CN117126248A - 一种新型异二聚体正电子发射型断层显像显影剂 - Google Patents
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Abstract
一种新型异二聚体正电子发射型断层显像显影剂。提供了一种化合物，包括通式为A‑(L)x‑X‑(L′)y‑A′的缀合物或其药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、水合物、络合物、酯、酰胺和/或溶剂化物，其中所述A、A′分别包括RGD肽和GE11肽，所述X为所述放射性核素或离子的螯合剂，所述L和/或L′是间隔物，且所述x和y为满足7≤(x+y)≤12的非负整数。RGD肽可为c(RGDyK)肽。所述L和L′可为乙二醇。x+y可为8，x可为4，y可为4。放射性核素或离子的螯合剂可为1,4,7‑三氮杂环壬烷‑1,4,7‑三乙酸。提供了化合物的制备方法，以及化合物在制备或作为示踪剂中的用途。
Description
技术领域
本申请涉及分子成像领域，更具体涉及一种新型异二聚体正电子发射型断层显像(PET)显影剂。
背景技术
作为一种体内非侵入性的分子生物学过程的可视化、表征和量化技术，分子成像在广泛的诊断和治疗应用领域中获得了重要的地位。分子成像的一个重要问题是开发具有高亲和力和特异性、低非特异性摄取、足够的滞留和有效渗透性的特异性成像示踪剂。在过去的几十年中，由于放射性标记的肽具有良好的特性，包括非凡的组织渗透性、快速清除、低免疫原性、易于合成和低成本，因此在用于诊断和治疗的放射性标记的肽方面进行了大量的研究。
然而，肽类也有一些不可忽视的主要缺点，如肿瘤亲和力相对较低和保留时间较短。
为了克服这些缺点，已经开发了多种方法，其中异二聚肽已经成为一种非常有前途的靶向策略。通常，异二聚肽由两个共价连接的肽组成，能够同时结合两个不同的受体。与单体肽相比，双特异性异二聚肽具有多种优越的性质，包括增强的功效、亲和力，以及相对较长的血液循环时间，保证了它们的成像和治疗方面的应用。
一个成功的例子是同时靶向整合素αvβ3和胃泌素释放肽受体(GRPR)的蛙皮素(BBN)–RGD(Arg-Gly-Asp)异二聚体肽，该肽用不同的放射性核素或离子(18F、64Cu和68Ga)进行放射性标记，并在前列腺癌或乳腺癌模型中进一步评估。放射性标记的BBN-RGD异二聚体肽显示出良好的体内动力学和增强的肿瘤摄取，并且68Ga-RGD-BBN被特别选择用于人类的临床评估。
另一个例子是RGD-AE105异二聚体，该异二聚体是在基于新型双功能螯合剂(BFCs)框架4-叠氮基-2-(4,7-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7-三唑烷-1-基)丁酸(N3-NOtB2)开发的。
N3-NOtB2具有两个不同的反应性基团，包括用于点击化学的叠氮基和用于酰胺偶联的羧基，它们提供了与两种不同肽结合的选择性。体内成像结果显示，RGD-AE105异二聚体在携带U87MG异种移植瘤的小鼠中比相应的单体RGD(1.55％ID/g)和AE105(1.73％ID/g)具有更好的肿瘤摄取(3.27％ID/g)，证明了其在整合素αvβ3和尿激酶型纤溶酶原激活剂受体的双靶向成像中的潜在应用。
RGD肽在各类研究中参与了多种异二聚体肽示踪剂，这表明它具有优异的肿瘤靶向性和药代动力学特性。RGD肽序列显示出对整合素αvβ3的高亲和力和选择性，整合素αvβ3在许多不同类型的肿瘤中过度表达，例如肺癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、黑素瘤和乳腺癌。
因此，放射性标记的RGD肽在诊断成像和靶向放射性核素或离子治疗方面具有巨大的潜力。
EGFR(erbB受体家族的成员)也被报道在多种癌症中过表达，并且通过噬菌体展示筛选，一种全新的肽GE11(Tyr-His-Trp-Tyr-Gly-Thr-Pro-Gln-Asn-Val-Ile)最近被鉴定并表征为有效的EGFR配体。GE11能够以高亲和力(Kd，22nM)与EGFR有效结合，并且与表皮生长因子相比具有有限的促有丝分裂作用。因此，GE11肽可以成为放射性核素或离子标记的无创性诊断EGFR过表达肿瘤的显像剂。
发明内容
在一些实施例中，本申请公开了一种化合物，包括由包括RGD肽、GE11肽以及放射性核素或离子的螯合剂的多个化合物共价连接的缀合物(conjugate)，或其药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、水合物、络合物、酯、酰胺和/或溶剂化物。
在一些实施例中，RGD肽和GE11肽经过放射性核素或离子的螯合剂共价连接。在一些实施例中，所述化合物为通式为A-(L)x-X-(L′)y-A′的缀合物，其中A、A′分别包括RGD肽和GE11肽，X为放射性核素或离子的螯合剂，L和/或L′是间隔物(spacer)，其共价连接RGD肽、GE11肽(A、A′)和放射性核素或离子的螯合剂(X)，且x和y为非负整数。在一些实施例中，RGD肽为c(RGDyK)肽。
