CN118084917A - 取代的吡唑并杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

取代的吡唑并杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN118084917A
CN118084917A CN202311599304.XA CN202311599304A CN118084917A CN 118084917 A CN118084917 A CN 118084917A CN 202311599304 A CN202311599304 A CN 202311599304A CN 118084917 A CN118084917 A CN 118084917A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cycloalkyl
alkyl
heterocyclyl
alkoxy
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311599304.XA
Other languages
English (en)
Inventor
李心
王斌
杨芳
董怀德
贺峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of CN118084917A publication Critical patent/CN118084917A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公开涉及取代的吡唑并杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的取代的吡唑并杂芳基类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为TYK2抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防由TYK2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。

Description

取代的吡唑并杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的 应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的取代的吡唑并杂芳基类化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为TYK2抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防由TYK2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
细胞因子信号传导在控制免疫细胞的生长、分化、功能和交流中起关键作用。受体结合的Janus激酶(JAKs)以及信号转导和转录激活因子(STATs)的作用介导了多种细胞因子信号转导途径(Cooper,GS et al.,“Recent insights in the epidemiology ofautoimmune diseases:improved prevalence estimates and understanding ofclustering of diseases”J.Autoimmun.2009,33:197-207；Schwartz DM et al.,“JAKinhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases”NatRev Drug Discov.2017,17:78；Schwartz DM et al.,“Type I/II cytokines,JAKs,andnew strategies for treating autoimmune diseases”Nat Rev Rheumatol.2016,12:25-36)。
JAK家族成员，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，是细胞因子受体相关的非受体酪氨酸蛋白激酶，在刺激和寡聚这些受体后，JAK分子被激活并使受体酪氨酸残基磷酸化以充当停靠位点，以用于随后的STAT蛋白募集和磷酸化。反过来，磷酸化的STAT蛋白则二聚化，转运至细胞核并激活介导细胞因子诱导的应答的基因的转录。这些细胞因子介导的JAK/STAT通路受到严格调控，功能异常的JAK/STAT活性已被证明是许多免疫和自身免疫性疾病，炎性疾病以及细胞转化的标志(Schwartz DM et al.,“JAK inhibition as a therapeuticstrategy for immune and inflammatory diseases”Nat Rev Drug Discov.2017,17:78)。
酪氨酸激酶2(TYK2)是JAK家族中第一个被鉴定的成员，各种细胞因子途径的组成部分，导致STAT依赖的基因转录和细胞因子的特定功能响应，包括白介素12/-23家族(IL-12/IL-23，具有共同的p40亚基)，I型干扰素(IFN)家族以及IL-6和IL-10家族(Schwartz DMet al.,“Type I/II cytokines,JAKs,and new strategies for treating autoimmunediseases”Nat Rev Rheumatol.2016,12:25-36)。TYK2介导的细胞因子信号传导在自身免疫性疾病和炎性疾病的发病机制中起着关键作用。具体而言，IL-23(含有p40和p19亚基的异二聚体)对于T辅助细胞17(Th17)的分化和增殖至关重要，这些T辅助细胞是几种自身免疫性疾病的关键参与者(Aggarwal,S et al.,“Interleukin-23promotes a distinct CD4T cell activation state characterized by the production of interleukin-17”JBiol Chem.2003,278:1910-1914)。由p40和独特的p35亚基组成的IL-12在调节Th1发育和这些细胞的IFN-γ分泌中起着重要的作用(Metzger DW at al.,“Interleukin-12acts asan adjuvant for humoral immunity through interferon-gamma-dependent and-independent mechanisms”Eur J Immunol.1997,27:1958-65)。通过介导Th1/Th17反应，IL-12和IL-23在多种炎性疾病[如银屑病(Ps)、狼疮、炎症性肠病(IBD)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)]中起重要作用等(Michele WL T et al.,“IL-12and IL-23cytokines:from discovery to targeted therapies for immune-mediatedinflammatory diseases”Nat Med.2015,21:719-729；Andrew L.C et al.,“IL-23:Onecytokine in control of autoimmunity”Eur.J.Immunol.2012,42:2263-2273；Craig A.Met al.,“Divergent Pro-and Anti-inflammatory Roles for IL-23and IL-12in JointAutoimmune Inflammation”J.Exp.Med.2003,198:1951-1957)。例如，在小鼠模型中，发现IL-12和IL-23的共同亚基P40或共有受体IL23R阻断或缺失可保护小鼠免受各种自身免疫性疾病(银屑病、狼疮、炎症性肠病、多发性硬化症、类风湿性关节炎等)的侵害(KyttarisVC et al.,“Cutting edge:IL-23receptor deficiency prevents the development oflupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”J Immunol.2010,184:4605-9；Paulina Ket al.,“IL-12protects from psoriasiform skin inflammation”Nat Commun.2016,7:13466；Hong K et al.,“IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucial role inthe pathogenesis of a murine psoriasis-like skin disorder”J Immunol.1999,162:7480-91)。在人类疾病中，银屑病患者的病变皮肤中观察到高水平的IL-12和IL-23，然后在银屑病的各种治疗后水平下降(Lee E at al.,“Increased expression of interleukin23p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris”J ExpMed.2004,199:125-30)。此外，已证明阻断IL-12/IL-23共同亚基p40(Ustekinumab，Briakinumab等)或IL-23特异性亚基p19(Tildrakizumab，Risankizumab等)的单克隆抗体在治疗银屑病方面具有临床疗效，克罗恩氏病等(Gandhi M at al.,“Anti-p40antibodies ustekinumab and briakinumab:blockade of interleukin-12andinterleukin-23in the treatment of psoriasis”Semin Cutan Med Surg.2010,29:48-52；Bram V et al.,“New treatment options for inflammatory bowel diseases”JGastroenterol.2018,53:585)。同时，通过异二聚体IFN受体(IFNAR)发挥作用的I型IFN家族成员(IFN-α、-β、-ε、-κ、-ω等)是先天免疫和适应性免疫的重要介质，同时也能激活免疫应答中的多种元件及增强自身抗原表达和释放，而成为自身免疫疾病扩增的关键参与者(Lionel B.I.et al.,“Regulation of type I interferon responses”Nat RevImmunol.2014,14:36-49；John C.H.et al.,“Type I interferons:crucialparticipants in disease amplification in autoimmunity”Nat Rev Rheumatol.2010,6:40-49；Antonios P et al.,“Type I interferon-mediated autoimmune diseases:pathogenesis,diagnosis and targeted therapy”Rheumatology 2017,10:1662-1675)。I型IFN在系统性红斑狼疮(SLE)发病机理中的重要性已通过实验证实，狼疮易感NZB小鼠模型中，IFNAR的缺失很大程度上减轻了疾病严重程度及疾病致死率(Santiago-Raber ML etal.,“Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZBmice”J Exp Med.2003,197:777-88)。在人类SLE患者中，在很多患者中发现了血清IFNα水平升高以及I型IFN调控基因在外周血单核细胞(PBMC)和受影响器官中的表达水平升高。此外，其他一些研究也报道I型干扰素的激活与SLE的疾病程度密切相关(Bengtsson AA etal.,“Activation of type I interferon systemin systemic lupus erythematosuscorrelates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”Lupus.2000,9:664-71)。
多项研究证据表明TYK2在上述自身免疫性疾病发病机理中的重要性。例如，发现体内TYK2失活或受化学抑制的啮齿动物在银屑病，多发性硬化症和炎症性肠病等实验性自身免疫疾病模型中表现出抗病力(Michael P.S.et al.,“The Interleukin-23/Interleukin-17Axis Links Adaptive and Innate Immunity in Psoriasis”Front.Immunol.2018,10:3389；Ishizaki M et al.,“Involvement of tyrosine kinase-2in both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 axes in vivo.”J Immunol.2011,187:181-9)。人群研究发现，在墨西哥Mestizo人群中，携带TYK2活性缺失变体(如rs12720356和rs34536443)的儿童和成年人SLE发生减少(Cecilia C.C.et al.,“CatalyticallyImpaired TYK2 Variants are Protective Against Childhood-and Adult-OnsetSystemic Lupus Erythematosus in Mexicans”Scientific Reports.2019,9:12165)。此外，在北欧，英国和中国汉族人群中，TYK2 SNP突变也报道与SLE相关。全基因组关联研究(GWAS)发现TYK2的几种活性缺失变体与抵抗炎症性疾病显著相关，包括多发性硬化症、银屑病、克罗恩病、狼疮和类风湿性关节炎，进一步表明TYK2在广泛的自身免疫疾病中具有重要作用。(Westra HJ et al.,“Fine-mapping and functional studies highlightpotential causal variants for rheumatoid arthritis and type 1diabetes”NatGenet.2018,50:1366-1374；Okada Y et al.,“Genetics of rheumatoid arthritiscontributes to biology and drug discovery”Nature.2014,506:376-81；Mero IL etal.,“A rare variant of the TYK2 gene is confirmed to be associated withmultiple sclerosis”Eur J Hum Genet.2010,18:502-4；Peluso C et al.,“TYK2rs34536443polymorphism is associated with a decreased susceptibility toendometriosis-related infertility”Hum Immunol.2013,74:93-7；Gorman JA et al.,“The TYK2-P1104A autoimmune protective variant limits coordinate signalsrequired to generate specialized T cell subsets”Front Immunol.2019,25；10:44)。由此可见，开发抑制TYK2介导的细胞因子信号传导途径作用的药物针对人类自身免疫性疾病有潜在的治疗益处。实际上，已显示出高度选择性的变构TYK2抑制剂BMS986165可有效阻断IL-12/IL-23和I型IFN信号通路，从而在多种实验性自身免疫疾病模型(银屑病、SLE和IBD)中显示出显著药效(Tokarski JS et al.,“Tyrosine Kinase 2-mediated SignalTransduction in TLymphocytes Is Blocked by Pharmacological Stabilization ofIts Pseudokinase Domain”J Biol Chem.2015,290:11061-74)。此外，2期临床试验结果报道，该药物在中度至重度斑块状银屑病患者中达到疗效主要终点，且有良好的风险效益比。在服用BMS986165 12周后，多数患者的银屑病面积和严重指数评分下降超过75％(PASI75)，有些患者PASI评分下降超过90％(PASI 90)(Kim P.et al.,“Phase 2Trial ofSelective Tyrosine Kinase 2Inhibition in Psoriasis”N Engl J Med.2018,379:1313-1321)，进一步说明了TYK2这一靶点在自身免疫性疾病治疗领域的有效性及潜力。
公开的TYK2抑制剂的专利申请包括WO2014074661A1、WO2020086616A1、WO2020092196A1、WO2020156311A1、WO2019023468A1等。
发明内容
本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐：
其中：
R2选自卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基和所述的烷氧基、烯基和炔基各自独立地任选被一个或多个R12所取代；
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G为N或CR9；
R10和R11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
或，R10、R11及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
R1、R4、R5和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
R3、R6和R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR20R21、C(O)NR20R21、NR22C(O)R24、NR22C(O)NR20R21、C(O)R23、C(O)OR23、OC(O)R23、S(O)rR23、S(O)rOR23、OS(O)rR23、S(O)rNR20R21、NR22S(O)rR23、C(＝NR22)R23、S(＝NR22)(O)R23、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R02所取代；
各个R8和R12相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
或，两个R8及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
各个R01、R02和R03相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、NRaRb、C(O)NRaRb、亚烷基NRaRb、亚烷基C(O)NRaRb、硝基、环烷基、杂环基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、芳基氧基和杂芳基氧基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、芳基氧基和杂芳基氧基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
各个R20、R21、R22、R24、R25、R26、Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
或，Ra、Rb及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R20、R21及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R24、R25及与其相连的氮原子一起形成杂环基；所述的杂环基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
各个R23和R27相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
各个R*相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、氨基、酰胺基、亚烷基氨基、亚烷基酰胺基、硝基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基和杂芳基；
各个r相同或不同，且各自独立地为0、1或2；
n为0、1、2、3、4、5或6；
t为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基和所述的烷基、烷氧基、烯基和炔基各自独立地任选被一个或多个R12所取代；环B、R10、R11、R12、v和t如通式(I)中所定义。
本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐：
其中：
R2为
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G为N或CR9；
R10和R11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
或，R10、R11及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
R1、R4、R5和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
R3、R6和R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR20R21、C(O)NR20R21、NR22C(O)R24、NR22C(O)NR20R21、C(O)R23、C(O)OR23、OC(O)R23、S(O)rR23、S(O)rOR23、OS(O)rR23、S(O)rNR20R21、NR22S(O)rR23、C(＝NR22)R23、S(＝NR22)(O)R23、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R02所取代；
各个R8和R12相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
或，两个R8及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
各个R01、R02和R03相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、NRaRb、C(O)NRaRb、亚烷基NRaRb、亚烷基C(O)NRaRb、硝基、环烷基、杂环基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、芳基氧基和杂芳基氧基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、芳基氧基和杂芳基氧基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
各个R20、R21、R22、R24、R25、R26、Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
或，Ra、Rb及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R20、R21及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R24、R25及与其相连的氮原子一起形成杂环基；所述的杂环基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
各个R23和R27相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
各个R*相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、氨基、酰胺基、亚烷基氨基、亚烷基酰胺基、硝基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基和杂芳基；
各个r相同或不同，且各自独立地为0、1或2；
n为0、1、2、3、4、5或6；
t为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至14元芳基或5至14元杂芳基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为s为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为x为0、1、2、3或4；y为1、2、3、4、5或6；优选为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为s为0、1、2或3，x为0、1、2、3或4；y为1、2、3、4、5或6；优选为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：为/>优选为/>
Q1和Q2各自独立地选自CRjRk、NRm、O和S；
各个Rh、Ri、Rf、Rg、Rj和Rk相同或不同，且各自独立地选自缺失、氢原子、氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
Rm选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
或，Rf、Rg及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，或Rh、Ri及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，或Rh、Rg及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被1、2或3个R03所取代；
或，Rj、Rk及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被1、2或3个R8a所取代；
各个R8a相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
s为0、1、2、3或4；且n为0、1、2或3；
R8、R24、R25、R26、R27、R03和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：为/>各个R8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；s为0、1或2；且n为0、1或2；优选为/>R8选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选为/>
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：为/>
Q1为CRjRk，Q2为O，或Q1为O，Q2为CRjRk；
Rj、Rk及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被1、2或3个R8a所取代；
各个Rh、Ri、Rf和Rg相同或不同，且各自独立地选自缺失、氢原子、氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
各个R8a相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
s为0、1、2、3或4；x为0、1、2、3或4；且n为0、1、2或3；
R8、R24、R25、R26、R27、R03和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：为/>
Q1为CRjRk，Q2为O，或Q1为O，Q2为CRjRk；
Rj、Rk及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被1、2或3个R8a所取代；各个R8a相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
x为0、1、2、3或4；且n为0、1、2或3；
R8、R24、R25、R26、R27、R03和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：为/>
优选地，为/>
各个R8a相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
n为0、1、2或3；s为0、1或2；
x为0、1、2、3或4；y为1、2、3、4、5或6；q为0、1、2或3；
R8、R24、R25、R26、R27、R03和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：为/>优选为/>或更优选为/>
x为0、1、2、3或4；y为1、2、3、4、5或6；q为0、1、2或3；
各个R8a相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
n为0、1、2或3；
R8、R24、R25、R26、R27、R03和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其可药用的盐：
其中，Q1为CRjRk，Q2为O，或Q1为O，Q2为CRjRk；
Rj、Rk及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被1、2或3个R8a所取代；
各个R8a相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
x为0、1、2、3或4；且n为0、1、2或3；
R1至R8、R03、R24、R25、R26、R27和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐或片段(A)、(A4)，其中Q1为Q2为O，或Q1为O，Q2为/>
y为1、2、3、4、5或6；q为0、1、2或3，R8a如通式(II)中所定义；
优选地，Q1为Q2为O，或Q1为O，Q2为/>
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q1为O，Q2为y为1、2、3、4、5或6；q为0、1、2或3，R8a如通式(II)中所定义；优选地，Q1为O，Q2为/>
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中为/>
优选为更优选为/>
y为1、2、3、4、5或6；q为0、1、2或3；
R8、R8a、x和n如通式(II)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R10和R11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基和3至6元环烷基；优选地，各个R10和R11均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环B为3至6元环烷基或3至6元杂环基；优选为3至6元环烷基；更优选为环丙基或环丁基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R2为优选为/>更优选选自/>
进一步优选地，R2选自 最优选地，R2选自/>
其中，Q选自CR14R15、NR16、O和S；
R14和R15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
R16选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
或，R14、R15及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被1、2或3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、环烷基和杂环基的取代基所取代；
p为0、1、2、3、4或5；u为1、2、3、4或5；
R12、R03、t和v如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R2为v为0、1、2、3、4、5或6，p为0、1、2、3、4或5，R13选自氢原子、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；优选地，R2为v为0、1、2或3，p为0或1，R13选自氢原子、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和v为0、1、2、3、4、5或6，p为0、1、2、3、4或5，R13选自氢原子、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
优选地，R2为C1-6羟烷基或v为0、1、2、3、4、5或6，p为0、1、2、3、4或5，R13选自氢原子、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
更优选地，R2选自进一步优选地，R2为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R13为氢原子或卤素；优选地，R13为氢原子或氟原子；更优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R2为C1-6羟烷基；优选为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其可药用的盐：
其中，Q选自CR14R15、NR16、O和S；
R14和R15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
R16选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
各个R8a相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
x为0、1、2、3或4；y为1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；
q为0、1、2或3；
R1、R3至R8、R03、R24、R25、R26、R27、R12、r、t和v如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)、(III)所示的化合物或其可药用的盐或片段(A4)、(B1)至(B6)，其中x为0、1或2，优选为1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐或片段(B1)至(B6)，其中y为1、2或3，优选为1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐或片段(B3)、(B4)，其中q为0、1或2，优选为0。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐或片段(B3)、(B4)，其中x为1，和/或y为1，和/或q为0。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)、(III)所示的化合物或其可药用的盐或片段(A)、(A4)、(B3)、(B4)，其中各个R8a相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其可药用的盐：
其中，Q选自CR14R15、NR16、O和S；
R14和R15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
R16选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
s为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；
p为0、1、2、3、4或5；
R1、R3至R8、R03、R12、t和v如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：选自/>和
优选地，选自/> 更优选地，/>为/>
其中，R13选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、环烷基和杂环基；
Q、R12和p如通式(IV)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：为/>R8选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，s为0或1；优选为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R12相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、C1-6羟烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氨基、3至6元环烷基和3至6元杂环基；优选地，各个R12相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；更优选地，各个R12相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基和C1-6烷氧基；最优选地，R12为卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R13为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q为CH2，v为0或1，p为0或1，且t为0或1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q为CR14R15，R14和R15如通式(II)中所定义；优选地，Q为CHR15，R15选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、C1-6羟烷氧基和氰基；更优选地，Q为CH2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q选自O、NH和CH2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐或片段(A)、(A1)、(A4)、(B3)、(B4)，其中：n为0、1或2；优选为0或1，更优选为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐或片段(A)、(A1)至(A4)、(B3)至(B6)，其中：各个R8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；优选地，各个R8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选为卤素；最优选为F。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，和/或n为0、1或2；优选地，各个R8相同或不同，且各自独立地为卤素，和/或n为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R1为氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R3选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；优选地，R3为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R4为氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R5选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基；优选为氢原子或C1-6烷基；更优选为C1-6烷基；最优选为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；优选地，R6为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R3为氢原子，和/或R6为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R4为氢原子，且R5为C1-6烷基；优选地，R4为氢原子，且R5为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R7为氢原子或C1-6烷基；优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R1为氢原子或C1-6烷基，和/或R7为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，R1为氢原子，和/或R7为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中v为0、1、2或3，优选为0或1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为0、1、2、3或4；优选地，t为0、1或2；更优选为0或1；最优选为0。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐或片段(A)、(A1)、(A2)，其中s为0、1或2，优选为0或1；更优选为1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中p为0、1或2，优选为0或1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为氢原子；R2为v为0或1；各个R10和R11均为氢原子；环B为环丙基或环丁基；t为0；R3为氢原子；R4为氢原子；R5为C1-6烷基；R6为氢原子；R7为氢原子；G为N；环A为R8为卤素；n为1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为氢原子；R2为v为0或1；各个R10和R11均为氢原子；环B为3至6元环烷基；t为0或1；R12为卤素；R3为氢原子；R4为氢原子；R5为C1-6烷基；R6为氢原子；R7为氢原子；Q1为O，Q2为/>x为1；R8为卤素；n为1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为氢原子；R3为氢原子；R4为氢原子；R5为C1-6烷基；R6为氢原子；R7为氢原子；R8为卤素；x为1；y为1；q为0；n为1；Q为CH2；v为0或1；p为0或1；且t为0。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为氢原子；R3为氢原子；R4为氢原子；R5为C1-6烷基；R6为氢原子；R7为氢原子；R8为卤素；s为1；n为1；Q为CH2；v为0或1；p为0或1；且t为0。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
/>
本公开的另一方面涉及一种通式(IA)所示的化合物或其盐：
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
环A、G、R1、R2、R3、R5至R8和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种通式(IIA)所示的化合物或其盐：
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R1、R2、R3、R5至R8、Q1、Q2、x和n如通式(II)中所定义。本公开的另一方面涉及一种通式(IIIA)所示的化合物或其盐：
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R1、R3、R5至R8、R8a、x、y、q、n、Q、t、R12、p和v如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种通式(IVA)所示的化合物或其盐：
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R1、R3、R5至R8、R12、Q、t、p、v、s和n如通式(IV)中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物或其盐包括但不限于：
/>
/>
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)所示的化合物或其盐发生脱保护反应得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R4为氢原子；
环A、R1至R3、R5至R8、G和n如通式(I)中所定义。
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA)所示的化合物或其盐发生脱保护反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R4为氢原子；
R1至R3、R5至R8、Q1、Q2、x和n如通式(II)中所定义。
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐发生脱保护反应得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R4为氢原子；
R1、R3、R5至R8、R8a、x、y、q、n、Q、t、R12、p和v如通式(III)中所定义。
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IVA)所示的化合物或其盐发生脱保护反应得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R4为氢原子；
R1、R3、R5至R8、R12、Q、t、p、v、s和n如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)、(II)、(III)、(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于抑制TYK2活性的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备TYK2抑制剂中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由TYK2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防增生性疾病、代谢性疾病、变应性疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病的药物中的用途；优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病、银屑病关节炎、肠道疾病、克罗恩病、干燥综合征、系统性疾病硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、志贺氏菌病、胰腺炎、肾小球性肾炎、自发性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、白癜风、特应性皮炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合症、特发性血小板减少症、ANCA相关性小血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病、慢性脱髓鞘性多发性神经病、斑秃和化脓性汗腺炎；更优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病或炎症性肠病；所述的代谢性疾病优选为糖尿病；所述的增生性疾病优选为癌症；所述的癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
本公开还涉及一种治疗和/或预防由TYK2介导的或依赖性的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种抑制TYK2活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防增生性疾病、代谢性疾病、变应性疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、(II)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物；优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病、银屑病关节炎、肠道疾病(intestinal bowel disease)、克罗恩病、干燥综合征、系统性疾病硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、志贺氏菌病、胰腺炎、肾小球性肾炎、自发性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、白癜风、特应性皮炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合症、特发性血小板减少症、ANCA相关性小血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病、慢性脱髓鞘性多发性神经病、斑秃和化脓性汗腺炎；更优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病或炎症性肠病；所述的代谢性疾病优选为糖尿病；所述的增生性疾病优选为癌症；所述的癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作TYK2抑制剂。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作抑制TYK2活性的药物。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作治疗和/或预防由TYK2介导的或依赖性的疾病或病症的药物。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于抑制TYK2活性。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由TYK2介导的或依赖性的疾病或病症。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II)、(III)、(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防增生性疾病、代谢性疾病、变应性疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病；优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病、银屑病关节炎、肠道疾病、克罗恩病、干燥综合征、系统性疾病硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、志贺氏菌病、胰腺炎、肾小球性肾炎、自发性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、白癜风、特应性皮炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合症、特发性血小板减少症、ANCA相关性小血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病、慢性脱髓鞘性多发性神经病、斑秃和化脓性汗腺炎；更优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病或炎症性肠病；所述的代谢性疾病优选为糖尿病；所述的增生性疾病优选为癌症；所述的癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
优选地，本公开中所述的由TYK2介导的或依赖性的疾病或病症为增生性疾病、代谢性疾病、变应性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病；优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病、银屑病关节炎、肠道疾病、克罗恩病、干燥综合征、系统性疾病硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、志贺氏菌病、胰腺炎、肾小球性肾炎、自发性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、白癜风、特应性皮炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合症、特发性血小板减少症、ANCA相关性小血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病、慢性脱髓鞘性多发性神经病、斑秃和化脓性汗腺炎；更优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病或炎症性肠病；所述的代谢性疾病优选为糖尿病；所述的增生性疾病优选为癌症；所述的癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C1-10烷基)，优选具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至10个碳原子的亚烷基(即C1-10亚烷基)，优选具有1至8个碳原子的亚烷基(即C1-8亚烷基)，更优选具有2至7个碳原子的亚烷基(即C2-7亚烷基)或具有1、2或3个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)、4至7个环原子的环烷基(即4至7元环烷基)或5或6个环原子的环烷基(即5或6元环烷基)；最优选具有5或6个环原子的环烷基。
所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。
所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置；
/>
术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)、4至7个环原子的杂环基(即4至7元杂环基)或5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基。
所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至11个环原子的螺杂环基(即7至11元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：
/>
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)。
所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。
所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：
等。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指-O-杂环基，其中杂环基如上所定义。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中环烷基、烷基如上所定义。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基、烷基如上所定义。
术语“芳基氧基”指-O-芳基，其中芳基如上所定义。
术语“芳基烷基”指烷基被一个或多个芳基取代，其中烷氧基、芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指-O-杂芳基，其中杂芳基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷氧基”指烷氧基被一个或多个羟基取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
TBS指叔丁基二甲基硅基。
术语“酰胺基”指-CONH2。
术语“亚烷基氨基”指-亚烷基-氨基，其中亚烷基和氨基如上所定义。
术语“亚烷基酰胺基”指-亚烷基-酰胺基，其中亚烷基和酰胺基如上所定义。
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基(PMB)等。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>可以为/>或者同时包含/>和/>两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例如下所示：
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
当一个位置被特别地指定为氘D时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度的氘。
“任选的”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素或氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1、2或3个，更优选1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
/>
通式(IA)所示的化合物或其盐在酸性条件下发生脱保护反应得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R4为氢原子；
环A、R1至R3、R5至R8、G和n如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA)所示的化合物或其盐在酸性条件下发生脱保护反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R4为氢原子；
R1至R3、R5至R8、Q1、Q2、x和n如通式(II)中所定义。
方案三
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐在酸性条件下发生脱保护反应得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R4为氢原子；
R1、R3、R5至R8、R8a、x、y、q、n、Q、t、R12、p和v如通式(III)中所定义。
方案四
本公开通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐在酸性条件下发生脱保护反应得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R4为氢原子；
R1、R3、R5至R8、R12、Q、t、p、v、s和n如通式(IV)中所定义。
上述方案中提供酸性条件的试剂包括有机酸类和无机酸类，所述的无机酸类包括但不限于盐酸、硫酸、硝酸、氯化氢、氯化氢﹒1,4-二氧六环、盐酸﹒1,4-二氧六环等，所述的有机酸类包括但不限于醋酸、三氟醋酸、酒石酸、磺酸等；优选为三氟醋酸。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMOQExactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品、上海乐研等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
N-(环丙基甲氧基)-5-((7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺1
第一步
5-((7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)氨基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1c
将5-氯-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯1a(200mg，533.58μmol，采用专利申请“WO2020055636A1”中说明书第14页Preparation 3公开的方法制备而得)，7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环-5-胺1b(99.3mg，586.9μmol，采用专利申请“US2014371217 A1”中说明书第34页Int-52公开的方法制备而得)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入醋酸钯(12mg，53.4μmol)，2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(67mg，106.7μmol)，碳酸铯(261mg，801μmol)，115℃搅拌反应16小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1c(200mg，产率：73％)。
MS m/z(ESI):508.2[M+1]。
第二步
5-((7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)氨基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸1d
将化合物1c(100mg，197μmol)溶于甲醇(2mL)，水(2mL)和四氢呋喃(2mL)，加入一水合氢氧化锂(82.8mg，1.97mmol)，60℃反应14小时，反应液减压浓缩，加入水稀释，用1M盐酸调节pH至6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到粗品标题化合物1d(90mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):478.1[M-1]。
第三步
N-(环丙基甲氧基)-5-((7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)氨基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺1e
将粗品化合物1d(90mg，187.7μmol)，O-环丙基甲基羟胺盐酸盐(93mg，750μmol，上海乐研)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(121mg，938μmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(92.8mg，244μmol)，搅拌反应5小时，反应液中加入水，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到粗品标题化合物1e(100mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):549.2[M+1]。
第四步
N-(环丙基甲氧基)-5-((7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺1
将粗品化合物1e(100mg，182.3μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟醋酸(2mL)，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物1(20mg，产率：25.6％)。
MS m/z(ESI):429.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.28(s,1H),8.38(s,1H),7.46(dd,1H),6.98(s,1H),6.41(dd,1H),6.29(q,1H),5.46(s,1H),4.35(td,4H),3.91(d,2H),3.09(d,3H),1.33-1.22(m,1H),0.62-0.55(m,2H),0.35(dt,2H)。
实施例2
N-环丙氧基-5-((7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺2
实施例3
N-环丁氧基-5-((7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺3
第一步
2-环丁氧基异吲哚-1,3-二酮3b
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3g，18.39mmol)，环丁醇3a(1.13g，15.67mmol，上海韶远)，三苯基膦(4.65g，23mmol)混于四氢呋喃(100mL)，氮气保护，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(4.65g，23mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物3b(2.6g，产率：65％)。
MS m/z(ESI):218.2[M+1]。
第二步
O-环丁基羟胺盐酸盐3c
将化合物3b(1.3g，6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)，加入水合肼(704.93mg，12mmol，85％purity)，搅拌反应2小时，过滤，滤液用10mL氨水溶液(25-28wt.％氨水溶液：水＝1:1)洗涤，减压浓缩，残余物中加入乙醇(10mL)和浓盐酸搅拌(1mL)，搅拌10分钟，减压浓缩即得到粗品标题化合物3c(550mg)，不经纯化，直接用于下一步反应。
第三步
N-环丁氧基-5-((7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺3
采用实施例1中的合成路线第三步和第四步，将第三步原料化合物O-环丙基甲基羟胺盐酸盐替换为化合物3c得到标题化合物3(15mg，产率：38.4％)。MS m/z(ESI):429.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.25(s,1H),8.94(s,1H),8.20(s,1H),7.93(q,1H),7.42(dd,1H),6.55(dd,1H),5.92(s,1H),4.42(t,1H),4.32(s,4H),2.90(d,3H),2.10(dtd,2H),2.02-1.93(m,3H),1.66(d,1H)。
实施例4
N-(环丙基甲氧基)-5-((5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-7-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺4
第一步
2-溴-4-氟-1-(甲氧基甲氧基)苯4b
将2-溴-4-氟苯酚4a(10.6g，55.5mmol，上海韶远)溶于二氯甲烷(300mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(8.6g，66.56mmol)，再加入溴甲基甲基醚(7.3g，58.77mmol)，搅拌反应14小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4b(12.76g，产率：97.8％)。MS m/z(ESI):234.2[M+1]。
第二步
2-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-氧代乙酸甲酯4c
将化合物4b(12.5g，53.18mmol)溶于四氢呋喃(160mL)，-78℃下滴加入2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液(23.4mL)，保持温度搅拌反应1小时，加入草酸二乙酯(15.55g，106.4mmol)，搅拌反应1小时后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4c(11.7g，产率：85.8％)。
MS m/z(ESI):257.2[M+1]。
第三步
2-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯4d
将甲基三苯基溴化膦(3.1g，9.14mmol，上海乐研)和叔丁醇钾(1g，8.91mmol)混于甲苯(100mL)中，加热至105℃搅拌反应3小时，冷却至室温后加入化合物4c(1.5g，5.85mmol)，搅拌反应14小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4d(1.1g，产率：73.9％)。MS m/z(ESI):255.2[M+1]。
第四步
1-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯4e
将三甲基碘化亚砜(8.18g，37.17mmol，上海韶远)溶于二甲亚砜(90mL)，加入氢化钠(1.27g，31.86mmol，60％纯度)，搅拌反应1小时，加入化合物4d(5.4g，21.24mmol)的二甲亚砜(15mL)溶液，搅拌反应14小时后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，水洗三次后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4e(4.81g，产率：84.4％)。
MS m/z(ESI):269.2[M+1]。
第五步
(1-(5-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基)环丙基)甲醇4f
将化合物4e(4.7g，17.52mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，0℃下加入1M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(21mL)，搅拌反应1小时，加入0.8mL水和0.8mL 15％氢氧化钠水溶液淬灭，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4f(3.98g，产率：100％)。
MS m/z(ESI):227.2[M+1]。
第六步
2-(1-(溴甲基)环丙基)-4-氟-1-(甲氧基甲氧基)苯4g
将化合物4f(3.4g，15.03mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，0℃下加入三苯基膦(4.73g，18.03mmol)，分批加入四溴化碳(5.98g，18.03mmol)，搅拌2小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4g(4.1g，产率：94.3％)。
MS m/z(ESI):289.2[M+1]。
第七步
2-(1-(溴甲基)环丙基)-4-氟苯酚4h
将化合物4g(4.1g，14.18mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(7mL)，搅拌反应5小时，反应液减压浓缩后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH>7，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到粗品标题化合物4h(3.53g)，不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):244.9[M+1]。
第八步
5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]4i
将粗品化合物4h(3.53g，14.40mmol)溶于乙腈(50mL)，加入碳酸铯(7g，21.48mmol)，80℃反应14小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4i(1.28g，产率：54.1％)。
MS m/z(ESI):165.1[M+1]。
第九步
5-氟-7-硝基-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]4j
将化合物4i(1.04g，6.33mmol)溶于醋酸酐(15mL)，0℃下滴加入硝酸(579mg，6.34mmol，409.8μL，纯度69％)的醋酸酐溶液(2mL)，搅拌反应30分钟，再加入水，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4j(525mg，产率：39.6％)。
MS m/z(ESI):210.2[M+1]。
第十步
5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-7-胺4k
将化合物4j(525mg，2.51mmol)，铁粉(560mg，10.03mmol)，氯化铵(1.08g，20.19mmol)混于水(5mL)和乙醇(20mL)中，85℃下搅拌反应6小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系C纯化得到标题化合物4k(366mg，产率：81.3％)
MS m/z(ESI):180.2[M+1]。
第十一步
N-(环丙基甲氧基)-5-((5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-7-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺4
采用实施例1中的合成路线，将第一步原料化合物1b替换为化合物4k得到标题化合物4(16mg，产率：25.4％)。
MS m/z(ESI):439.6[M+1]
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.28(br,1H),8.36(s,1H),7.49-7.47(m,1H),6.65(s,1H),6.25-6.18(m,2H),5.40(s,1H),4.58(s,2H),3.90-3.85(m,2H),3.06-3.05(m,3H),1.25-1.24(m,1H),1.13-1.06(m,4H),0.56-0.53(m,2H),0.36-0.32(m,2H)。
实施例5
N-环丁氧基-5-((5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-7-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5
/>
第一步
5-((5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-7-基)氨基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯5a
将化合物1a(100mg，266.8μmol)，化合物4k(80mg，357.2μmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入醋酸钯(15mg，66.8μmol)，2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(90mg，144.5μmol)，碳酸铯(260mg，798μmol)，115℃搅拌反应16小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物5a(83mg，产率：60％)。
MS m/z(ESI):518.2[M+1]。
第二步
5-((5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-7-基)氨基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸5b
将化合物5a(83mg，160μmol)溶于甲醇(4mL)，水(2mL)和四氢呋喃(2mL)，加入一水合氢氧化锂(50mg，2.1mmol)，80℃反应4小时，反应液减压浓缩，加入水稀释，用1M盐酸调节pH至3-4，过滤，滤饼水洗干燥后即得到粗品标题化合物5b(75mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):488.1[M-1]。
第三步
N-环丁氧基-5-((5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-7-基)氨基)-7-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5c
将粗品化合物5b(10mg，20.4μmol)，化合物3c(8.9mg，102μmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(8mg，62μmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(10mg，244μmol)，搅拌反应5小时，反应液中加入水，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到粗品标题化合物5c(10mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):559.2[M+1]。
第四步
N-环丁氧基-5-((5-氟-2H-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-7-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并
[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5
将粗品化合物5c(10mg，17.9μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟醋酸(1mL)，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物5(3mg，产率：38.2％)。
MS m/z(ESI):439.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.16(s,1H),8.38(s,1H),7.46(dd,1H),6.66(s,1H),6.31-6.20(m,2H),5.42(s,1H),4.64(d,1H),4.61(s,2H),3.08(d,3H),2.25(q,4H),2.03(d,1H),1.79(d,1H),1.18-1.07(m,4H)。
实施例6
5-((7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺6
采用实施例1中的合成路线第三步和第四步，将第三步原料化合物O-环丙基甲基羟胺盐酸盐替换为2-氨氧基乙醇(上海乐研)得到标题化合物7(8mg，产率：18.3％)。
MS m/z(ESI):419.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.22(s,1H),7.42(dd,1H),6.43(dd,1H),5.76(s,1H),4.41-4.22(m,4H),4.04(t,2H),3.78(t,2H),3.04(s,3H)。
生物学评价
一、TYK2 JH2和JAK1 JH2体外酶结合实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对TYK2 JH2和JAK1JH2假激酶的抑制作用。该实验中TYK2 JH2或JAK1 JH2假激酶可同时与带荧光标签的Tracer以及Tb抗体相结合，Tb抗体作为荧光供体在一定波长激发光作用下产生495nm波长荧光，而Tracer作为荧光受体，只有在与Tb抗体足够靠近的情况下可以接收到495nm波长荧光从而产生520nm波长荧光，即荧光共振能量转移信号。当加入化合物与Tracer竞争结合假激酶JH2区域时，由于Tracer结合减少从而TR-FRET信号减弱，可通过520nm/495nm信号比值可反应出化合物与假激酶结合抑制活性强弱。
1.实验试剂及仪器
·微量移液仪器:Echo(LABCYTE Echo550)
·酶标仪:Envision2105(Perkin Elmer)
·恒温孵育箱:CIMO,SPX-60BS-II
·Thermo MATRIX多道移液器:Thermo Fisher,2-125μL
·离心机:Thermo Centrifuge ST 40R
·纯水仪:Millipore Milli-Q Reference system
·超低温冰箱:Haier ultralow temperature freezer
·冰箱：Haier 4degree freezer；Haier-20degree freezer
2.实验方法
2.1.准备1×实验工作液
2.2.实验操作如下：
2.2.1.用DMSO溶解化合物到10mM的存储浓度。
2.2.2.在化合物稀释板子中配备200倍于终浓度的化合物不同浓度梯度，并转移到Echo板中。
2.2.3.用Echo仪器将化合物从Echo板转移75nL到384实验板。
2.2.4.分别加入5μL 3倍于终浓度(0.5nM为终浓度)TYK2 JH2与JAK1 JH2的假激酶到384孔实验板中，1000rpm离心30秒。
2.2.5.分别加入5μL 3倍于终浓度(1×为终浓度)的Tb抗体到384孔实验板中,1000rpm离心30秒。
2.2.6.分别加入5μL 3倍于终浓度(终浓度分别：TYK2 JH2为1nM,JAK1 JH2为30nM)的Tracer到384孔实验板中，1000rpm离心30秒。
2.2.7.室温孵育60分钟，4℃过夜孵育。
2.2.8.Envision酶标仪(PerkinElmer)读取520nm/495nm荧光信号比值。
3.数据分析
使用IDBS公司编写的，整合于Microsoft Excel环境的软件XLfit进行测试数据处理与分析。首先分别计算高信号对照孔和底信号对照孔反应信号平均值，再根据公式“单孔抑制率％＝100-(高信号对照组平均值-单孔信号值)/(高信号对照组平均值-底信号对照组平均值)”计算出每个化合物孔的反应抑制率。然后将浓度和对应的抑制率数据导入XLfit软件中，利用软件中的Dose Response One Site 205模型，采用四参数法抑制率-浓度曲线进行拟合，并计算出化合物的IC50值。
表1TYK2-JH2和JAK1-JH2假激酶结合抑制的IC50
结论：本公开化合物对TYK2-JH2和JAK1-JH2假激酶具有明显的抑制作用。
测试例2：本公开化合物对IFNα诱导的人T淋巴细胞中pSTAT3 ELISA实验
用含有10％灭活FBS的RPMI 1640完全生长培养基复苏冻存的人的PBMC。依据T细胞分选试剂盒分选出PBMC中的T细胞，过夜培养。将过夜培养T细胞以1×105/孔接种在96孔板中。用系列稀释的化合物处理细胞，在37℃&5％ CO2培养箱中培养1小时。加入终浓度为200ng/mL IFNα，在37℃&5％ CO2培养箱中培养30分钟。然后将处理后的细胞裂解，并根据制造商的说明通过Elisa试剂盒测量细胞磷酸化STAT3的水平。通过与IFNα/DMSO对照孔进行0％抑制和与非刺激对照孔进行100％抑制进行比较，计算抑制数据。然后生成剂量反应曲线，以确定抑制50％细胞反应(IC50)所需的浓度，该浓度是使用GraphPad Prism通过非线性回归分析得出的。
表2本公开化合物对IFNα_pSTAT3的抑制活性
化合物 IC50(nM)
1 1.21
3 0.31
5 2.40
结论：本公开的化合物对人T淋巴细胞中TYK2介导的、IFNα诱导的STAT3磷酸化具有抑制作用。

Claims (17)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐：
其中：
R2选自卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基和所述的烷氧基、烯基和炔基各自独立地任选被一个或多个R12所取代；
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G为N或CR9；
R10和R11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
或，R10、R11及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
R1、R4、R5和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
R3、R6和R9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR20R21、C(O)NR20R21、NR22C(O)R24、NR22C(O)NR20R21、C(O)R23、C(O)OR23、OC(O)R23、S(O)rR23、S(O)rOR23、OS(O)rR23、S(O)rNR20R21、NR22S(O)rR23、C(＝NR22)R23、S(＝NR22)(O)R23、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R02所取代；
各个R8和R12相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
或，两个R8及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
各个R01、R02和R03相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、NRaRb、C(O)NRaRb、亚烷基NRaRb、亚烷基C(O)NRaRb、硝基、环烷基、杂环基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、芳基氧基和杂芳基氧基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基、杂芳基、芳基氧基和杂芳基氧基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
各个R20、R21、R22、R24、R25、R26、Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
或，Ra、Rb及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R20、R21及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R24、R25及与其相连的氮原子一起形成杂环基；所述的杂环基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
各个R23和R27相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R*所取代；
各个R*相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、氨基、酰胺基、亚烷基氨基、亚烷基酰胺基、硝基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基和杂芳基；
各个r相同或不同，且各自独立地为0、1或2；
n为0、1、2、3、4、5或6；
t为0、1、2、3、4、5或6；且
v为0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其可药用的盐：
其中，Q选自CR14R15、NR16、O和S；
R14和R15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
R16选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
各个R8a相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、烯基、炔基、氰基、硝基、NR24R25、C(O)NR24R25、NR26C(O)R27、NR26C(O)NR24R25、C(O)R27、C(O)OR27、OC(O)R27、S(O)rR27、S(O)rOR27、OS(O)rR27、S(O)rNR24R25、NR26S(O)rR27、C(＝NR26)R27、S(＝NR26)(O)R27、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
x为0、1、2、3或4；y为1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；
q为0、1、2或3；
R1、R3至R8、R03、R24、R25、R26、R27、R12、r、t和v如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：x为1，和/或y为1，和/或q为0。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其可药用的盐：
其中，Q选自CR14R15、NR16、O和S；
R14和R15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
R16选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R03所取代；
s为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；
p为0、1、2、3、4或5；
R1、R3至R8、R03、R12、t和v如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求2、3或4所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：Q为CH2，v为0或1，p为0或1，且t为0或1。
6.根据权利要求1至5任一所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：各个R8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R8为卤素；更优选为F。
7.根据权利要求1至6任一所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：R1为氢原子或C1-6烷基，和/或R7为氢原子或C1-6烷基；优选地，R1为氢原子，和/或R7为氢原子。
8.根据权利要求1至7任一所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：R3为氢原子，和/或R6为氢原子。
9.根据权利要求1至8任一所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：R4为氢原子，且R5为C1-6烷基；优选地，R4为氢原子，且R5为甲基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
11.一种通式(IIIA)所示的化合物或其盐：
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R1、R3、R5至R8、R8a、x、y、q、n、Q、t、R12、p和v如权利要求2中所定义。
12.化合物或其盐，其选自以下结构：
13.一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐发生脱保护反应得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，Rw为氨基保护基，优选为PMB；
R4为氢原子；
R1、R3、R5至R8、R8a、x、y、q、n、Q、t、R12、p和v如权利要求2中所定义。
14.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备TYK2抑制剂中的用途。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由TYK2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防增生性疾病、代谢性疾病、变应性疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病的药物中的用途；优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病、银屑病关节炎、肠道疾病、克罗恩病、干燥综合征、系统性疾病硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、志贺氏菌病、胰腺炎、肾小球性肾炎、自发性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、白癜风、特应性皮炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合症、特发性血小板减少症、ANCA相关性小血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病、慢性脱髓鞘性多发性神经病、斑秃和化脓性汗腺炎；更优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病或炎症性肠病；所述的代谢性疾病优选为糖尿病；所述的增生性疾病优选为癌症；所述的癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
CN202311599304.XA 2022-11-28 2023-11-28 取代的吡唑并杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Pending CN118084917A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211503658 2022-11-28
CN2022115036585 2022-11-28
CN2022115987913 2022-12-12
CN202211598791 2022-12-12
CN202310042243 2023-01-12
CN2023100422430 2023-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118084917A true CN118084917A (zh) 2024-05-28

Family

ID=91156262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311599304.XA Pending CN118084917A (zh) 2022-11-28 2023-11-28 取代的吡唑并杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN118084917A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112015010875B1 (pt) Compostos de n-pirrolidinil, n-pirazolil-ureia, tioureia, guanidina e cianoguanidina como inibidores de trka quinase, sua composição farmacêutica, seu uso e seu processo para preparação
EA017442B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛ-6-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
CN111171049B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
TWI781607B (zh) 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用
WO2022105771A1 (zh) 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022247816A1 (zh) 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021202652A1 (en) Tyrosine kinase 2 inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
CN116888125B (zh) Tyk2抑制剂及其用途
CN118119619A (zh) Sik抑制剂及其组合物、制备方法和用途
WO2023016484A1 (zh) 磺酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116199703A (zh) 稠合四环杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022166741A1 (zh) 含有苯并杂环的作为egfr激酶抑制剂的大环化合物、其药物组合物和用途
CN116947799B (zh) 酚类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US20220009910A1 (en) Tyrosine kinase 2 inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
CN118084917A (zh) 取代的吡唑并杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN118176198A (zh) 含氮的四环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4289833A1 (en) Tyk2 inhibitor compound containing bicyclic ring
WO2022117090A1 (zh) 一种多环化合物及其制备方法和用途
WO2022111636A1 (zh) 稠合三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN117229284B (zh) 三环稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN117229208B (zh) 稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024067744A1 (zh) 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用
CN116970029A (zh) 桥环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022214009A1 (zh) 一种高活性的hpk1激酶抑制剂
CN116925174A (zh) 脲类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication