CN118084916A - 三并杂环类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类三并杂环类化合物及其用途，属于化学医药技术领域。本发明提供的式I所示三并杂环类化合物，其能够作为PARP1抑制剂，具有高活性高选择性优势，还具有优异的药物代谢动力学性质和优异的安全性。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，涉及一类三并杂环类化合物及其用途。
背景技术
细胞在生长过程中，它的DNA会不断受到内在和周遭各种不利因素的损害。在DNA损伤中，最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂，其中单链断裂更为常见，这些断裂如果得不到及时准确的修复，会导致基因组不稳定，进而引起癌变，甚至直接引起细胞死亡。对于DNA的单链断裂而言，它的修复主要依赖于PARP酶。对于双链断裂而言，双链DNA的修复方式，一种是非同源末端链接修复，另外一种是同源重组修复。同源重组修复是一种高保真，无错误的修复方式，也是双链DNA修复的主要途径。同源重组修复参与蛋白众多，其中最为人熟知的是BRCA蛋白。2005年的两项研究(Farmer H,Mccabe N,et al.Targeting the DNArepair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J].Nature,2005,434(7035):917-921.Bryant,H.,Schultz,N.,Thomas,H.et al.Specific killing ofBRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase.Nature434,913–917(2005))表明，缺乏BRCA1或BRCA2的肿瘤细胞会被PARP抑制剂选择性地抑制。根据这一研究结果，学者提出了合成致死的概念:BRCA和PARP两种基因中的任何一种缺失本身都不致命，但两者同时失活会导致细胞死亡。基于合成致死理论，PARP抑制剂(PARPi)被开发用于选择性靶向BRCA1/2突变的癌细胞。
PARP抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性(贫血、中性粒细胞减少和血小板减少)和其他毒性限制了这类药物的应用。相关研究表明(Harris P A,Boloor A,Cheung M,etal.Discovery of 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfon amide(Pazopanib),a novel and potentvascular endothelial growth factor receptor inhibitor.[J].Journal ofMedicinal Chemistry,2008,51(15):4632.)这部分不良反应可能来源于PARP抑制剂对于PARP2的抑制，而PARP2并非疗效所必须。高选择性PARP1抑制剂可以降低血液毒性，提高治疗安全窗，增加与其他化疗或者靶向药联用的潜力。
因此，对于有效且安全的PARP抑制剂存在未满足的临床需求，特别是对PARP1具有选择性的PARP抑制剂。本发明所述的新型PARP1抑制剂对PARP1的选择性比其他PARP家族成员(如PARP2、PARP3、PARP5a和PARP6)出人意料地高，可用于治疗与PARP功能相关的疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一类三并杂环类化合物及其用途，以实现高选择性、高效预防或治疗与PARP功能相关的疾病。
第一方面，本发明提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的形式，所述式Ⅰ结构如下：
其中：
表示单键或者双键；
环A选自5-10元杂芳环或5-10元杂烷环；环A中，所述5-10元杂芳环或5-10元杂烷环中，除式I所示N外，含有0～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-(CR8aR8b)n4OR7、-NR8aR8b、-COOR7、-CONH2、-CONHR7、-CONR8aR8b、-NHCOR7、-SO2R7、-SO2NHR7、-SO2NR8aR8b、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基中的至少一个，或者任意两个R1与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环或者5-7元烷基杂环；R1中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-7元烷基杂环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
X1选自N或者C(R6)；
表示单键时，X2选自N或者C(R3a)；/>表示双键时，X2选自C；
R2a和R2b独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3-6元环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基，或者R2a和R2b与它们所连接原子形成3-6元烷基环；R2a、R2b中，所述5-6元杂芳基含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R3选自氘、卤素、-(CR8aR8b)n5OR7、-(CR8aR8b)n5CN、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基中的至少一个，或者任意两个R3与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环或者5-7元烷基杂环；R3中，所述5-7元烷基杂环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R3a选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基；
环B选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；环B中，所述5-10杂芳基含有1～3个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-(CR8aR8b)n5OR7、-NR8aR8b、-COOR7、-CONH2、-CONHR7、-CONR8aR8b、-NHCOR7、-SO2R7、-SO2NHR7、-SO2NR8aR8b、被0-3个R9取代的3-6元环烷基、被0-3个R9取代的4-6元杂环烷基、被0-3个R9取代的5-6元杂芳基、被0-3个R9取代的7-10元螺环烷基、被0-3个R9取代的6-10元芳基，或者相邻的两个R4与它们所连接的原子形成5-6元烷基环、5-6元烷基杂环或5-6元杂芳基环，或者R4和R3与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或5-6元烷基杂环，或者R4和R3a与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；R4中，所述4-6元杂环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-6元烷基杂环、5-6元杂芳基环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、被0-3个R9取代的3-6元环烷基、被0-3个R9取代的4-6元杂环烷基、被0-3个R9取代的5-6元杂芳基、被0-3个R9取代的7-10元螺环烷基；R7中，所述4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R8a和R8b独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基中的至少一个，或者R8a和R8a与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；R8a、R8b中，所述5-6元烷基杂环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R9独立地选自氢、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基；R9中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
n1选自0、1、2或者3；n2选自0-8的整数；n3选自1、2或者3；n4选自0、1、2或者3；n5选自0、1、2或者3；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，环A选自四氢吡咯环、吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、巯基吗啉环、四氢咪唑环、咪唑环、四氢吡唑环、吡唑环、四氢三唑环、三唑环。
在本发明一些优选实施方案中，上述式I所示化合物中，环A选自
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、-(CH2)n5OR7、3-6元环烷基中的至少一个，或者任意两个R1与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环。
在本发明一些优选实施方案中，上述式I所示化合物中，R1选自H、F、Cl、氧代基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基中的至少一个，或者任意两个R1与它们所连接的原子一起形成3元烷基环。
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，选自
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，选自
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，R2a和R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基，或者R2a和R2b与它们所连接原子形成3-6元烷基环。
在本发明一些优选实施方案中，上述式I所示化合物中，R2a和R2b独立地选自氢、氘、氟、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基，或R2a和R2b所连接的原子形成环丙烷。
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，R3选自氘、氟、-(CR8aR8b)n5OR7、-(CR8aR8b)n5CN、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基中的至少一个，或者任意两个R3与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环。
在本发明一些优选实施方案中，上述式I所示化合物中，R3选自氘、氟、-(CH2)n5OH、-(CH2)n5CN、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基中的至少一个，或者任意两个R3与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环。
在本发明一些更优选实施方案中，上述式I所示化合物中，R3选自氘、氟、-CH2CN、-CH2OH、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、氰基中的至少一个，或者任意两个R3与它们所连接的原子一起形成3元烷基环。
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，为单键时，且X2为C(R3a)时，R3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基。
在本发明一些优选实施方案中，上述式I所示化合物中，R3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基。
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，环B选自苯环、吡啶环、吡啶并噻唑环、吡唑[1,5-a]嘧啶环、苯并吡唑环、苯并咪唑环、噻唑环、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶环、噻吩环、呋喃环、咪唑环、吡唑环、哒嗪并吡咯环、吡啶并吡啶环、吡啶并吡唑环、吡啶并恶唑环、嘧啶环、哒嗪环或吡嗪环。
在本发明一些优选实施方案中，上述式I所示化合物中，环B选自 R10选自H或C1-4烷基。
在本发明一些更优选实施方案中，上述式I中，环B选自
在本发明一些更优选实施方案中，上述式I中，环B选自
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，R4选自氢、氟、氯、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4氘代烷氨基、C1-4氟代烷氨基、C1-4烷基氨酰基、C1-4氘代烷基氨酰基、C1-4氟代烷基氨酰基、3-6元环烷基氨酰基、3-6元氟代环烷基氨酰基中的至少一个；或者相邻的两个R4与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；或者R4和R3与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；或者R4和R3a与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环。
在本发明一些优选实施方案中，上述式I所示化合物中，R4选自氢、氟、氰基、硝基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、甲氨基、氘代甲氨基、氟代甲氨基、甲基氨酰基、氘代甲基氨酰基、氟代甲基氨酰基、环丙基氨酰基、氟代环丙基氨酰基、环丁基氨酰基、氟代环丁基氨酰基，或者相邻的两个R4与它们所连接的原子形成或者R4和R3与它们所连接的原子形成/>
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，选自
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，选自
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，R5选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基。
在本发明一些优选实施方案中，上述式I所示化合物中，R5选自氢、氟、氯、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基。
在本发明一些实施方案中，上述式I所示化合物中，R6选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基。
在本发明一些优选实施方案中，上述式I所示化合物中，R6选自氢、氟、氯、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基。
在本发明一些实施方案中，在上述式I所示化合物的基础上，本发明还提供了具有式Ⅱ所述结构的化合物：
其中：
X3选自氮或C(R9a)，X4选自氮或C(R9b)，X5选自氮或C(R9c)，X6选自氮或C(R9d)；
R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基，或者R9a和R3与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者R9c和R3与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者R9a和R3a与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者R9c和R3a与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者R9b和R4与它们所连接原子形成5-6元烷基杂环或者5-6元杂芳基环，或者R9d和R4与它们所连接原子形成5-6元烷基杂环或者5-6元杂芳基环；R9a、R9b、R9c和R9d中，所述5-6元烷基杂环、5-6元杂芳基环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子。
在本发明一些实施方案中，上述式Ⅱ所示化合物中，X3、X4、X5、X6中最多一个选自N。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式Ⅱ所示化合物中，X3选自C(R9a)，X4选自氮或C(R9b)，X5选自C(R9c)，X6选自C(R9d)。
在本发明一些实施方案中，上述式Ⅱ所示化合物中，R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基，或者R9a和R3与它们所连接原子形成或者R9c和R3与它们所连接原子形成或者R9b和R4与它们所连接原子形成/>或者R9d和R4与它们所连接原子形成
在本发明一些优选实施方案中，上述式Ⅱ所示化合物中，R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基，或者R9a和R3与它们所连接原子形成或者R9c和R3与它们所连接原子形成/>或者R9b和R4与它们所连接原子形成/>或者R9d和R4与它们所连接原子形成/>
在本发明一些实施方案中，在上述式Ⅱ所示化合物的基础上，本发明还提供了具有式Ⅲ-1所述结构的化合物：
其中：
X7选自O、S、N(R1a)或者C(R1a)(R1b)；
R1a和R1b独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基，或者R1a和R1b与它们所连接原子形成3-6元烷基环或者3-6元烷基杂环，或者R1a和相邻R1与它们所连接原子形成3-6元烷基环或者3-6元烷基杂环，或者R1b和相邻R1与它们所连接原子形成3-6元烷基环或者3-6元烷基杂环；R1a、R1b中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、3-6元烷基杂环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
n6选自0或者1。
在本发明一些实施方案中，上述式Ⅲ-1所示化合物中，R1a和R1b独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基，或者R1a和相邻R1与它们所连接原子形成3-6元烷基环，或者R1b和相邻R1与它们所连接原子形成3-6元烷基环。
在本发明一些实施方案中，上述式Ⅲ-1所示化合物中，优选的，R1a和R1b独立地选自H、F、Cl、氧代基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基，或者R1a和相邻R1与它们所连接原子形成3元烷基环，或者R1b和相邻R1与它们所连接原子形成3元烷基环。
在本发明一些实施方案中，在上述式Ⅱ所示化合物的基础上，本发明还提供了具有式Ⅲ-2所述结构的化合物：
其中：
X7选自N或者C(R1a)，X8选自N或者C(R1b)，X9选自N或者C(R1c)；
R1a、R1b和R1c独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基；R1a、R1b和R1c中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子。
在本发明一些实施方案中，上述式Ⅲ-2所示化合物中，X7、X8、X9中最多两个为N。
在本发明一些优选实施方案中，上述式Ⅲ-2所示化合物中，X7选自C(R1a)，X8选自C(R1b)，X9选自C(R1c)，或者X7选自N，X8选自C(R1b)，X9选自C(R1c)，或者X7选自N，X8选自N，X9选自C(R1c)，或者X7选自C(R1a)，X8选自N，X9选自C(R1c)；或者，X7选自C(R1a)，X8选自C(R1b)，X9选自N。
在本发明一些实施方案中，上述式Ⅲ-2所示化合物中，R1a、R1b和R1c独立地选自H、F、Cl、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基。
在本发明一些实施方案中，在上述式Ⅲ-1所示化合物的基础上，本发明还提供了具有式IV-1、IV-2或IV-3所述结构：
在本发明一些实施方案中，在上述式Ⅲ-2所示化合物的基础上，本发明还提供了具有式V-1、V-2或V-3所述结构：
更具体的，本发明提供了上述式I、式II、式Ⅲ-1、式Ⅲ-2、式IV-1、式IV-2、式IV-3、式V-1、式V-2、式V-3的具体化合物，所述化合物选自：
更具体的，本发明提供了上述式I、式II、式Ⅲ-1、式Ⅲ-2、式IV-1、式IV-2、式IV-3、式V-1、式V-2、式V-3的具体化合物，所述化合物选自：
/>
/>
本发明还提供了一类化合物，其在式Ⅰ的基础上，将式Ⅰ替换为式VI：
其中，
Y1选自N或者C(R5)；
R6a选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基。
本发明式VI中，除R6a和Y为N外，其他基团或取代基可参考上述式Ⅰ。
在本发明一些实施方案中，上述式VI所示化合物中，选自 />
在本发明一些实施方案中，上述式VI所示化合物中，选自
在本发明一些实施方案中，上述式VI中，环B选自
在本发明一些实施方案中，上述式VI所示化合物中，选自
在本发明一些实施方案中，上述式VI所示化合物中，R6a选自氢、卤素、氰基、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2氘代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氘代烷氧基、C1-2氟代烷氧基、环丙基；优选的，R6a选自氢、氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基。
更具体的，本发明提供了上述式VI的具体化合物，所述化合物选自：
/>
更具体的，本发明提供了上述式VI的具体化合物，所述化合物选自：
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其以前述化合物(式I、式II、式III-1、式III-2、式Ⅳ-1、式Ⅳ-2、式Ⅳ-3、式Ⅴ-1、式Ⅴ-2、式V-3、式VI)或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药为活性成分，辅以药学上可接受的载体。
本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将含式I、式II、式III-1、式III-2、式Ⅳ-1、式Ⅳ-2、式Ⅳ-3、式Ⅴ-1、式Ⅴ-2、式V-3、式VI的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物、与一种或多种药学上可接受的载体组合。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体为药学上可接受的载体，适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(2005)中所述。
药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状即可。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。
在另一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物的施用可以与另外的治疗方法组合。所述另外的治疗方法可以选自，但不限于：放射疗法、化疗疗法、免疫疗法，或其组合。
本发明还涉及一种药物制剂，其包含式I、式II、式III-1、式III-2、式Ⅳ-1、式Ⅳ-2、式Ⅳ-3、式Ⅴ-1、式Ⅴ-2、式V-3、式VI的任意化合物或其药学上可接受的形式、或它们的混合物作为活性成分，或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包括：式I、式II、式III-1、式III-2、式Ⅳ-1、式Ⅳ-2、式Ⅳ-3、式Ⅴ-1、式Ⅴ-2、式V-3、式VI的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物；(c)任选存在的包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗肿瘤病症(如下文所定义)；和(d)第二容器。
所述第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售。第一容器意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
所述第二容器为用于容纳所述第一容器和任选包装说明书的容器。所述第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸盒或塑料盒)、箱、纸箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包装说明书可经由扎带、胶水、U形钉或别的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的内部，而无需与所述第一容器粘附的任何物理工具。或者，所述包装说明书位于所述第二容器的外面。当位于所述第二容器的外面时，优选的是所述包装说明书经由扎带、胶水、U形钉或别的粘附方式物理粘附。或者，其可邻接或接触所述第二容器的外部，而无需物理粘附。
所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。
第三方面，本发明提供前述化合物，式I、式II、式III-1、式III-2、式Ⅳ-1、式Ⅳ-2、式Ⅳ-3、式Ⅴ-1、式Ⅴ-2、式V-3化合物，及相关具体化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗PARP1酶相关疾病的药物中的用途。
本发明提供一种用于预防或治疗PARP1酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用式I、式II、式III-1、式III-2、式Ⅳ-1、式Ⅳ-2、式Ⅳ-3、式Ⅴ-1、式Ⅴ-2、式V-3、式VI的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物。
本发明提供式I、式II、式III-1、式III-2、式Ⅳ-1、式Ⅳ-2、式Ⅳ-3、式Ⅴ-1、式Ⅴ-2、式V-3、式VI化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗PARP1酶相关疾病。
本发明提供式I、式II、式III-1、式III-2、式Ⅳ-1、式Ⅳ-2、式Ⅳ-3、式Ⅴ-1、式Ⅴ-2、式V-3、式VI的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物与另外的治疗方法组合用于预防或治疗PARP1酶相关疾病的方法，所述另外的治疗方法包括但不限于：放射疗法、化疗疗法，免疫疗法、或其组合。
在一些实施方案中，所述PARP1酶相关疾病为对PARP1酶抑制敏感或有响应的疾病。
在一些实施方案，所述PARP1酶相关疾病为肿瘤类病症。
在一些优选实施方案，所述肿瘤类病症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
在一些优选实施方案，所述肿瘤类病症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或缺失的通过HR修复DNA DSB的能力。
在一些优选实施方案，所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。
在一些实施方案中，所述PARP1酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。在进一步的实施方案中，所述肿瘤类病症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性骨髓性白血病(CML))、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
在一些优选实施方案，所述PARP1酶相关疾病为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌或肺癌。
在一些优选实施方案，所述肿瘤类病症为脑转移性肿瘤或者脑胶质瘤。
在进一步优选实施方案中，本发明化合物可与放化疗或免疫疗法联用以预防或治疗癌症。
本发明的有益效果：
本发明提供一类新型的高活性高选择性PARP1抑制剂，能够实现下述至少一种技术效果：(1)对PARP1酶的高抑制活性；(2)选择性抑制PARP1酶，对PARP2、PARP5a、PARP5b等PARP家族其他酶具有高选择性；(3)对同源重组缺陷型肿瘤细胞具有强抑制活性，对非同源重组缺陷型细胞抑制作用弱；(4)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)；(5)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。
术语定义：
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋型剂的组合物，可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋型剂。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围(以形式“约a至b”，或同等的，“大约a至b”，或同等的，“约a-b”)，应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
例如，表述“C1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-5、C3-4、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。例如，表述“C3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C3-9、C6-9、C6-8、C6-7、C7-10、C7-9、C7-8、C8-9等以及C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。又例如，表述“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及的每个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。还例如，表述“5-10元”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、7-8元等以及5、6、7、8、9、10元等。
本文中使用，除非另有说明，表示单键或者双键。
在本发明中，除非另有说明，卤素是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-4烷基”中的C1-4是指包含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
在本发明中，除非另有说明，“环烷基”、“碳环”或“亚环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。常见的环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯、环戊烯、环己烯等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环。本发明中的环烷基或亚环烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本发明中，除非另有说明，“氟代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子代替。例如，术语“C1-4氟代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)氟原子取代的C1-4烷基。本领域技术人员应当理解，当氟原子取代基多于一个时，氟原子可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷基的实例有例如-CH2F、-CF3、-C2F5、-CH2CF3、-CH2CH2CF3等。本发明中的氟代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本发明中，除非另有说明，“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环(如双环)芳族基团或芳族环。如本文中所使用，术语“C 6-10芳基”指含有6-10个碳原子的芳族基团。其实例包括但不限于苯基和萘基等。本发明中的芳基或芳环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本发明中，除非另有说明，“杂芳基”或“杂芳环”指具有共轭π电子系统的芳族环，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子是选自N、O、P和S的杂原子，其余的环原子为C。杂芳基或杂芳环可以用环原子的数目表征。例如，5-12元杂芳基可以含有5-12个(例如5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子。杂芳基的实例为例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；该术语还涵盖杂芳基或杂芳环可任选地进一步稠合于芳基、或杂芳基环上，形成稠环的情况。本发明中的杂芳基或杂芳环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本发明中，除非另有说明，“氧代基”或“＝O”是指其与其相连的碳原子一起形成C＝O。
在本发明中，除非另有说明，“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如13C及14C)；氯的同位素(例如37Cl)；碘的同位素(例如125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如34S)。
在本发明中，“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同的固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真是的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
在本发明中，“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
在本发明中，药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。这些盐可通过本专利已知的方法制备。
在本发明中，除非另有说明，“酯”指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成氮氧化物。本领域技术人员会识别能够形成氮氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成氮氧化物。用于制备杂环和叔胺的氮氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。
在本发明中，“代谢物”指在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
在本发明中，“前药”指本发明化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其它信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收，进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可或为接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋型剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其他治疗”、“施用其他治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
在本发明中，除非另有说明，“肿瘤”包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻炎癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
在本发明中，除非另有说明，“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。
在不违背本领域常识基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
本发明实施例中所用试剂和原料均市售可得。
表1本发明中字母缩写及其含义
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，信号：6110)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18,150X4.6mm,5wn,色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18,150X4.5mm,5ym色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋100-200、200-300目硅胶为载体。
以下实施例中无特殊说明，反应均在氩气氛围或氮气氛围下进行。氩气氛围或氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
中间体制备
中间体int1：7-(氯甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
第一步：称取化合物int-1a(0.6g，3.0mmol)，化合物int-1b(0.37g，3.0mmol)与碳酸铯(1.17g，3.6mmol)，然后加入20ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃搅拌反应4h。TLC监测反应完全后，加水至大量固体析出，过滤，滤渣用水冲洗，烘干后得到化合物int-1c(0.42g，棕色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝305.1。
第二步：在50ml反应瓶中加入化合物int-1c(420mg，1.7mmol)，加入20ml甲醇，然后置换氢气三次。室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(10mL)，搅拌反应30分钟，加入石油醚析出固体，过滤烘干后得到化合物int-1d(0.20g，灰绿色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝243.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.28(dd,J＝3.0,1.5Hz,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.11(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.77(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),3.90(s,3H)。
第三步：在50ml反应瓶中加入化合物int-1d(0.20g，0.83mmol)加入10ml四氢呋喃，降温至0℃后加入2.5mol/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.83ml，2.1mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入1ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物int-1e粗品(0.14g，灰白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝215.3。
第四步：在25ml反应瓶中加入化合物int-1e(0.14g，0.64mmol)加入10ml二氯甲烷与0.5ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.14ml，1.9mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int1(110mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝233.7。
中间体int2：7-(氯甲基)-6-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
第一步：称取化合物int-2a(0.65g，3.0mmol)，化合物int-1b(0.37g，3.0mmol)与碳酸铯(1.17g，3.6mmol)，然后加入20ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃搅拌反应4h。TLC监测反应完全后，加水至大量固体析出，过滤，滤渣用水冲洗，烘干后得到化合物int-2c(0.5g，棕色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝321.1。
第二步：在50ml反应瓶中加入化合物int-2c(321mg，1mmol)，加入20ml甲醇，然后置换氢气三次。室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(10mL)，搅拌反应30分钟，加入石油醚析出固体，过滤烘干后得到化合物int-2d(0.24g，灰绿色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝261.2。
第三步：在50ml反应瓶中加入化合物int-2d(0.20g，0.8mmol)加入10ml四氢呋喃，降温至0℃后加入2.5mol/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.8ml，2mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入1ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物int-2e粗品(0.12g，灰白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝233.3。
第四步：在25ml反应瓶中加入化合物int-2e(0.12g，0.5mmol)加入10ml二氯甲烷与0.5ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.14ml，1.9mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int2(93mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝251.1。
中间体int3：(S)-7-(氯甲基)-6-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
第一步：称取化合物int-3a(2.17g，10.0mmol)，化合物int-3b(1.29g，10.0mmol)与碳酸铯(3.91g，12.0mmol)，然后加入40ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃搅拌反应4h。TLC监测反应完全后，加水至大量固体析出，过滤，滤渣用水冲洗，烘干后得到化合物int-3c(2.5g，棕色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝327.1。
第二步：在50ml反应瓶中加入化合物int-3c(981mg，3mmol)，加入20ml甲醇，然后置换氢气三次。室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(10mL)，搅拌反应30分钟，加入石油醚析出固体，过滤烘干后得到化合物int-3d(0.64g，灰绿色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝265.2。
第三步：在50ml反应瓶中加入化合物int-3d(0.53g，2mmol)加入10ml四氢呋喃，降温至0℃后加入2.5mol/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2ml，5mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入1ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物int-3e粗品(0.32g，灰白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝237.3。
第四步：在25ml反应瓶中加入化合物int-4e(0.24g，1mmol)加入10ml二氯甲烷与0.5ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.56ml，4mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int3(213mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝255.1。
中间体int4：(S)-7-(氯甲基)-1,2,3-四氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
第一步：称取化合物int-4a(1.99g，10.0mmol)，化合物int-3b(1.29g，10.0mmol)与碳酸铯(3.91g，12.0mmol)，然后加入40ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃搅拌反应4h。TLC监测反应完全后，加水至大量固体析出，过滤，滤渣用水冲洗，烘干后得到化合物int-4c(2.2g，棕色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝309.1。
第二步：在50ml反应瓶中加入化合物int-4c(927mg，3mmol)，加入20ml甲醇，然后置换氢气三次。室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(10mL)，搅拌反应30分钟，加入石油醚析出固体，过滤烘干后得到化合物int-4d(0.47g，灰绿色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝247.2。
第三步：在50ml反应瓶中加入化合物int-4d(0.49g，2mmol)加入10ml四氢呋喃，降温至0℃后加入2.5mol/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2ml，5mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入1ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物int-4e粗品(0.27g，灰白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝219.1。
第四步：在25ml反应瓶中加入化合物int-4e(0.24g，1mmol)加入10ml二氯甲烷与0.5ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.56ml，4mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int4(165mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝237.1。
中间体int5：2-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在40ml无水乙腈中加入化合物int-5a(3.7g，17.1mmol)和二氟化银(10g，68.4mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下室温搅拌48h。TLC检测反应完全后，将反应减压浓缩干，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-5b(2.2g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝233.9。
第二步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物int-5b(1g，4.3mmol)、int-5c(1.59g，5.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.31g，0.43mmol)和碳酸钾(1.5g，10.8mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-5d(1.2g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝337.1。
第三步：在100ml反应瓶中加入int-5d(1g，2.9mmol)、甲胺水溶液(5g，161.3mmol)和无水甲醇(20ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int-5e(0.8g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝336.1。
第四步：将化合物int-5e(0.5g，1.4mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int5(0.3g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝236.1。
中间体int6：N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物int-6a(1g，4.6mmol)、int-6b(1.7g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.46mmol)和碳酸钾(1.6g，11.5mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-6c(1g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝319.2。
第二步：在100ml反应瓶中加入int-6c(1g，3mmol)、甲胺水溶液(5g，161.3mmol)和无水甲醇(20ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int-6d(0.8g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝318.2。
第三步：将化合物int-6d(0.5g，1.5mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int6(0.5g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝218.1。
中间体int7：2-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物int-7a(1.15g，5mmol)、int-6b(1.7g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.5mmol)和碳酸钾(1.8g，12mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-7c(1.1g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝333.2。
第二步：在100ml反应瓶中加入int-7c(1g，3mmol)、甲胺水溶液(5g，161.3mmol)和无水甲醇(20ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int-7d(0.6g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝332.2。
第三步：将化合物int-7d(0.5g，1.5mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int7(0.5g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝232.1。
中间体int8：(S)-3-(氯甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮
第一步：称取化合物int-1a(1.99g，10.0mmol)，化合物int-8b(1.43g，10.0mmol)与碳酸铯(3.91g，12.0mmol)，然后加入40ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃搅拌反应4h。TLC监测反应完全后，加水至大量固体析出，过滤，滤渣用水冲洗，烘干后得到化合物int-8c(1.8g，棕色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝323.1。
第二步：在50ml反应瓶中加入化合物int-8c(927mg，3mmol)，加入20ml甲醇，然后置换氢气三次，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(10mL)，搅拌反应30分钟，加入石油醚析出固体，过滤烘干后得到化合物int-8d(0.64g，灰绿色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝261.1。
第三步：在50ml反应瓶中加入化合物int-8d(0.52g，2mmol)加入10ml四氢呋喃，降温至0℃后加入2.5mol/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2ml，5mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入1ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物int-8e粗品(0.32g，灰白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝233.1。
第四步：在25ml反应瓶中加入化合物int-8e(0.23g，1mmol)加入10ml二氯甲烷与0.5ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.56ml，4mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int8(135mg，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝251.1。
中间体int9：N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物int-5a(1.15g，5mmol)、int-9b(1.0g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.5mmol)和碳酸钾(1.8g，12mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-9c(1.2g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝322.2。
第二步：在100ml反应瓶中加入int-9c(1g，3mmol)、甲胺水溶液(5g，161.3mmol)和无水甲醇(20ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int-9d(0.7g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝321.2。
第三步：将化合物int-9d(0.5g，1.5mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int9(0.5g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝221.1。
中间体int10：6-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物int-7a(1.15g，5mmol)、int-9b(1.0g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.5mmol)和碳酸钾(1.8g，12mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-10c(1.3g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝336.2。
第二步：在100ml反应瓶中加入int-10c(1g，3mmol)、甲胺水溶液(5g，161.3mmol)和无水甲醇(20ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int-10d(0.6g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝335.2。
第三步：将化合物int-10d(0.5g，1.5mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int10(0.5g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝235.2。
中间体int11：6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物int-5b(1.17g，5mmol)、int-9b(1.0g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.5mmol)和碳酸钾(1.8g，12mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-11c(1.3g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝336.2。
第二步：在100ml反应瓶中加入int-11c(1g，3mmol)、甲胺水溶液(5g，161.3mmol)和无水甲醇(20ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int-11d(0.6g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝335.2。
第三步：将化合物int-11d(0.5g，1.5mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int11(0.5g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝235.2。
中间体int12：2-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物int-12a(0.91g，5mmol)、int-6b(1.7g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.5mmol)和碳酸钾(1.8g，12mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-12b(1.3g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝286.2。
第二步：将化合物int-12b(0.56g，1.5mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int12(0.2g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝200.1。
中间体int13：5-甲基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻唑
5-甲基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻唑的制备参考中间体int12。LC-MS:ESI[M+H]+＝181.1。
中间体int14：3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮
3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮的制备参考中间体int12。LC-MS:ESI[M+H]+＝181.1。
中间体int15：3-氟-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈
3-氟-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈的制备参考中间体int12。LC-MS:ESI[M+H]+＝203.1。
中间体int16：5-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-2,4'-联吡啶
5-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-2,4'-联吡啶的制备参考中间体int12。LC-MS:ESI[M+H]+＝179.1。
中间体int17：4-(2-氟-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
4-(2-氟-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备参考中间体int12。LC-MS:ESI[M+H]+＝223.1。
中间体int18：4-(3-氟-4-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
4-(3-氟-4-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶的制备参考中间体int12。LC-MS:ESI[M+H]+＝192.1。
中间体int19：N-环丙基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
/>
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物int-6a(1g，4.6mmol)、int-6b(1.7g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.46mmol)和碳酸钾(1.6g，11.5mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-6c(1g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝319.2。
第二步：在100ml反应瓶中加入int-6c(1g，3mmol)、氢氧化钠(1.5g，37.5mmol)和、无水甲醇(20ml)和水(2ml)，室温下搅拌2h。TLC监测反应完全后，将反应液用0.3M的盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取，浓缩得到化合物int-19d(0.8g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝305.1。
第三步：称取化合物int-19d(0.8g，2.6mmol)，化合物int-19e(0.5g，3.9mmol)与HATU(1.3g，3.6mmol)和DIEA(1.2g，9.5mmol)，然后加入30ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至80℃搅拌反应5h。TLC监测反应完全后，加水至大量固体析出，过滤，滤渣用水冲洗，烘干后得到化合物int-19f(0.7g，棕色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝344.1。
第四步：将化合物int-19f(0.7g，2.3mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int19(0.5g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝244.1。
中间体int20：N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int19。LC-MS:ESI[M+H]+＝221.1。
中间体int21：(R)-7-(氯甲基)-1,2,3-四氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
(R)-7-(氯甲基)-1,2,3-四氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int4。LC-MS:ESI[M+H]+＝237.1。
中间体int22：7-(氯甲基)-3,8-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-3,8-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝268.1。
中间体int23：7-(氯甲基)-3-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-3-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝251.6。
中间体int24：7-(氯甲基)-3-甲基吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-3-甲基吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝247.1。
中间体int25：7-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝234.1。
中间体int26：(2S，3aS)-7-(氯甲基)-2-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
(2S，3aS)-7-(氯甲基)-2-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝254.1。
中间体int27：(S)-7'-(氯甲基)-3'-，3'-二氢-1'-吡咯并[环丙烷-1,2'-吡咯并[1,2-a]喹喔啉]-4'(5'H)-酮
(S)-7'-(氯甲基)-3'-，3'-二氢-1'-吡咯并[环丙烷-1,2'-吡咯并[1,2-a]喹喔啉]-4'(5'H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝263.1。
中间体int28：7-(氯甲基)-8-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-8-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝251.6。
中间体int29：3-氯-7-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
/>
第一步：称取化合物int-29a(4g，23.7mmol)，化合物int-29b(0.39g，36mmol)与HATU(13.5g，36mmol)和DIEA(12g，95mmol)，然后加入30ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至80℃搅拌反应5h。TLC监测反应完全后，加水至大量固体析出，过滤，滤渣用水冲洗，烘干后得到化合物int-29c(2.6g，棕色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝298.1。
第二步：在50ml反应瓶中加入化合物int-29c(1.2g，4.6mmol)，加入碳酸钾(1.3g，9.2mmol)，再加入DMF10ml，120℃搅拌反应5h，TLC监测反应完全后，加水至大量固体析出，过滤，滤渣用水冲洗，烘干后得到化合物int-29d(0.7g，棕色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝278.1。
第三步：在50ml反应瓶中加入化合物int-29d(0.40g，1.6mmol)加入10ml四氢呋喃，降温至0℃后加入2.5mol/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.83ml，2.1mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入1ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物int-29e粗品(0.2g，灰白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝250.1。
第四步：在25ml反应瓶中加入化合物int-29e(0.2g，0.8mmol)加入10ml二氯甲烷与0.5ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.14ml，1.9mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int29(150mg，灰色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝267.9。
中间体int30：7-(氯甲基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝248.1。
中间体int31：7-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝234.1。
中间体int32：2-氯-7-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
2-氯-7-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝267.9。
中间体int33：2-氯-7-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
2-氯-7-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝267.9。
中间体int34：7-(氯甲基)-9-氟吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-9-氟吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝252.1。
中间体int35：7-(1-氯乙基)-3-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(1-氯乙基)-3-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝265.1。
中间体int36：7-(1-氯乙基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(1-氯乙基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝262.1。
中间体int37：3-氯-7-(1-氯乙基)吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
3-氯-7-(1-氯乙基)吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝282.1。
中间体int38：7-(氯甲基)-3,8-二甲基吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-3,8-二甲基吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝262.1。
中间体int39：3-氯-7-(氯甲基)-8-甲基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
3-氯-7-(氯甲基)-8-甲基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝282.1。
中间体int40：7-(氯甲基)-3,9-二甲基吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-3,9-二甲基吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝262.1。
中间体int41：3-氯-7-(氯甲基)-9-甲基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
3-氯-7-(氯甲基)-9-甲基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝282.1。
中间体int42：7-(氯甲基)-8-甲氧基-3-甲基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-8-甲氧基-3-甲基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝278.1。
中间体int43：3-氯-7-(氯甲基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
3-氯-7-(氯甲基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝298.1。
中间体int44：7-(氯甲基)-8-氟-3-甲基吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-8-氟-3-甲基吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝266.1。
中间体int45：7-(氯甲基)-3,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-3,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝269.1。
中间体int46：7-(氯甲基)-3-氟-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-3-氟-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝282.1。
中间体int47：7-(氯甲基)-8-环丙基-3-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-8-环丙基-3-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝291.1。
中间体int48：7-(氯甲基)-3-氟-8-甲氧基吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-3-氟-8-甲氧基吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝281.1。
中间体int49：3-(氯甲基)-7-氟吡啶并[4,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮
3-(氯甲基)-7-氟吡啶并[4,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝252.1。
中间体int50：7-(氯甲基)-8-氟吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-8-氟吡唑并[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝252.1。
中间体int51：7-(氯甲基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-8-甲氧基吡唑[1,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int29。LC-MS:ESI[M+H]+＝264.1。
中间体int52：7-(氯甲基)-2-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-2-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝251.1。
中间体int53：7-(氯甲基)-2,8-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-2,8-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝269.1。
中间体int54：7-(氯甲基)-3,8,9-三氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-3,8,9-三氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝287.1。
中间体int55：7-(氯甲基)-2,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-(氯甲基)-2,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备参考中间体int1。LC-MS:ESI[M+H]+＝269.1。
中间体int56：N,3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取化合物int-56a(50g，235mmol)，加入四氢呋喃300ml，置换氮气，降温至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(141mL，282mmol)，搅拌30分钟后滴加溶于300mL四氢呋喃的N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(92g，258mmol)，升至室温反应2小时，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干经过柱层析纯化得到化合物int-56b(78g，无色液体)。
第二步：在400ml二氧六环和40ml水的混合溶剂中加入化合物int-56b(78g，226mmol)、2-甲酸甲酯吡啶-5-硼酸酯int-56c(65g，249mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.2g，11mmol)和碳酸钾(62g，452mmol)，然后置换氮气，在氮气保护下80℃下反应4小时。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，旋蒸浓缩，加入300ml乙酸乙酯和200ml水萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化，用石油醚打浆固化后过滤，烘干得到化合物int-56d(35g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝333.4。
第三步：在100ml反应瓶中加入int-56d(2g，6mmol)、甲胺水溶液(1.8mL，24mmol)和无水甲醇(15ml)，室温下搅拌反应3小时。LC-MS监测反应完全后，将反应液减压浓缩，用石油醚打浆，过滤烘干得到化合物int-56e(1.76g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝332.4。
第四步：将化合物1e(1.76g，5.3mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入14ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌小时，TLC监测反应完全后，加入二氧六环析出固体，过滤，烘干后得到化合物int56(2.1g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝232.3。
中间体int57：N,2,3'-三甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N,2,3'-三甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的合成步骤参考中间体int-56。LC-MS:ESI[M+H]+＝246.1。
中间体int58：(R)-N-甲基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺
(R)-N-甲基-5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的合成步骤参考中间体int-9。LC-MS:ESI[M+H]+＝234.1。
中间体int59：4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶
4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶的合成步骤参考中间体int-6。LC-MS:ESI[M+H]+＝178.1。
中间体int60：3'-(羟甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取化合物int-60a(0.25g，0.83mmol)，加入四氢呋喃20ml，置换氮气，降温至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(0.46mL，0.91mmol)，搅拌30分钟后滴加溶于10mL四氢呋喃的N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(0.36g，1.0mmol)，升至室温反应2小时，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干经过柱层析纯化得到化合物int-60b(0.25g，无色液体)。
第二步：在20ml二氧六环和2ml水的混合溶剂中加入化合物int-60b(0.25g，0.6mmol)、2-甲酸甲酯吡啶-5-硼酸酯int-56c(0.14g，0.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g，0.06mmol)和碳酸钾(0.16g，1.2mmol)，然后置换氮气，在氮气保护下80℃下反应3小时。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，旋蒸浓缩，加入30ml乙酸乙酯和20ml水萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化，用石油醚打浆固化后过滤，烘干得到化合物int-60c(180mg，淡黄色液体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝421.6。
第三步：在25ml反应瓶中加入int-60c(180mg，0.4mmol)、甲胺水溶液(0.12mL，1.6mmol)和无水甲醇(15ml)，室温下搅拌反应3小时。LC-MS监测反应完全后，将反应液减压浓缩，用石油醚打浆，过滤烘干得到化合物int-60d(160mg，淡黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝420.6。第四步：将化合物int-60d(160mg，0.38mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入0.4ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌2小时，TLC监测反应完全后，加入二氧六环析出固体，过滤，烘干后得到化合物int60(80mg，黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝248.3。
中间体int61：3'，3'-二氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取化合物int-61a(0.5g，2.1mmol)，加入四氢呋喃15ml，置换氮气，降温至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(1.25mL，2.5mmol)，搅拌30分钟后滴加溶于20mL四氢呋喃的N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(0.8g，2.3mmol)，升至室温反应2小时，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干经过柱层析纯化得到化合物int-61b(0.3g，淡黄色液体)。
第二步：在18ml二氧六环和3ml水的混合溶剂中加入化合物int-61b(0.3g，0.8mmol)、2-甲酸甲酯吡啶-5-硼酸酯int-56c(0.16g，0.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(95mg，0.08mmol)和碳酸钾(0.2g，1.6mmol)，然后置换氮气，在氮气保护下80℃下反应2小时。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，旋蒸浓缩，加入30ml乙酸乙酯和200ml水萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化，用石油醚打浆固化后过滤，烘干得到化合物int-61c(0.31g，淡黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝355.3。
第三步：在25ml反应瓶中加入int-61c(0.3g，0.8mmol)、甲胺水溶液(0.24mL，3.2mmol)和无水甲醇(8ml)，室温下搅拌反应3小时。LC-MS监测反应完全后，将反应液减压浓缩，用石油醚打浆，过滤烘干得到化合物int-61d(0.3g，黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝354.3。
第四步：将化合物int-61d(0.3g，0.8mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入2ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌小时，TLC监测反应完全后，加入二氧六环析出固体，过滤，烘干后得到化合物int61(0.3g，黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝254.3。
中间体int62：3'-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取化合物int-62a(2.0g，9.2mmol)与1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.2g，27.6mmol)加入四氢呋喃30ml，置换氮气，降温至-20℃，搅拌30分钟后滴加溶于30mL四氢呋喃的全氟丁基磺酰氟(8.3g，27.6mmol)，-20℃反应30分钟，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干经过柱层析纯化得到化合物int-62b(1.1g，无色液体)。
第二步：在30ml二氧六环和3ml水的混合溶剂中加入化合物int-62b(1.1g，2.1mmol)、2-甲酸甲酯吡啶-5-硼酸酯int-56c(0.1g，0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(51mg，0.07mmol)和磷酸钾(0.3g，1.4mmol)，然后置换氮气，在氮气保护下80℃下反应2小时。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，旋蒸浓缩，加入30ml乙酸乙酯和20ml水萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化，用石油醚打浆固化后过滤，烘干得到化合物int-62c(180mg，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝337.3。
第三步：在25ml反应瓶中加入int-62c(180mg，0.5mmol)、甲胺水溶液(0.2mL，2.7mmol)和无水甲醇(5ml)，室温下搅拌反应3小时。LC-MS监测反应完全后，将反应液减压浓缩，用石油醚打浆，过滤烘干得到化合物int-62d(0.16g，黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝336.3。
第四步：将化合物int-62d(0.16g，0.48mmol)加入到5ml无水甲醇中，随后再加入1ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌2小时，TLC监测反应完全后，加入二氧六环析出固体，过滤，烘干后得到化合物int62(0.15g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝236.2。
中间体int63：3'-甲氧基-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取化合物int-63a(50g，235mmol)，加入四氢呋喃300ml，置换氮气，降温至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(141mL，282mmol)，搅拌30分钟后滴加溶于300mL四氢呋喃的N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(92g，258mmol)，升至室温反应2小时，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干经过柱层析纯化得到化合物int-63b(78g，无色液体)。
第二步：在400ml二氧六环和40ml水的混合溶剂中加入化合物int-63b(78g，226mmol)、2-甲酸甲酯吡啶-5-硼酸酯int-56c(65g，249mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.2g，11mmol)和碳酸钾(62g，452mmol)，然后置换氮气，在氮气保护下80℃下反应4小时。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，旋蒸浓缩，加入300ml乙酸乙酯和200ml水萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化，用石油醚打浆固化后过滤，烘干得到化合物int-63c(35g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝333.4。
第三步：在100ml反应瓶中加入int-63c(2g，6mmol)、甲胺水溶液(1.8mL，24mmol)和无水甲醇(15ml)，室温下搅拌反应3小时。LC-MS监测反应完全后，将反应液减压浓缩，用石油醚打浆，过滤烘干得到化合物int-63d(1.76g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝332.4。
第四步：将化合物1e(1.76g，5.3mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入14ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌小时，TLC监测反应完全后，加入二氧六环析出固体，过滤，烘干后得到化合物int63(2.1g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝248.1。
中间体int64：N-甲基-5-(3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-甲酰胺
N-甲基-5-(3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-2-甲酰胺的合成步骤参考中间体int56。LC-MS:ESI[M+H]+＝233.1。
中间体int65：3'-甲基-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取化合物int-56a(50g，235mmol)，加入四氢呋喃300ml，置换氮气，降温至-78℃，滴加二异丙基氨基锂(141mL，282mmol)，搅拌30分钟后滴加溶于300mL四氢呋喃的N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(92g，258mmol)，升至室温反应2小时，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干经过柱层析纯化得到化合物int-56b(78g，无色液体)。
第二步：在400ml二氧六环和40ml水的混合溶剂中加入化合物int-56b(78g，226mmol)、2-甲酸甲酯吡啶-5-硼酸酯int-56c(65g，249mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.2g，11mmol)和碳酸钾(62g，452mmol)，然后置换氮气，在氮气保护下80℃下反应4小时。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，旋蒸浓缩，加入300ml乙酸乙酯和200ml水萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化，用石油醚打浆固化后过滤，烘干得到化合物int-56d(35g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝333.4。
第三步：在100ml反应瓶中加入int-56d(1g，3mmol)、氢氧化钠(1.5g，37.5mmol)和、无水甲醇(20ml)和水(2ml)，室温下搅拌2h。TLC监测反应完全后，将反应液用0.3M的盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取，浓缩得到化合物int-65a(0.8g，白色固体)。
第四步：称取化合物int-65a(0.8g，2.6mmol)，化合物int-65b(0.5g，3.9mmol)与HATU(1.3g，3.6mmol)和DIEA(1.2g，9.5mmol)，然后加入30ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至80℃搅拌反应5h。TLC监测反应完全后，加水至大量固体析出，过滤，滤渣用水冲洗，烘干后得到化合物int-65c(0.7g，棕色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝344.1。
第五步：将化合物int-65c(0.5g，2.1mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入14ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌小时，TLC监测反应完全后，加入二氧六环析出固体，过滤，烘干后得到化合物int65(0.4g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝235.2。
中间体int66：1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
5-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-2,4'-联吡啶的制备参考中间体int12。LC-MS:ESI[M+H]+＝186.1。
中间体int67：5-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
5-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int6。LC-MS:ESI[M+H]+＝236.1。
中间体int68：2-氟-N-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺
2-氟-N-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺的制备参考中间体int6。LC-MS:ESI[M+H]+＝235.1。
中间体int69：2-氯-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氯-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int6。LC-MS:ESI[M+H]+＝252.1。
中间体int70：2-甲氧基-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-甲氧基-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int6。LC-MS:ESI[M+H]+＝248.1。
中间体int71：N-(2,2-二氟环丙基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(2,2-二氟环丙基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int65。LC-MS:ESI[M+H]+＝294.1。
中间体int72：N-(3-氟环丁基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(3-氟环丁基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int65。LC-MS:ESI[M+H]+＝290.1。
中间体int73：N-(3,3-二氟环丁基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(3,3-二氟环丁基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int65。LC-MS:ESI[M+H]+＝308.1。
中间体int74：N-(2,2-二氟乙基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(2,2-二氟乙基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int65。LC-MS:ESI[M+H]+＝282.1。
中间体int75：3'-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
3'-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int65。LC-MS:ESI[M+H]+＝300.1。
中间体int76：N-(2-甲氧基乙基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(2-甲氧基乙基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int65。LC-MS:ESI[M+H]+＝276.1。
中间体int77：N-乙基-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-乙基-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int65。LC-MS:ESI[M+H]+＝246.1。
中间体int78：N-(2,2-二氟环丙基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在40ml无水乙腈中加入化合物int-5a(3.7g，17.1mmol)和二氟化银(10g，68.4mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下室温搅拌48h。TLC检测反应完全后，将反应减压浓缩干，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-5b(2.2g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝233.9。
第二步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物int-5b(1g，4.3mmol)、int-5c(1.59g，5.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.31g，0.43mmol)和碳酸钾(1.5g，10.8mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-5d(1.2g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝337.1。
第三步：在100ml反应瓶中加入int-5d(1g，3mmol)、氢氧化钠(1.5g，37.5mmol)和、无水甲醇(20ml)和水(2ml)，室温下搅拌2h。TLC监测反应完全后，将反应液用0.3M的盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取，浓缩得到化合物int-78a(0.8g，白色固体)。
第四步：称取化合物int-78a(0.8g，2.6mmol)，化合物int-78b(0.5g，3.9mmol)与HATU(1.3g，3.6mmol)和DIEA(1.2g，9.5mmol)，然后加入30ml N,N-二甲基甲酰胺，升温至80℃搅拌反应5h。TLC监测反应完全后，加水至大量固体析出，过滤，滤渣用水冲洗，烘干后得到化合物int-78c(0.7g，棕色固体)。
第五步：将化合物int-78c(0.5g，1.4mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int78(0.3g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝298.1。
中间体int79：2-氟-N-(3-氟环丁基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-N-(3-氟环丁基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int78。LC-MS:ESI[M+H]+＝294.1。
中间体int80：N-(3,3-二氟环丁基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(3,3-二氟环丁基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int78。LC-MS:ESI[M+H]+＝312.1。
中间体int81：N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int78。LC-MS:ESI[M+H]+＝286.1。
中间体int82：2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int78。LC-MS:ESI[M+H]+＝304.1。
中间体int83：2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int78。LC-MS:ESI[M+H]+＝280.1。
中间体int84：N-乙基-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-乙基-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int78。LC-MS:ESI[M+H]+＝250.1。
中间体int85：N-环丙基-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-环丙基-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int78。LC-MS:ESI[M+H]+＝262.1。
中间体int86：2-氟-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int78。LC-MS:ESI[M+H]+＝239.1。
中间体int87：N-环丙基-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-环丙基-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考中间体int65。LC-MS:ESI[M+H]+＝258.1。
实施例1：N-甲基-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
在25ml反应瓶中加入化合物int1(50mg，0.21mmol)，化合物int6(61mg，0.21mmol)与碘化钾(50mg，0.3mmol)，加入15ml乙腈与N,N-二异丙基乙胺(69mg，0.53mmol)。升温至80℃搅拌反应2小时。TLC监测反应完全后，加入15ml饱和碳酸氢钠水溶液，用30ml二氯甲烷萃取三次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，烘干，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物1(21mg，浅黄色固体)。MS/ESI[M+H]+＝413.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.70(d,J＝2.2Hz,2H),8.45(d,J＝1.7Hz,1H),8.00–7.96(m,2H),7.83(d,J＝3.6Hz,1H),7.70(s,1H),6.43(s,1H),4.36(d,J＝1.5Hz,2H),3.74(s,2H),3.42(s,3H),3.17(d,J＝4.2Hz,2H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.75–2.68(m,2H),2.56(s,2H)。
实施例2：5-(4-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯
5-(4-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝417.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.39(q,J＝4.9Hz,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),8.16(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.30(d,J＝1.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.02(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.68(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),3.57(s,2H),3.35(s,3H),2.78(d,J＝4.8Hz,4H),2.55(t,J＝5.0Hz,4H)。
实施例3：N，2-二甲基-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N，2-二甲基-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝428.2；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),8.58(q,J＝4.7Hz,1H),8.16(dd,J＝2.6,1.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.85–7.76(m,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝19.9,3.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(dd,J＝3.8,1.3Hz,1H),6.68(dd,J＝3.7,2.9Hz,1H),5.69(s,1H),3.67(d,J＝13.3Hz,2H),3.13(d,J＝7.3Hz,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.76–2.64(m,2H),2.51(d,J＝4.2Hz,3H),2.40(d,J＝29.7Hz,2H)。
实施例4：2-甲基-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-腈
2-甲基-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝396.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),8.14(s,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.85–7.78(m,1H),7.72(t,J＝10.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.07–6.98(m,1H),6.72–6.62(m,1H),5.73(s,1H),3.61(d,J＝13.9Hz,2H),3.10(d,J＝12.6Hz,2H),2.65(d,J＝4.8Hz,2H),2.49(s,3H),2.33(s,2H)。
实施例5：7-((4-(2-甲基噻唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-((4-(2-甲基噻唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝377.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),8.17(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.18(s,1H),7.02(d,J＝3.5Hz,1H),6.72–6.64(m,1H),6.45(s,1H),3.71–3.57(m,4H),3.21–3.10(m,4H),2.42(s,3H)。
实施例6：7-((4-(7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-((4-(7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝412.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),6.72–6.64(m,1H),6.30(s,1H),4.36(s,2H),3.64(s,2H),3.13(s,2H),2.70(s,2H),2.55(s,2H)。
实施例7：3-氟-4-(1-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈
3-氟-4-(1-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝399.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝11.2,1.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝1.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.02(d,J＝1.3Hz,1H),6.72–6.64(m,1H),6.16(s,1H),3.63(s,2H),3.13(d,J＝2.5Hz,2H),2.66(t,J＝5.5Hz,2H),2.49–2.47(m,2H)。
实施例8：7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝375.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.76–7.58(m,2H),7.33(s,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),6.73–6.67(m,1H),6.64(s,1H),3.72–3.59(m,2H),3.21–3.13(m,2H),2.77–2.55(m,4H)。
实施例9：7-((4-(2-氟-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-((4-(2-氟-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝419.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),8.16(s,1H),8.11–7.96(m,3H),7.66(t,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝3.0Hz,1H),6.73–6.64(m,1H),6.23(s,1H),3.63(s,2H),3.15(s,2H),2.67(d,J＝5.1Hz,2H),2.52(s,2H)。
实施例10：7-((4-(3-氟-4-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-((4-(3-氟-4-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝388.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),8.21–8.12(m,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝1.3Hz,1H),7.26–7.15(m,4H),7.02(dd,J＝3.8,1.3Hz,1H),6.72–6.65(m,1H),6.20(s,1H),3.61(s,2H),3.08(d,J＝2.5Hz,2H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,2H),2.21(s,3H)。
实施例11：2-氟-N-甲基-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-N-甲基-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝432.2。
实施例12：(S)-N-甲基-1'-((4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(S)-N-甲基-1'-((4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝418.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),8.39(d,J＝4.9Hz,1H),8.26(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.83(d,J＝6.7Hz,2H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),3.55(t,J＝7.7Hz,1H),3.39(t,J＝5.8Hz,4H),3.32(d,J＝3.0Hz,5H),3.05(dd,J＝15.2,8.6Hz,1H),2.90(s,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.74(s,1H),2.16–2.06(m,1H),2.03–1.89(m,3H)。
实施例13：(S)-2-氟-N-甲基-1'-((4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(S)-2-氟-N-甲基-1'-((4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝436.2。
实施例14：(S)-N，2-二甲基-1'-((4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(S)-N，2-二甲基-1'-((4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝432.2。
实施例15：(S)-N-环丙基-1'-((4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(S)-N-环丙基-1'-((4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝444.2。
实施例16：(S)-N-(甲基-d3)-1'-((4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(S)-N-(甲基-d3)-1'-((4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝421.2。
实施例17：N-(甲基-d3)-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(甲基-d3)-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝417.2。
实施例18：N-环丙基-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-环丙基-1'-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝440.2。
实施例19：(S)-N-甲基-1'-((6-氧代-6,6a，7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(S)-N-甲基-1'-((6-氧代-6,6a，7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝432.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40–10.30(m,1H),8.39(q,J＝4.8Hz,1H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.81(dt,J＝16.0,8.3Hz,3H),3.73(d,J＝12.5Hz,1H),3.46–3.35(m,4H),3.31(d,J＝6.2Hz,4H),2.90(s,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,2H),2.74(s,1H),2.64(td,J＝12.3,3.1Hz,1H),2.03(d,J＝9.9Hz,1H),1.87–1.80(m,1H),1.69(d,J＝12.2Hz,1H),1.59–1.37(m,3H)。
实施例20：(S)-N-甲基-1'-((6-氧代-6,6a，7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(S)-N-甲基-1'-((6-氧代-6,6a，7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝432.2。
实施例21：(S)-N，2-二甲基-1'-((6-氧代-6,6a，7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(S)-N，2-二甲基-1'-((6-氧代-6,6a，7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝446.2。
实施例22：(S)-N-(甲基-d3)-1'-((6-氧代-6,6a，7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(S)-N-(甲基-d3)-1'-((6-氧代-6,6a，7,8,9,10-六氢-5H-吡啶并[1，2-a]喹喔啉-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝435.3。
实施例23：(R)-N-甲基-5-(4-(4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺
(R)-N-甲基-5-(4-(4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝421.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.83(d,J＝6.9Hz,2H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(t,J＝7.8Hz,1H),3.45–3.37(m,4H),3.32(s,4H),3.06(s,1H),2.90(s,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.74(s,1H),2.71–2.66(m,1H),2.33(t,J＝1.9Hz,1H),2.15–2.05(m,1H),2.01–1.90(m,3H)。
实施例24：N,3'-二甲基-1'-(4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(N,3'-二甲基-1'-(4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝428.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.62(q,J＝4.8Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(t,J＝2.1Hz,1H),7.97–7.83(m,3H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.96(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.61(t,J＝3.3Hz,1H),6.11(t,J＝3.4Hz,1H),3.62(d,J＝13.3Hz,1H),3.50(d,J＝12.9Hz,1H),3.19(dd,J＝17.3,4.0Hz,1H),2.91(d,J＝10.9Hz,2H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.57–2.45(m,2H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例25：1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝450.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.68–8.60(m,2H),8.02–7.92(m,2H),7.92(t,J＝1.9Hz,2H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),6.57(d,J＝3.3Hz,1H),6.37(dd,J＝4.3,2.7Hz,1H),3.60(s,2H),3.12(s,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.64(d,J＝5.6Hz,2H),2.50(s,2H)。
实施例26：N,2,3'-三甲基-1'-(4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N,2,3'-三甲基-1'-(4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝442.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.58(q,J＝4.8Hz,1H),8.17(dd,J＝2.8,1.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝1.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.02(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.68(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),5.64(q,J＝3.0Hz,1H),3.69(d,J＝13.4Hz,1H),3.59(d,J＝13.4Hz,1H),3.14(dt,J＝16.6,2.9Hz,1H),3.04(dt,J＝16.7,3.0Hz,1H),2.83(d,J＝4.9Hz,3H),2.74(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),2.67(s,1H),2.52(s,3H),2.37(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例27：5-(4-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺
5-(4-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝435.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.40(q,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),8.04(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),3.56(s,2H),3.34(s,2H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.57–2.52(m,6H)。
实施例28：1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝432.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.68–8.60(m,2H),7.98(dd,J＝4.6,3.4Hz,1H),7.97–7.87(m,3H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),6.35(t,J＝3.6Hz,1H),3.55(s,2H),3.06(q,J＝2.9Hz,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(d,J＝5.2Hz,2H)。
实施例29：(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺
(R)-N-甲基-5-(2-甲基-4-((4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝431.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.38(q,J＝4.8Hz,1H),8.23–8.14(m,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),7.18(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.03(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.68(dd,J＝3.9,2.7Hz,1H),4.26–4.19(m,1H),3.61(dd,J＝13.1,7.7Hz,2H),3.47(d,J＝13.6Hz,1H),3.08(td,J＝12.1,3.4Hz,1H),2.93(d,J＝10.8Hz,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.73(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),2.30(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),2.19(td,J＝11.5,3.5Hz,1H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例30：N,3'-二甲基-1'-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N,3'-二甲基-1'-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝442.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.63(d,J＝2.1Hz,1H),8.03–7.89(m,4H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.7Hz,1H),6.19(t,J＝3.4Hz,1H),3.66(d,J＝10.8Hz,2H),3.25(d,J＝17.2Hz,1H),3.00(d,J＝18.0Hz,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.57–2.53(m,2H),2.49(s,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例31：N-甲基-5-(4-((3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺
N-甲基-5-(4-((3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝431.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.40(q,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.24(d,J＝1.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.7Hz,1H),3.54(s,2H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.56–2.52(m,8H),2.49(s,3H)。
实施例32：N-甲基-1'-((3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-甲基-1'-((3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝428.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.75–8.67(m,2H),8.03–7.94(m,3H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.49(d,J＝2.7Hz,1H),6.46–6.40(m,1H),3.61(s,2H),3.13(q,J＝2.9Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(s,2H),2.49(s,3H)。
实施例33：5-(4-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺
5-(4-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝453.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.40(q,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.09–8.00(m,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.43–7.30(m,2H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),3.60(s,2H),3.33(s,4H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.58(t,J＝4.9Hz,4H)。
实施例34：1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝464.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.64(q,J＝4.8Hz,1H),8.57(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),8.00–7.95(m,2H),7.93–7.86(m,2H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),6.57(d,J＝3.3Hz,1H),6.13(t,J＝3.4Hz,1H),3.65–3.53(m,2H),3.20(dd,J＝17.6,4.2Hz,1H),3.04–2.88(m,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.58(dd,J＝10.8,3.9Hz,1H),2.53–2.47(m,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例35：N-甲基-5-(4-(4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺
N-甲基-5-(4-(4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝418.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.56(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.11(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.45–7.41(m,2H),7.28(s,1H),3.61(td,J＝6.6,3.8Hz,2H),3.13(qd,J＝7.4,4.2Hz,4H),2.79(d,J＝4.9Hz,3H),2.57(s,4H)。
实施例36：N-甲基-1'-((4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
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N-甲基-1'-((4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝415.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.75–8.67(m,2H),8.55(d,J＝1.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.05–7.93(m,2H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),6.47–6.41(m,1H),3.74(s,2H),3.21(s,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.59(s,2H),2.53(d,J＝2.1Hz,2H)。
实施例37：N,3'-二甲基-1'-(4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N,3'-二甲基-1'-(4-氧代-4,5-二氢咪唑并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝429.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝1.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.03–7.91(m,2H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.19(t,J＝3.4Hz,1H),3.71(d,J＝13.5Hz,1H),3.60(d,J＝13.6Hz,1H),3.17(s,2H),3.06–2.94(m,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.37(s,1H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例38：5-(4-(((2S，3aS)-2-氟-4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺
5-(4-(((2S，3aS)-2-氟-4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝439.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.39(q,J＝4.7Hz,1H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(q,J＝5.2Hz,1H),3.71(dd,J＝21.0,11.8Hz,1H),3.59–3.46(m,2H),3.41(s,2H),3.31(d,J＝10.2Hz,4H),3.17(d,J＝5.1Hz,2H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.69–2.53(m,2H),2.37–2.14(m,2H)。
实施例39：1'-(((2S，3aS)-2-氟-4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-(((2S，3aS)-2-氟-4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝436.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.75–8.66(m,2H),7.98(d,J＝2.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.41(d,J＝3.7Hz,1H),3.77–3.62(m,2H),3.51(d,J＝7.2Hz,2H),3.20–3.12(m,1H),3.09(q,J＝3.0Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.66(q,J＝7.9,6.8Hz,3H),2.64–2.48(m,3H),2.25–2.15(m,1H)。
实施例40：(S)-N-甲基-5-(4-((4'-氧代-3'-，3'-，4'-，5'-四氢-1'-吡咯并[环丙烷-1,2'-吡咯并[1,2-a]喹喔啉]-7'-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺
(S)-N-甲基-5-(4-((4'-氧代-3'-，3'-，4'-，5'-四氢-1'-吡咯并[环丙烷-1,2'-吡咯并[1,2-a]喹喔啉]-7'-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝447.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.32(q,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.37(d,J＝7.8Hz,1H),3.77(dd,J＝9.9,6.7Hz,1H),3.31(s,2H),3.23(t,J＝5.1Hz,5H),3.03(d,J＝9.2Hz,1H),2.71(d,J＝4.8Hz,3H),2.40(d,J＝5.1Hz,4H),2.10(dd,J＝12.2,9.9Hz,1H),1.81(dd,J＝12.2,6.7Hz,1H),0.71–0.59(m,2H),0.59–0.49(m,2H)。
实施例41：(S)-N-甲基-1'-((4'-氧代-3'-，3'-，4'-，5'-四氢-1'-H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯并[1,2-a]喹喔啉]-7'-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
(S)-N-甲基-1'-((4'-氧代-3'-，3'-，4'-，5'-四氢-1'-H-螺[环丙烷-1,2'-吡咯并[1,2-a]喹喔啉]-7'-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝447.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.69–8.51(m,3H),7.97–7.84(m,2H),6.81–6.73(m,2H),6.40–6.27(m,2H),3.77(dd,J＝9.9,6.6Hz,1H),3.39(s,2H),3.21(d,J＝9.2Hz,2H),3.07–2.96(m,3H),2.74(d,J＝4.8Hz,3H),2.58(q,J＝5.9Hz,2H),2.47(s,1H),2.10(dd,J＝12.3,9.9Hz,1H),1.81(dd,J＝12.3,6.6Hz,1H),0.72–0.60(m,2H),0.60–0.49(m,2H)。
实施例42：5-(4-(((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺
5-(4-(((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝435.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.40(q,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),8.18(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.05(d,J＝10.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.44–7.35(m,2H),7.04(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),6.70(dd,J＝3.8,2.8Hz,1H),3.61(s,2H),3.34(s,4H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.59(t,J＝5.0Hz,4H)。
实施例43：1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝432.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.75–8.67(m,2H),8.18(dd,J＝3.0,1.5Hz,1H),8.05(d,J＝10.8Hz,1H),7.99(t,J＝1.9Hz,2H),7.41(d,J＝6.9Hz,1H),7.03(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.70(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),6.44(t,J＝3.5Hz,1H),3.68(s,2H),3.19(q,J＝2.9Hz,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.60–2.52(m,2H)。
实施例44：1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝446.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.63(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.17(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.05(d,J＝10.8Hz,1H),8.00–7.91(m,2H),7.42(d,J＝6.8Hz,1H),7.03(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),6.70(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),6.18(t,J＝3.5Hz,1H),3.73–3.60(m,2H),3.32–3.22(m,1H),3.08–2.94(m,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.64(dd,J＝11.1,4.3Hz,1H),2.54(dd,J＝11.1,3.8Hz,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例45：1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝446.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.62(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.03(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.93(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝1.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.59(d,J＝3.3Hz,1H),6.17(t,J＝3.3Hz,1H),3.64(d,J＝13.4Hz,1H),3.52(d,J＝13.4Hz,1H),3.28–3.18(m,1H),3.03–2.91(m,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.56(dd,J＝11.1,4.1Hz,2H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例46：1'-((3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝449.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.69–8.61(m,2H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.99–7.87(m,2H),7.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.40–6.33(m,1H),3.61(s,2H),3.08(q,J＝3.0Hz,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H),2.50(d,J＝6.6Hz,2H)。
实施例47：N-甲基-1'-(4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-甲基-1'-(4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝415.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.59–8.51(m,2H),7.98–7.89(m,2H),7.88–7.78(m,2H),7.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),6.30–6.24(m,1H),3.52(s,2H),3.00(p,J＝3.0,2.5Hz,2H),2.66(d,J＝4.9Hz,3H),2.55(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(dt,J＝6.9,3.7Hz,2H)。
实施例48：N,3'-二甲基-1'-(4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N,3'-二甲基-1'-(4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝429.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.56(q,J＝4.8Hz,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.86–7.76(m,2H),7.30(d,J＝1.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),6.04(t,J＝3.3Hz,1H),3.60–3.39(m,2H),3.15–2.96(m,2H),2.91–2.78(m,2H),2.67(d,J＝4.9Hz,3H),2.46(dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例49：1'-((2-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝449.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.76–8.69(m,2H),8.06–7.96(m,3H),7.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.26(s,1H),6.45(s,1H),3.70(s,2H),3.17(s,2H),2.82(d,J＝4.7Hz,3H),2.72(t,J＝4.7Hz,2H),2.58(s,3H)。
实施例50：N-甲基-1'-((3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-甲基-1'-((3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝429.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.69–8.60(m,2H),8.01–7.86(m,3H),7.81(s,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.38–6.32(m,1H),3.58(s,2H),3.07(q,J＝3.0Hz,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(dt,J＝7.9,3.6Hz,2H),2.36(s,3H)。
实施例51：1 1'-((3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝463.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),8.02–7.91(m,2H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.20(t,J＝3.3Hz,1H),3.74–3.57(m,2H),3.26(dd,J＝16.5,3.9Hz,2H),3.06–2.93(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.62(dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例52：1'-((2-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
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1'-((2-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝463.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.02–7.92(m,2H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.24(s,1H),6.20(t,J＝3.3Hz,1H),3.80–3.57(m,2H),3.24(d,J＝3.9Hz,2H),3.07–2.95(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.63(dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例53：N,3'-二甲基-1'-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N,3'-二甲基-1'-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝443.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),8.00–7.92(m,2H),7.87(s,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.19(t,J＝3.3Hz,1H),3.59(d,J＝13.5Hz,2H),3.30–3.20(m,1H),3.05–2.94(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.64–2.54(m,2H),2.43(s,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例54：N,3'-二甲基-1'-((2-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N,3'-二甲基-1'-((2-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝443.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.67–8.62(m,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),8.02–7.92(m,2H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.93(s,1H),6.20(t,J＝3.2Hz,1H),3.70(d,J＝13.5Hz,2H),3.61(d,J＝13.5Hz,1H),3.06–2.94(m,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.62(dd,J＝11.1,4.2Hz,2H),2.43(s,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例55：1'-((9-氟-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((9-氟-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝433.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),8.76–8.67(m,2H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.04–7.94(m,2H),7.26(s,1H),7.18(td,J＝6.1,1.7Hz,2H),6.44(t,J＝3.5Hz,1H),3.67(s,2H),3.17(q,J＝3.0Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.61–2.54(m,2H)。
实施例56：1'-((9-氟-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((9-氟-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝447.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),8.77(q,J＝4.8Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.08–7.98(m,2H),7.34(s,1H),7.29–7.21(m,2H),6.26(t,J＝3.4Hz,1H),3.82–3.59(m,2H),3.31(d,J＝4.1Hz,1H),3.13–3.00(m,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.71–2.61(m,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例57：7-((4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-((4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝374.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.17(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.02(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.68(dd,J＝3.9,2.7Hz,1H),6.62(d,J＝1.2Hz,1H),5.98–5.92(m,1H),3.63(s,2H),3.51(s,3H),3.42–3.37(m,2H),3.13(q,J＝3.0Hz,2H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.16(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例58：1'-(1-(3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-(1-(3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝446.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.73–8.66(m,2H),8.05(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),8.03–7.93(m,3H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H),6.43(s,1H),3.55(q,J＝6.5Hz,1H),3.39(q,J＝7.0Hz,2H),3.30–3.28(m,1H),3.14–3.04(m,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.62(ddd,J＝22.5,10.8,5.6Hz,2H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例59：1'-(1-(3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-(1-(3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝460.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.71(q,J＝4.9Hz,1H),8.62(dd,J＝12.5,2.2Hz,1H),8.04(ddd,J＝5.2,3.3,2.0Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.93(ddd,J＝8.2,6.1,2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.19(ddd,J＝7.5,5.5,1.8Hz,1H),6.60(dd,J＝3.2,1.3Hz,1H),6.20(dt,J＝35.1,3.2Hz,1H),3.56(d,J＝6.7Hz,1H),3.51–3.42(m,1H),3.11(q,J＝3.0Hz,1H),3.02–2.85(m,2H),2.82(dd,J＝4.8,1.1Hz,3H),2.59(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H),0.94(dd,J＝10.2,6.8Hz,3H)。
实施例60：N-甲基-1'-(1-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-甲基-1'-(1-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝443.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),8.67–8.59(m,2H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,2H),7.81(s,1H),7.32(d,J＝1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.39–6.32(m,1H),3.51(q,J＝6.6Hz,1H),3.21(d,J＝3.5Hz,1H),3.08–2.97(m,1H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.57(dh,J＝16.9,5.5Hz,2H),2.46–2.44(m,2H),2.37(s,3H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例61：N,3'-二甲基-1'-(1-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N,3'-二甲基-1'-(1-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝457.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.70(q,J＝4.8Hz,1H),8.62(dd,J＝12.2,2.2Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.1,5.6,2.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.39(dd,J＝5.5,1.7Hz,1H),7.27(td,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.28–6.09(m,1H),3.53(dq,J＝27.9,6.1,5.7Hz,1H),3.17(s,1H),3.13–3.07(m,1H),3.01–2.91(m,1H),2.82(dd,J＝5.0,1.2Hz,3H),2.57(td,J＝10.8,10.4,4.5Hz,1H),2.43(s,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(dd,J＝9.1,6.8Hz,3H)。
实施例62：1'-(1-(3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-(1-(3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝463.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.74–8.66(m,2H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,2H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.46–6.40(m,1H),3.60(q,J＝6.6Hz,1H),3.29(d,J＝3.4Hz,2H),3.15–3.04(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.63(qt,J＝11.1,5.4Hz,2H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例63：1'-(1-(3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-(1-(3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝477.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(q,J＝4.8Hz,1H),8.63(dd,J＝12.2,2.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.07(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.01–7.89(m,2H),7.41(dd,J＝5.4,1.7Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.5,6.7,1.7Hz,1H),6.29–6.07(m,1H),3.59(q,J＝6.5Hz,1H),3.51(dd,J＝13.5,5.9Hz,1H),3.11(t,J＝2.7Hz,1H),2.98(dt,J＝17.7,2.8Hz,2H),2.82(dd,J＝4.9,1.2Hz,3H),2.57(dd,J＝9.4,4.5Hz,1H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(dd,J＝8.5,6.8Hz,3H)。
实施例64：1'-((3,8-二甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,8-二甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝443.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.76–8.67(m,2H),8.04–7.94(m,2H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(s,1H),6.49–6.43(m,1H),3.61(s,2H),3.20(d,J＝3.2Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.57(s,2H),2.43(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例65：1'-((3,8-二甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,8-二甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝443.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.02–7.90(m,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(s,1H),6.19(t,J＝3.4Hz,1H),3.58(s,2H),3.24(dd,J＝16.7,4.1Hz,2H),3.03–2.91(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.59(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.42(s,6H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例66：1'-((3-氯-8-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-8-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝463.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.71(q,J＝5.1,3.9Hz,2H),8.19(s,1H),8.05–7.94(m,2H),7.92(s,1H),7.41(s,1H),6.46(d,J＝3.6Hz,1H),3.63(s,2H),3.21(q,J＝3.0Hz,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.72(t,J＝5.5Hz,2H),2.58(s,2H),2.42(s,3H)。
实施例67：1'-((3-氯-8-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-8-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝477.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,0H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.04–7.92(m,2H),7.93(s,1H),7.38(s,1H),6.21(t,J＝3.3Hz,1H),3.61(s,2H),3.24(d,J＝3.9Hz,1H),3.06–2.96(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.62(qd,J＝11.1,3.9Hz,2H),2.45(s,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例68：1'-((3,9-二甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,9-二甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝443.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.75–8.67(m,2H),8.04–7.94(m,2H),7.90(s,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.09–7.04(m,1H),6.46–6.40(m,1H),3.61(s,2H),3.14(d,J＝3.3Hz,2H),2.87(s,3H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(s,2H),2.45(s,3H)。
实施例69：1'-((3,9-二甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,9-二甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝457.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.64(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),8.04–7.91(m,2H),7.89(s,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),6.19(t,J＝3.2Hz,1H),3.68–3.49(m,2H),3.24(dd,J＝16.9,3.8Hz,1H),3.00(dt,J＝17.2,2.8Hz,2H),2.86(s,3H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.63–2.53(m,2H),2.45(s,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例70：1'-((3-氯-9-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-9-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝463.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.71(h,J＝4.0,3.3Hz,2H),8.22(s,1H),8.04–7.94(m,2H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.44(t,J＝3.6Hz,1H),3.62(s,2H),3.15(d,J＝3.2Hz,2H),2.86(s,3H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.57(s,2H)。
实施例71：1'-((3-氯-9-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-9-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝477.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.02–7.92(m,2H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.20(t,J＝3.3Hz,1H),3.73–3.52(m,2H),3.29–3.15(m,2H),3.05–2.96(m,2H),2.85(s,3H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.61(dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例72：1'-((8-甲氧基-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-甲氧基-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝459.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.76–8.67(m,2H),8.05–7.95(m,2H),7.88(s,1H),7.60(s,1H),7.47(s,1H),6.46(t,J＝3.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.65(s,2H),3.21(q,J＝2.9Hz,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.62–2.56(m,2H),2.43(s,3H)。
实施例73：1'-((8-甲氧基-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-甲氧基-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝473.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.72(q,J＝4.8Hz,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.05–7.92(m,2H),7.89(s,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),6.21(t,J＝3.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.64(s,2H),3.27(d,J＝3.9Hz,1H),3.09–2.97(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.66(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),2.56(dd,J＝11.2,3.9Hz,2H),2.44(s,3H),1.06(s,0H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例74：1'-((3-氯-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝479.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.60–8.46(m,2H),8.05(s,1H),7.89–7.79(m,2H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),6.31(t,J＝3.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.51(s,2H),3.07(q,J＝3.0Hz,2H),2.66(d,J＝4.9Hz,3H),2.57(t,J＝5.6Hz,2H),2.44(s,2H)。
实施例75：1'-((3-氯-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝479.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.56(q,J＝4.8Hz,1H),8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.89–7.76(m,2H),7.46(s,1H),7.38(s,1H),6.05(t,J＝3.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.52–3.48(m,2H),3.15–3.09(m,1H),3.02–2.82(m,2H),2.67(d,J＝4.9Hz,3H),2.46(ddd,J＝42.3,11.2,4.1Hz,2H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例76：1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-(羟甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-(羟甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝462.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.67(t,J＝1.5Hz,1H),8.05(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),8.04–7.94(m,3H),7.29(d,J＝1.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),6.30(dd,J＝4.3,2.3Hz,1H),4.62(s,1H),3.63(s,2H),3.52(t,J＝9.7Hz,1H),3.29(dd,J＝12.5,4.1Hz,2H),3.08(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),2.97–2.87(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.42(dd,J＝11.1,3.6Hz,1H)。
实施例77：1'-(1-(3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)乙基)-3'-(羟甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-(1-(3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)乙基)-3'-(羟甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝476.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.72–8.67(m,1H),8.65(dt,J＝9.0,1.6Hz,1H),8.04(t,J＝3.9Hz,1H),8.02–7.92(m,3H),7.28(dd,J＝4.4,1.8Hz,2H),7.17(dt,J＝8.5,1.9Hz,2H),6.60(d,J＝3.2Hz,2H),6.36–6.21(m,2H),4.57(dt,J＝67.5,5.1Hz,1H),3.56(td,J＝6.5,2.7Hz,1H),3.48(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),3.33–3.23(m,1H),3.17(d,J＝5.0Hz,2H),3.13–3.00(m,1H),2.95(dq,J＝17.9,2.6Hz,1H),2.82(dd,J＝4.8,1.2Hz,3H),2.29(ddd,J＝67.7,11.2,3.6Hz,1H),1.37(dd,J＝10.1,6.6Hz,3H)。
实施例78：3'，3'-二氟-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
3'，3'-二氟-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝468.1；11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.78(q,J＝4.8Hz,1H),8.72(t,J＝1.4Hz,1H),8.11–8.00(m,4H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.61(d,J＝3.3Hz,1H),3.76(s,2H),3.31(d,J＝4.8Hz,2H),3.07(t,J＝11.8Hz,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例79：3'，3'-二氟-1'-(1-(3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
3'，3'-二氟-1'-(1-(3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝482.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19–11.14(m,1H),8.77(q,J＝4.8Hz,1H),8.71(t,J＝1.5Hz,1H),8.10–8.00(m,4H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.86(s,1H),6.61(d,J＝3.3Hz,1H),3.79(q,J＝6.6Hz,1H),3.29–3.16(m,2H),2.99(q,J＝11.4Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例80：3'-氟-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
3'-氟-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝450.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.76(dd,J＝11.3,3.6Hz,2H),8.13–8.04(m,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.77(dt,J＝4.6,2.1Hz,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),5.67(d,J＝48.9Hz,1H),3.74–3.63(m,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),3.13(t,J＝3.6Hz,1H),2.97(dd,J＝18.1,12.1Hz,1H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.74–2.58(m,1H)。
实施例81：3'-氟-1'-(1-(3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
3'-氟-1'-(1-(3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)乙基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝464.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(d,J＝14.0Hz,1H),8.75(td,J＝6.6,5.3,3.1Hz,2H),8.04(dddt,J＝19.9,6.3,3.9,2.2Hz,4H),7.28(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.22(dt,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.85–6.69(m,1H),6.61(d,J＝3.3Hz,1H),3.77–3.50(m,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),3.09–2.94(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.64(dd,J＝29.3,11.8Hz,1H),1.39(dd,J＝6.7,4.2Hz,3H)。
实施例82：3'-氟-N-甲基-1'-(1-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
3'-氟-N-甲基-1'-(1-(3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝461.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.78–8.71(m,2H),8.12–7.97(m,3H),7.89(s,1H),7.38(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),7.30(dt,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.76(dt,J＝33.0,3.2Hz,1H),3.76–3.54(m,2H),3.17(d,J＝3.8Hz,1H),3.09–2.94(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.73–2.55(m,1H),2.44(s,3H),1.40(dd,J＝6.7,4.0Hz,3H)。
实施例83：1'-(1-(3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-3'-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-(1-(3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)乙基)-3'-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝481.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.79–8.69(m,2H),8.21(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,2H),8.01(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),7.35(dt,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.83–6.70(m,1H),5.63(dd,J＝48.8,37.3Hz,1H),3.71(dd,J＝23.2,6.7Hz,1H),3.26–3.16(m,1H),3.12–2.96(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.74–2.54(m,1H),1.40(dd,J＝6.7,4.0Hz,3H)。
实施例84：1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲氧基-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲氧基-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝462.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.72(q,J＝4.8Hz,1H),8.68(t,J＝1.4Hz,1H),8.05(t,J＝4.0Hz,1H),8.05–7.94(m,3H),7.28(d,J＝1.7Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),6.52(t,J＝3.6Hz,1H),4.41(s,1H),3.73–3.58(m,2H),3.29(dd,J＝18.0,4.4Hz,1H),3.23(s,3H),3.01–2.92(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.60(dd,J＝12.2,3.8Hz,1H)。
实施例85：5-(1-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺
5-(1-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝447.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.96(s,2H),8.84(q,J＝4.7Hz,1H),8.05(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),6.33(t,J＝3.3Hz,1H),3.71–3.53(m,2H),3.32–3.22(m,1H),3.07–2.97(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.58(td,J＝12.3,11.8,3.9Hz,2H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例86：1'-((8-氟-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-氟-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝447.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.76–8.68(m,2H),8.06–7.95(m,2H),7.93(d,J＝0.8Hz,1H),7.82(d,J＝10.0Hz,1H),7.48(d,J＝6.6Hz,1H),6.48–6.42(m,1H),3.71(s,2H),3.21(q,J＝2.9Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,2H),2.44(s,3H)。
实施例87：1'-((8-氟-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-氟-3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝461.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.72(q,J＝4.8Hz,1H),8.64(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),8.01–7.95(m,2H),7.95–7.92(m,1H),7.82(d,J＝10.0Hz,1H),7.51(d,J＝6.6Hz,1H),6.20(t,J＝3.6Hz,1H),3.76–3.67(m,2H),3.29–3.24(m,1H),3.10–2.98(m,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.67(dd,J＝11.1,4.3Hz,1H),2.57(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),2.43(s,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例88：1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-氟-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-氟-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝468.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.79–8.71(m,2H),8.13–8.04(m,3H),8.02(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.77(dt,J＝4.8,2.1Hz,1H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),5.68(d,J＝48.7Hz,1H),3.73(s,2H),3.51–3.40(m,1H),3.18(ddd,J＝16.3,13.0,2.8Hz,1H),3.01(dd,J＝18.2,12.2Hz,1H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.72(ddd,J＝32.1,13.0,3.2Hz,1H)。
实施例89：3'-氟-N-甲基-1'-((3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
3'-氟-N-甲基-1'-((3-甲基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝447.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.73–8.64(m,2H),8.03(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.96(t,J＝8.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.70(dt,J＝4.6,2.1Hz,1H),5.60(d,J＝48.7Hz,1H),3.64(s,2H),3.41–3.31(m,1H),3.11(ddd,J＝16.3,13.0,2.8Hz,1H),2.90(dd,J＝18.3,12.1Hz,1H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.61(ddd,J＝32.6,13.0,3.1Hz,1H),2.36(s,3H)。
实施例90：1'-((3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-氟-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-氟-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝467.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.69(dd,J＝10.2,3.6Hz,2H),8.15(s,1H),8.09–7.98(m,2H),7.95(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.74–6.68(m,1H),5.61(d,J＝48.8Hz,1H),3.67(s,2H),3.37(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),3.10(d,J＝14.3Hz,1H),2.91(dd,J＝18.3,12.2Hz,1H),2.75(d,J＝4.9Hz,3H),2.68–2.55(m,1H)。
实施例91：1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲氧基-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲氧基-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝480.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.72(q,J＝4.8Hz,1H),8.66(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),8.10–7.99(m,2H),8.03–7.94(m,2H),7.38(d,J＝6.8Hz,1H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),6.51(t,J＝3.5Hz,1H),4.43(s,1H),3.69(s,2H),3.30(dd,J＝17.9,4.4Hz,1H),3.23(s,3H),2.99(ddd,J＝16.0,6.8,3.3Hz,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.66(dd,J＝12.1,3.9Hz,1H)。
实施例92：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝450.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.74–8.66(m,2H),8.08(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),7.97(t,J＝1.9Hz,2H),7.90–7.83(m,1H),7.24(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),6.41(t,J＝3.5Hz,1H),3.70(s,2H),3.17(q,J＝3.0Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.54(s,2H)。
实施例93：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝450.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.65(q,J＝4.8Hz,1H),8.58–8.52(m,1H),8.01(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),7.93–7.84(m,2H),7.80(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.18(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),6.58(d,J＝3.3Hz,1H),6.10(t,J＝3.5Hz,1H),3.62(s,2H),3.23–3.13(m,1H),3.01–2.84(m,2H),2.76(d,J＝4.9Hz,3H),2.60–2.46(m,2H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例94：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-氟-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-氟-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝468.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.78–8.69(m,2H),8.12–8.05(m,2H),8.01(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),6.76(dt,J＝4.5,2.1Hz,1H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),5.66(d,J＝48.5Hz,1H),3.77(s,2H),3.53–3.42(m,1H),3.24–3.12(m,1H),3.02(dd,J＝18.2,12.2Hz,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.76–2.61(m,1H)。
实施例95：1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝463.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.59–8.46(m,2H),8.01(d,J＝3.8Hz,1H),7.89–7.79(m,2H),7.44(s,1H),7.34(s,1H),6.34–6.27(m,1H),3.75(s,3H),3.49(s,2H),3.06(q,J＝2.9Hz,2H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),2.56(t,J＝5.6Hz,2H),2.47–2.40(m,2H)。
实施例96：1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝477.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.72(q,J＝4.8Hz,1H),8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(d,J＝3.8Hz,1H),8.03–7.92(m,2H),7.62(s,1H),7.53(s,1H),6.21(t,J＝3.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.65(s,2H),3.33–3.24(m,2H),3.10–2.98(m,2H),2.82(d,J＝4.7Hz,3H),2.66(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例97：3'-氟-1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
3'-氟-1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝481.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.81–8.71(m,2H),8.19(d,J＝3.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(s,1H),6.79(dt,J＝4.4,2.1Hz,1H),5.69(d,J＝48.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.73(s,2H),3.25–3.12(m,2H),3.08–2.98(m,1H),2.83(d,J＝4.8Hz,6H),2.80–2.64(m,2H)。
实施例98：1'-((8-环丙基-3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
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1'-((8-环丙基-3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝472.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.64(p,J＝4.1,3.6Hz,2H),8.14–8.04(m,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.24(s,1H),6.50(d,J＝3.2Hz,1H),6.39(d,J＝3.5Hz,1H),3.69(s,2H),3.14(q,J＝3.0Hz,2H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.50(d,J＝5.2Hz,2H),2.08(tt,J＝8.4,5.4Hz,1H),0.92–0.81(m,2H),0.72(td,J＝6.0,4.2Hz,2H)。
实施例99：1'-((8-环丙基-3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-环丙基-3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝486.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.72(q,J＝4.8Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(t,J＝3.9Hz,1H),8.02–7.91(m,2H),7.55(s,1H),7.29(s,1H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),6.21(t,J＝3.4Hz,1H),3.73(d,J＝2.1Hz,2H),3.28(dd,J＝17.2,4.1Hz,1H),3.07–2.93(m,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.60(qd,J＝11.2,3.9Hz,2H),2.22(td,J＝8.4,4.3Hz,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(dd,J＝7.2,5.2Hz,2H),0.80(tt,J＝6.3,3.7Hz,2H)。
实施例100：1'-((8-环丙基-3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-氟-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-环丙基-3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-氟-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝490.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.80–8.70(m,2H),8.17(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),8.10(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.29(s,1H),6.79(dt,J＝4.6,2.0Hz,1H),6.58(d,J＝3.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.62(s,0H),3.82(s,2H),3.46(ddd,J＝18.4,8.0,4.8Hz,1H),3.18(ddd,J＝16.3,12.9,2.9Hz,1H),3.02(dd,J＝18.3,11.9Hz,1H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.74(ddd,J＝32.1,13.1,3.3Hz,1H),2.22(ddd,J＝8.4,7.0,4.2Hz,1H),0.95(dd,J＝8.4,3.9Hz,2H),0.89–0.75(m,2H)。
实施例101：1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝462.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.60–8.52(m,2H),8.00(dd,J＝4.7,3.3Hz,1H),7.89–7.79(m,2H),7.45(s,1H),7.20(s,1H),6.46(d,J＝3.3Hz,1H),6.33–6.26(m,1H),3.76–3.72(m,3H),3.46(s,2H),3.04(t,J＝3.1Hz,2H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),2.54(t,J＝5.5Hz,2H),2.42(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例102：1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝476.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.57(q,J＝4.8Hz,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),7.87–7.75(m,2H),7.46(s,1H),7.24(s,1H),6.46(d,J＝3.2Hz,1H),6.04(t,J＝3.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.45(s,2H),3.09(d,J＝3.8Hz,1H),3.02(s,1H),2.93–2.80(m,2H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),2.48(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例103：3'-氟-1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
3'-氟-1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝480.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.76(dd,J＝8.3,3.5Hz,2H),8.17(dd,J＝4.7,3.4Hz,1H),8.09(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),8.02(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.34(s,1H),6.77(dt,J＝4.5,2.1Hz,1H),6.62(d,J＝3.3Hz,1H),5.67(d,J＝48.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.68(s,2H),3.22–3.09(m,2H),2.99(dd,J＝18.3,12.0Hz,1H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.70(ddd,J＝31.6,12.9,3.2Hz,1H)。
实施例104：1'-((7-氟-6-氧代-5,6-二氢吡啶[4,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((7-氟-6-氧代-5,6-二氢吡啶[4,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝433.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),9.17(s,1H),8.76–8.67(m,2H),8.19(dd,J＝4.5,3.3Hz,1H),8.05–7.93(m,2H),7.33(s,1H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),6.49–6.40(m,1H),3.74(s,2H),3.21(q,J＝3.0Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H),2.66–2.56(m,2H)。
实施例105：1'-((7-氟-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((7-氟-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[4,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝447.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),9.17(d,J＝1.5Hz,1H),8.72(q,J＝4.9Hz,1H),8.65(s,1H),8.19(d,J＝4.1Hz,1H),8.03–7.92(m,2H),7.37(s,1H),6.70–6.63(m,0H),6.22(d,J＝3.7Hz,1H),3.81–3.65(m,2H),3.28(d,J＝4.0Hz,1H),3.12–2.97(m,2H),2.82(dd,J＝4.8,1.4Hz,3H),2.67(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),2.58(dd,J＝10.9,3.8Hz,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例106：1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝433.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75–8.67(m,2H),8.03–7.93(m,2H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.47(d,J＝9.9Hz,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),6.46–6.40(m,1H),6.30(d,J＝1.7Hz,1H),4.40(s,1H),3.65(d,J＝5.3Hz,2H),3.23–3.17(m,2H),2.90(s,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.71(q,J＝4.2,2.8Hz,2H),2.55(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例107：1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝447.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(q,J＝5.5,4.9Hz,1H),8.68–8.61(m,1H),8.03–7.91(m,2H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.47(d,J＝10.0Hz,1H),6.91(d,J＝6.4Hz,1H),6.30(d,J＝1.8Hz,1H),6.20(t,J＝3.5Hz,1H),4.39(s,1H),3.71–3.57(m,2H),3.10–2.97(m,2H),2.89(d,J＝4.3Hz,2H),2.82(dd,J＝4.9,1.5Hz,3H),2.59(d,J＝3.9Hz,1H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例108：1'-((8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝445.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.76–8.67(m,2H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),8.04–7.95(m,2H),7.66(s,1H),7.53(s,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),6.49–6.43(m,1H),3.91(s,3H),3.66(s,2H),3.22(q,J＝2.9Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.63–2.56(m,2H)。
实施例109：1'-((8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝459.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.56(q,J＝4.8Hz,1H),8.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.87–7.74(m,2H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),6.98(d,J＝2.1Hz,1H),6.05(t,J＝3.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.50(s,2H),3.19–3.09(m,1H),2.95–2.81(m,2H),2.67(d,J＝4.9Hz,3H),2.50(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),2.40(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例110：1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝449.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.70(s,1H),8.63(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),8.02–7.92(m,3H),7.30(d,J＝1.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.61(d,J＝3.3Hz,1H),6.19(t,J＝3.4Hz,1H),3.70–3.51(m,2H),3.24(dd,J＝17.2,4.0Hz,1H),3.04–2.94(m,2H),2.62–2.47(m,2H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例111：1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝449.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.69(s,1H),8.63(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),8.18(dd,J＝3.0,1.5Hz,1H),8.06(d,J＝10.8Hz,1H),8.02–7.91(m,2H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),7.04(dd,J＝3.8,1.5Hz,1H),6.70(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),6.19(t,J＝3.5Hz,1H),3.73–3.60(m,2H),3.32–3.22(m,1H),3.08–2.95(m,2H),2.65(dd,J＝11.1,4.3Hz,1H),2.55(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H),0.98(dd,J＝6.9,4.9Hz,3H)。
实施例112：1'-((3-氯-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝496.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.63(s,1H),8.58(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.96–7.85(m,2H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),6.15(t,J＝3.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.59(s,2H),3.21(s,1H),3.03–2.92(m,2H),2.59(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),2.49(dd,J＝11.2,3.9Hz,1H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例113：N-环丙基-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-环丙基-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝472.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),8.02–7.91(m,3H),7.30(d,J＝1.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H),6.17(t,J＝3.4Hz,1H),3.68–3.52(m,2H),3.28–3.15(m,2H),3.03–2.93(m,2H),2.90(tt,J＝8.9,3.7Hz,1H),2.58(dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.68(tt,J＝6.7,2.2Hz,4H)。
实施例114：N-环丙基-1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-环丙基-1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝472.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),8.44(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.02(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),7.89(d,J＝10.8Hz,1H),7.88–7.75(m,2H),7.28(d,J＝6.8Hz,1H),6.88(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),6.54(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),6.01(t,J＝3.4Hz,1H),3.57–3.44(m,2H),3.11(dd,J＝17.9,3.9Hz,1H),2.88(dt,J＝17.4,2.8Hz,1H),2.83–2.78(m,1H),2.75(ddt,J＝11.4,7.0,4.4Hz,1H),2.49(dt,J＝11.0,4.7Hz,1H),2.40(d,J＝4.0Hz,1H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H),0.60–0.46(m,4H)。
实施例115：1'-((3-氯-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-环丙基-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氯-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-环丙基-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝519.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.68(d,J＝5.0Hz,1H),8.64–8.59(m,1H),8.21(s,1H),8.02–7.92(m,2H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),6.20(d,J＝3.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.65(s,2H),3.27(d,J＝3.8Hz,1H),3.06(dt,J＝17.3,2.7Hz,1H),3.02–2.96(m,1H),2.95–2.86(m,1H),2.66(dd,J＝11.1,4.3Hz,1H),2.55(dd,J＝11.3,4.0Hz,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.68(ddt,J＝9.2,3.9,2.2Hz,4H)。
实施例116：1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，2-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，2-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝446.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.56(q,J＝4.8Hz,1H),8.04(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H),5.72–5.66(m,1H),3.61(s,2H),3.08(q,J＝3.0Hz,2H),2.83(d,J＝4.9Hz,3H),2.66(t,J＝5.5Hz,2H),2.52(s,3H),2.34(dt,J＝7.4,3.7Hz,2H)。
实施例117：2-氟-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝450.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.64(q,J＝4.8Hz,1H),8.12–8.03(m,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.61(d,J＝3.3Hz,1H),6.27(d,J＝3.6Hz,1H),3.63(s,2H),3.14(q,J＝3.0Hz,2H),2.80(d,J＝4.9Hz,3H),2.67(t,J＝5.5Hz,2H),2.51(d,J＝1.7Hz,2H)。
实施例118：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝450.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.54(q,J＝4.8Hz,1H),8.02–7.93(m,2H),7.83(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),6.56(d,J＝3.3Hz,1H),6.16(d,J＝3.5Hz,1H),3.61(s,2H),3.09(dd,J＝7.2,3.3Hz,2H),2.72(d,J＝4.8Hz,3H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(t,J＝4.8Hz,2H)。
实施例119：1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，2-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，2-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝446.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.50(q,J＝4.8Hz,1H),8.11(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),7.98(d,J＝10.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝6.8Hz,1H),6.96(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.62(dd,J＝3.9,2.9Hz,1H),5.67–5.61(m,1H),3.61(s,2H),3.07(q,J＝3.0Hz,2H),2.76(d,J＝4.9Hz,3H),2.62(q,J＝6.5,6.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.33–2.26(m,2H)。
实施例120：2-氟-1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-1'-((8-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝446.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.57(q,J＝4.8Hz,1H),8.11(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.07–7.91(m,2H),7.86(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.9Hz,1H),6.96(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),6.63(dd,J＝3.8,2.8Hz,1H),6.20(d,J＝3.6Hz,1H),3.61(s,2H),3.13(q,J＝3.0Hz,2H),2.73(d,J＝4.8Hz,3H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,1H)。
实施例121：1'-((2-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝432.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.75–8.67(m,2H),8.24(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),8.06–7.94(m,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.43(t,J＝2.5Hz,1H),3.64(s,2H),3.14(d,J＝3.2Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(s,2H)。
实施例122：1'-((2-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝446.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.71(q,J＝4.8Hz,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(dd,J＝3.1,2.0Hz,1H),8.00–7.90(m,3H),7.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.19(t,J＝3.3Hz,1H),3.71–3.53(m,2H),3.29–3.14(m,2H),2.99(dt,J＝22.6,5.0Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.58(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例123：3'-氟-1'-(2-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
3'-氟-1'-(2-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝450.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.80–8.70(m,2H),8.25(t,J＝2.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),6.77(dt,J＝4.5,2.1Hz,1H),5.67(d,J＝48.7Hz,1H),3.70(s,2H),3.20–3.11(m,2H),2.97(dd,J＝18.2,12.1Hz,1H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.76–2.59(m,1H)。
实施例124：1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝400.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),8.03(t,J＝4.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.19–7.12(m,1H),6.91(d,J＝3.7Hz,1H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),3.64(s,2H),3.22–3.16(m,2H),2.68(t,J＝5.5Hz,2H),2.58(d,J＝5.8Hz,2H)。
实施例125：1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝418.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.91–8.85(m,1H),8.18(dt,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.02–7.89(m,2H),7.67(ddd,J＝8.4,2.3,0.9Hz,1H),7.31–7.18(m,1H),6.87(q,J＝3.4Hz,1H),6.55(dd,J＝15.3,3.3Hz,1H),3.58(d,J＝18.7Hz,2H),3.17(q,J＝3.0Hz,1H),3.11(q,J＝3.0Hz,1H),2.62(dt,J＝10.0,5.5Hz,2H),2.52(d,J＝6.6Hz,2H)。
实施例126：1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
1'-((3-氟-8-甲氧基-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝430.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.88(s,1H),8.19(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),8.10(t,J＝4.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.29(s,1H),6.89(d,J＝3.7Hz,1H),6.54(d,J＝3.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.55(s,4H),3.18(d,J＝3.2Hz,2H),2.61(d,J＝5.3Hz,2H),2.58–2.52(m,2H)。
实施例127：1'-((2,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝450.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.77–8.67(m,2H),8.26–8.20(m,1H),8.08–7.90(m,3H),7.43(d,J＝6.8Hz,1H),6.91(d,J＝1.8Hz,1H),6.43(d,J＝3.7Hz,1H),3.69(s,2H),3.19(d,J＝3.3Hz,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.57(s,2H)。
实施例128：1'-((2,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝464.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.65(q,J＝4.8Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),7.93–7.84(m,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),6.10(t,J＝3.5Hz,1H),3.64(s,2H),3.18(d,J＝17.2Hz,1H),3.03–2.84(m,2H),2.76(d,J＝4.9Hz,3H),2.60–2.46(m,2H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例129：1'-((2,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-氟-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-氟-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝468.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.71–8.63(m,2H),8.21(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),8.01(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.94(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(dt,J＝4.7,2.1Hz,1H),5.59(d,J＝48.7Hz,1H),3.72(s,2H),3.38(ddd,J＝18.4,8.1,5.0Hz,1H),3.12(ddd,J＝16.4,13.1,2.8Hz,1H),2.96(dd,J＝18.1,12.3Hz,1H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.61(ddd,J＝32.6,13.1,3.1Hz,1H)。
实施例130：N-甲基-1'-((3,8,9-三氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-甲基-1'-((3,8,9-三氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝468.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.68–8.60(m,2H),8.02–7.87(m,2H),7.73(t,J＝4.0Hz,1H),7.12(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),6.61(d,J＝3.4Hz,1H),6.40–6.33(m,1H),3.64(s,2H),3.13(d,J＝3.4Hz,2H),2.75(d,J＝4.9Hz,3H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.50(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例131：N,3'-二甲基-1'-((3,8,9-三氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N,3'-二甲基-1'-((3,8,9-三氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝482.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.64(q,J＝4.8Hz,1H),8.59–8.54(m,1H),7.95–7.84(m,2H),7.73(t,J＝3.9Hz,1H),7.14(dd,J＝6.3,2.0Hz,1H),6.61(d,J＝3.4Hz,1H),6.12(t,J＝3.5Hz,1H),3.69–3.57(m,2H),3.20(dd,J＝17.4,4.0Hz,1H),3.09–2.89(m,2H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.59(dd,J＝11.1,4.3Hz,1H),2.49(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例132：1'-((2-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
1'-((2-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝400.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.95(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.33–8.22(m,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.95–6.86(m,1H),3.66(s,2H),3.19(d,J＝3.4Hz,2H),2.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.59(s,2H)。
实施例133：1'-((2,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
1'-((2,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝418.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝4.6,3.4Hz,1H),7.83–7.76(m,1H),7.68–7.61(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),6.88–6.82(m,1H),6.58(d,J＝3.3Hz,1H),3.64(s,2H),3.14(q,J＝3.1Hz,2H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.50(dd,J＝6.4,3.3Hz,2H)。
实施例134：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-5-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-5-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝468.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.52(q,J＝4.7Hz,1H),8.47(t,J＝1.7Hz,1H),8.01(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),7.82–7.74(m,2H),7.16(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),6.58(d,J＝3.2Hz,1H),6.47–6.41(m,1H),3.63(s,2H),3.13–3.06(m,2H),2.71(d,J＝4.7Hz,3H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,2H)。
实施例135：4-(1-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
4-(1-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝467.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.16(d,J＝4.4Hz,1H),8.07(dd,J＝4.6,3.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.71–7.49(m,1H),7.37–7.28(m,2H),7.24(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),6.34(d,J＝3.8Hz,1H),3.69(s,2H),3.14(d,J＝3.4Hz,2H),2.77(d,J＝4.6Hz,3H),2.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.48(s,2H)。
实施例136：7-((4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-((4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝392.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.05(t,J＝3.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.70(s,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),5.98(d,J＝3.6Hz,1H),3.65(s,2H),3.52(s,3H),3.37(d,J＝6.9Hz,2H),3.16(q,J＝3.5,3.0Hz,2H),2.66(t,J＝5.7Hz,2H),2.17(s,3H)。
实施例137：3-氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
3-氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝393.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.49(d,J＝3.0Hz,1H),8.03(t,J＝4.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝3.0Hz,1H),7.63(ddd,J＝26.0,8.8,3.7Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.61(d,J＝3.9Hz,1H),6.59(d,J＝3.3Hz,1H),3.60(s,2H),3.11(q,J＝3.1Hz,2H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),2.59–2.54(m,2H)。
实施例138：3-氟-4-(1-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄腈
3-氟-4-(1-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝417.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.06(dd,J＝4.6,3.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(dd,J＝11.3,1.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),6.18(d,J＝3.6Hz,1H),3.63(s,2H),3.14(q,J＝3.0Hz,2H),2.67(t,J＝5.5Hz,2H),2.53(p,J＝1.9Hz,2H)。
实施例139：7-((4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,6二氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
7-((4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3,6二氟吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝410.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.91(dd,J＝4.6,3.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),6.57(s,1H),6.49(d,J＝3.3Hz,1H),5.87–5.77(m,1H),3.55(s,2H),3.36(s,3H),3.01(h,J＝3.2,2.7Hz,2H),2.51(t,J＝5.6Hz,2H),2.35(q,J＝2.0Hz,2H),2.01(s,3H)。
实施例140：1'-((2,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((2,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝468.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.62(q,J＝4.7Hz,1H),8.26(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),8.06(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),7.91(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H),6.95(d,J＝1.9Hz,1H),6.23(d,J＝3.6Hz,1H),3.71(s,2H),3.17(p,J＝3.2,2.7Hz,2H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,2H)。
实施例141：2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝450.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.62(q,J＝4.8Hz,1H),8.18(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.05(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),7.88(ddd,J＝19.3,8.2,1.5Hz,2H),7.23(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),7.08(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.71(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),6.23(t,J＝3.5Hz,1H),3.70(s,2H),3.16(q,J＝3.0Hz,2H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,2H)。
实施例142：3,6-二氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
3,6-二氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝411.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.91(t,J＝4.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),6.48(d,J＝3.3Hz,1H),6.44(d,J＝3.8Hz,1H),3.55(s,2H),3.02(d,J＝4.4Hz,2H),2.53(d,J＝5.7Hz,2H),2.40(d,J＝5.9Hz,2H)。
实施例143：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝418.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),8.09–8.03(m,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),6.94–6.88(m,1H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),3.70(s,2H),3.21(q,J＝3.1Hz,2H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(dt,J＝6.8,3.5Hz,2H)。
实施例144：4-(1-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯甲腈
4-(1-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯甲腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝435.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.07(t,J＝4.0Hz,1H),7.89–7.78(m,2H),7.66(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),6.15(d,J＝3.5Hz,1H),3.69(s,2H),3.15(q,J＝3.0Hz,2H),2.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,2H)。
实施例145：1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝400.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.93(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.23(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.18(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.74–7.68(m,1H),7.24(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),7.08(dd,J＝3.9,1.5Hz,1H),6.95–6.89(m,1H),6.71(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),3.72(s,2H),3.21(q,J＝3.1Hz,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(dt,J＝7.8,3.6Hz,2H)。
实施例146：6-氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
6-氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝393.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.38(d,J＝2.9Hz,1H),8.08(t,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝3.9Hz,1H),6.61(t,J＝3.4Hz,1H),6.50(d,J＝3.8Hz,1H),3.61(s,2H),3.10–3.04(m,2H),2.59(t,J＝5.5Hz,2H),2.48–2.38(m,2H)。
实施例147：3-氟-4-(1-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄腈
3-氟-4-(1-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苄腈的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝417.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.14(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝11.1,1.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.03(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),6.65(t,J＝3.3Hz,1H),6.07(d,J＝3.6Hz,1H),3.64(s,2H),3.09(q,J＝3.0Hz,2H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(s,2H)。
实施例148：1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,8-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝468.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.57(q,J＝4.7Hz,1H),8.04–7.95(m,3H),7.86(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),6.57(d,J＝3.3Hz,1H),6.20(dt,J＝3.8,2.1Hz,1H),3.60(s,2H),3.12(q,J＝3.0Hz,2H),2.73(d,J＝4.8Hz,3H),2.62(t,J＝5.5Hz,2H),2.45(s,2H)。
实施例149：3,8-二氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮
3,8-二氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝411.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.51(t,J＝2.2Hz,2H),8.05(dd,J＝8.0,3.4Hz,2H),7.70(tt,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.37(d,J＝6.5Hz,1H),6.68–6.62(m,2H),3.70(s,2H),3.21(s,2H),2.72(s,2H),2.60(s,2H)。
实施例150：6-氟-5-(4-(((2S，3aS)-2-氟-4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺
6-氟-5-(4-(((2S，3aS)-2-氟-4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝457.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.41(q,J＝4.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.55(dd,J＝10.6,8.0Hz,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,2H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),5.42(ddd,J＝54.8,7.7,3.4Hz,1H),3.71(dd,J＝21.0,11.9Hz,1H),3.55(q,J＝8.3,7.3Hz,1H),3.41(s,2H),3.25(dd,J＝11.9,4.5Hz,1H),3.16(dt,J＝9.4,4.1Hz,5H),2.77(d,J＝4.7Hz,3H),2.69–2.55(m,2H),2.50(s,2H),2.24(ddd,J＝33.6,14.8,7.9Hz,1H)。
实施例151：2-氟-1-(((2S，3aS)-2-氟-4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-1-(((2S，3aS)-2-氟-4-氧代-1,2,3,3a，4,5-六氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝454.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.64(q,J＝4.7Hz,1H),8.12–7.99(m,1H),7.92(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),6.92–6.84(m,2H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.25(s,1H),5.43(dt,J＝55.1,5.0Hz,1H),3.78–3.62(m,1H),3.54(t,J＝8.1Hz,1H),3.49(s,2H),3.30–3.16(m,1H),3.17(d,J＝3.0Hz,1H),3.08(q,J＝3.1Hz,2H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.62(q,J＝9.7,7.8Hz,3H),2.48(s,2H),2.24(ddd,J＝33.6,14.7,7.9Hz,1H)。
实施例152：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，2-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，2-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝464.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.49(q,J＝4.8Hz,1H),8.01(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),6.59(d,J＝3.3Hz,1H),5.63(dt,J＝3.6,1.9Hz,1H),3.65(s,2H),3.05(q,J＝2.8Hz,2H),2.75(d,J＝4.9Hz,3H),2.63(t,J＝5.5Hz,2H),2.46–2.41(m,3H),2.31–2.24(m,2H)。
实施例153：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝480.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.50(q,J＝4.8Hz,1H),8.08(t,J＝4.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),6.09(d,J＝3.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.71(s,2H),3.16(s,2H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.69(s,2H),2.47(s,2H)。
实施例154：N-(2,2-二氟环丙基)-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(2,2-二氟环丙基)-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝508.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.11(t,J＝3.7Hz,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.09–7.95(m,4H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),6.22(t,J＝3.4Hz,1H),3.74–3.54(m,2H),3.55–3.43(m,1H),3.27(d,J＝17.5Hz,1H),3.02(d,J＝20.2Hz,2H),2.58(d,J＝21.9Hz,2H),2.00–1.88(m,2H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例155：1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(3-氟环丁基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(3-氟环丁基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝504.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.94(dd,J＝12.2,8.1Hz,1H),8.49(s,1H),7.89(t,J＝3.9Hz,1H),7.82(ddd,J＝16.3,9.3,6.8Hz,3H),7.14(d,J＝1.7Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.45(d,J＝3.2Hz,1H),6.02(d,J＝3.6Hz,1H),5.27–4.59(m,1H),4.55–3.81(m,1H),3.55–3.34(m,2H),3.09(dd,J＝17.3,4.0Hz,1H),2.89–2.77(m,2H),2.48–2.39(m,2H),2.39–2.23(m,4H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例156：N-(3,3-二氟环丁基)-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
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N-(3,3-二氟环丁基)-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝522.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.20(d,J＝7.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.01–7.86(m,4H),7.23(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),6.14(s,1H),4.27(tdt,J＝11.1,7.8,3.8Hz,1H),3.64–3.45(m,4H),3.08(qd,J＝7.3,4.1Hz,2H),2.83(dt,J＝16.4,8.5Hz,4H),2.52(s,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例157：N-(2,2-二氟乙基)-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(2,2-二氟乙基)-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝496.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.96(t,J＝6.3Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.88(m,4H),7.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.54(d,J＝3.3Hz,1H),6.16(t,J＝3.3Hz,1H),6.01(dt,J＝56.1,4.1Hz,1H),3.64(dddd,J＝17.3,13.0,9.2,5.2Hz,3H),3.49(d,J＝13.4Hz,1H),3.19(dd,J＝17.4,3.1Hz,1H),2.99–2.89(m,2H),2.57–2.46(m,2H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例158：1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝514.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.22(t,J＝6.7Hz,1H),8.63(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),8.01–7.88(m,4H),7.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.11(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.54(d,J＝3.3Hz,1H),6.16(q,J＝4.2,3.6Hz,1H),4.08–3.95(m,2H),3.63–3.47(m,2H),3.24–3.15(m,1H),3.00–2.90(m,2H),2.58–2.45(m,2H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例159：1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-3'-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝490.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.65(dd,J＝6.3,3.8Hz,2H),8.00(tdd,J＝17.6,8.1,3.1Hz,4H),7.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝3.3Hz,1H),6.19(t,J＝3.3Hz,1H),3.70–3.53(m,2H),3.48(d,J＝2.9Hz,4H),3.27(s,3H),3.23(s,1H),2.99(t,J＝13.3Hz,2H),2.56(d,J＝17.4Hz,2H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例160：N-乙基-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-乙基-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-3'-甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝460.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.68(t,J＝6.1Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.01–7.83(m,4H),7.22(d,J＝1.7Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),6.10(t,J＝3.4Hz,1H),3.61–3.43(m,2H),3.29–3.21(m,2H),3.16(dd,J＝17.3,4.0Hz,1H),2.91(dt,J＝22.2,4.8Hz,2H),2.54–2.39(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例161：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(2,2-二氟环丙基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝530.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.04(t,J＝3.6Hz,1H),8.14–8.05(m,2H),7.95(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),6.26(d,J＝3.8Hz,1H),3.70(s,2H),3.52–3.40(m,2H),3.18(s,2H),2.69(d,J＝5.7Hz,2H),2.02–1.88(m,2H)。
实施例162：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-(3-氟环丁基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-(3-氟环丁基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝526.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.99(dd,J＝8.1,3.9Hz,1H),8.11–8.03(m,2H),7.94–7.83(m,2H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),6.25(d,J＝4.4Hz,1H),5.28(dtt,J＝57.2,6.3,3.4Hz,1H),4.84(dt,J＝56.8,6.8Hz,1H),4.70–4.56(m,1H),4.06–3.92(m,1H),3.71(s,2H),3.18(s,2H),2.68(dt,J＝12.8,4.4Hz,4H),2.48–2.39(m,2H)。
实施例163：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝544.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.99(dd,J＝8.1,3.9Hz,1H),8.11–8.03(m,2H),7.94–7.83(m,2H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),6.25(d,J＝4.4Hz,1H),5.28(dtt,J＝57.2,6.3,3.4Hz,1H),4.84(dt,J＝56.8,6.8Hz,1H),4.70–4.56(m,1H),4.06–3.92(m,1H),3.71(s,2H),3.18(s,2H),2.68(dt,J＝12.8,4.4Hz,4H),2.48–2.39(m,2H)。
实施例164：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝518.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.97(t,J＝6.3Hz,1H),8.15–8.05(m,2H),7.96(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.28–7.20(m,1H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),6.27(d,J＝3.8Hz,1H),6.19–6.09(m,1H),4.01(s,1H),3.82–3.58(m,5H),3.18(q,J＝2.9Hz,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例165：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝536.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),9.24(t,J＝6.6Hz,1H),8.16–8.05(m,2H),7.98(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),6.28(d,J＝3.6Hz,1H),4.15–3.99(m,2H),3.71(s,2H),3.35(s,2H),3.19(s,2H),2.70(q,J＝7.3,6.4Hz,2H)。
实施例166：1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝512.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.57(d,J＝5.1Hz,1H),8.09(td,J＝7.8,4.7Hz,2H),7.97–7.84(m,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),6.26(d,J＝4.1Hz,1H),3.71(s,2H),3.46(q,J＝4.4,3.5Hz,6H),3.26(s,3H),3.21–3.11(m,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例167：N-环丙基-1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-环丙基-1'-((3,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-2-氟-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝512.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.08(dt,J＝10.2,5.5Hz,2H),7.95–7.84(m,2H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),6.66(d,J＝3.3Hz,1H),6.25(s,1H),3.71(s,2H),3.34(s,2H),3.18(s,2H),2.89(q,J＝5.8Hz,1H),2.70(s,2H),0.76–0.64(m,4H)。
实施例168：N-(2,2-二氟环丙基)-2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(2,2-二氟环丙基)-2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝512.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.03(t,J＝3.6Hz,1H),8.18(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.08(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.24(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),7.09(dd,J＝3.9,1.5Hz,1H),6.71(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),6.29–6.22(m,1H),3.70(s,2H),3.50–3.42(m,1H),3.17(q,J＝3.0Hz,2H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.49(s,2H),2.01–1.87(m,2H)。
实施例169：2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(3-氟环丁基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(3-氟环丁基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝508.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.99(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),8.19(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.06(ddd,J＝9.9,7.7,1.2Hz,1H),7.96–7.84(m,2H),7.24(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),7.09(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.71(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),6.24(d,J＝3.8Hz,1H),5.76(s,1H),5.40–4.70(m,1H),4.68(s,0H),4.08–3.92(m,1H),3.71(s,2H),3.17(q,J＝3.4Hz,2H),2.73–2.55(m,4H),2.51–2.36(m,4H)。
实施例170：N-(3,3-二氟环丁基)-2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(3,3-二氟环丁基)-2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝526.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),9.20(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),8.01–7.86(m,2H),7.31–7.22(m,1H),7.12(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.75(dd,J＝3.8,2.8Hz,1H),6.29(d,J＝3.4Hz,1H),4.37(dtdd,J＝15.3,7.7,5.4,2.5Hz,1H),3.72(d,J＝8.4Hz,2H),3.24–3.12(m,2H),3.06–2.86(m,4H),2.71(dt,J＝15.3,5.6Hz,2H),2.50(d,J＝15.6Hz,2H)。
实施例171：N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-(2,2-二氟乙基)-2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝500.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.96(t,J＝6.3Hz,1H),8.17(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.07(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),7.08(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.70(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),6.25(t,J＝2.5Hz,1H),4.06–3.95(m,1H),3.79–3.62(m,4H),3.16(q,J＝3.1Hz,2H),2.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.48(t,J＝5.2Hz,2H)。
实施例172：2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝518.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.24(t,J＝6.6Hz,1H),8.39(dd,J＝3.0,1.5Hz,1H),8.11(dd,J＝9.8,7.7Hz,1H),7.97(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.29–7.19(m,2H),7.17(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.75(dd,J＝3.9,2.9Hz,1H),6.34–6.28(m,1H),4.06(dd,J＝9.6,6.6Hz,2H),4.01(s,1H),3.93(s,1H),3.27–3.18(m,2H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.55–2.50(m,2H)。
实施例173：2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝494.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.55(q,J＝4.6,3.6Hz,1H),8.19(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.07(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),7.90(ddd,J＝20.4,8.1,1.5Hz,2H),7.29–7.20(m,1H),7.09(dd,J＝3.9,1.5Hz,1H),6.72(dd,J＝3.9,2.8Hz,1H),6.25(d,J＝3.5Hz,1H),3.70(d,J＝8.5Hz,2H),3.46(td,J＝4.2,3.7,1.7Hz,4H),3.35(s,3H),3.17(q,J＝3.0Hz,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.50(d,J＝5.3Hz,2H)。
实施例174：N-环丙基-2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-环丙基-2-氟-1'-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备方法参考实施例1。MS/ESI[M+H]+＝476.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(ddd,J＝4.6,3.0,1.5Hz,1H),8.06(ddd,J＝9.3,7.7,1.5Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.17(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),6.74(dd,J＝4.0,2.9Hz,1H),6.27(d,J＝3.3Hz,1H),4.01–3.88(m,3H),3.26–3.16(m,2H),2.94–2.75(m,4H),0.68(d,J＝4.9Hz,4H)。
实施例175：(S)-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺和
实施例176：(R)-1'-((3-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)-N，3'-二甲基-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
化合物45通过手性拆分得到化合物175和化合物176。拆分方法为：仪器：Waters150 Prep-SFC，柱子型号：Chiralcel AD Column，流动相A：二氧化碳，流动相B：0.1％氨水的异丙醇，梯度：70％流动相B，压力：100bar，流速：100mL/min。
生物活性测试：
1、PARP-1/2/5A酶学测试
实验材料：PARP1蛋白(BPS,Cat.No.80501)，PARP2(BPS,Cat.No.80502)，PARP5A(BPS,Cat.No.80504)，Biotin-NAD+(R&D,Cat.No.6573)，Strep-HRP(Thermo Pierce,Cat.No.21127)，定量增强化学荧光HRP底物(Thermo Pierce,Cat.No.15159)，组蛋白(Active Motif,Cat.No.81167)，Activited DNA(Genscript,Cat.No.L05182-01&02&03)，anti-rabbit IgG,HRP-linked Antibody(CST,Cat.No.7074P2)，anti-Poly/Mono-ADPRibose(E6F6A)Rabbit mAb(CST,Cat.No.83732S)，SuperSignal ELISA Femto Substrate(THERMO PIERCE,Cat.No.37074)。
实验准备：将25uL组蛋白加到384孔板的每一孔上，4℃孵育过夜。200μL PBST(磷酸盐缓冲液)溶液洗涤该板3次后，50uL封闭液封闭，室温孵育1小时，再用PBST洗涤3次。
酶学反应：将10uL PARP蛋白和DNA混合物25℃孵育10分钟，与处理过后的化合物在常温孵育10分钟，加10uL缓冲液到对照孔板。再将10uL 2.5倍当量的生物素标记的NAD+加入到每一孔，在25℃孵育60分钟，用PBST溶液洗涤3次。
检测：加入20uL anti-Poly/Mono-ADP Ribose，在常温孵育90分钟，再用PBST溶液洗涤3次。加入稀释1：2000稀释的anti-rabbit IgG,HRP-linked Antibody，在常温孵育60分钟，再用PBST溶液洗涤3次。加入25uL1：1混合的Femto-ECL Substrate A和Femto-ECLSubstrate B，马上在Envision上读取化学发光值。测试结果如下表2和表3。
表2化合物对PARP-1酶抑制率
/>
/>
A：抑制剂大于等于90％，B：抑制剂大于等于80％小于90％，C：抑制剂小于80％。
表3 PARP-1/2/5酶学IC50活性
结论：本发明化合物对PARP1具有显著的抑制作用，对PARP2/5a抑制作用较弱，表明本发明化合物选择性抑制剂PARP-1。
2、细胞抗增殖活性测试：
BRCA突变细胞MDA-MB-436细胞采用DMEM培养基培养，含10％胎牛血清、100U/mL的青霉素、100μg/mL链霉素，置于37℃的5％饱和CO2孵箱中培养。当细胞生长至80％融合度时，收集细胞，300g离心10min，以1200个/孔铺96孔板。24h后，加入不同终浓度PARPi(0、0.01、0.1、1、10、100、1000nM)，继续培养72h。对细胞进行换液处理(重新加入相同终浓度PARPi)，继续培养96h。取出96孔板，采用CCK8法检测450nM波长下OD值，并统计细胞抑制率：抑制率％＝1-(给药组平均OD值-Blank组平均OD值)/(Control组平均OD值-Blank组平均OD值)*100％。
BRCA野生型细胞DLD-1细胞采用RPMI-1640培养基培养，含10％胎牛血清、100U/mL的青霉素、100μg/mL链霉素，置于37℃的5％饱和CO2孵箱中培养。当细胞生长至80％融合度时，收集细胞，300g离心10min，以1000个/孔铺96孔板。24h后，加入不同终浓度PARPi(0、1、10μM)，继续培养72h。对细胞进行换液处理(重新加入相同终浓度PARPi)，继续培养96h。取出96孔板，采用CCK8法检测450nM波长下OD值，并统计细胞抑制率：抑制率％＝1-(给药组平均OD值-Blank组平均OD值)/(Control组平均OD值-Blank组平均OD值)*100％。测试结果如下表4。
表4细胞抗增殖活性测试结果
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结论：本发明化合物对BRCA突变MDA-MB-436细胞具有显著抑制用，对BRCA野生型DLD-1细胞无明显抑制作用，表明本发明化合物特异性抑制同源重组缺陷的肿瘤细胞。
3、化合物对hERG钾离子通道的抑制实验
细胞培养和处理：稳定表达hERG的CHO细胞培养于细胞培养瓶中，置于37℃，5％CO2的培养箱培养。待细胞密度生长至60～80％，吸走细胞培养液，用PBS洗一遍后加入Detachin消化。待消化完全后加入培养液中和，然后离心，吸走上清液，再加入培养液重悬，调节细胞密度为2～5×106/mL备用。
化合物准备：将化合物母液用100％DMSO进行稀释，即取10μL化合物母液加入到20μL DMSO中，3倍连续稀释至6个浓度。分别取4μL的6个浓度的化合物，加入到396μL细胞外液中，即100倍稀释得到6个中间浓度。再分别取80μL的6个中间浓度化合物，加入到320μL细胞外液中，即5倍稀释至需要测试的最终浓度。最高测试浓度为40μM，依次分别为40，13.33，4.44，1.48，0.49和0.16μM共6个浓度。最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。化合物准备由Bravo仪器完成整个稀释过程。
电生理记录过程：单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成，在获得全细胞记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5分钟，连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物3μM Cisapride。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
数据处理：数据分析处理采用GraphPad Prism 5.0和Excel软件。化合物IC50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top别为最小和最大抑制百分率。结果见表5。
表5化合物对hERG钾离子通道抑制结果
| 化合物编号 | 20uM抑制率 | 化合物编号 | 20uM抑制率 | 化合物编号 | 20uM抑制率 |
| 28 | 65.04％ | 38 | 49.67％ | 45 | 88.04％ |
| 78 | 36.02％ | 80 | 24.50％ |
结论：本发明化合物78和80等对hERG抑制作用较弱。
4、化合物在Balb/c小鼠体内的药代动力学评价
实验目的：了解化合物的药代动力学情况。
实验依据：化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则，2014年。
实验方案：通过Balb/c小鼠静脉给药和灌胃给药，考察化合物的药代动力学情况。
样品配制：称量待测化合物，加10μLDMSO溶解，再加注射用氯化钠溶液，配成待测化合物溶液，待给药用。
样品采集：6只Balb/c小鼠(成都达硕实验动物有限公司，许可证号：SCXK(川)2020-030)，雄性，3只按1mg·kg-1静脉给药(IV)、3只按1mg·kg-1灌胃给药(PO)，给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h和48h采集约0.05mL血液，将收集的血液3500rpm化合物离心15min，收集上清血浆，-40℃冻存待测。以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，计算药代动力学参数，如达峰时间(Cmax)，药时曲线下面积(AUC(0-t))，半衰期(T1/2)，清除率(CL)，组织分部(Vdss)，生物利用度(F)等。药代动力学评价结果如下表6。
表6化合物在Balb/c小鼠体内的药代动力学测试结果
结论：本发明化合物在Balb/c小鼠体内具有良好的药代动力学性质，包括良好的口服生物利用度、暴露量、半衰期和清除率等。
5、化合物体内脑血分布评价
实验目的：获得化合物的脑血分布。
实验方案：通过监测化合物在小鼠脑和血浆中的含量，考察化合物的脑血分布。
实验步骤：称量化合物，加少量DMSO，再入加注射用氯化钠溶液，配成1mg·mL-1的化合物溶液，待给药用。24只小鼠，雄鼠，按10mg·kg-1口服给药，给药后1h、6h分别采集全血和全脑(n＝3)。全血离心3500rpm 15min，收集上清血浆。称取离心管重量为M1，装入全脑的离心管重量为M2，加水匀浆后离心管重量为M3，取出30μL匀浆后离心管重量为M4。取30μL血浆和30μL脑匀浆于离心管中，加入120μL含20ng·ml-1内标SAHA的乙腈沉淀，涡旋30s，于13000rpm离心15min，取上清装进样瓶待测。
标准曲线范围：10～10000ng·ml-1。
脑中药物含量＝实测值×0.03×(M3-M1)/[(M2-M1)×(M3-M4)]。
化合物脑血分布结果如下表7所示：参考化合物AZD9574购买于MCE公司。
表7化合物给药后小鼠脑血分布测试结果
结论：本发明化合物如92和118等在1h和6h血浆浓度和脑组织浓度高于AZD9574，因此化合物92和118具有脑渗透的潜力。
Claims (43)
1.式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：所述式Ⅰ结构如下：
其中：
表示单键或者双键；
环A选自5-10元杂芳环或5-10元杂烷环；环A中，所述5-10元杂芳环或5-10元杂烷环中，除式I所示N外，含有0～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-(CR8aR8b)n4OR7、-NR8aR8b、-COOR7、-CONH2、-CONHR7、-CONR8aR8b、-NHCOR7、-SO2R7、-SO2NHR7、-SO2NR8aR8b、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基中的至少一个，或者任意两个R1与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环或者5-7元烷基杂环；R1中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-7元烷基杂环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
X1选自N或者C(R6)；
表示单键时，X2选自N或者C(R3a)；/>表示双键时，X2选自C；
R2a和R2b独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3-6元环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基，或者R2a和R2b与它们所连接原子形成3-6元烷基环；R2a、R2b中，所述5-6元杂芳基含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R3选自氘、卤素、-(CR8aR8b)n5OR7、-(CR8aR8b)n5CN、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基中的至少一个，或者任意两个R3与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环或者5-7元烷基杂环；R3中，所述5-7元烷基杂环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R3a选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基；
环B选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；环B中，所述5-10杂芳基含有1～3个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、-(CR8aR8b)n5OR7、-NR8aR8b、-COOR7、-CONH2、-CONHR7、-CONR8aR8b、-NHCOR7、-SO2R7、-SO2NHR7、-SO2NR8aR8b、被0-3个R9取代的3-6元环烷基、被0-3个R9取代的4-6元杂环烷基、被0-3个R9取代的5-6元杂芳基、被0-3个R9取代的7-10元螺环烷基、被0-3个R9取代的6-10元芳基，或者相邻的两个R4与它们所连接的原子形成5-6元烷基环、5-6元烷基杂环或5-6元杂芳基环，或者R4和R3与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或5-6元烷基杂环，或者R4和R3a与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；R4中，所述4-6元杂环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-6元烷基杂环、5-6元杂芳基环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基；
R6选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、被0-3个R9取代的3-6元环烷基、被0-3个R9取代的4-6元杂环烷基、被0-3个R9取代的5-6元杂芳基、被0-3个R9取代的7-10元螺环烷基；R7中，所述4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R8a和R8b独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基中的至少一个，或者R8a和R8a与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；R8a、R8b中，所述5-6元烷基杂环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
R9独立地选自氢、卤素、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基；R9中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
n1选自0、1、2或者3；
n2选自0-8的整数；
n3选自1、2或者3；
n4选自0、1、2或者3；
n5选自0、1、2或者3；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
环A选自四氢吡咯环、吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、巯基吗啉环、四氢咪唑环、咪唑环、四氢吡唑环、吡唑环、四氢三唑环、三唑环；
优选的，环A选自
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、-(CH2)n5OR7、3-6元环烷基中的至少一个，或者任意两个R1与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环；
优选的，R1选自H、F、Cl、氧代基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基中的至少一个，或者任意两个R1与它们所连接的原子一起形成3元烷基环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：选自/>
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：选自/>
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R2a和R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基，或者R2a和R2b与它们所连接原子形成3-6元烷基环；
优选的，R2a和R2b独立地选自氢、氘、氟、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基，或R2a和R2b所连接的原子形成环丙烷。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R3选自氘、氟、-(CR8aR8b)n5OR7、-(CR8aR8b)n5CN、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基中的至少一个，或者任意两个R3与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环；
优选的，R3选自氘、氟、-(CH2)n5OH、-(CH2)n5CN、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4卤代烷氧基中的至少一个，或者任意两个R3与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环；
更优选的，R3选自氘、氟、-CH2CN、-CH2OH、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、氰基中的至少一个，或者任意两个R3与它们所连接的原子一起形成3元烷基环。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：为单键时，且X2为C(R3a)时，
R3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基；
优选的，R3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：环B选自苯环、吡啶环、吡啶并噻唑环、吡唑[1,5-a]嘧啶环、苯并吡唑环、苯并咪唑环、噻唑环、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶环、噻吩环、呋喃环、咪唑环、吡唑环、哒嗪并吡咯环、吡啶并吡啶环、吡啶并吡唑环、吡啶并恶唑环、嘧啶环、哒嗪环或吡嗪环；
优选的，环B选自
R10选自H或C1-4烷基；
更优选的，环B选自
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：环B选自
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R4选自氢、氟、氯、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4氘代烷氨基、C1-4氟代烷氨基、C1-4烷基氨酰基、C1-4氘代烷基氨酰基、C1-4氟代烷基氨酰基、3-6元环烷基氨酰基、3-6元氟代环烷基氨酰基中的至少一个；或者相邻的两个R4与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；或者R4和R3与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；或者R4和R3a与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；
优选的，R4选自氢、氟、氰基、硝基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、甲氨基、氘代甲氨基、氟代甲氨基、甲基氨酰基、氘代甲基氨酰基、氟代甲基氨酰基、环丙基氨酰基、氟代环丙基氨酰基、环丁基氨酰基、氟代环丁基氨酰基，或者相邻的两个R4与它们所连接的原子形成或者R4和R3与它们所连接的原子形成/>
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：选自/>
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：选自/>
14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R5选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基；
优选的，R5选自氢、氟、氯、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R6选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基；
优选的，R6选自氢、氟、氯、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基。
16.根据权利要求1～8、11或14～15任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式Ⅱ所述结构：
其中：
X3选自氮或C(R9a)，X4选自氮或C(R9b)，X5选自氮或C(R9c)，X6选自氮或C(R9d)；
R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基，或者R9a和R3与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者R9c和R3与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者R9a和R3a与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者R9c和R3a与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者R9b和R4与它们所连接原子形成5-6元烷基杂环或者5-6元杂芳基环，或者R9d和R4与它们所连接原子形成5-6元烷基杂环或者5-6元杂芳基环；R9a、R9b、R9c和R9d中，所述5-6元烷基杂环、5-6元杂芳基环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：X3、X4、X5、X6中最多一个选自N；优选的，X3选自C(R9a)，X4选自氮或C(R9b)，X5选自C(R9c)，X6选自C(R9d)。
18.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基，或者R9a和R3与它们所连接原子形成或者R9c和R3与它们所连接原子形成/>或者R9b和R4与它们所连接原子形成/>或者R9d和R4与它们所连接原子形成/>
优选的，R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基，或者R9a和R3与它们所连接原子形成或者R9c和R3与它们所连接原子形成/>或者R9b和R4与它们所连接原子形成/>或者R9d和R4与它们所连接原子形成/>
19.根据权利要求16～18任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式Ⅲ-1所述结构：
其中：
X7选自O、S、N(R1a)或者C(R1a)(R1b)；
R1a和R1b独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基，或者R1a和R1b与它们所连接原子形成3-6元烷基环或者3-6元烷基杂环，或者R1a和相邻R1与它们所连接原子形成3-6元烷基环或者3-6元烷基杂环，或者R1b和相邻R1与它们所连接原子形成3-6元烷基环或者3-6元烷基杂环；R1a、R1b中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、3-6元烷基杂环含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子；
n6选自0或者1。
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于：
R1a和R1b独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基，或者R1a和相邻R1与它们所连接原子形成3-6元烷基环，或者R1b和相邻R1与它们所连接原子形成3-6元烷基环；
优选的，R1a和R1b独立地选自H、F、Cl、氧代基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基，或者R1a和相邻R1与它们所连接原子形成3元烷基环，或者R1b和相邻R1与它们所连接原子形成3元烷基环。
21.根据权利要求16～18任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式Ⅲ-2所述结构：
其中：
X7选自N或者C(R1a)，X8选自N或者C(R1b)，X9选自N或者C(R1c)；
R1a、R1b和R1c独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基；R1a、R1b和R1c中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基含有1～2个选自N、S、O中至少一个的杂原子。
22.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于：X7、X8、X9中最多两个为N；优选的，X7选自C(R1a)，X8选自C(R1b)，X9选自C(R1c)，或者X7选自N，X8选自C(R1b)，X9选自C(R1c)，或者X7选自N，X8选自N，X9选自C(R1c)，或者X7选自C(R1a)，X8选自N，X9选自C(R1c)；或者，X7选自C(R1a)，X8选自C(R1b)，X9选自N。
23.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于：R1a、R1b和R1c独立地选自H、F、Cl、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基。
24.根据权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式IV-1、IV-2或IV-3所述结构：
25.根据权利要求21～23所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式V-1、V-2或V-3所述结构：
26.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
27.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
/>
28.根据权利要求1～3、6～9、11～12或14～15任一项所述的化合物，其特征在于：将式Ⅰ替换为式VI：
其中，
Y1选自N或者C(R5)；
R6a选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4氘代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：选自/> />
30.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：选自/>
31.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：环B选自
32.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：选自/>
33.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：
R6a选自氢、卤素、氰基、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、C1-2氘代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氘代烷氧基、C1-2氟代烷氧基、环丙基；优选的，R6a选自氢、氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基。
34.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
35.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
36.药物组合物，其特征在于：其是以权利要求1～35任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药为活性成分，辅以药学上可接受的载体。
37.权利要求1～35任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，及权利要求36所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗PARP1酶相关疾病的药物中发挥用途。
38.根据权利要求37所述的用途，其特征在于：所述PARP1酶相关疾病为肿瘤类病症。
39.根据权利要求38所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
40.根据权利要求38或39所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或缺失的通过HR修复DNA DSB的能力。
41.根据权利要求40所述的用途，其特征在于：所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。
42.根据权利要求38～41任一项所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症为乳腺癌、卵巢癌、原发性腹膜癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌、胶质母细胞瘤或肺癌。
43.根据权利要求38～41任一项所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症为脑转移性肿瘤或者脑胶质瘤。
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