在一些实施例中，放射性核素或离子的螯合剂，即X包括选自由1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-丁二酸-4,7-二乙酸(NODASA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-戊二酸-4,7-二乙酸(NODAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸(NODA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基次膦酸)(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二(亚甲基(羟基甲基)次膦酸)-7-(亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸)(NOPO)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基(2-羧乙基)次膦酸)(DOTPI)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基(2-羧乙基)膦酸)(DOTP)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、1,4,7,10四氮杂环十四烷-1,4,7,10-四乙酸(TRITA)、二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)、4,11-二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(DO2A)、以及4,11-二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(TE2A)所组成的组中的一种或多种的放射性核素或离子的螯合剂，或其衍生物或类似物，或由其组成。在一些实施例中，放射性核素或离子的螯合剂，即X包括选自由1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基次膦酸)(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二(亚甲基(羟基甲基)次膦酸)-7-(亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸)(NOPO)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基(2-羧乙基)次膦酸)(DOTPI)、以及1,4,7-三氮杂环壬烷-1-戊二酸-4,7-二乙酸(NODAGA)所组成的组中的一种或多种的放射性核素或离子的螯合剂，或其衍生物或类似物，或由其组成。在一些实施例中，放射性核素或离子的螯合剂，即X包括1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)，或其衍生物或类似物，或由其组成。
在一些实施例中，L和/或L′包括选自由天然或非天然氨基酸、线性二胺、环状二胺、线性二羧酸、环状二羧酸、线性二醇以及环状二醇所组成的组中的其中一种或多种，或由其组成。在一些实施例中，L和/或L′包括选自由4-氨基-1-羧甲基哌啶、(R,S)-二氨基乙酸、乙二醇、肌氨酸、8-氨基辛酸、6-氨基己酸、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基哌嗪、二氨基丁酸、苯甲酰胺乙酸、4-氨基-1-Boc-哌啶-4-羧酸、Gly-氨基苯甲酸、5-氨基-3-氧杂-戊基-琥珀酰胺酸、谷氨酸、天冬氨酸所组成的组中的一种或多种，或由其组成。在一些实施例中，L和/或L′为乙二醇。在一些实施例中，L和L′为乙二醇，即化合物可为通式为A-(PEG)x-X-(PEG′)y-A′的缀合物，其中x和y为非负整数。
在一些实施例中，L和/或L′连接RGD肽和/或GE11肽的N端。
在一些实施例中，x和/或y各自为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8中的一者。在一些实施例中，x和/或y各自为选自2、3、4、5、6中的一者。在一些实施例中，x和/或y各自为选自3、4、5中的一者。在一些实施例中，x为4，且/或y为4。在一些实施例中，4≤(x+y)≤12。在一些实施例中，7≤(x+y)≤12。在一些实施例中，(x+y)为7、8、9、10、11、12中的一者。在一些实施例中，7≤(x+y)≤9。在一些实施例中，(x+y)为7、8或9中的一者。在一些实施例中，(x+y)＝8。
在一些实施例中，A和A′分别为RGD肽和GE11肽，X为NOTA，且L和L′为乙二醇；即所述化合物可为通式可表示为RGD-(PEG)x-NOTA-(PEG)y-GE11的缀合物。
在一些实施例中，所述化合物为放射性核素或离子标记的化合物。在一些实施例中，放射性核素或离子包括选自由44Sc、47Sc、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、86Y、90Y、89Zr、110mIn、111In、113mIn、114mIn、177Lu、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、和225Ac所组成的组中的一种或多种，或由其组成。在一些实施例中，放射性核素或离子为64Cu或68Ga。在一些实施例中，放射性核素或离子为64Cu。
在一些实施例中，化合物包括如式(A)所示的化合物，或式(A)所示的化合物的药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、水合物、络合物、酯、酰胺和/或溶剂化物。在一些实施例中，化合物包括放射性核素或离子标记的如式(A)所示的化合物，或其药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、水合物、络合物、酯、酰胺和/或溶剂化物。一些实施例中，化合物包括64Cu标记的如式(A)所示的化合物，或其药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、水合物、络合物、酯、酰胺和/或溶剂化物。
在一些实施例中，公开了一种本申请的一些实施例的化合物的制备方法，将Fmoc-PEGx-OH、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺和GE11肽混合，得到GE11-PEGx-NH2；将GE11-PEGx-NH2、N,N-二异丙基乙胺和endo-BCN-PEG4-NHS酯混合，得到GE11-PEGx-BCN；将N3-NOtB2、N,N′-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺混合，所得再加入c(RGDyK)-PEGy-NH2和N,N-二异丙基乙胺，得到c(RGDyK)-PEGy-NOTA-N3；以及将所述GE11-PEGx-BCN和c(RGDyK)-PEGy-NOTA-N3在溶剂中混合。在一些实施例中，所述方法更包括将反应所得的，本申请的一些实施例的化合物与64Cu-CuCl2混合进行反应。在一些实施例中，所述反应为在pH＝8.2的缓冲液中进行反应。
在一些实施例中，公开了一种示踪剂，包括本申请前述实施例所公开的化合物，或前述实施例所公开的制备方法所制备的化合物。在一些实施例中，公开了本申请前述实施例所公开的化合物，或前述实施例所公开的制备方法所制备的化合物，在制备或作为示踪剂中的用途。在一些实施例中，示踪剂为正电子发射型断层显像(PET)示踪剂。
对RGD和GE11肽的研究表明，当它们通过合适的接头结合在一起并用放射性核素或离子标记时，它们可以用于靶向同时过表达整合素αvβ3和EGFR的肿瘤。
RGD肽和GE11肽已被证明分别与受体整合素αvβ3和EGFR结合，这两种肽在多种肿瘤中都过表达。当整合素αvβ3和EGFR蛋白通过合适的接头结合在一起并用放射性核素或离子标记时，它可用于靶向同时过表达它们的肿瘤。
附图说明
图1为本申请的一些实施例中，前体GE11-PEG4-BCN的电喷雾质谱图。
图2为本申请的一些实施例中，前体RGD-PEG4-NOTA-N3的电喷雾质谱图。
图3为本申请的一些实施例中，RGD-PEG4-NOTA-PEG4-GE11缀合物的电喷雾质谱图。
图4示出了为本申请的一些实施例中，64Cu放射性RGD-PEG -GE11(n＝4、6、8、10、12)在不同时间点的细胞摄取。
图5示出了64Cu-NOTA-RGD、64Cu-NOTA-GE11和64Cu-RGD-PEG8-GE11在不同时间点的细胞摄取。
图6为本申请的一些实施例中，64Cu-RGD-PEG4-NOTA-PEG4-GE11溶解在PBS或小鼠血清中进行稳定性研究的高效液相色谱图。
具体实施方式
1材料
所有药物均购自北京J&K Chemicals或上海AdamasReagentCo.,Ltd.，除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。c(RGDyK)和GE11肽是通过标准固相肽合成方案自行制备的。使用现有技术公开的方法合成了双功能螯合剂N2-NOtB2。在LC工作站上进行分析和半制备高效液相色谱(HPLC)，该工作站由Agilent 1260 quat pump VL(G7111A)和Agilent1260 DAD WR阵列检测器(G7115A)组成，波长设置为280nm，定量环200μL。使用用于64Cu放射性标记肽配体的Flow-Count Base模型(Eckert&Ziegler,B-FC-1000)放射性检测器，在与分析型和半制备型HPLC相同的泵和检测器上进行放射性HPLC。半制备型HPLC的流速为4mL/min，从100％溶剂A(0.1％三氟乙酸的水溶液)和0％溶剂B(0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)(0-2分钟)到50％溶剂A和50％溶剂B(2-22分钟)。分析型HPLC使用相同的梯度，但流速为1.5ml/min。
2.1 GE11-PEG -NH2(n＝0,2,4,6,8)的制备
2.1.1 GE11-NH2的制备
通过肽合成仪使用标准SPPS方案制备树脂上的GE11肽(Resin-GE11)。
使用TFA/H2O/TIS/苯酚(90:5:2.5:2.5)从树脂载体上裂解并使用两种洗脱缓冲液(洗脱缓冲液A为0.1v％TFA去离子水溶液，洗脱缓冲液B为0.1v％TFA乙腈溶液)HPLC纯化，得到GE11-NH2。
电喷雾质谱(ESI-MS)测定结果：m/z[M+H]+＝1684.2；计算分子量1684.8。
2.1.2 GE11-PEG2-NH2的制备
将Fmoc-PEG2-OH(3eq.)与2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(5eq.)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(10eq.)的DMF溶液(1–2mL)在室温下混合2小时，以将Fmoc-PEG2-OH(3eq.)偶联到Resin-GE11。
然后使用TFA/H2O/TIS/苯酚(90:5:2.5:2.5)从树脂载体上裂解并使用两种洗脱缓冲液(洗脱缓冲液A为0.1v％TFA去离子水溶液，洗脱缓冲液B为0.1v％TFA乙腈溶液)HPLC纯化，得到GE11-PEG2-NH2。
ESI-MS：m/z[M+H]+＝1843.6；计算分子量1843.9。
2.1.3 GE11-PEG4-NH2的制备
将Fmoc-PEG4-OH(3eq.)与HATU(5eq.)和DIEA(10eq.)的DMF溶液(1–2mL)在室温下混合2小时，以将Fmoc-PEG4-OH(3eq.)偶联到Resin-GE11。
然后使用TFA/H2O/TIS/苯酚(90:5:2.5:2.5)从树脂载体上裂解并使用两种洗脱缓冲液(洗脱缓冲液A为0.1v％TFA去离子水溶液，洗脱缓冲液B为0.1v％TFA乙腈溶液)HPLC纯化，得到GE11-PEG4-NH2。
ESI-MS：m/z[M+H]+＝1931.7；计算分子量1931.9。
2.1.4 GE11-PEG6-NH2的制备
将Fmoc-PEG6-OH(3eq.)与HATU(5eq.)和DIEA(10eq.)的DMF溶液(1–2mL)在室温下混合2小时，以将Fmoc-PEG6-OH(3eq.)偶联到Resin-GE11。
然后使用TFA/H2O/TIS/苯酚(90:5:2.5:2.5)从树脂载体上裂解并使用两种洗脱缓冲液(洗脱缓冲液A为0.1v％TFA去离子水溶液，洗脱缓冲液B为0.1v％TFA乙腈溶液)HPLC纯化，得到GE11-PEG6-NH2。
ESI-MS：m/z[M+H]+＝2020.6；计算分子量2021.0。
2.1.5 GE11-PEG8-NH2的制备
将Fmoc-PEG8-OH(3eq.)与HATU(5eq.)和DIEA(10eq.)的DMF溶液(1–2mL)在室温下混合2小时，以将Fmoc-PEG8-OH(3eq.)偶联到Resin-GE11。
然后使用TFA/H2O/TIS/苯酚(90:5:2.5:2.5)从树脂载体上裂解并使用两种洗脱缓冲液(洗脱缓冲液A为0.1v％TFA去离子水溶液，洗脱缓冲液B为0.1v％TFA乙腈溶液)HPLC纯化，得到GE11-PEG8-NH2。
ESI-MS：m/z[M+H]+＝2110.1；计算分子量2109.0。
2.2 GE11-PEG -BCN(n＝0,2,4,6,8)的制备
2.2.1 GE11-BCN的制备
将0.92mg DIEA(7.16μmol)添加到2.05mg GE11肽(1.22μmol)和1.08mg endo-BCN-PNP酯(3.41μmol)的500μL二甲基亚砜(DMSO)溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。
使用高效液相色谱层析(HPLC)分离产物，固定相为半制备C18柱，流动相采用梯度洗脱法，流速4mL/min，在20分钟内从10％乙腈变为50％乙腈。通过高效液相色谱和质谱分析鉴定产物。
ESI-MS：m/z[M+H]+＝1861.5；计算分子量1861.9。
2.2.2 GE11-PEG2-BCN的制备
将0.92mg DIEA(7.16μmol)添加到2.25mg GE11-PEG2-NH2肽(1.22μmol)和1.08mgendo-BCN-PNP酯(3.41μmol)的500μL DMSO溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。
使用高效液相色谱层析(HPLC)分离产物，固定相为半制备C18柱，流动相采用梯度洗脱法，流速4mL/min，在20分钟内从10％乙腈变为50％乙腈。通过高效液相色谱和质谱分析鉴定产物。
ESI-MS：m/z[M+H]+＝2020.7；计算分子量2021.0。
2.2.3 GE11-PEG4-BCN的制备
将0.92mg DIEA(7.16μmol)添加到2.36mg GE11-PEG4-NH2肽(1.22μmol)和1.08mgendo-BCN-PNP酯(3.41μmol)的500μL DMSO溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。
使用高效液相色谱层析(HPLC)分离产物，固定相为半制备C18柱，流动相采用梯度洗脱法，流速4mL/min，在20分钟内从10％乙腈变为50％乙腈。通过高效液相色谱和质谱分析鉴定产物。
ESI-MS：m/z[M+H]+＝2110.5；计算分子量2109.3。电喷雾质谱图如图1，横轴为质荷比(m/z)，纵轴为相对强度(％)。
2.2.4 GE11-PEG6-BCN的制备
将0.92mg DIEA(7.16μmol)添加到2.46mg GE11-PEG6-NH2肽(1.22μmol)和1.08mgendo-BCN-PNP酯(3.41μmol)的500μL DMSO溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。
使用高效液相色谱层析(HPLC)分离产物，固定相为半制备C18柱，流动相采用梯度洗脱法，流速4mL/min，在20分钟内从10％乙腈变为50％乙腈。通过高效液相色谱和质谱分析鉴定产物。
ESI-MS：m/z[M+H]+＝2196.5；计算分子量2197.0。
2.2.5 GE11-PEG8-BCN的制备
将0.92mg DIEA(7.16μmol)添加到2.57mg GE11-PEG8-NH2肽(1.22μmol)和1.08mgendo-BCN-PNP酯(3.41μmol)的500μL DMSO溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。
使用高效液相色谱层析(HPLC)分离产物，固定相为半制备C18柱，流动相采用梯度洗脱法，流速4mL/min，在20分钟内从10％乙腈变为50％乙腈。通过高效液相色谱和质谱分析鉴定产物。
ESI-MS：m/z[M+H]+＝2284.9；计算分子量2285.1。
2.3 c(RGDyk)-PEG4-NOTA-N3(简称RGD-PEG4-NOTA-N3)的制备
将2.03mg N3-NOtB2溶解在80μL DMF中，然后加入0.78mg N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)和0.55mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。将所得混合物在室温搅拌1小时。离心后，在上清液中加入2.05mg c(RGDyK)-PEG4-NH2和5μL DIEA，在室温下进一步反应4小时。在通过HPLC纯化和冻干后，获得白色固体状的c(RGDyK)-PEG4-NOTA-N3(1.24mg，43％)。ESI-MS：m/z[M+H]+＝1222.5；计算分子量1222.6。电喷雾质谱图如图2，横轴为质荷比(m/z)，纵轴为相对强度(％)。
2.4 RGD-PEG4-NOTA-PEG -GE11异二聚体(简称RGD-PEG(4+)-GE11)的制备
将RGD-PEG4-NOTA-N3和GE11-PEG -BCN在DMSO中以1:1.15的摩尔比混合，并将混合物在室温下反应过夜。通过HPLC监测反应并通过半制备HPLC纯化。获得超过82％的反应产率和超过98％的化学纯度。
2.4.1 RGD-PEG4-GE11(RGD-PEG4-NOTA-GE11)
ESI-MS：m/z[M+H]+＝3081.4；计算分子量3082.5。结构如式(I)所示。
2.4.2 RGD-PEG6-GE11(RGD-PEG4-NOTA-PEG2-GE11)
ESI-MS：m/z[M+H]+＝3240.9；计算分子量3241.6。结构如式(II)所示。
2.4.3 RGD-PEG8-GE11(RGD-PEG4-NOTA-PEG4-GE11)
ESI-MS：m/z[M+H]+＝3330.6；计算分子量3331.9。结构如式(III)所示。电喷雾质谱图如图3，横轴为质荷比(m/z)，纵轴为相对强度(％)。
2.4.4 RGD-PEG10-GE11(RGD-PEG4-NOTA-PEG6-GE11)
ESI-MS：m/z[M+H]+＝3416.9；计算分子量3417.7。结构如式(IV)所示。
2.4.5 RGD-PEG
1
2-GE11(RGD-PEG4-NOTA-PEG8-GE11)
ESI-MS：m/z[M+H]+＝3504.6；计算分子量3505.7。结构如式(V)所示。
2.5 NOTA-c(RGDyK)(简称NOTA-RGD)和NOTA-GE11的制备
将3.92mg N,N-二异丙基乙胺(DIEA，30.35μmol)添加到3.23mg c(RGDyK)肽(5.17μmol)和11.32mg NOTA-NHS酯(15.48μmol)的500μL DMSO溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后为了确认所需产物的形成，在半制备C18柱上使用梯度洗脱方法(以4mL/min流速在20分钟内从0％ACN至30％ACN)通过HPLC分离潜在产物峰。产物通过分析型HPLC和质谱进一步表征。ESI-MS：m/z[M+H]+＝978.2(化学式：C42H64N12O15，计算分子量977.1)。
NOTA-GE11的制备方法与NOTA-RGD相同，只是梯度洗脱不同：以4mL/min流速在20分钟内从10％ACN至50％ACN。ESI-MS：m/z[M+H]+＝2044.8(化学式：C96H131N21O29，计算分子量2043.2)。
2.6细胞培养
人原发性胰腺癌细胞系(BxPC3)在混有10％无菌过滤胎牛血清(FBS)和1％青霉素–链霉素–谷氨酰胺(PSG)抗生素的SIGMA的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养。在37℃、5％CO2的控制环境中，每3–4天进行一次传代培养。细胞计数采用锥虫蓝(Trypanblue)排斥试验。
2.7 64Cu标记程序
将6μL的上述实验2.4和2.5制备的缀合物(RGD-PEG -GE11，n＝4、6、8、10、12；NOTA-RGD；或NOTA-GE11)的储备溶液(0.5nmol/μL)添加到2–3mCi(74–111MBq)64Cu-CuCl2的200μL 0.1M乙酸铵缓冲液(pH＝8.2)中，然后在90℃加热30分钟。所得混合物通过放射-HPLC监测，>97％获得定量标记。
2.8通过体外研究(细胞摄取)筛选有效的异二聚体
为了选择最有效的异二聚体进行进一步评估，用64Cu放射性标记了RGD-PEG -GE11(n＝4、6、8、10、12)，用于BxPC3细胞中的细胞摄取研究。
在实验前24小时，将细胞接种在24孔板中(每孔105个细胞)。
实验前，用1mL的Hanks平衡盐溶液(HBSS)清洗细胞两次，去除生长培养基，并在每个孔中加入0.5mL的结合培养基(HBSS中加入0.1％的牛血清白蛋白(BSA))。
然后，每个孔添加64Cu-RGD-PEG -GE11(n＝4、6、8、10、12)中的一个，将样品在37℃下孵育不同时间(30分钟、1小时、2小时和4小时)。
孵育后，去除放射性介质。用1mL的HBSS冲洗细胞颗粒两次，并溶解于1％十二烷基硫酸钠溶液中。
在γ计数器中测量每个细胞裂解物样品的放射性。用Pierce-BCA蛋白检测试剂盒测定细胞裂解液中蛋白质含量。所测量的每个细胞裂解物样品的百分比剂量被标准化为现存的细胞蛋白量(ID％/mg)。
从总细胞摄取中减去非特异性细胞摄取后获得特异性细胞摄取。非特异性细胞摄取是通过在其中添加了2000倍过量的相应未标记肽以使受体饱和的阻断组获得的。
图4示出了64Cu-RGD-PEG -GE11(n＝4、6、8、10、12)在不同时间点的细胞摄取。64Cu-RGD-PEG8-GE11(RGD-PEG4-(64Cu)NOTA-PEG4-GE11)在所有时间点显示出最高的细胞摄取。申请人认为，PEG的长度n影响了64Cu-RGD-PEG -GE11中，REG和GE11与其对应的两个靶点的结合程度。适当的PEG长度能够得到较好的结合效果，体现在显示出较高的特异性细胞摄取。
2.9 RGD-PEG8-GE11与NOTA-RGD和NOTA-GE11的细胞摄取比较
通过细胞摄取研究，确定64Cu-NOTA-RGD、64Cu-NOTA-GE11和64Cu-RGD-PEG8-GE11在BxPC3细胞中的结合亲和力。
在实验前24小时，将细胞接种在24孔板中(每孔105个细胞)。
实验前，用1mL的Hanks平衡盐溶液(HBSS)清洗细胞两次，去除生长培养基，并在每个孔中加入0.5mL的结合培养基(HBSS中加入0.1％的牛血清白蛋白(BSA))。
将超过2000倍的相应实施例与对比例的未标记肽作为冷块，添加到一半的孔中以测定体外非特异性结合，然后每个孔添加64Cu-NOTA-RGD、64Cu-NOTA-GE11和64Cu-RGD-PEG8-GE11中的一个(约0.2Mbq)，将样品在37℃下孵育不同时间(30分钟、1小时、2小时和4小时)。
孵育后，去除放射性介质。用1mL的HBSS冲洗细胞颗粒两次，并溶解于1％十二烷基硫酸钠溶液中。
在γ计数器中测量每个细胞裂解物样品的放射性。用Pierce-BCA蛋白检测试剂盒测定细胞裂解液中蛋白质含量。所测量的每个细胞裂解物样品的百分比剂量被标准化为现存的细胞蛋白量(ID％/mg)。
图5示出了64Cu-NOTA-RGD、64Cu-NOTA-GE11和64Cu-RGD-PEG8-GE11在不同时间点的细胞摄取。
2.10“摇瓶”法测定亲脂性
亲脂性通过“摇瓶”法测量。
将64Cu-NOTA-RGD、64Cu-NOTA-GE11和64Cu-RGD-PEG8-GE11各10μL分别添加到PBS(500μL，pH7.4)和正辛醇(500μL)的溶液中，摇动30分钟。
达到平衡后，将所得混合物以400转/分的转速离心10分钟。
将离心后的每一相各取5份，每份10μL加入试管中，并在γ计数器中计数。
计算分配系数：正辛醇组分和PBS组分的放射性(每分钟计数(CPM))的对数比(LogP辛醇/PBS)的平均值。
2.11稳定性研究
将约74MBq(200μCi)的64Cu-RGD-PEG8-GE11溶解在1mL PBS或小鼠血清中，并将所得混合物在37℃下孵育。孵育4小时后，取100μL的等分试样并与100μL乙腈混合。将样品旋涡并以6000转/分的转速离心5分钟。收集上清液并通过放射高效液相色谱系统进行分析。所有实验重复三次。
结果如图6。横轴为时间(分钟)，纵轴为测得的吸收度(mAU)；其中A为溶解在PBS者，B为溶解在小鼠血清中者。
2.12动物模型
所有动物实验均按照郑州大学机构动物护理和使用委员会批准的方案进行。从北京维通利华实验动物技术有限公司获得正常NCr裸鼠(18–25g，4–6周龄，n＝3)。取BxPC3细胞，于200μL磷酸盐缓冲液和基质凝胶(v/v，1/1)混合液中，植入2×106个细胞于小鼠右肩皮下。在平均1.5周之后，肿瘤大小约10mm，已经足以进行生物分布和PET成像研究。
2.13小型动物的正电子发射型计算机断层显像(PET/CT)
PET/CT和图像分析是使用小型动物Inveon PET/CT扫描仪(Siemens MedicalSolution)进行的，其在视野中心的切向和径向半宽最大值为1.5mm，在视野边缘的为1.8mm。
在异氟醚麻醉下，将约3.7MBq(100μCi)的64Cu-NOTA-RGD、64Cu-NOTA-GE11或64Cu-RGD-PEG8-GE11静脉注射至BxPC3荷瘤小鼠(每种化合物n＝3)。静脉注射1小时和4小时后，分别获得15分钟的静态PET/CT图像。
此外，在将约3.7MBq(100μCi)的实施例64Cu-RGD-PEG8-GE11和未标记的c(RGDyK)肽与GE11肽(每个肽15mg/kg)共注射至BxPC3荷瘤小鼠(每组n＝3)1小时和4小时后，进行了一系列阻断研究，验证了64Cu-RGD-NOTA-GE11在BxPC3异种移植瘤荷瘤小鼠体内的双受体结合亲和力。
PET和CT图像与Inveon ResearchW工作站软件(Siemens Medical Solutions)进行归一化。标准化摄取值(SUVs)根据以下公式计算：
SUV＝([Bq/mL]×[动物体重(g)]/[注射剂量(Bq)])
2.14生物分布研究
将64Cu-NOTA-RGD、64Cu-NOTA-GE11和64Cu-RGD-PEG8-GE11(3.7MBq)静脉注射到BxPC3荷瘤NCr裸鼠(n＝3)中。
注射4小时后，用异氟醚麻醉处死荷瘤小鼠。
随后，采集感兴趣的组织和器官，用γ计数器进行加权和放射性计数。
生物分布数据以每克组织或器官的注射剂量百分比(ID/g)给出，并通过每个样本的衰变校正(标准化到代表注射剂量的已知重量)来确定。
2.15统计分析
采用GraphPad6中双侧非配对t检验进行统计分析。概率(p)值小于0.05为有统计学意义。
上述实施方式仅为本申请的优选实施方式，不能以此来限定本申请保护的范围，本领域的技术人员在本申请的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本申请所要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，包括通式为A-(L)x-X-(L′)y-A′的缀合物或其药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、水合物、络合物、酯、酰胺和/或溶剂化物，其中：
所述A、A′分别包括RGD肽和GE11肽，
所述X为所述放射性核素或离子的螯合剂，
所述L和/或L′是间隔物，且
所述x和y为满足7≤(x+y)≤12的非负整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述RGD肽为c(RGDyK)肽。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述L和/或L′包括选自由天然或非天然氨基酸、线性二胺、环状二胺、线性二羧酸、环状二羧酸、线性二醇以及环状二醇所组成的组中的一种或多种；
可选地，所述L和/或L′包括选自由4-氨基-1-羧甲基哌啶、(R,S)-二氨基乙酸、乙二醇、肌氨酸、8-氨基辛酸、6-氨基己酸、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基哌嗪、二氨基丁酸、苯甲酰胺乙酸、4-氨基-1-Boc-哌啶-4-羧酸、Gly-氨基苯甲酸、5-氨基-3-氧杂-戊基-琥珀酰胺酸、谷氨酸、天冬氨酸所组成的组中的一种或多种；
可选地，所述L和/或L′为乙二醇；
可选地，所述L和L′为乙二醇。
4.如权利要求1至3任一所述的化合物，其特征在于，所述x、y各自为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8中的一者，且/或x+y＝8；
可选地，所述x、y各自为选自3、4、5中的一者；
可选地，所述x为4，且/或所述y为4。
5.如权利要求1至4任一所述的化合物，其特征在于，所述放射性核素或离子的螯合剂包括选自由1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-丁二酸-4,7-二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-戊二酸-4,7-二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基次膦酸)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二(亚甲基(羟基甲基)次膦酸)-7-(亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基(2-羧乙基)次膦酸)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基(2-羧乙基)膦酸)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸、1,4,7,10四氮杂环十四烷-1,4,7,10-四乙酸、二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)、4,11-二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷、以及4,11-二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷所组成的组中的一种或多种；
可选地，所述放射性核素或离子的螯合剂包括选自由1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基次膦酸)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二(亚甲基(羟基甲基)次膦酸)-7-(亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基(2-羧乙基)次膦酸)、以及1,4,7-三氮杂环壬烷-1-戊二酸-4,7-二乙酸所组成的组中的一种或多种；
可选地，所述放射性核素或离子的螯合剂包括1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸。
6.如权利要求1至5任一所述的化合物，其特征在于，所述组合物包括如式(A)所示的化合物，或所述式(A)所示的化合物的药学上可接受的无机酸盐、有机酸盐、水合物、络合物、酯、酰胺和/或溶剂化物，
7.如权利要求1至6任一所述的化合物，其特征在于，所述化合物为放射性核素或离子标记的化合物；
可选地，所述放射性核素或离子包括选自由44Sc、47Sc、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、86Y、90Y、89Zr、110mIn、111In、113mIn、114mIn、177Lu、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、和225Ac所组成的组中的一种或多种；
可选地，所述放射性核素或离子为64Cu或68Ga；
可选地，所述放射性核素或离子为64Cu。
8.一种如权利要求1至6任一所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括：
将Fmoc-PEGx-OH、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺和GE11肽混合，得到GE11-PEGx-NH2；
将GE11-PEGx-NH2、N,N-二异丙基乙胺和endo-BCN-PEG4-NHS酯混合，得到GE11-PEGx-BCN；
将N3-NOtB2、N,N′-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺混合，所得再加入c(RGDyK)-PEGy-NH2和N,N-二异丙基乙胺，得到c(RGDyK)-PEGy-NOTA-N3；以及
将所述GE11-PEGx-BCN和c(RGDyK)-PEGy-NOTA-N3在溶剂中混合。
9.一种如权利要求7所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括：
混合权利要求1至6任一所述的化合物与64Cu-CuCl2；
可选地，所述混合为在pH＝8.2的缓冲液中混合。
10.如权利要求1至7任一所述的化合物，或如权利要求8或9所述的制备方法制备的化合物，在制备或作为示踪剂中的用途；
可选地，所述示踪剂为正电子发射型断层显像示踪剂。
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| Li et al. | 68 Ga-labeled multimeric RGD peptides for microPET imaging of integrin α v β 3 expression | |
| Yang et al. | 18F-labeled GRPR agonists and antagonists: a comparative study in prostate cancer imaging | |
| Tolmachev et al. | Imaging of EGFR expression in murine xenografts using site-specifically labelled anti-EGFR 111 In-DOTA-Z EGFR: 2377 Affibody molecule: aspect of the injected tracer amount | |
| Jackson et al. | 64Cu-NO2A-RGD-Glu-6-Ahx-BBN (7-14) NH2: a heterodimeric targeting vector for positron emission tomography imaging of prostate cancer | |
| Bandari et al. | Synthesis and biological evaluation of copper-64 radiolabeled [DUPA-6-Ahx-(NODAGA)-5-Ava-BBN (7-14) NH2], a novel bivalent targeting vector having affinity for two distinct biomarkers (GRPr/PSMA) of prostate cancer | |
| JP4948742B2 (ja) | ペプチド系化合物 | |
| Ma et al. | Gallium-68 complex of a macrobicyclic cage amine chelator tethered to two integrin-targeting peptides for diagnostic tumor imaging | |
| Li et al. | MicroPET imaging of CD13 expression using a 64Cu-labeled dimeric NGR peptide based on sarcophagine cage | |
| Lindner et al. | PESIN multimerization improves receptor avidities and in vivo tumor targeting properties to GRPR-overexpressing tumors | |
| CN111228521B (zh) | 一种Dar2多肽放射性药物及其制备方法 | |
| Fournier et al. | Comparative study of 64 Cu/NOTA-[D-Tyr 6, βAla 11, Thi 13, Nle 14] BBN (6-14) monomer and dimers for prostate cancer PET imaging | |
| von Witting et al. | Selection of the optimal macrocyclic chelators for labeling with 111In and 68Ga improves contrast of HER2 imaging using engineered scaffold protein ADAPT6 | |
| Ogawa et al. | Comparison of radioiodine-or radiobromine-labeled RGD peptides between direct and indirect labeling methods | |
| Hu et al. | Characterization and evaluation of 64 Cu-labeled A20FMDV2 conjugates for imaging the integrin α v β 6 | |
| Su et al. | PET imaging of insulin-like growth factor type 1 receptor expression with a 64 Cu-labeled Affibody molecule | |
| Miao et al. | A novel 18 F-labeled two-helix scaffold protein for PET imaging of HER2-positive tumor | |
| Tolmachev et al. | Molecular design of radiocopper-labelled Affibody molecules | |
| CA2598863A1 (en) | Radiolabeled gallium complexes, methods for synthesis and use for pet imaging of egfr epxression in malignant tumors | |
| CN115583987A (zh) | 针对癌胚抗原相关黏附分子ceacam的肿瘤靶向肽及其应用 | |
| WO2005123767A1 (en) | Peptide-based compounds | |
| Rosik et al. | Direct comparison of 111 In-labelled two-helix and three-helix Affibody molecules for in vivo molecular imaging | |
| Tornesello et al. | Gastrin and cholecystokinin peptide‐based radiopharmaceuticals: an in vivo and in vitro comparison | |
| Ma et al. | 18F labeled RGD‐A7R peptide for dual integrin and VEGF‐targeted tumor imaging in mice bearing U87MG tumors | |
| Satpati et al. | 68Ga‐labeling of internalizing RGD (iRGD) peptide functionalized with DOTAGA and NODAGA chelators | |
| Varshney et al. | Solid phase synthesis, radiolabeling and biological evaluation of a 99mTc-labeled αVβ3 tripeptide (RGD) conjugated to DOTA as a tumor imaging agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |