CN118078984A - 溶瘤病毒与抗pd-1抗体的组合疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及溶瘤病毒与抗体的组合,更具体地,涉及溶瘤病毒VG161和抗PD‑1抗体的组合及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及溶瘤病毒及抗体的使用方法及其用途。
背景技术
溶瘤病毒是指一大类能选择性裂解癌细胞的病毒,它能诱导多种抗肿瘤机制,一方面可以感染肿瘤细胞并引起肿瘤细胞裂解,另一方面裂解过程中释放的相关分子还能激发诱导先天性和适应性免疫反应,吸引更多免疫细胞来继续杀死残余肿瘤细胞,这使得溶瘤病毒明显不同于许多其他仅针对一种或几种免疫抑制途径的免疫疗法。虽然溶瘤病毒能有效促进抗肿瘤免疫,但溶瘤病毒疗法的一个风险在于剂量控制。太少病毒安全但可能无效,太多病毒会引起很强的免疫反应,具有致死的风险。
PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)是一种重要的免疫抑制分子。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。但目前,PD-1/L1抗体在部分患者中响应率不佳,已经发现,其对肿瘤微环境中免疫细胞多的“热肿瘤”有非常好的效果,而对免疫细胞少的“冷肿瘤”无效。如何提高PD-1/L1抗体的有效率是一个主要问题。
因此,本领域中需要改进的癌症疗法。
发明概述
本发明提供了采用溶瘤病毒,任选地与抗PD-1抗体组合,来治疗癌症的方法。本公开提供的益处广泛地适用于癌症治疗领域,并且可以与其他治疗手段联合使用。
本发明的一个方面提供了溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体的组合。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体选自抗小鼠PD-1抗体、抗人PD-1抗体和抗食蟹猴PD-1抗体。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
在一些实施方案中,抗PD-1抗体选自但不限于,InVivo Plus抗小鼠PD-1抗体、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。
在一些实施方案中,所述组合中的溶瘤病毒VG161配制为VG161溶于缓冲液中的液体制剂。例如,所述缓冲液是包含50mM Tris-HCl,150mM NaCl,5%甘油的水性缓冲液。
在一些实施方案中,溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体的组合包含:在约3-7天的时段内施用的总计5.0×105PFU-5.0×108PFU的VG161的剂量以及在约1-14天的时段内施用的总计10mg/kg-50mg/kg的抗PD-1抗体的剂量。
本发明的另一个方面提供了溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体的组合在制备治疗受试者中癌症的药物中的用途。
在一些实施方案中,癌症可选自肝癌、胆管癌和胰腺癌。在一些实施方案中,癌症为适合瘤内注射的肿瘤。在一些实施方案中,癌症为转移性的实体瘤。在一些具体的实施方案中,癌症为肝癌。
在一些实施方案中,溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体的组合包含在3-7天的时段内施用的总计5.0×105PFU-5.0×108PFU的VG161的剂量以及在1-14天的时段内施用的总计10mg/kg-50mg/kg的抗PD-1抗体的剂量。
在一些进一步的实施方案中,溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体的组合包含在第1-5天施用的总计5.0×105PFU-5.0×108PFU的VG161的剂量以及在第5-19天施用的总计10mg/kg-50mg/kg的抗PD-1抗体的剂量。
VG161和抗PD-1抗体可以是分开或一起施用的。在一些实施方案中,溶瘤病毒VG161配制为液体形式的制剂,抗PD-1抗体配制为固体、半固体、液体或气体形式的制剂。在一些实施方案中,所述制剂还包含药学上可接受的载剂。在一些实施方案中,溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体分别配制为注射剂。
在一些实施方案中,溶瘤病毒VG161的注射剂为VG161溶于包含50mM Tris-HCl,150mM NaCl,5%甘油的缓冲液中的液体制剂。在一些实施方案中,抗PD-1抗体的注射剂为抗PD-1抗体溶于PBS缓冲液中的液体制剂。
在一些实施方案中,受试者是包括人、小鼠、大鼠在内的哺乳动物。
本发明的又一个方面提供了溶瘤病毒VG161在制备治疗受试者中的肝癌的药物中的用途。
本发明的又一个方面提供了一种药物组合物,其包含溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体以及药学上可接受的载剂。
本发明的又一个方面提供了一种试剂盒,其包含在容器中的溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体。
附图简述
包括以下附图来进一步说明本发明的某些方面和特征。参照这些附图中的一个或多个并结合具体实施方案(包括实施例)的详细描述,可以更好地理解本发明。
图1是VG161、抗PD-1单抗及两药联用组对Hepa1-6小鼠同源肝癌移植瘤模型中荷瘤鼠的体重影响(以绝对值计)。
图2是VG161、抗PD-1单抗及两药联用组对Hepa1-6小鼠同源肝癌移植瘤模型中荷瘤鼠的体重影响(以百分比计)。
图3是VG161、抗PD-1单抗及两药联用组在Hepa1-6小鼠同源肝癌移植瘤模型中荷瘤鼠中的肿瘤体积变化结果。
具体实施方式
除非另外定义,否则本申请中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。此外,除非上下文另有要求,单数形式的术语应包括复数形式,复数形式的术语应包括单数形式。更具体地,如在本说明书和所附权利要求中所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物。因此,例如,提及“一种蛋白质”包括多种蛋白质;提及“一个细胞”包括细胞的混合物等。在本申请中,除非另有说明,否则使用“或”意指“和/或”。此外,术语“包含”以及其他形式(诸如“包括”和“含有”)的使用不是限制性的。此外,说明书和所附权利要求中提供的范围包括端点和端点之间的所有值。
如本文所用,术语“溶瘤病毒”是一类能够特异性复制并引起癌细胞凋亡,同时保留正常组织不被破坏的病毒。溶瘤病毒天然地或经过基因改造,能够相对特异性地感染并杀伤肿瘤细胞,同时不会对正常细胞造成过多不利影响。
术语“溶瘤剂”是指能够抑制肿瘤细胞生长和/或杀死肿瘤细胞的药剂。
如本文所用,术语“受试者”和“患者”可交换使用,是指任何活的生物体,包括人和动物。
如本文所用的“联合疗法”是指向有此需要的患者施用VG161与抗体,优选抗PD-1抗体。在联合疗法中,病毒以及抗体可以在几天内以若干次剂量施用。可在开始病毒施用之前开始抗体的施用,并且还可在施用病毒剂量期间进一步施用抗体的剂量。治疗方案还可包括首先用病毒引发,随后施用抗体,然后继续施用病毒与抗体两者。其他药物或治疗手段也可与该联合疗法同时施用。
溶瘤病毒VG161
溶瘤病毒的研发主要经历了三个阶段:野生病毒株发现应用阶段(第一代)、基因改造病毒株研发阶段(第二代)、基因插入及联合治疗增效阶段(第三代)。目前有众多已获批准上市或处于临床试验的溶瘤病毒,包括Imlygic(单纯疱疹病毒)、Delytact(单纯疱疹病毒)、H101\H102\H103(腺病毒)、Pelareorep(呼肠孤病毒)、BS001(II型单纯疱疹病毒)、VG161(Ⅰ型单纯疱疹病毒)等。
VG161是一种新型抗肿瘤免疫增强型Ⅰ型单纯疱疹溶瘤病毒,同时携带IL12、IL15/15RA(IL15和IL15受体α亚基)和PD-L1阻断肽(PDL1B)的基因,是全球最早实现一个病毒表达4个具有协同性抗肿瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。VG161在多个肿瘤模型,特别是一些临床缺乏有效治疗手段的疾病,如肝癌和胰腺癌模型上显示了显著的抗肿瘤药效。各项临床前安评实验和生物分布实验显示VG161具有很好的安全性和肿瘤特异性分布。
抗PD-1抗体
PD-1(程序性死亡受体1),也称CD279,是一种属于免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白。PD-1作为重要的免疫抑制分子,主要表达于活化T细胞上,另外在B细胞、单核细胞、树突状细胞等细胞表面也有表达。PD-1主要的配体为PD-L1和PD-L2,其中PD-L1高表达于部分肿瘤细胞。在肿瘤微环境中,肿瘤细胞上的PD-L1与效应细胞上的PD-1结合,通过刺激PD-1信号通路而直接抑制效应细胞的抗肿瘤反应,导致肿瘤细胞的免疫逃逸。
目前已有多种靶向PD-1抗体,例如帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)等,参见例如WO2016106159A1、WO2018129714A1和WO2019152571。已发现抗PD-1抗体药物在多种适应症中具有治疗功效,包括但不限于,黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、头颈部癌、膀胱癌、肝癌。
溶瘤病毒VG161与抗PD-1抗体的联合疗法
在一个方面,本发明提供了VG161与抗PD-1抗体的组合用于治疗癌症。如本文所述的“VG161”不仅包括目前已知的携带IL12、IL15/15RA(IL15和IL15受体α亚基)和PD-L1阻断肽(PDL1B)的基因的Ⅰ型单纯疱疹溶瘤病毒,还包括其后续改进型。组合中使用的抗PD-1抗体涵盖现有技术中已知的各种抗PD-1抗体,包括帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗和德瓦鲁单抗,以及尚在开发中的抗PD-1抗体。
在一些实施方案中,VG161与抗PD-1抗体的组合中使用的抗PD-1抗体是单克隆抗体,其可以是嵌合抗体、人源化抗体或全人抗体。在一些实施方案中,所使用的抗PD-1抗体是抗人PD-1单克隆抗体,例如帕博利珠单抗、纳武单抗、阿替利珠单抗。在一些另外的实施方案中,所使用的抗PD-1抗体是抗小鼠PD-1单克隆抗体,例如InVivo Plus抗小鼠PD-1抗体。
在一些实施方案中,本文提供了一种治疗受试者中癌症的方法,其包括向受试者施用治疗有效量的VG161与抗PD-1抗体的组合。
如本文中所用,术语“有效量”是指能够实现预期结果的化合物、治疗剂、病毒或药物的量。例如,VG161和/或抗体的有效量涵盖单独地或组合地足以实现有益的或期望的临床结果(包括临床结果)的量。如本领域所理解的,有效量可以变化,取决于患者病史以及其他因素,诸如所用治疗剂的类型和/或剂量等。
VG161与抗PD-1抗体可以同时、序贯或交错地施用,包括在一段时间内以一种方式施用,而在另一段时间内以另一种方式施用。在一些实施方案中,VG161与抗PD-1抗体是序贯施用的,例如先施用VG161一次或多次,然后再施用抗PD-1抗体一次或多次。在一些另外的实施方案中,先施用VG161一次或多次,然后再同时或交错地施用抗PD-1抗体和VG161达一次或多次。如本文中所用,“同时”不限于同一时间,还包括在一段时间内(例如,数天、数周、数月内)既施用VG161,也施用抗PD-1抗体。
施用频率
在一些实施方案中,在第一段时间内施用一次或多次VG161,然后在第二段时间内施用抗PD-1抗体一次或多次,所述第二段时间内可以施用VG161或不施用VG161。
在一些实施方案中,在第一段时间内施用VG161达1-7次(例如1、2、3、4、5、6、7次)或更多次,然后在第二段时间内施用抗PD-1抗体1-5次(例如1、2、3、4、5次)或更多次。在一些实施方案中,在第一段时间内先施用VG161达1-7次,然后在第二段时间内施用抗PD-1抗体1-4次但不施用VG161。在一些实施方案中,在第一段时间内先施用VG161达1-5次,然后在第二段时间内施用抗PD-1抗体1-4次,且施用VG161达1-3次。在第二段时间内可以在同一天或甚至同时施用抗PD-1抗体和VG161。在第二段时间内也可以在不同时间(即在不同日或同一日的不同时间)施用抗PD-1抗体和VG161。例如,可以交错地施用抗PD-1抗体和VG161。第一段时间和第二段时间之间的间隔可以是0天、1天、2天、3天、4天、5天或更长。
在一些具体的实施方案中,以每天、每两天、或每三天施用一次来施用VG161,以及以每两天一次、每三天一次、每周两次、每周一次、每两周一次或更长的时间间隔来施用抗PD-1抗体。在一些具体的实施方案中,每天一次施用VG161达5天,然后下一日开始每周两次施用抗PD-1抗体达2周。
施用频率可以在治疗过程中确定和调整,并且基于减少增殖或致瘤细胞的数量、维持这种肿瘤细胞的减少、减少肿瘤细胞的增殖或延迟转移的发展。在一些实施方案中,施用频率可以被调节或减少以控制潜在的副作用和/或毒性。可以理解的是,可以基于患者响应和临床实践来改变剂量或者调整间隔。
施用剂量
本领域技术人员将会理解,合适的剂量可因受试者而异。确定最佳剂量通常涉及治疗益处水平与任何风险或有害副作用的平衡。所选择的剂量水平将取决于多种因素,包括但不限于特定药物的活性,施用路径,施用时间,药物清除速率,治疗持续时间,其他联合使用的药物、药物和/或材料,病症的严重程度,以及患者的种类、性别、年龄、体重、病情、一般健康状况和以前的病史。药物的量和施用途径最终由医生、兽医或临床医师决定,但通常选择剂量以达到实现所需效果的作用部位处的局部浓度,而不会导致实质性的有害或不利副作用。
在一些实施方案中,每次施用VG161的剂量约为每个受试者1.0×105PFU-1.0×109PFU,例如每个受试者每次约1.0×105PFU-1.0×106PFU、1.0×106PFU-1.0×107PFU、1.0×107PFU-1.0×108PFU或1.0×108PFU-1.0×109PFU。在一些实施方案中,每次施用抗PD-1抗体的剂量约为0.1mg/kg至约100mg/kg(例如约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、或约100mg/kg)。例如,每次施用抗PD-1抗体的剂量约为10-15mg/kg。在一些具体的实施方案中,每天一次以1.0×105PFU-1.0×108PFU施用VG161达5天,然后第5天开始每周两次以5-15mg/kg施用抗PD-1抗体。
VG161和PD-1抗体的施用剂量都可以在治疗过程中改变。例如,在某些实施方案中,初始施用剂量可以高于后续施用剂量。在某些实施方案中,取决于受试者的反应以及在前施用的VG161的效果,PD-1抗体的施用剂量可以在治疗过程中变化。
施用路径
本发明的VG161和PD-1抗体可以通过各种途径体内施用至有需要的受试者,所述途径包括但不限于肿瘤内,静脉内,动脉内,皮下,肠胃外,鼻内,肌内,颅内,心内,心室内,气管内,口腔,直肠,腹膜内,皮内,局部,经皮和鞘内,或者通过植入或吸入。在一些实施方案中,VG161和PD-1抗体以不同的施用途径进行施用,例如通过瘤内注射施用VG161并通过腹膜内注射施用PD-1抗体。在本发明的一些实施方案中,通过肿瘤内、肌内、动脉内、胸膜内、膀胱内、腔内或腹膜内注射或口服施用进行施用。优选地,施用以肿瘤内注射或腹膜内注射进行。
本发明中要施用的VG161溶瘤病毒通常以液体形式(例如注射剂)施用,在使用前可通过缓冲液稀释到期望的浓度。在一些实施方案中,使用包含50mM Tris-HCl,150mMNaCl,5%甘油的缓冲液将VG161病毒原液稀释至1.0×108PFU/ml用于施用。
本发明中要施用的抗PD-1抗体可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂;包括但不限于片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、灌肠剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。在一些实施方案中,以液体形式(例如注射剂)施用抗PD-1抗体,在使用前可通过缓冲液稀释达到期望的浓度。在一些实施方案中,使用PBS缓冲液将抗PD-1抗体构建成浓度为1mg/ml的注射液用于施用。
可以根据肿瘤的位置和大小为每个患者进行个性化注射。例如,可以以0.5ml至10ml的体积注射病毒。可以对多个不同的肿瘤部位进行注射。腹膜内剂量的体积可根据受试者而定。
总之,本发明药物的施用途径和给药剂量取决于组合物的配方或形式、疾病、肿瘤的位置、患者、并发症和其他因素。
本发明的有益效果
1.VG161溶瘤病毒在小鼠肝癌中具有显著的抗肿瘤活性,在与抗PD-1单抗联用时抗肿瘤活性进一步得到显著增强,表明VG161与抗PD-1单抗的抗癌活性可能的协同作用;
2.VG161溶瘤病毒与抗PD-1单抗联用没有观察到明确的与治疗有关的毒性反应。
实施例
给出以下实施例仅用于举例说明本发明的各种实施方案的目的,它们不意味着限制本发明。
实验材料和试剂
小鼠:6-8周龄的C57BL6/J雄鼠,来自杭州子源实验动物科技有限公司。本研究中动物的饲养和使用严格按照伦理委员会的法规实施。
VG161:上海复诺健生物科技有限公司,滴度为2.29×108PFU/ml。储存在-60℃以下,在室温下解冻,解冻后样本立即放入冰浴,解冻后样本在室温下保持不超过1小时,在2-8℃不得超过24小时,供试品不得反复冻融。
VG161给药溶剂(媒介物):50mM Tris-HCl,150mM NaCl,5%甘油。
抗PD-1抗体:InVivo Plus抗小鼠PD-1抗体(BioXCell,Cat#BP0146),来自上海优宁维生物科技有限公司。
同种型对照:InVivo Plus大鼠IgG2a同种型对照(BioXCell,Cat#BP0089),来自上海优宁维生物科技有限公司。
待测药物准备:如下表所示。
表1.配制和保存说明
实施例1:溶瘤病毒VG161联合小鼠抗PD-1抗体在C57BL/6J小鼠肿瘤模型中的体内药效
本实施例中使用Hepa1-6鼠源肝癌细胞(购自ATCC)的皮下荷瘤模型,评价溶瘤病毒VG161联合小鼠抗PD-1抗体在免疫健全的C57BL/6J小鼠肿瘤模型中的体内药效。
1.1肿瘤移植
将1.0×105个Hepa1-6肿瘤细胞悬浮于0.1ml PBS,接种于免疫功能健全的C57BL/6J小鼠右侧背部皮下位置,共接种40只动物。
1.2实验组的划分
肿瘤接种5-7天后,40只荷瘤小鼠平均肿瘤体积达到50-80mm3时,剔除瘤体积过小或过大的小鼠,将剩余的20只小鼠根据瘤体积随机分为4组,并按方案开始给药。分组和首次给药日被设置为第0天,标记为开始用药当天标记为D0。4组分别为:媒介物组(即VG161的给药溶剂:50mM Tris-HCl,150mM NaCl,5%甘油)、VG161溶瘤病毒组(1.0×107PFU/只)、小鼠抗PD-1单抗组(10mg/kg)、VG161溶瘤病毒(1.0×107PFU/只)与小鼠抗PD-1单抗(10mg/kg)联合治疗组。VG161及媒介物组对各小鼠肿瘤进行瘤内注射给药,小鼠抗PD-1单抗和对应的抗体同种型IgG以腹腔注射给药。VG161与媒介物组每天给药一次,连续给药5天(D0-D4);小鼠抗PD-1单抗和对应的抗体同种型IgG组每周2次给药,共4次。根据相对肿瘤增殖率T/C(%)进行疗效评价,根据动物体重变化和死亡情况进行安全性评价。
表2.给药方案
备注:1)开始用药当天标记为PG-D0;2)给药第1组和第2组同种型IgG从D5开始给药;3)第3组中D5起进行抗PD-1单抗给药;4)第4组中VG161给药5次后(D5)进行抗PD-1单抗给药。
1.3各组观察和测量
肿瘤细胞移植后,对入组动物行动能力和状态每天进行密切观察;常规情况,观察肿瘤生长和治疗方案对正常行为,食物和水的摄入,体重的变化,眼睛和毛发等各个方面是否有影响。死亡和任何可观察到的临床表现都进行记录。肿瘤体积用游标卡尺每周两次进行测量,肿瘤体积计算公式为TV=0.5a×b2(a为肿瘤长径,b为肿瘤短径)。小鼠体重用电子天平每周两次进行测量。
1.4抗肿瘤活性评价标准
相对肿瘤增殖率,T/C%,即在某一时间点,治疗组和对照组的相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。计算公式如下:T/C%=TRTV/CRTV×100%(TRTV:治疗组平均RTV;CRTV:媒介物对照组平均RTV;RTV=Vt/V0,V0为分组时该动物的瘤体积,Vt为治疗后该动物的瘤体积);或T/C%=TTW/CTW×100%(TTW:治疗组实验终结时平均瘤重;CTW:媒介物对照组实验终结时平均瘤重)。
相对肿瘤抑制率TGI(%),计算公式如下:TGI%=(1-T/C)×100%(T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)或瘤重(TW)。
1.5停止给药方案
小鼠体重减少≥20%,停止给药1次。
1.6统计分析
本实验用one-way ANOVA进行各组间肿瘤均值的比较。方差齐性分析得出F值不具显著性差异,在ANOVA分析之后用LSD(方差齐)法再进行多重比较。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p<0.05认为有显著性差异。
2.实验数据分析和结果
2.1体重变化
VG161、抗PD-1单抗及两药联用组对Hepa1-6小鼠同源肝癌移植瘤模型荷瘤鼠的体重影响,如表3、表4和图1、图2所示。
表3.Hepa1-6小鼠肝癌模型中各治疗组小鼠体重变化
注:*意为该组别的体重与相同时间点的媒介物对照组比较,有显著性差异(p<0.05)
表4.Hepa1-6小鼠模型中各组动物体重变化情况
注:*意为该组别的体重变化与相同时间点的媒介物对照组比较,有显著性差异(p<0.05)
2.2肿瘤体积
各治疗组的肿瘤体积变化如表5和图3所示。
表5.各治疗组在不同时间点的瘤体积
注:*意为该组肿瘤体积与相同时间点的媒介物对照组比较,具有显著性差异(p<0.05);△意为该组肿瘤体积与相同时间点的VG161与抗PD-1联用组比较,具有显著性差异(p<0.05)。
2.3抗肿瘤药效评价指标及统计分析
VG161、抗PD-1及两药联用组对Hepa1-6小鼠皮下成瘤模型的抑瘤药效评价指标如表6所示。
抗PD-1(10mg/kg)单药组肿瘤体积在试验结束时(开始治疗10天后)为1773.8±86.1mm3,RTV为28.6,T/C为87.8%;VG161(1.0×107PFU/只)单药组在试验结束时为1243.7±73.3mm3,RTV为18.6,T/C为57.0%,和媒介物对照组相比有统计学差异,p值<0.05;而VG161(1.0×107PFU/只)和抗PD-1单抗(10mg/kg)联用组的肿瘤体积在试验结束时则为896.7±48.1mm3,RTV为12.6,T/C达到了38.6%,与媒介物组以及抗PD-1单药组均有统计学差异,P值均<0.001,而且联合用药组各只动物在抑瘤均一性(VG161单药组有最终肿瘤体积达到1450mm3的情况而联用组全组的动物肿瘤体积都在1050mm3以下)更优于抗体单药和溶瘤病毒单药组,从而说明联合用药比单药表现出了更好的抑瘤效果。
表6.Hep3B人肝癌模型中各治疗组药效分析
注:a.代表给药前动物数/试验结束时动物数
综上,本试验中评价了VG161、抗PD-1及两药联用组在Hepa1-6小鼠皮下瘤模型中的体内药效。各治疗组在不同时间的瘤体积如表5和图3所示。治疗10天后,媒介物对照组瘤体积达到1862.2±72.5mm3。
2.4各治疗组在Hepa1-6小鼠肝癌皮下成瘤模型中的安全性评价
各组荷瘤鼠的体重变化影响如表3、表4、图1及图2所示。试验过程中,各治疗组均无动物死亡,但体重均有不同程度下降。因为Hepa1-6模型特性是一个C57BL6/J小鼠同源的恶病质模型,随着肿瘤体积的增大,肿瘤对小鼠体重的影响日益明显。媒介物对照组及抗PD-1单抗组在试验结束时,体重相较药前分别下降19.2%及22.5%;VG161单药组及VG161与抗PD-1单抗联用组的动物体重相较给药前分别下降9.1%及6.2%,可以看出肿瘤体积越小,小鼠的体重受到恶病质的影响越小。考虑到媒介物对照组动物体重也降低,且下降幅度明显大于VG161单药组及VG161与抗PD-1单抗联用组,认为动物体重的下降主要与模型相关,并非药物毒性作用引起。
2.5结论
综上所述,受试品VG161单用及与抗PD-1单抗联用,在Hepa1-6小鼠肝癌模型中都具有显著的抗肿瘤活性,其中联用组的抗肿瘤活性更强,并与抗PD-1单抗单用组的抗肿瘤活性比较具有显著性差异,证明VG161与抗PD-1单抗的抗癌活性可能具有协同作用。试验中未观察到明确的与治疗有关的毒性反应。整体而言,VG161在Hepa1-6模型具有明显的抗肿瘤活性,与抗PD-1单抗联用,可显著增强其抗肿瘤活性。
Claims (20)
1.溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体的组合。
2.权利要求1的组合,其中抗PD-1抗体选自抗小鼠PD-1抗体、抗人PD-1抗体和抗食蟹猴PD-1抗体。
3.权利要求2的组合,其中所述抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
4.权利要求2或3的组合,其中抗PD-1抗体选自InVivo Plus抗小鼠PD-1抗体、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。
5.权利要求1-3中任一项的组合,其中所述溶瘤病毒VG161配制为VG161溶于缓冲液中的液体制剂。
6.权利要求5的组合,其中所述缓冲液包含50mM Tris-HCl,150mM NaCl,5%甘油。
7.权利要求1-6中任一项的组合,其包含在3-7天的时段内施用的总计5.0×105PFU-5.0×108PFU的VG161的剂量以及在1-14天的时段内施用的总计10mg/kg-50mg/kg的抗PD-1抗体的剂量。
8.溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体的组合在制备治疗受试者中癌症的药物中的用途。
9.权利要求8的用途,其中所述癌症选自肝癌、胆管癌和胰腺癌。
10.权利要求8-9中任一项的用途,其中所述癌症为肝癌。
11.权利要求8-10中任一项的用途,其中所述组合包含在3-7天的时段内施用的总计5.0×105PFU-5.0×108PFU的VG161的剂量以及在1-14天的时段内施用的总计10mg/kg-50mg/kg的抗PD-1抗体的剂量。
12.权利要求11的用途,其中所述组合包含在第1-5天施用的总计5.0×105PFU-5.0×108PFU的VG161的剂量以及在第5-12天施用的总计10mg/kg-50mg/kg的抗PD-1抗体的剂量。
13.权利要求8-12中任一项的用途,其中溶瘤病毒VG161配制为液体形式的制剂,抗PD-1抗体配制为固体、半固体、液体或气体形式的制剂。
14.权利要求13的用途,其中所述制剂还包含药学上可接受的载剂。
15.权利要求8-12中任一项的用途,其中溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体分别配制为注射剂。
16.权利要求15的用途,其中所述溶瘤病毒VG161的注射剂为VG161溶于包含50mMTris-HCl,150mM NaCl,5%甘油的缓冲液中的液体制剂。
17.权利要求8-16中任一项的用途,其中所述受试者是包括人、小鼠、大鼠、食蟹猴在内的哺乳动物。
18.溶瘤病毒VG161在制备治疗受试者中的肝癌的药物中的用途。
19.一种药物组合物,其包含溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体以及药学上可接受的载剂。
20.一种试剂盒,其包含在容器中的溶瘤病毒VG161和抗PD-1抗体。
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