CN118108782A - 一种美替诺龙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，提供了一种美替诺龙中间体的制备方法，解决了现有技术中合成复杂，收率低的问题。本发明将异睾酮醋酸酯和溶剂混合后进行光反应，即得所述美替诺龙中间体，溶剂选择了乙二醇和/或丙二醇；本发明工艺的实施，避免使用有毒有害试剂，使用易于降解的醇类溶剂，三废排放量降低；本发明在光照下进行反应，光反应选择性高，得到中间体重量收率高，纯度高，生产最终产品易于纯化，成本降低；避免使用重点监管的危险化工工艺，为制药行业提供安全生产环境。使用本发明制备方法的收率提高至94.6％，具有显著的优势。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种美替诺龙中间体的制备方法。
背景技术
美替诺龙是一种类固醇化合物，被应用在方方面面，因此其合成方法受到了深入研究。1960年Wiechert R等合成了美替诺龙醋酸酯，虽然合成路线简短，但是采用了重氮甲烷等试剂，对环境影响严重，并且副产物多，产物转化率低；在现在的合成方法中，虽然改进了试剂，但是收率仍旧不尽人意，关键在于，其中间体的合成具有大量的副产物，影响最大的步骤为合成中间体：1α，17β-二羟基-5α-雄甾烷-3-酮17-醋酸酯，其结构如式I所示，在合成过程中，此中间体的收率极低；如果采用其他的方法，又会导致反应的停滞，无法得到目标产物。专利CN200810163429.7在缩酮氧化工艺实施过程中，有较多的加成氯物生成，并且在后续反应中较难完全去除，缩酮反应使用大量一类溶剂苯，此方法缩酮反应不能进行充分反应，有较多原料反应不完全，需要较繁琐的进行循环套用，导致部分难去除杂质的积累，对于后续反应不利，缩酮氧化收率最终不超过90％。专利CN200410015949.5在工艺实施过程中，氧化反应使用危险的过氧化物双氧水、开环反应中使用氢气-钯/碳酸钙氢解，过氧化工艺及加氢工艺均属于应急管理部重点监管的危险化工工艺，存在重大安全隐患。氧化反应和加氢反应两步重量收率65％左右。因此，提供一种安全、高效、简便、收率高的美替诺龙中间体的合成方法，成为了亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种美替诺龙中间体的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种美替诺龙中间体的制备方法，包含下列步骤：
将异睾酮醋酸酯和溶剂混合后进行光反应，即得所述美替诺龙中间体。
作为优选，所述溶剂为乙二醇和/或丙二醇。
作为优选，所述异睾酮醋酸酯和溶剂的质量体积比为10～20g：70～90mL。
作为优选，所述光反应的温度为30～40℃。
作为优选，所述光反应的光源功率为30～50W。
作为优选，所述光反应的时间为5～8h。
本发明提供了一种美替诺龙中间体的制备方法，将异睾酮醋酸酯和溶剂混合后进行光反应，即得所述美替诺龙中间体，溶剂选择了乙二醇和/或丙二醇；本发明工艺的实施，避免使用有毒有害试剂，使用易于降解的醇类溶剂，三废排放量降低；本发明在光照下进行反应，光反应选择性高，得到中间体重量收率高，纯度高，生产最终产品易于纯化，成本降低；避免使用重点监管的危险化工工艺，为制药行业提供安全生产环境。
具体实施方式
本发明提供了一种美替诺龙中间体的制备方法，包含下列步骤：
将异睾酮醋酸酯和溶剂混合后进行光反应，即得所述美替诺龙中间体。
在本发明中，所述溶剂为乙二醇和/或丙二醇。
在本发明中，所述异睾酮醋酸酯和溶剂的质量体积比优选为10～20g：70～90mL，进一步优选为12～18g：72～82mL，更优选为14～16g：76～84mL。
在本发明中，异睾酮醋酸酯的结构如式1所示：
在本发明中，将异睾酮醋酸酯加进溶剂后，开始搅拌，所述搅拌的速度优选为120～130rpm，进一步优选为122～128rpm，更优选为124～126rpm。
在本发明中，所述光反应的温度优选为30～40℃，进一步优选为32～38℃，更优选为34～36℃。
在本发明中，光反应采用的光源为LED光源。
在本发明中，所述光反应的光源功率优选为30～50W，进一步优选为35～45W，更优选为38～42W。
在本发明中，所述光反应的时间优选为5～8h，进一步优选为6～7h，更优选为6.4～6.6h。
在本发明中，光反应结束后停止光照，将得到的反应体系进行水析。水析采用冰水混合物，冰水混合物和溶剂的体积比优选为400～600：70～90，进一步优选为450～550：75～85，更优选为480～520：78～82；所述水析的时间优选为1～2h，进一步优选为1.2～1.8h，更优选为1.4～1.6h。
在本发明中，水析结束后顺次进行过滤、水洗、抽滤和干燥；所述干燥的温度优选为45～50℃，进一步优选为46～49℃，更优选为47～48℃。
在本发明中，得到的美替诺龙中间体的结构如式2所示：
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将15g的异睾酮醋酸酯加入80mL的乙二醇中，开启搅拌，控制搅拌的速度为125rpm，反应温度为35℃；然后开启LED光源进行照射，光源功率为40W，持续照射6.5h；光反应结束后停止光照，将得到的反应体系加入到500mL的冰水混合物中水析1h；然后顺次进行过滤、水洗和抽滤，将得到的抽滤产物在50℃、真空条件下干燥至恒重，得到14.2g的美替诺龙中间体。
实施例2
将12g的异睾酮醋酸酯加入90mL的丙二醇中，开启搅拌，控制搅拌的速度为130rpm，反应温度为38℃；然后开启LED光源进行照射，光源功率为50W，持续照射5.5h；光反应结束后停止光照，将得到的反应体系加入到600mL的冰水混合物中水析2h；然后顺次进行过滤、水洗和抽滤，将得到的抽滤产物在45℃、真空条件下干燥至恒重，得到11.2g的美替诺龙中间体。
实施例3
将18.9g的异睾酮醋酸酯加入78mL的丙二醇中，开启搅拌，控制搅拌的速度为120rpm，反应温度为32℃；然后开启LED光源进行照射，光源功率为35W，持续照射7.5h；光反应结束后停止光照，将得到的反应体系加入到450mL的冰水混合物中水析1.5h；然后顺次进行过滤、水洗和抽滤，将得到的抽滤产物在50℃、真空条件下干燥至恒重，得到17.8g的美替诺龙中间体。
由以上实施例可知，本发明提供了一种美替诺龙中间体的制备方法，将异睾酮醋酸酯和溶剂混合后进行光反应，即得所述美替诺龙中间体，溶剂选择了乙二醇和/或丙二醇；本发明工艺的实施，避免使用有毒有害试剂，使用易于降解的醇类溶剂，三废排放量降低；本发明在光照下进行反应，光反应选择性高，得到中间体重量收率高，纯度高，生产最终产品易于纯化，成本降低；根据实施例的结果可知，本发明制备方法的收率提高至94.6％，具有显著的优势。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种美替诺龙中间体的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
将异睾酮醋酸酯和溶剂混合后进行光反应，即得所述美替诺龙中间体。
2.如权利要求1所述的一种美替诺龙中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙二醇和/或丙二醇。
3.如权利要求1或2所述的一种美替诺龙中间体的制备方法，其特征在于，所述异睾酮醋酸酯和溶剂的质量体积比为10～20g：70～90mL。
4.如权利要求3所述的一种美替诺龙中间体的制备方法，其特征在于，所述光反应的温度为30～40℃。
5.如权利要求1或4所述的一种美替诺龙中间体的制备方法，其特征在于，所述光反应的光源功率为30～50W。
6.如权利要求5所述的一种美替诺龙中间体的制备方法，其特征在于，所述光反应的时间为5～8h。
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