CN118119385A - 治疗肥大细胞瘤的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种用于治疗肥大细胞瘤的医药组合物，包括苯磺酰胺衍生物和医药上可接受的载体。本公开还提供通过使用该医药组合物治疗有其需要的受试者的肥大细胞瘤的方法。
Description
技术领域
本公开涉及用于治疗肥大细胞瘤的包含苯磺酰胺(benzenesulfonamide)衍生物的医药组合物，尤其涉及使用该医药组合物治疗肥大细胞瘤的方法。
背景技术
肥大细胞由Paul Ehrlich在1879年发现(Theranostics.10:10743-10768,2020)。从骨髓CD34+前体细胞发育而来的肥大细胞在免疫系统和神经免疫系统中发挥作用。当被活化时，肥大细胞可以释放炎症因子并募集免疫细胞。肥大细胞是结缔组织中常见的细胞类型之一，存在于血管和神经周围的大多数组织中，如皮肤、肺粘膜、消化道、口腔、结膜和鼻腔(Journal of Allergy and Clinical Immunology.125(2,补充2):S73-S80,2010)。
肥大细胞瘤是由肥大细胞组成的圆形细胞瘤，也可指类似肿瘤的肥大细胞聚集或结节。肥大细胞瘤可能发生在人类和许多动物物种中，通常见于皮肤，例如躯干或手腕的单一性病变(monopathy)，或有时见于肺部。
肥大细胞瘤常见于犬和猫，临床皮肤肿瘤病例中，犬约占16％到21％，猫约占20％。肥大细胞瘤由源自皮肤组织的肥大细胞组成；其中50％发生于全身以及会阴部的皮肤和皮下组织、40％发生于四肢、10％发生于头颈部，有时会同时出现多个皮肤肿块。临床上，外观可见到单个或多个肿瘤病灶。此外，肿瘤细胞可侵犯体内组织，例如脾、肝、肺和肠。临床上，肥大细胞瘤多见于中老年人(British Veterinary Journal.142:1-19,1986)。
肥大细胞瘤通常具有大量肿瘤细胞群。肿瘤细胞含有适量的细胞质，其中有许多红紫色的小颗粒残留。根据Patnaik分级，肥大细胞瘤可分为三级：(1)肿瘤细胞分化良好，无核分裂期；(2)肿瘤细胞中度分化，细胞核大，略多形性，有少量核分裂相；(3)肿瘤细胞分化较差，细胞大小不一，偶见大而明显的核仁，胞质颗粒少，核分裂旺盛。根据细胞分化程度和肿瘤细胞的细胞生物学行为，非典型硬化性肥大细胞增生三级包括：肿瘤细胞侵犯皮下组织，肿瘤内可见肿瘤细胞大小不一，细胞核大、核仁明显、多态性及分化不完全。细胞质颗粒相对减少，只能用特殊染料如吉姆萨(Giemsa)、甲苯胺蓝(Toluidine-blue)或星光蓝(Astral blue)染色。肿瘤化的肥大细胞通常仅含有少量颗粒，并且通常呈现恶性指标，包括细胞大小不均(anisocytosis)、核细胞大小不一(anisokarycytosis)、细胞核多型性(nuclearpleomorphism)以及核质比增加。细胞学上，无颗粒肥大细胞呈明显恶性阶段可判定为恶性肿瘤案例。
对于肥大细胞瘤的治疗，如果为单个独立的病灶，则进行大面积手术切除(距离肿瘤边缘至少3cm)，手术部位及周围淋巴结的情况手术后每3个月定期测定一次。对于不能完全切除或不能手术切除的病例，可考虑瘤内注射曲安奈德(triamcinolone)，但治疗效果参差不齐。对于多发病变的病例，可以考虑使用泼尼松龙(prednisolone)治疗，剂量为2mg/kg/天持续2周、1mg/kg/天持续2周，以及每隔一天1mg/kg(每48小时一次)，但它可能会暂时导致肿瘤缩小或临床症状减轻。对于转移性病例或并发消化性溃疡的临床病例，可用下列药物减缓高组织胺血症(hyperhistamineia)对消化道的影响：(1)H1受体阻断剂，如苯海拉明(diphenhydramine)；(2)H2受体阻断剂，如西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)；(3)质子泵阻断剂，如奥美拉唑(omeprazole)。对于临床消化性溃疡病例，硫糖铝(sucralfate)、米索前列醇(misoprostol)等粘膜保护剂可能有助于控制溃疡；此外，洛莫司汀(lomustine,CCNU)、长春碱(vinblastine)和长春新碱(vincristine)等化疗药物也可能对这些病例有效。
犬肥大细胞瘤的临床预后差异很大，预后的指标为组织学分级。I级(分化良好)表示预后良好(转移率<10％)，III级(分化差)表示复发或转移通常发生在数月内(转移率为55％至96％)。嗜银核仁染色组织区(AgNOR)和Ki-67等细胞增殖标志物增多表示预后不良。肿瘤位置也是预后的指标。发生于腹股沟、会阴、甲下、鼻口、口腔或鼻腔的肥大细胞瘤转移率高。品种也可作为判断预后的参考指标；例如，分化良好的良性肿瘤多见于拳师犬，而恶性肿瘤则多见于中华沙皮犬。
目前，对于肥大细胞瘤的治疗，除了手术切除肿瘤外，还有药物治疗。然而，药物对犬的治疗效果尚未得到证实。因此，鉴于肥大细胞瘤在宠物犬和猫中的高发病率，严重威胁健康，迫切需要开发能够突破现有技术限制治疗肥大细胞瘤的药物以满足患者、医师和兽医的需求。
发明内容
鉴于前述，本公开提供一种能够有效且安全地治疗肥大细胞瘤的医药组合物。本公开提供的医药组合物作为肥大细胞瘤的治疗或辅助治疗，可避免在不能进行介入治疗的情况下截肢或切除主要组织器官，并改善患者或患病动物的生活品质。
在本公开的至少一个实施方案中，提供一种用于治疗肥大细胞瘤的医药组合物。该医药组合物包含苯磺酰胺(benzenesulfonamide)衍生物及其医药上可接受的载体。
在本公开的至少一个实施方案中，苯磺酰胺衍生物如下式(I)所示：
或其医药上可接受的盐，
其中，R1至R7独立地选自由以下所组成的组：H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环杂烷基(cycloheteroalkyl group)、氨基和卤素，或R6和R7相互连接形成环。
在本公开的至少一个实施方案中，R1至R7中的烷基、烷氧基、环烷基和环杂烷基以及环独立地未经取代或经一个或多个取代基取代。在本公开的一些实施方案中，该取代基选自由以下所组成的组：苯基、卤素、氧代、醚基、羟基、羧基、氨基、磺基和磺酰胺基。
在本公开的至少一个实施方案中，该苯磺酰胺衍生物为选自由以下所组成的组的至少一种：对甲苯磺酰胺(para-toluene sulfonamide,p-TSA)、邻甲苯磺酰胺(ortho-toluene sulfonamide)、间甲苯磺酰胺(meta-toluene sulfonamide)、N-乙基-邻-甲苯磺酰胺(N-ethyl-ortho-toluene sulfonamide)、N-乙基-对-甲苯磺酰胺(N-ethyl-para-toluene sulfonamide)、N-环己基-对-甲苯磺酰胺(N-cyclohexyl-para-toluenesulfonamide)、
及其任何组合。在本公开的一些实施方案中，其中该苯磺酰胺衍生物为对甲苯磺酰胺(para-toluene sulfonamide,p-TSA)、邻甲苯磺酰胺(ortho-toluene sulfonamide)或间甲苯磺酰胺(meta-toluene sulfonamide)。
在本公开的至少一个实施方案中，该苯磺酰胺衍生物的含量为该医药组合物重量的1％至50％。在本公开的一些实施方案中，该医药组合物进一步包含以下至少一种：1重量％至50重量％的聚乙二醇400、1重量％至10重量％的1,2-丙二醇、1重量％至10重量％的癸二酸、1重量％至20重量％的2-乙基-1,3-己二醇、0重量％至20重量％的二甲基亚砜和0重量％至20重量％的乙醇。
本公开还提供一种治疗有其需要的受试者的肥大细胞瘤的方法，包括向所述受试者给药上述医药组合物。在本公开的至少一个实施方案中，该给药引起肥大细胞瘤的消融。在本公开的至少一个实施方案中，该肥大细胞瘤为犬肥大细胞瘤、猫肥大细胞瘤、马肥大细胞瘤、牛肥大细胞瘤或绵羊肥大细胞瘤。
在本公开的至少一个实施方案中，其中该受试者选自由以下所组成的组：啮齿类动物、鼠类、猴类、豚鼠、狗、猫、牛、羊、猪、马、兔子和人类。
附图说明
通过阅读以下实施方案的描述并参考附图，可以更充分地理解本公开。
图1为犬经GWMC101药物治疗后，病灶肥大细胞瘤的体积变化(病例号D01-S06-E06)，其中，GWMC101药物中PTS的用量为100mg/kg/犬。PTS：对甲苯磺酰胺(para-toluenesulfonamide,p-TSA)。
图2A至2C分别显示了犬病灶中肥大细胞瘤的代表性临床照片(病例号D01-S06-E06)，经GWMC101药物治疗之前，即第1天(图2A)；第6次给药后，即第25天(图2B)；以及第六次给药后的第33天，即第53天(图2C)。
具体实施方式
以下实施例用于例示本公开。基于本公开说明书，所属技术领域一般技术人员可以理解本公开的其他优点。本公开还可以如在不同实施例中如所描述的被实施或应用。在不违背其不同方面和应用的范围的情况下，可以修改和/或更改以下示例以实行本公开。
须注意，如本公开中所使用的，除非明确且明确地限于一个指示物，单数形式“一个”、“一”和“该”包括多个指示物。除非上下文另有明确说明，否则术语“或”可与术语“及/或”互换使用。
如本文所用，术语“包含”或“包括”指包含在本公开中但仍可包含未指定要素的组合物、方法及其相应组分。
如本文所用，术语“至少一种”和“一种或多种”可具有相同的含义并且包括一种、两种、三种或更多。
在整个本公开中，序数(例如第一、第二、第三等)可用作元素的形容词(即本申请中的任何名词)。除非明确指出，序数的使用并非暗示或创建元素的顺序，亦非将任何元素限制为仅单个元素，例如使用术语“之前”、“之后”、“单个”和其他此类术语。相反地，序数的使用是为了区分元素。举例而言，第一元素不同于第二元素，并且第一元素可以包括不止一个元素并且在元素的排序中在第二元素之后(或在其之前)。
如本文所用，术语“约”通常表示在给定值或范围的10％、5％、1％或0.5％以内。或者，术语“约”是指当所属领域一般技术人员考虑时，落在可接受的平均值标准误差内。除非另有明确规定，否则本发明的所有数值范围、数量、值和百分比，例如材料数量、持续时间、温度、操作条件、数量比率等的数值范围、数量、值和百分比应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。
如本文所用，术语“治疗”、“医治”和“治愈”包括部分或完全预防、改善、减轻和/或控制与疾病相关的症状、疾患或病症。如本文所用，术语“治疗”、“医治”和“治愈”是指将一种或多种治疗剂或手术应用于或给药至具有与该疾病相关的症状、病症或与该疾病相关的情况的受试者，其中，目的是部分或完全减轻、改善、减轻、延迟发作、抑制进展、降低严重程度和/或降低与疾病相关的一种或多种症状、障碍或病症的发生率。可以对仅表现出此类症状、疾患和/或病症的早期迹象的受试者进行治疗以降低发生与疾病相关的症状、病症和/或病况的风险。
如本文所用，术语“受试者”、“个体”和“患者”可以互换并且指动物，例如哺乳动物。除非特别指出一种性别，否则术语“受试者”指男性和女性受试者。
如本文所用，术语“经取代的”在描述化学结构或部分时是指该结构或部分的衍生物中一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代。除非另有说明，否则“经取代的”结构或部分在该结构或部分的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构或部分中的一个以上位置被取代时，取代基在每个位置相同或不同。
本公开涉及用于治疗有其需要的受试者中的肥大细胞瘤的医药组合物，其包含治疗有效量的苯磺酰胺衍生物及其医药上可接受的载体。本公开还涉及一种在有其需要的受试者者中治疗肥大细胞瘤的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本公开的医药组合物。
本公开的至少一实施方案中，苯磺酰胺衍生物如下式(I)所示：
或其医药上可接受的盐，
其中，R1至R7独立地选自由以下所组成的组：H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环杂烷基(cycloheteroalkyl group)、氨基和卤素，或R6和R7相互连接形成环，并且
其中，R1至R7中的烷基、烷氧基、环烷基和环杂烷基以及环独立地未经取代或经一个或多个取代基取代。
本公开的至少一实施方案中，苯磺酰胺衍生物可以是但不限于对甲苯磺酰胺、邻甲苯磺酰胺、间甲苯磺酰胺、N-乙基-邻甲苯磺酰胺、N-乙基-对甲苯磺酰胺、N-环己基-对甲苯磺酰胺、
在本公开的至少一实施方案中，苯磺酰胺衍生物为对甲苯磺酰胺、邻甲苯磺酰胺、间甲苯磺酰胺中的至少一种。苯磺酰胺衍生物单体为白色结晶。在一些实施方案中，医药组合物包含以任何比例组合的两种或更多种不同苯磺酰胺衍生物。
在本公开的至少一个实施方案中，本公开的医药组合物中包含的医药上可接受的载体可选自由以下所组成的组的至少一种：填充剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、生物相容性溶剂、渗透增强剂、表面活性剂、增稠剂、酸、调味剂、络合剂及其任意组合。
在本公开的至少一个实施方案中，粘合剂的实例包括但不限于糊剂(paste)、山梨糖醇(sorbitol)、瓜尔胶(guar gum)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、纤维素衍生物(cellulose derivatives)，例如羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)、卡波姆(carbomer)(可商购的Carbopols)及其任何组合。
在本公开的至少一个实施方案中，防腐剂的实例包括但不限于苯甲酸钠(sodiumbenzoate)、对羟基苯甲酸甲酯(methyl paraben)、对羟基苯甲酸丙酯(propyl paraben)、甲酚(cresol)及其任意组合。
在本公开的至少一实施方案中，润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁(magnesium stearate)、硬脂酸钙(calcium stearate)、硬脂酸钠(sodiumstearate))、硬脂酸(stearic acid)、滑石粉(talc)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、可溶性盐类(例如氯化钠(sodiumchloride)和苯甲酸钠(sodium benzoate))，及其任意组合。
在本公开的至少一实施方案中，润湿剂的实例包括但不限于甘油(glycerin)、山梨糖醇(sorbitol)、聚丙二醇(polypropylene glycol)及其任意组合。
在本公开的至少一个实施方案中，调味剂的实例包括但不限于薄荷油、薄荷醇、柠檬油、橙油、肉桂油及其任意组合。
在本公开的至少一个实施方案中，该医药上可接受的载体可以是选自由以下所组成的组的至少一种：亚烷基二醇(alkylene glycol)、癸二酸(sebacic acid)、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)、乙醇，及其任意组合。在一些实施方案中，亚烷基二醇的实例包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、己二醇及其任意组合。
在本公开的至少一个实施方案中，该医药上可接受的载体选自以下至少一种：1重量％至50重量％的聚乙二醇400、1重量％至10重量％的1,2-丙二醇、1重量％至10重量％的癸二酸、1重量％至20重量％的2-乙基-1,3-己二醇、0重量％至20重量％的二甲基亚砜和0重量％至20重量％的乙醇。
在本公开的至少一个实施方案中，该苯磺酰胺衍生物以该医药组合物重量的1％至50％的量存在，例如1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、33％、35％、40％、45％和50％。在一些实施方案中，该医药组合物中该苯磺酰胺衍生物的含量下限选自该组合物重量的1％、5％、10％、15％、20％和25％，上限选自该组合物重量的50％、45％、40％和35％。在一些实施方案中，该苯磺酰胺衍生物以该组合物重量的20％至40％的含量存在。
在本公开的至少一个实施方案中，本公开提供的医药组合物(GWMC101)包含1重量％至50重量％的对甲苯磺酰胺、1重量％至40重量％的PEG 400、1重量％至10重量％的1,2-丙二醇、1重量％至5重量％的癸二酸、0重量％至15重量％的对甲苯磺酸、1重量％至20重量％的2-乙基-1,3-己二醇、0重量％至10重量％的二甲亚砜和0重量％至20重量％的乙醇。
在本公开的至少一个实施方案中，还提供制备上述医药组合物的方法。该方法包括：将各医药上可接受的载体按预定比例加入并混合，得到第一混合物；搅拌下将第一混合物加热至40℃至130℃，形成透明油状液体；在搅拌下逐渐加入苯磺酰胺衍生物直至完全溶解，得到第二混合物；过滤并冷却第二混合物以获得油状液体形式的本公开的医药组合物(GWMC101)。
GWMC101注射剂的制备过程可通过例如加入佐剂和/或溶剂调节混合物形成等渗来进行。此外，该方法中的过滤步骤可以使用例如微孔过滤器进行。
在本公开的至少一个实施方案中，该医药组合物可以配制为适合以下给药途径的形式：肠内给药、舌下给药、皮下给药、直肠给药和肠胃外给药，例如皮下注射、肌内注射、静脉注射、瘤内注射、腹腔注射、动脉内注射、蛛网膜下腔注射。在本公开的一些实施方案中，该医药组合物可以是选自由以下所组成的组：注射制剂(injection formulation)、干粉(dry powder)、片剂(tablet)、口服液(oral liquid)、薄片剂(flake)、膜剂(film)、锭剂(lozenge)、胶囊(capsule)、颗粒剂(granule)、丸剂(pill)、凝胶剂(gel)、洗剂(lotion)、软膏剂(oinment)、乳化剂(emulsifier)、糊剂(paste)、乳膏剂(cream)、滴眼剂(eye drop)和油膏剂(salve)。
在本公开的至少一个实施方案中，医药组合物可以瘤内、静脉内、皮下、皮内、口服、鞘内、腹膜内、鼻内、肌内、胸膜内、局部外用或通过雾化向受试者给药。
在本公开的至少一个实施方案中，该医药组合物可用于通过触发肥大细胞肿瘤的消融来治疗肥大细胞肿瘤。例如，用于触发肥大细胞肿瘤消融的本公开的GWMC101制剂可以是注射制剂的形式并且通过瘤内注射向受试者给药。用于肥大细胞肿瘤消融的瘤内注射剂量可为0.1mL/注射至10mL/注射(约33mg至3,300mg的对甲苯磺酰胺或其他苯磺酰胺衍生物)。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指活性成分(例如苯磺酰胺衍生物)对治疗的受试者产生所需治疗效果(例如触发肥大细胞肿瘤消融)所需的量。如所属领域中一般技术人员所理解，有效剂量将根据给药途径、赋形剂的使用以及与其他治疗性疗法共同使用的可能性和待治疗的病症而变化。
在本公开的至少一个实施方案中，向受试者给药的苯磺酰胺衍生物的治疗有效量为约33mg/天至10,000mg/天，例如33mg/天至6,600mg/天、165毫克/天至3,300毫克/天、495毫克/天至3,300毫克/天、660毫克/天至1,650毫克/天以及330毫克/天至1,650毫克/天。
在本公开的至少一个实施方案中，在治疗期或治疗周期期间，给予受试者的苯磺酰胺衍生物的治疗有效量可以在约33mg至约26,400mg的范围内，例如132mg至3,300mg、300mg到7,000mg及3,300mg到26,400mg。如本文所用，术语“治疗周期”是指治疗期之后是无治疗的休息期，其按规律的时间表重复。
在本公开的至少一个实施方案中，该医药组合物可以每天1至4次、每周1至4次或每月1至4次向该受试者给药。在本公开的至少一个实施方案中，可以将该医药组合物向该受试者给药达1至4周或1至4个月的治疗期或治疗周期。在一些实施方案中，该医药组合物可以每周2至3次向受试者给药，治疗期持续2周。在一些实施方案中，该医药组合物在第一治疗期中给予受试者4次或更多次。
在本公开的至少一个实施方案中，通过本公开的方法治疗的受试者可以选自由以下所组成的组：啮齿动物、鼠、猴子、豚鼠、犬、猫、动物牛、羊、猪、马、兔子和人类。在一些实施方案中，该受试者为犬、猫或人类。
在本公开的至少一个实施方案中，本公开的医药组合物用于治疗肥大细胞瘤，例如犬肥大细胞瘤、猫肥大细胞瘤、马肥大细胞瘤、牛肥大细胞瘤肿瘤或绵羊肥大细胞瘤。在一些实施方案中，该肥大细胞瘤可以是皮肤型肥大细胞瘤，例如发生在皮肤、耳朵或胸部中的那些；以及内脏型肥大细胞肿瘤，例如发生在肺、肝、盲肠、淋巴、肾、腹膜、乳腺小叶、脾脏或骨骼肌中的那些。
本公开还提供一种医药组合物在制备治疗肥大细胞瘤的药物中的应用，该医药组合物包括本公开的苯磺酰胺衍生物及其医药上可接受的载体。
以下实施方案进一步说明本公开的功效，但不用来限制本公开的范围。
实施例：
本公开的医药组合物用于肥大细胞肿瘤消融的功效通过以下临床试验进行临床评估。
治疗肥大细胞瘤的临床试验于2020年1月至2020年12月在中国台湾注册的动物医院进行。目标动物是诊断为肥大细胞瘤的犬，纳入和排除标准及程序如下。
纳入标准：
(A)目标动物大于(含)1岁；
(B)目标动物经细胞学或组织病理学诊断患有肥大细胞瘤；
(C)目标动物被兽医评估为不适合肥大细胞瘤切除术；
(D)目标动物至少有一个直径大于1cm的可测量病灶；
(E)目标动物被兽医评估为具有超过3个月的预期寿命；以及
(F)饲主能理解并遵守试验程序，并愿意签署知情同意书。
排除标准：
(A)目标动物在进入试验前4周内接受过全身化疗；
(B)目标动物在进入试验前4周内接受过放射治疗；
(C)目标动物在进入试验前4周内接受过大手术(例如不允许开胸手术(thoracotomy)，但允许进行组织活检(biopsy)等非侵入性手术)；
(D)目标动物在进入本试验前4周内或计划在本试验期间接受过任何其他药物、生物制剂、医用材料或其他抗肿瘤治疗(如免疫调节制剂(immunomodulators)和放射治疗)；
(E)目标动物在进入本试验前有下列异常血液检测结果：a.血红蛋白；b.中性粒细胞绝对计数(ANC)；c.白蛋白；d.总胆红素；e.丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)；f.根据国际肾脏权益组织(IRIS)所指的慢性肾病(CKD)；
(F)目标动物有其他严重疾病，经兽医评估为限制参加本试验；
(G)目标动物对本公开医药组合物所含成分过敏或疑似过敏；
(H)病灶被大血管堵塞，经兽医判断难以进行肿瘤内注射；
(I)目标动物怀孕；以及
(J)目标动物已被兽医评估为具有任何不适合参与该试验的条件。
治疗方法：
试验动物经肿瘤内注射给予GWMC101(每次注射约33mg至约3300mg对甲苯磺酰胺(para-toluene sulfonamide,p-TSA))，其中每次瘤内注射采用多点(2至6点)注射。
每次给药前进行电子游标卡尺测量。使用改进的椭圆体计算法决定肿瘤体积＝1/2×长×宽×深(cm)(Monga等人，Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrineinjectable gel for palliation in patients with obstructive esophagealcancer.American Journal of Clinical Oncology23(4):386-392(2000)；Celikoglu等人，Techniques for intratumoural chemotherapy of lung cancer by bronchoscopicdrug delivery.Cancer Therapy.6:545-552,(2008))。除此之外，在第一次给药前和结论访视时进行计算机断层扫描(CT)。
反应评估标准：
完全缓解(Complete Response，CR)是指一个可测量或可评估的病灶完全消失，并且超过4周没有新的病灶出现。部分缓解(Partial Response，PR)是指可测量或可评估的病灶缩小30％以上，且超过4周无新病灶出现。疾病稳定(Stable Disease，SD)是指可测量或可评估的病灶缩小至小于或等于30％或扩大至小于或等于20％。疾病进展(ProgressDisease，PD)是指可测量或可评估的病灶扩大≥20％，或其他病灶恶化，并出现新病灶。
安全性评估：
试验期间进行安全性评估时，试验相关研究者负责定义和编制方案中的不良反应事件(相关评价方法参考《兽医合作肿瘤小组－不良事件的常见用语标准》(VCOG-CTCAE))。
病例编号D01-S06-E06
病例编号D01-S06-E06为一只12岁的雄性英国古代牧羊犬。给药前该犬心功能正常，观察到肿瘤位于犬右前肢肘部，病理切片诊断为非典型硬化性肥大细胞瘤。血液化验的生化特征显示该犬的肝肾功能正常。
通过对目标病灶6次瘤内注射给药(每次剂量0.5mL至1.1mL，平均0.8mL)。给药前(第1天)肿瘤体积为15.71立方厘米(cm3)，第6次给药后(第25天)则为1.28cm3。根据治疗期间电子游标卡尺测量数据的统计结果，肿瘤大小和体积随时间显著减小。目标病灶的反应率被兽医评估为完全反应(CR)，目标肿瘤的大小减少了92％。这些结果也显示在图1以及图2A至2C中，表示本公开的GWMC101将肥大细胞瘤的肿瘤体积缩小了92％。此外，通过第6次治疗后第33天(第53天)的结论访视发现，原发肿瘤部位已经愈合，没有任何肿瘤迹象。
不良反应：
没有观察到恶心、呕吐或炎症等常见副作用。此外，如下表1所示，治疗期间和治疗后肝肾功能稳定正常。
表1
SV：筛选访视(screening visit)
T1至T6：第1次至第6次治疗
CV：结论访视(conclusion visist)
GPT：谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminase)
BUN：血液尿素氮(blood urea nitrogen)
*GPT的参考范围为3U/L到100U/L。
**BUN的参考范围为4.5U/L至30.5mg/dL。
结论
本公开提供的医药组合物可以通过促进肥大细胞瘤的消融而有效治疗肥大细胞瘤，从而改善受试者的生活品质和临床症状。此外，在临床试验中未观察到不良反应的显著增加。
以上对本公开的一些实施方案进行了详细说明，然而，本领域一般技术人员可以对所示实施方案进行各种改动和变化，而不脱离本公开的教导。该等修改和改变包含在发明的范围内，如所附权利要求书中所述。
Claims (20)
1.一种治疗有其需要的受试者的肥大细胞瘤的方法，包括向所述受试者给药治疗有效量的医药组合物，其中，所述医药组合物包含苯磺酰胺衍生物及其医药上可接受的载体，其中，所述苯磺酰胺衍生物以下式(I)表示：
或其医药上可接受的盐，
其中，R1至R7独立地选自由以下所组成的组：H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环杂烷基、氨基和卤素，或R6和R7相互连接形成环，并且
其中，R1至R7中的烷基、烷氧基、环烷基和环杂烷基以及环独立地未经取代或经一个或多个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述取代基选自由以下所组成的组：苯基、卤素、氧代、醚基、羟基、羧基、氨基、磺基和磺酰胺基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述苯磺酰胺衍生物是选自由以下所组成的组的至少一种：对甲苯磺酰胺、邻甲苯磺酰胺、间甲苯磺酰胺、N-乙基-邻甲苯磺酰胺、N-乙基-对甲苯磺酰胺、N-环己基-对甲苯磺酰胺、
及其任何组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述苯磺酰胺衍生物为对甲苯磺酰胺、邻甲苯磺酰胺或间甲苯磺酰胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述医药上可接受的载体为选自由以下所组成的组的至少一种：填充剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、生物相容性溶剂、渗透增强剂、表面活性剂、增稠剂、酸、调味剂、络合剂及其任何组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述医药上可接受的载体为选自由以下所组成的组的至少一种：亚烷基二醇、癸二酸、二甲基亚砜、乙醇及其任意组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述亚烷基二醇为选自由以下所组成的组的至少一种：聚乙二醇、丙二醇、己二醇及其任意组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述苯磺酰胺衍生物的含量为所述医药组合物重量的1％至50％。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述苯磺酰胺衍生物的含量为所述医药组合物重量的20％至40％。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述医药组合物进一步包含1重量％至50重量％的聚乙二醇400、1重量％至10重量％的1,2-丙二醇、1重量％至10重量％的癸二酸、1重量％至20重量％的2-乙基-1,3-己二醇、0重量％至20重量％的二甲基亚砜和0重量％至20重量％的乙醇中的至少一种。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述给药导致所述受试者中的肥大细胞瘤消融。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述肥大细胞瘤为犬肥大细胞瘤、猫肥大细胞瘤、马肥大细胞瘤、牛肥大细胞瘤或绵羊肥大细胞瘤。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述肥大细胞瘤为皮肤型肥大细胞瘤或内脏型肥大细胞瘤。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者选自由以下所组成的组：啮齿类动物、鼠类、猴类、豚鼠、狗、猫、牛、羊、猪、马、兔子和人类。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述医药组合物中的苯磺酰胺衍生物以约33mg/天至约10,000mg/天的治疗有效量向所述受试者给药。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述医药组合物中的苯磺酰胺衍生物以约165mg/天至约3,300mg/天的治疗量向所述受试者给药。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述医药组合物中的苯磺酰胺衍生物以约330mg/天至约1,650mg/天的治疗有效量向所述受试者给药。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，在治疗期或治疗周期期间，所述医药组合物中的苯磺酰胺衍生物以约33mg至约26,400mg的治疗有效量向所述受试者给药。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，所述医药组合物经由肿瘤内、静脉内、皮下、皮内、口服、鞘内、腹膜内、鼻内、肌内、胸膜内、局部外用或通过雾化向所述受试者给药。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述医药组合物的形式选自由以下所组成的组：注射制剂、干粉、片剂、口服液、薄片剂、膜剂、锭剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、乳化剂、糊剂、乳膏剂、滴眼剂和油膏剂。
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|---|---|---|---|
| US17/489,353 | 2021-09-29 |
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