为–L1R1且/或Z2为–L2R2。在一些实施方式中，Z1为–L1R1且Z2为–L2R2。在一些实施方式中，Z1为–L1R1且Z2为–H。在一些实施方式中，Z1为–H且Z2为–L2R2。
在一些实施方式中，m为选自4至30之间的整数。在一些实施方式中，m为选自4至25之间的整数。在一些实施方式中，m为选自4至20之间的整数。在一些实施方式中，m为选自4至15之间的整数。在一些实施方式中，m为选自4至10之间的整数。在一些实施方式中，m为选自由4、5、6、7、和8所组成的组。在一些实施方式中，m为选自由4、5、和6所组成的组。在一些实施方式中，m为4或5。在一些实施方式中，m为4。在一些实施方式中，m为5。在一些实施方式中，m为6。在一些实施方式中，m为7。在一些实施方式中，m为8。在一些实施方式中，m为9。在一些实施方式中，m为10。在一些实施方式中，m为11。在一些实施方式中，m为12。在一些实施方式中，m为13。在一些实施方式中，m为14。在一些实施方式中，m为15。在一些实施方式中，m为16。在一些实施方式中，m为17。在一些实施方式中，m为18。在一些实施方式中，m为19。在一些实施方式中，m为20。在一些实施方式中，m为21。在一些实施方式中，m为22。在一些实施方式中，m为23。在一些实施方式中，m为24。在一些实施方式中，m为25。在一些实施方式中，m为26。在一些实施方式中，m为27。在一些实施方式中，m为28。在一些实施方式中，m为29。在一些实施方式中，m为30。
在一些实施方式中，n为选自4至30之间的整数。在一些实施方式中，n为选自4至25之间的整数。在一些实施方式中，n为选自4至20之间的整数。在一些实施方式中，n为选自4至15之间的整数。在一些实施方式中，n为选自4至10之间的整数。在一些实施方式中，n为选自由4、5、6、7、和8所组成的组。在一些实施方式中，n为选自由4、5、和6所组成的组。在一些实施方式中，n为4或5。在一些实施方式中，n为4。在一些实施方式中，n为5。在一些实施方式中，n为6。在一些实施方式中，n为7。在一些实施方式中，n为8。在一些实施方式中，n为9。在一些实施方式中，n为10。在一些实施方式中，n为11。在一些实施方式中，n为12。在一些实施方式中，n为13。在一些实施方式中，n为14。在一些实施方式中，n为15。在一些实施方式中，n为16。在一些实施方式中，n为17。在一些实施方式中，n为18。在一些实施方式中，n为19。在一些实施方式中，n为20。在一些实施方式中，n为21。在一些实施方式中，n为22。在一些实施方式中，n为23。在一些实施方式中，n为24。在一些实施方式中，n为25。在一些实施方式中，n为26。在一些实施方式中，n为27。在一些实施方式中，n为28。在一些实施方式中，n为29。在一些实施方式中，n为30。
在一些实施方式中，R1包括由精氨酸、甘氨酸或肌氨酸、和天冬氨酸依序连接的三肽序列。在一些实施方式中，R1包括由L-精氨酸、甘氨酸或肌氨酸、和L-天冬氨酸依序连接的三肽序列。在一些实施方式中，R1包括由L-精氨酸、甘氨酸、和L-天冬氨酸依序连接的三肽序列。在一些实施方式中，R1包括由L-精氨酸、肌氨酸、和L-天冬氨酸依序连接的三肽序列。在一些实施方式中，R1为环肽。在一些实施方式中，R1为由4至7个氨基酸组成的环肽。在一些实施方式中，R1为由5个氨基酸组成的环肽。在一些实施方式中，R1还包括赖氨酸。在一些实施方式中，R1为包括赖氨酸的环肽。在一些实施方式中，R1为包括赖氨酸的由4至7个氨基酸组成的环肽。在一些实施方式中，R1为包括赖氨酸的由5个氨基酸组成的环肽。在一些实施方式中，R1为SEQ ID NO:1–2任一所示的环肽。在一些实施方式中，R1为SEQ ID NO:1所示环肽。在一些实施方式中，R1为SEQ ID NO:2所示环肽。
在一些实施方式中，R2包括由天冬酰胺、甘氨酸或肌氨酸、和精氨酸依序连接的三肽序列。在一些实施方式中，R2包括由L-天冬酰胺、甘氨酸或肌氨酸、和L-精氨酸依序连接的三肽序列。在一些实施方式中，R2包括由L-天冬酰胺、甘氨酸、和L-精氨酸依序连接的三肽序列。在一些实施方式中，R2包括由L-天冬酰胺、肌氨酸、和L-精氨酸依序连接的三肽序列。在一些实施方式中，R2为环肽。在一些实施方式中，R2为由4至7个氨基酸组成的环肽。在一些实施方式中，R2为由6个氨基酸组成的环肽。在一些实施方式中，R2还包括赖氨酸。在一些实施方式中，R2为包括赖氨酸的环肽。在一些实施方式中，R2为包括赖氨酸的由4至7个氨基酸组成的环肽。在一些实施方式中，R2为包括赖氨酸的由6个氨基酸组成的环肽。在一些实施方式中，R2为SEQ ID NO:3–6任一所示的环肽。在一些实施方式中，R2为SEQ ID NO:3所示环肽。在一些实施方式中，R2为SEQ ID NO:4所示环肽。在一些实施方式中，R2为SEQ IDNO:5所示环肽。在一些实施方式中，R2为SEQ ID NO:6所示环肽。
在一些实施方式中，R3为式(I)基团。在一些实施方式中，R3为式(II)基团。
在一些实施方式中，式(I)基团为式(L-I)基团或式(D-I)基团。在一些实施方式中，式(II)基团为式(L-II)基团或式(D-II)基团。在一些实施方式中，基团R为式(L-I)基团。在一些实施方式中，基团R为式(D-I)基团。在一些实施方式中，基团R为式(L-II)基团。在一些实施方式中，基团R为式(D-II)基团。在一些实施方式中，基团R选自由式(L-I)基团、式(D-I)基团、式(L-II)基团、式(D-II)基团所组成的组。
在一些实施方式中，式(I′)化合物为式(L-I′)化合物或式(D-I′)化合物。在一些实施方式中，式(II′)化合物为式(L-II′)化合物或式(D-II)化合物。在一些实施方式中，式(I′)化合物为式(L-I′)化合物。在一些实施方式中，式(I′)化合物为式(D-I′)化合物。在一些实施方式中，式(II′)化合物为式(L-II′)化合物。在一些实施方式中，式(II′)化合物为式(D-II)化合物。在一些实施方式中，式(I″)基团为式(L-I″)基团或式(S-I″)基团。在一些实施方式中，式(II″)基团为式(L-II″)基团或式(S-II)基团。在一些实施方式中，式(I″)基团为式(L-I″)基团。在一些实施方式中，式(I″)基团为式(D-I″)基团。在一些实施方式中，式(II″)基团为式(L-II″)基团。在一些实施方式中，式(II″)基团为式(D-II)基团。
在一些实施方式中，R4为式(III)基团。在一些实施方式中，R4为式(IV)基团。在一些实施方式中，R4为长链脂肪酸。
在一些实施方式中，Q1、Q2、Q3、Q4、和Q5各自独立地选自由-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、和-CF3所组成的组。在一些实施方式中，Q3选自由-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、和-CF3所组成的组。在一些实施方式中，Q1、Q2、Q3、Q4、和Q5中的一个为-F。在一些实施方式中，Q1、Q2、Q3、Q4、和Q5中的二个为-F。在一些实施方式中，Q1为-H。在一些实施方式中，Q2为-H。在一些实施方式中，Q3为-F。在一些实施方式中，Q3为-Cl。在一些实施方式中，Q3为-Br。在一些实施方式中，Q3为-I。在一些实施方式中，Q3为-CH2F。在一些实施方式中，Q3为-CHF2。在一些实施方式中，Q3为-CF3。在一些实施方式中，Q4为-F。在一些实施方式中，Q5为-F。在一些实施方式中，Q4为-H且Q5为-H。在一些实施方式中，Q4为-H且Q5为-F。在一些实施方式中，Q4为-F且Q5为-H。在一些实施方式中，Q4为-F且Q5为-F。
一些实施方式中，x选自由1、2、3、4、5、6、7、和8所组成的组。在一些实施方式中，x选自由1、2、3、4、5、6、和7所组成的组。在一些实施方式中，x选自由1、2、3、4、5、和6所组成的组。在一些实施方式中，x选自由1、2、3、4、和5所组成的组。在一些实施方式中，x选自由1、2、3、和4所组成的组。在一些实施方式中，x选自由1、2、和3所组成的组。在一些实施方式中，x选自由2、3、和4所组成的组。在一些实施方式中，x选自由3、4、和5所组成的组。在一些实施方式中，x为2或3。在一些实施方式中，x为3或4。在一些实施方式中，x为1。在一些实施方式中，x为2。在一些实施方式中，x为3。在一些实施方式中，x为4。在一些实施方式中，x为5。在一些实施方式中，x为6。在一些实施方式中，x为7。在一些实施方式中，x为8。
在一些实施方式中，y选自由1、2、3、4、5、和6所组成的组。在一些实施方式中，y选自由1、2、3、4、和5所组成的组。在一些实施方式中，y选自由1、2、3、和4所组成的组。在一些实施方式中，y选自由1、2、和3所组成的组。在一些实施方式中，y选自由2、3、和4所组成的组。在一些实施方式中，y选自由3、4、和5所组成的组。在一些实施方式中，y选自由4、5、和6所组成的组。在一些实施方式中，y为2或3。在一些实施方式中，y为3或4。在一些实施方式中，y为1。在一些实施方式中，y为2。在一些实施方式中，y为3。在一些实施方式中，y为4。在一些实施方式中，y为5。在一些实施方式中，y为6。
在一些实施方式中，y为3，Q1为-H，Q2为-H，Q3为-CF3，Q4为-H或-F，且Q5为-H或-F。在一些实施方式中，x为3，y为3，Q1为-H，Q2为-H，Q3为-CF3，Q4为-H或-F，且Q5为-H或-F。在一些实施方式中，R4为式(IIIa)基团，Q4为-H或-F，且Q5为-H或-F，式(IIIa)。
在一些实施方式中，R3为式(I)基团，x为3，R4为式(IIIa)基团，Q4为H，且Q5为H。在一些实施方式中，R3为式(I)基团，x为3，R4为式(IIIa)基团，Q4为F，且Q5为H。在一些实施方式中，R3为式(I)基团，x为3，R4为式(IIIa)基团，Q4为H，且Q5为F。在一些实施方式中，R3为式(I)基团，x为3，R4为式(IIIa)基团，Q4为F，且Q5为F。在一些实施方式中，R3为式(II)基团，x为3，R4为式(IIIa)基团，Q4为H，且Q5为H。在一些实施方式中，R3为式(II)基团，x为3，R4为式(IIIa)基团，Q4为F，且Q5为H。在一些实施方式中，R3为式(II)基团，x为3，R4为式(IIIa)基团，Q4为H，且Q5为F。在一些实施方式中，R3为式(II)基团，x为3，R4为式(IIIa)基团，Q4为F，且Q5为F。
在一些实施方式中：Z1为–L1R1且Z2为–L2R2；且/或m为4；且/或n为4。在一些实施方式中：x为3；且/或，R4为式(III)基团，且y为2或3。在一些实施方式中：R4为式(III)基团；且，Q1为-H；Q2为-H；Q3为选自由-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、和-CF3所组成的组；Q4为-H或-F；且/或Q5为-H或-F。
在一些实施方式中，本申请的化合物螯合放射性核素。在一些实施方式中，所述放射性核素包括选自由44Sc、47Sc、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、86Y、90Y、89Zr、99mTc、110mIn、111In、113mIn、114mIn、177Lu、188Re、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、211At、223Ra、和225Ac所组成的组中的至少一个或由其组成。在一些实施方式中，所述放射性核素包括选自由44Sc、47Sc、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、90Y、99mTc、111In、177Lu、188Re、212Pb、213Bi、211At、223Ra、和225Ac所组成的组中的至少一个或由其组成。在一些实施方式中，所述放射性核素包括选自由68Ga和177Lu所组成的组中的至少一个或由其组成。在一些实施方式中，所述放射性核素包括68Ga。在一些实施方式中，所述放射性核素包括177Lu。
在一些实施方式中，第三化合物和第一化合物反应得到第四化合物，是通过点击反应。
在一些实施方式中，获得第一化合物包括：R2环肽和双环[6.1.0]壬炔(BCN)–L2–N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)反应得到第一化合物。在一些实施方式中，获得第二化合物包括：R1环肽的带有或不带有保护基的线性肽、带有或不带有保护基的L1-CH2CH2OH、带有或不带有保护基的赖氨酸、和DO3AtBu-N3反应得到第二化合物。在一些实施方式中，所述治疗为放射性治疗。
在一些实施方式中，本申请开发了新型白蛋白结合剂，能够显著增加肿瘤吸收，而不会对非肿瘤器官产生负面影响，从而提高治疗指数。
为更进一步阐述本申请为了达成预定目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本申请的具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如下。
实施例
本申请的实施例和比较例如表1所示，其中实施例L00作为比较例。
[表1]
其中以上提到的SEQ ID NO:1–6序列如表2所示。
[表2]
SEQ ID NO: 序列
1 c(RGDfK)
2 c(RGDyK)
3 c(KYNGRT)
4 c(KGNSarRG)
5 c(KNGRE)
6 c(KYNSarRT)
其中表述“c(……)”意指环肽，小写正体字母意指D-氨基酸，斜体“Sar”意指肌氨酸。
【实施例化合物的制备】
以下以实施例L11化合物为例，但不限于此。本领域技术人员应当理解，可以通过与以下合成实施例L11化合物类似的方式对应地合成其他实施例的化合物，包括但不限于表1所示的实施例化合物。
在本文中，实施例L11可简称为“L11”，其余实施例依此类推。
1.制备前体R2-L2-BCN
1.1将46μL的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(278μmol)添加到溶有20mg的SEQ ID NO:3环肽(27.78μmol)和22.5mg的BCN-L2-NHS酯(41.7μmol)的100μL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。
1.2将反应混合物在室温下搅拌2小时。
1.3分离产物：使用高效液相色谱层析(HPLC)。固定相为半制备C18柱，流动相采用梯度洗脱法，流速为4mL/min，并在20分钟内从5％乙腈变为50％乙腈。
1.4鉴定产物：通过高效液相色谱和质谱分析。
1.5电喷雾质谱测定结果：m/z[M+H]+＝1144.87(化学式：C53H82N12O16，计算分子量1142.60)。电喷雾质谱图如图1，横轴为质荷比(m/z)，纵轴为相对强度(％)。
2.制备前体R1-L1-Lys-DOTA-N3
2.1.利用固相合成法合成线性肽Lys(Dde)-D-Phe-Asp(Otbu)-Gly-Arg(Pbf)(即，被保护的SEQ ID NO:1环肽的线性肽)，保持多肽链接在树脂上。
2.2用2％水合肼DMF溶液脱去第一个赖氨酸侧链的Dde保护基。
2.3用DMF洗涤树脂后，20％哌啶DMF溶液脱去最后一个精氨酸的Fmoc保护基。
2.4用DMF洗涤树脂后，固相合成法依次连接Fmoc-L1-CH2CH2OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、和DO3AtBu-N3。
2.5在DMF洗涤树脂后，用30％三氟乙醇的二氯甲烷溶液切割树脂2小时。过滤后，用旋蒸仪抽干溶剂，得到带有保护基的产物。
2.6将上一步骤产物用二氯甲烷溶解，苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBop)两倍过量，DIEA十倍过量，45℃回流反应过夜。旋转蒸发仪旋去溶剂，得到环化产物。
2.7用95％的TFA裂解液脱去上步骤产物结构中的保护基团。
2.8将裂解液用氮气尽量吹干，加入乙醚析出产物。离心去除上清。沉淀用乙醚洗六次，然后常温挥干。
2.9分离产物：使用高效液相色谱层析。固定相为半制备C18柱，流动相采用梯度洗脱法，流速为4mL/min，并在20分钟内从5％乙腈变为50％乙腈。
2.10鉴定产物：通过高效液相色谱和质谱分析。
2.11电喷雾质谱测定结果：m/z[M+H]+＝1434.96(化学式：C62H103N19O20，计算分子量1433.76)。电喷雾质谱图如图2，横轴为质荷比(m/z)，纵轴为相对强度(％)。
3.制备前体R1-L1-Lys(-R3-H)-DOTA-N3
3.1称取20mg(13.94μmol)的R1-L1-Lys-DOTA-N3，溶于100μL的DMF中。
3.2依次向上步骤溶液中加入23μL的DIEA(139.4μmol)和11.5mg的-N*H2基团Boc保护的式(I′)化合物(20.89μmol)。
3.3将反应混合物在室温下搅拌2小时。
3.4用冰乙醚将上步骤产物沉淀。
3.5用95％TFA裂解液脱去上步骤产物中-R基团上的保护基。
3.6将裂解液用氮气尽量吹干，加入乙醚析出产物。离心去除上清。沉淀用乙醚洗六次，然后常温挥干。
3.7分离产物：使用高效液相色谱层析。固定相为半制备C18柱，流动相采用梯度洗脱法，流速为4mL/min，并在20分钟内从5％乙腈变为50％乙腈。
3.8鉴定产物：通过高效液相色谱和质谱分析。
3.9电喷雾质谱测定结果：m/z[M+2H]+＝832.25(化学式：C72H119N21O24，计算分子量1661.87)。电喷雾质谱图如图3，横轴为质荷比(m/z)，纵轴为相对强度(％)。
4.制备前体R1-L1-Lys(-R3-H)-DOTA-click-L2-R2
4.1分别称取15mg(9μmol)的R1-L1-Lys(-R3-H)-DOTA-N3和15mg(13.14μmol)的R2-L2-BCN，溶于100μL的DMF中。
4.2将反应混合物在室温下搅拌2小时。
4.3分离产物：使用高效液相色谱层析。固定相为半制备C18柱，流动相采用梯度洗脱法，流速为4mL/min，并在20分钟内从5％乙腈变为50％乙腈。
4.4鉴定产物：通过高效液相色谱和质谱分析。
4.5电喷雾质谱测定结果：m/z[M+2H]+＝1404.47(化学式：C125H201N33O40，计算分子量2804.47)。电喷雾质谱图如图4，横轴为质荷比(m/z)，纵轴为相对强度(％)。
5.制备R1-L1-Lys(-R3-R4)-DOTA-click-L2-R2缀合物
5.1称取12mg(4.28μmol)的R1-L1-Lys(-R3-H)-DOTA-click-L2-R2，溶于100μL的DMF中。
5.2依次向上步骤溶液中加入7μL的DIEA(42.8μmol)和5.6mg的式(III′)化合物(17μmol)。
5.3将反应混合物在室温下搅拌2小时。
5.4向反应混合物中加入1M的TFA水溶液，调节反应液pH至5.0–6.0。
5.5分离产物：使用高效液相色谱层析。固定相为半制备C18柱，流动相采用梯度洗脱法，流速为4mL/min，并在20分钟内从20％乙腈变为32％乙腈。
5.6鉴定产物：通过高效液相色谱和质谱分析。
5.7电喷雾质谱测定结果：m/z[M+2H]+＝1510.58(化学式：C136H210F3N33O41，计算分子量3018.53)。电喷雾质谱图如图5，横轴为质荷比(m/z)，纵轴为相对强度(％)。
【稳定性研究】
实验采用体外恒温(37℃)孵育法研究实施例L11化合物(1.0μg/mL)在小鼠血浆或PBS中的稳定性。实施例L11化合物溶解在1mL小鼠血清中，体外恒温孵育0h、0.5h、1h、4h、24h和48h，然后测定药物剩余百分率。采用PBS作为阴性对照组。采用LC-MS/MS法测定药物与内标的峰面积，用其比值代替药物浓度进行计算。
结果如表3。
[表3]实施例L11化合物在小鼠血浆或PBS中体外恒温孵育后的药物剩余百分率
可以看到，实施例L11化合物在小鼠血浆或PBS中体外恒温孵育后的药物剩余百分率基本保持在95％以上，说明其稳定性较高。
【动物实验】
1.人胰腺癌异种移植瘤模型构建
取BxPC3人胰腺癌细胞，于200μL磷酸盐缓冲液和基质凝胶(v/v，1/1)混合液中，植入2×106个细胞于正常NCr裸鼠(18–25g，4–6周龄)左肩皮下。在平均1.5周之后，肿瘤直径约10mm，已经足以进行生物分布和SPECT/CT成像研究。
2.化合物的68Ga标记
2.1用1.0mL的0.25M醋酸钠溶液溶解1.0μmol的实施例L11化合物。
2.2采用4mL的0.05M盐酸溶液洗脱锗镓发生器，制备68GaCl3淋洗液。
2.3取1μmol的实施例L11化合物溶液，加入到中1mCi活度的淋洗液中，再加入300μL的0.25M醋酸钠溶液，60℃反应10min，获得68Ga-L11复合物。所得到的混合物，通过放射高效液相色谱进行监测和定量标记，纯度>97％。
3.小型动物的正电子发射型计算机断层显像(PET-CT)
PET-CT和图像分析使用小型动物NovelMedcal PET-CT扫描仪(北京永新)进行。其在视野中心的切向和径向半宽最大值为1.5mm，在视野边缘的切向和径向半宽最大值为1.8mm。
在异氟醚麻醉下，将约100μCi的68Ga-L00、68Ga-L11、68Ga-L12、68Ga-L13、和68Ga-L21复合物通过尾静脉注射至BxPC3荷瘤小鼠体内，每种复合物注射于4只小鼠中。静脉注射0.5、1、2、3、4、5和6小时后，分别获得15分钟的静态PET-CT图像。比较5种复合物在各时间点的现象效果。
PET和CT图像利用NMSoft工作站软件(北京永新)进行采集，数据以每克组织或器官的注射剂量百分比(ID/g)给出，并通过每个样本的衰变校正(标准化到代表注射剂量的已知重量)来确定。统计时进行归一化，标准化摄取值(SUVs)根据以下公式计算：
SUV＝([Bq/mL]×[动物体重(g)]/[注射剂量(Bq)])
5种复合物在各时间点的肿瘤、肌肉、和肾脏的摄取如图6和图7所示。
对于缀合物结构中无白蛋白结合片段的实施例L00缀合物形成的68Ga-L00复合物，注射后2小时内，药物快速经肾代谢，肿瘤组织处信号逐渐减弱，2小时后的肿瘤/肾脏比值仅有约0.18。
其余4个复合物注射后，短时间内小鼠周身血池均能检测到信号，证明复合物中的白蛋白结合片段发挥了作用，增加了复合物的体内循环时间。并且，随着时间的增加，大部分复合物经肾随尿液排出，周身正常组织处的背景信号逐渐降低，但肿瘤组织处信号逐渐增强，提示复合物在肿瘤组织处随时间呈现特异性富集。
其中实施例L11化合物形成的68Ga-L11复合物在注射6小时后，肿瘤/肾脏比值能够达到1.4左右，且有继续增大的趋势，表明实施例L11化合物具有较好的稳定性、靶向性和特异性。
68Ga-L12复合物注射后，显像的整体趋势与68Ga-L11复合物相似，但5–6小时肿瘤组织处的蓄积不如68Ga-L11复合物明显。
68Ga-L13复合物也表现出了类似的趋势，但肿瘤组织的整体摄取率小于68Ga-L11复合物。
对于68Ga-L21复合物，因实施例L21缀合物在结构中关键的多肽靶头和白蛋白结合片段与实施例L21缀合物均相同，仅有一处连接子结构不同，因此其二者的组织分布趋势和程度很类似。
图7的A展示了各复合物组各选择一只代表性动物，展示药物注射5小时后的体内分布情况。
从MIP图和肿瘤、肾脏、肌肉ROI区域定量结果显示，68Ga-L11复合物的肿瘤/肾脏比值和肿瘤/肌肉比值在5个缀合物中是最高的，但对比68Ga-L00复合物，其余4个复合物的体内稳定性和肿瘤组织蓄积都有显著提升。
4.实施例L11化合物的177Lu标记
将6μL的0.5nmol/μL实施例L11化合物溶液添加到1mCi的177LuCl3中，缓冲液为200μL的0.1M醋酸–醋酸铵缓冲液(pH＝3.7–4.0)，然后在90℃下加热15分钟。
所得到的混合物，通过放射高效液相色谱进行监测和定量标记(>97％)，可获得177Lu-L11复合物。
5.小型动物的单光子发射型计算机断层显像(SPECT-CT)
SPECT-CT和图像分析使用小型动物NovelMedcal SPECT-CT扫描仪(北京永新)进行。其在视野中心的切向和径向半宽最大值为1.5mm，在视野边缘的切向和径向半宽最大值为1.8mm。
在异氟醚麻醉下，将约500μCi的177Lu-L11复合物通过尾静脉注射至BxPC3荷瘤小鼠体内，共注射4只动物。静脉注射4、24、48、72和96小时后，分别获得30分钟的静态SPECT-CT图像。评价177Lu-L11复合物长时间点现象效果。
SPECT-CT成像结果如图8所示。静脉注射177Lu-L11溶液4天时间内，小鼠肿瘤组织处能持续检测到放射信号，且其他组织器官处已无信号，提示实施例L11化合物具有较好的体内稳定性和靶向性，具备与长半衰期的治疗性核素177Lu配合，用于肿瘤的放射性治疗的潜力。
6.生物分布研究
将实施例的177Lu-L11、177Lu-L12、177Lu-D-L11、177Lu-L11-1复合物(3.7MBq)静脉注射到BxPC3荷瘤NCr裸鼠中，于给药后1、4、24、48、72、和120小时的各个时间点对5只鼠安乐死，死后解剖取材。
采集感兴趣的组织和器官，用γ计数器进行加权和放射性计数。
图9示出了177Lu-L11、177Lu-L12、177Lu-D-L11、177Lu-L11-1四种复合物静脉注射24小时后小鼠各组织放射性分布情况。其中，纵轴数值以每克组织或器官的注射剂量百分比(ID/g)给出，并通过每个样本的衰变校正(标准化到代表注射剂量的已知重量)来确定。
由图9可以看到，静脉注射24小时后，177Lu-L11、177Lu-L12、177Lu-D-L11、177Lu-L11-1四种复合物都会在肿瘤中富集，其中177Lu-L12的富集程度高于其他三个。此外，这些复合物在肾脏也有一定的富集，脾脏与子宫等有较少量的富集。
7.统计分析
采用graphpad6中双侧非配对t检验进行统计分析。概率(p)值小于0.05为有统计学意义。
上述实施方式仅为本申请的优选实施方式，不能以此来限定本申请保护的范围，本领域的技术人员在本申请的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本申请所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，包括式(A)结构，
其中，
所述Z1为–L1R1或–H，所述Z2为–L2R2或–H，条件是所述Z1为–L1R1且/或所述Z2为–L2R2；
所述L1为–(PEG)–，且所述m为选自4至30之间的整数；
所述L2为–(PEG)–，且所述n为选自4至30之间的整数；
所述R1包括由精氨酸、甘氨酸或肌氨酸、和天冬氨酸依序连接的肽；
所述R2包括由天冬酰胺、甘氨酸或肌氨酸、半胱氨酸、和精氨酸依序连接的肽；
所述R3为式(I)基团或式(II)基团，
所述R4为式(III)基团、式(IV)基团或长链脂肪酸，
所述Q1、所述Q2、所述Q3、所述Q4、和所述Q5各自独立地选自由-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1–C6直链或支链烷基、C1–C6直链或支链氟烷基、和C1–C6直链或支链氟烷氧基所组成的组；
所述x为选自由1、2、3、4、5、6、7、和8所组成的组的整数；且
所述y为选自由1、2、3、4、5、和6所组成的组的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
所述Z1为–L1R1且所述Z2为–L2R2；且/或
所述m为4；且/或
所述n为4。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
所述x为3；且/或
所述R4为式(III)基团，且所述y为2或3。
4.如权利要求1至3任一所述的化合物，其特征在于，
所述R4为式(III)基团；且
所述Q1为-H；所述Q2为-H；所述Q3为选自由-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2F、-CHF2、和-CF3所组成的组；所述Q4为-H或-F；且/或所述Q5为-H或-F；
可选地，所述Q1为-H；所述Q2为-H；所述Q3为-CF3；所述Q4为-H或-F；且/或所述Q5为-H或-F
可选地，所述Q1为-H；所述Q2为-H；所述Q3为-CF3；所述Q4为-H或-F；且所述Q5为-H或-F。
5.如权利要求1至4任一所述的化合物，其特征在于，
所述R1为环肽且还包括賴氨酸；
可选地，所述R1为包括由L-精氨酸、甘氨酸或肌氨酸、和L-天冬氨酸依序连接的三肽序列，和L-赖氨酸，的环肽；
可选地，所述R1为由4至7个氨基酸组成的环肽；
可选地，所述R1为由5个氨基酸组成的环肽；
可选地，所述R1为SEQ ID NO:1–2任一所示的环肽；且/或
所述R2为环肽且还包括賴氨酸；
可选地，所述R2包括由L-天冬酰胺、甘氨酸或肌氨酸、和L-精氨酸依序连接的三肽序列，和L-赖氨酸，的环肽；
可选地，所述R2为由4至7个氨基酸组成的环肽；
可选地，所述R2为由5或6个氨基酸组成的环肽；
可选地，所述R2为SEQ ID NO:3–6任一所示的环肽。
6.权利要求1至5任一所述的化合物在放射性核素标记或制备放射性核素标记试剂中的用途。
7.一种放射性核素制剂，其特征在于，包括：
如权利要求1至3任一所述的化合物；以及
放射性核素，与所述化合物螯合。
8.如权利要求7所述的放射性核素制剂，其特征在于，所述放射性核素包括选自由44Sc、47Sc、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、86Y、90Y、89Zr、99mTc、110mIn、111In、113mIn、114mIn、177Lu、188Re、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、211At、223Ra、和225Ac所组成的组中的至少一个；
可选地，所述放射性核素包括选自由44Sc、47Sc、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、90Y、99mTc、111In、177Lu、188Re、212Pb、213Bi、211At、223Ra、和225Ac所组成的组中的至少一个；
可选地，所述放射性核素包括68Ga或177Lu。
9.权利要求1至6任一所述的化合物或权利要求7或8所述的放射性核素制剂的制备方法，其特征在于，包括：
获得包括式(A1)结构的第一化合物，
获得包括式(A2)结构的第二化合物，
所述第二化合物的-N*H2基团与式(I′)化合物或式(II′)化合物或其-N*H2基团保护的化合物的-C*OOH基团形成酰胺键，得到包括式(I″)基团或式(II″)基团的第三化合物，
所述第三化合物和所述第一化合物反应得到第四化合物；以及
将所述第四化合物的所述式(I″)基团或所述式(II″)基团的-N*H2基团与式(III′)化合物的-C*OOH基团形成酰胺键，
10.如权利要求1至5任一所述的化合物、或如权利要求7至8任一所述的放射性核素制剂，在制备检测癌症、诊断癌症、监控癌症进展、监控癌症治疗或治疗癌症的药物中的用途。
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