CN118076576A - 用于生产乙酰丙酸及其衍生物的方法 - Google Patents
用于生产乙酰丙酸及其衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118076576A CN118076576A CN202280067174.2A CN202280067174A CN118076576A CN 118076576 A CN118076576 A CN 118076576A CN 202280067174 A CN202280067174 A CN 202280067174A CN 118076576 A CN118076576 A CN 118076576A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- cis
- hexadienoic
- reaction mixture
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 158
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 26
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000004730 levulinic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- QYUULTXLIYGULY-UHFFFAOYSA-N 2-pent-2-enylidenepropanedioic acid Chemical class C(=CC=CCC)(C(=O)O)C(=O)O QYUULTXLIYGULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 39
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 67
- -1 levulinic ACID ESTER Chemical class 0.000 description 58
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N E-Sorbic acid Chemical compound C\C=C\C=C\C(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N cis,cis-muconic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- NFIWUVRBASXMGK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C)CC(O)=O NFIWUVRBASXMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- WSWCOQWTEOXDQX-FCEBADDRSA-N (2e)-hexa-2,4-dienoic acid Chemical compound CC=C\C=C\C(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-FCEBADDRSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 LKUDPHPHKOZXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- UAGJVSRUFNSIHR-UHFFFAOYSA-N Methyl levulinate Chemical compound COC(=O)CCC(C)=O UAGJVSRUFNSIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- GAEKPEKOJKCEMS-UHFFFAOYSA-N gamma-valerolactone Chemical compound CC1CCC(=O)O1 GAEKPEKOJKCEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- LEQDZBVDPGNGMH-IAROGAJJSA-N (2Z,4E)-3-methylhexa-2,4-dienedioic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C(O)=O LEQDZBVDPGNGMH-IAROGAJJSA-N 0.000 description 3
- VCPQFDRBOZTBAO-JVLMNHKTSA-N (2z,4z)-2-methylhexa-2,4-dienedioic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C=C/C(O)=O VCPQFDRBOZTBAO-JVLMNHKTSA-N 0.000 description 3
- FRPIWFBMJSEKKY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-tert-butyl-5-oxo-2H-furan-2-yl)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(=O)OC1CC(O)=O FRPIWFBMJSEKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWEUBAGJZWSTKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxo-3-phenyl-2H-furan-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1OC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 AWEUBAGJZWSTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZZNYPZYDQZGDY-UHFFFAOYSA-N 3-acetylhexanoic acid Chemical compound CCCC(C(C)=O)CC(O)=O SZZNYPZYDQZGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXEVIPDDAUJTCF-UHFFFAOYSA-N 4-carboxymethyl-3-methylbut-2-en-1,4-olide Chemical compound CC1=CC(=O)OC1CC(O)=O GXEVIPDDAUJTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPEKPJGPWNSAAV-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2,5-dihydro-2-furylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1OC(=O)C=C1 HPEKPJGPWNSAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CEKUJDXLIOIGRR-JVLMNHKTSA-N (2z,4z)-6-methoxy-6-oxohexa-2,4-dienoic acid Chemical compound COC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O CEKUJDXLIOIGRR-JVLMNHKTSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-WZNPJAPVSA-N (4E)-hexa-2,4-dienedioic acid Chemical compound OC(=O)C=C\C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-WZNPJAPVSA-N 0.000 description 2
- UZTJTTKEYGHTNM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(C)=O UZTJTTKEYGHTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXFBNFPEZIQQFY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 XXFBNFPEZIQQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VKOUCJUTMGHNOR-UHFFFAOYSA-N Diphenolic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(CCC(O)=O)(C)C1=CC=C(O)C=C1 VKOUCJUTMGHNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- CEKUJDXLIOIGRR-UHFFFAOYSA-N muconic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC=CC(O)=O CEKUJDXLIOIGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-ZPUQHVIOSA-N trans,trans-muconic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YLPYBXGWNMUHNE-UHFFFAOYSA-N 3,3a,6,6a-tetrahydrofuro[3,2-b]furan-2,5-dione Chemical compound O1C(=O)CC2OC(=O)CC21 YLPYBXGWNMUHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLJBDOUIEHLLEN-UHFFFAOYSA-N 4-keto-n-caproic acid Chemical compound CCC(=O)CCC(O)=O CLJBDOUIEHLLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001522296 Erithacus rubecula Species 0.000 description 1
- 229910000608 Fe(NO3)3.9H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005595 acetylacetonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N gamma-Valerolactam Chemical compound CC1CCC(=O)N1 YVIVRJLWYJGJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WJJFZQJZLVWTAM-UHFFFAOYSA-N hexa-1,3-diene-1,1-diol Chemical compound CCC=CC=C(O)O WJJFZQJZLVWTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004722 levulinic acids Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JWUWUPAJQYMDCQ-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxyamino)-n-nitrosonitramide Chemical compound ONN(N=O)[N+]([O-])=O JWUWUPAJQYMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010966 qNMR Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037072 sun protection Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成领域，并且本发明特别涉及用于制备乙酰丙酸或其盐或乙酰丙酸酯的方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，并且本发明特别涉及用于制备乙酰丙酸或其盐或乙酰丙酸酯(levulinic acid ester/levulinate)的方法。
背景技术
乙酰丙酸(也称为4-氧代戊酸)是一种酮酸，因此带有两个不同的反应性官能团：羰基官能团和羧基官能团。这两个基团的存在使得乙酰丙酸及其衍生物成为用于合成大量衍生物的通用中间体。例如乙酰丙酸缩酮和酯被用作个人护理制剂(抗衰老、抗痤疮、皮肤增白、防晒)的性能溶剂和分散剂。乙酰丙酸酯在食品工业中用作调味添加剂。另外的应用领域是家用和工业清洁剂。可以从乙酰丙酸开始制造的工业相关化合物尤其包括乙酰丙酸缩酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃(MTHF)、琥珀酸、γ-戊内酯(GVL)、5-氨基乙酰丙酸、双酚酸(DPA)和乙酰丙酸酯。
目前，乙酰丙酸的生产技术和市场需求尚未按照先前的预期发展，生物质直接生产乙酰丙酸仍处于发展中。EP3055283A1公开了一种由糖制造乙酰丙酸的方法。EP3055283A1中描述的方法可以以高达每年1万吨的规模实现，该方法来自在升高的温度用无机酸处理时的纤维素生物质或含糖原料。EP3055283A1中描述的方法包括将包含水和硫酸的第一混合物加热至约80至约160℃以形成溶液的第一步骤；在第一时间段内将水和选自葡萄糖和蔗糖的糖的第二混合物添加至加热的溶液，以在反应器中形成液体反应混合物，其中液体反应混合物包含介于20％与60％之间的硫酸的第二步骤；以及从反应混合物中回收乙酰丙酸的第三步骤。该方法对反应参数如温度方案非常敏感，导致期望的乙酰丙酸和多种副产物的产率强烈变化。该过程的重要的负面特征在于形成炭和副产物甲酸(FA)。对形成的甲酸的分离要求以及焦炭的分离和处理是该方法的重要缺陷。
因此，存在对乙酰丙酸的新生产方法的工业需求，该方法比现有技术中的生产方法产率更高，并且需要更少的下游加工。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的缺点。在第一方面，本发明涉及用于制备乙酰丙酸、其盐或乙酰丙酸酯的方法，其包括以下步骤：
a)提供均相或非均相的反应混合物，其包含：
-极性质子溶剂，换言之极性氢键供体溶剂；和
-己二烯二酸系化合物，意指选自包含以下的列表的化合物：己二烯二酸、己二烯二酸盐、己二烯二酸酯、己二烯二酸(二)内酯(换言之，己二烯二酸内酯或己二烯二酸二内酯)，其为被取代的或未取代的；和
b)在至少约120℃的温度Ti和在大于或等于的自生压力的压力Pi加热在步骤a)中提供的反应混合物，由此制备乙酰丙酸、乙酰丙酸酯或其盐。
本发明提供了若干有利之处。本发明的一个有利之处在于，与现有技术相比，以更高的收率和借助于更少的劳动密集型方法学获得了乙酰丙酸、乙酰丙酸酯或其盐。此外，借助于本发明，可以容易地分离乙酰丙酸、乙酰丙酸酯或其盐，因为减少了不期望的副产物的形成。借助于本发明，仅产生易于分离的CO2作为副产物，因为它自发地分离。另外已发现各种添加剂如无机盐如Na、Li、K、Mg、Ca氯化物、磷酸盐和硫酸盐不会明显影响乙酰丙酸的高产率，从而允许对未纯化的己二烯二酸进行反应，即直接由生物基原料如糖的发酵进行。本发明的另一个有利之处在于，反应可以在温和的条件下进行，从而不需要使用耐腐蚀的反应器材料。本发明的再一有利之处在于，乙酰丙酸、乙酰丙酸酯或其盐都可以借助于单个反应步骤获得，而不需要分离和/或处理反应中间体。
根据本发明的实施方案，在步骤a)中，己二烯二酸系化合物具有通式(I)：
其中对于通式(I)：
-A1、A2独立地选自包含以下的列表：H、烷基和阳离子；
-R1、R2、R3、R4独立地选自包含以下的列表：H、烷基、烯基、羧基、芳基，并且R2、R3的至少一个为H；
-R1C-CR2和R3C-CR4为C-C双键；
或者
-A1代表将其所连接的氧连接至在R3位的碳原子、由此形成5元环的直接键；
-A2选自包含以下的列表：H、烷基和阳离子；
-R1、R2、R4独立地选自包含以下的列表：H、烷基、烯基、羧基、芳基；
-R1C-CR2为C-C双键和R3C-CR4为C-C单键；
或者
-A1、A2各自分别代表将其所连接的氧分别连接至在R3位、R2位的碳原子、由此形成两个5元环的稠合体系的直接键；
-R1、R4独立地选自包含以下的列表：H、烷基、烯基、羧基、芳基；
-R1C-CR2和R3C-CR4为C-C单键；
根据本发明的另外的实施方案，步骤b)包括在至少160℃，更优选至少180℃的温度Ti加热反应混合物。已有利地发现，本实施方案提供了更高的产率，而没有发生副反应。
根据本发明的实施方案，在步骤a)中，极性质子溶剂为水。本实施方案的有利之处在于，反应更环境友好，同时提供高产率。
根据本发明的实施方案，在步骤a)中，极性质子溶剂为醇。本实施方案的有利之处在于，反应直接提供增值的乙酰丙酸酯。
根据本发明的实施方案，反应混合物另外包含碱性催化剂，换言之，充当反应的催化剂的碱。本实施方案的有利之处在于，与没有这样的碱性催化剂的反应相比，可以实现更高的产率和使用更低的温度。
根据本发明的实施方案，碱性催化剂包含一个或多个sp3杂化的氮原子，换言之，催化剂包含具有sp3杂化的氮原子。本实施方案的有利之处在于，可以实现甚至更高的产率，以及借助于萃取，可以容易地将碱与乙酰丙酸酯产物分离。
根据本发明的实施方案，碱性催化剂选自包含以下的列表：二异丙基乙基胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-双(二甲氨基)萘。本实施方案的有利之处在于，这些胺提供最佳的结果。
根据本发明的实施方案，步骤a)包括提供顺式,顺式-、顺式,反式-或反式,顺式-构型，优选顺式,顺式-构型的己二烯二酸系化合物。
从顺式,顺式-己二烯二酸开始的有利之处在于，其为可通过发酵直接获得的异构体。
根据本发明的实施方案，步骤b)包括在非氧化性气氛，如N2、Ar中加热反应混合物，其不是为氧化反应物和/或产物而提供的。本实施方案的有利之处在于，减少了负面地影响产物的获得性的副反应。
根据本发明的实施方案，随后地进行步骤a)和b)，而不分离任何中间体。换言之，根据本发明的方法为一锅法反应。
附图说明
现在具体参考附图，强调所示的细节仅作为示例并且出于阐述性讨论本发明的不同实施方案的目的。为了提供被认为是对本发明的原理和概念方面最有用和容易的描述的内容而提出它们。对此，不试图以比对于本发明的基本理解所必需的程度更详细地示出本发明的结构细节。提供附图的描述是出于本发明的若干形式可以如何在实践中实施对本领域技术人员而言变得明显。
附图1(也被称为图1)阐释了从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的取样实验的结果，参见实施例9。
具体实施方式
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更详细地限定本发明的不同方面。除非明确相反地指明，如此限定的每个方面可以与任何其他一个或多个方面相结合。特别是，被指定为优选或有利的任何特征可以与被指定为优选或有利的任何其他一个或多个特征相结合。除非上下文另有指定，否则当描述本发明的化合物时，所使用的术语应根据以下定义来解释。
本文中使用的术语“约”或“大约”在指代可测量值如参数、量、时间上的持续等时，意指包括指定值的+/-10％以下，优选+/-5％以下，更优选+/-1％以下并且还更优选+/-0.1％以下的变化，只要这种变化适合于在所公开的发明中执行。应当理解，修饰语“约”或“大约”所指的值本身也是具体地、并且优选公开的。
在第一方面，本发明涉及用于制备乙酰丙酸或其盐或乙酰丙酸酯的方法，其包括以下步骤：
a)提供反应混合物，其包含：
-极性质子溶剂；和
-选自包含以下的列表的己二烯二酸系化合物：己二烯二酸、己二烯二酸盐、己二烯二酸酯、己二烯二酸(二)内酯；和
b)在至少约120℃的温度Ti和在≥自生压力的压力Pi加热在步骤a)中提供的反应混合物，由此制备乙酰丙酸或其盐或乙酰丙酸酯。
根据本发明，术语“乙酰丙酸、乙酰丙酸酯或盐”是指具有式(II)的化合物：
其中
-B选自包含以下的组：H、烷基、无机阳离子、有机阳离子；
-R5、R6选自且不限于包含以下的组：H、烷基、烯基、羧基、芳基。
特别是，乙酰丙酸相当于其中B为H并且R5和R6为H的式(II)的化合物，和乙酰丙酸酯(在本发明的上下文中也被表述为levulinate ester、levulinate或levulinic acidester)相当于其中B为烷基的式(II)的化合物，而乙酰丙酸盐相当于其中B为有机或无机阳离子的式(II)的化合物。根据本发明可获得的乙酰丙酸、乙酰丙酸酯和乙酰丙酮酸盐也可以被取代，参见基团R5和R6。
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指式CxH2x+1的完全饱和的烃，其中x为大于或等于1的数。通常，本发明的烷基基团包含1至20个碳原子。烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如本文所指出那样被取代。当在本文中在碳原子后使用下标时，该下标是指所指定的基团可以含有的碳原子的数量。因此，例如，C1-4烷基意指一至四个碳原子的烷基。烷基基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体、庚基及其异构体、辛基及其异构体、壬基及其异构体；癸基及其异构体。C1-C6烷基包括具有介于1与6个碳原子之间的所有直链、支链或环状烷基基团，并且因此包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体，己基及其异构体，环戊基，2-、3-或4-甲基环戊基，环戊基亚甲基和环己基。术语“任选地被取代的烷基”是指在任何可用的连接点处任选地被一个或多个取代基(例如1至4个取代基，例如1、2、3或4个取代基或1至2个取代基)取代的烷基基团。这样的取代基的非限制性实例包括卤(代)、羟基、羰基、硝基、氨基、肟、亚氨基、叠氮基、肼基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、酰基、烷基氨基、烷氧基、硫醇、烷基硫基、羧酸、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯、硫代酰氨基、脲、磺酰氨基等。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“烯基”意指含有至少一个碳碳双键的直链、环状或支链烃自由基。通常，本发明的烯基基团包含2至20个碳原子。烯基自由基的例子包括乙烯基、E-和Z-丙烯基、异丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-异丁烯基、E-和Z-戊烯基、E-和Z-己烯基、E,E-、E,Z-、Z,E-、Z,Z-己二烯基等。任选地被取代的烯基是指任选地具有一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基的烯基，所述取代基选自上文为被取代的烷基定义的那些取代基。除非另有说明，否则本文中使用的术语“炔基”意指含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃自由基。炔基自由基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。任选地被取代的炔基是指任选地具有一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基的炔基，所述取代基选自上文为被取代的烷基定义的那些取代基。
术语“环烷基”本身或作为另一个取代基的一部分为环状烷基基团，换言之，具有1、2或3个环状结构的一价、饱和或不饱和的烃基基团。环烷基包括含有1至3个环的所有饱和或部分饱和(含有1或2个双键)的烃基团，包括单环、双环或多环烷基基团。环烷基基团可以在环中包含3个以上碳原子，并且根据本发明通常包含3至15个原子。多环环烷基的另外的环可以通过一个或多个螺原子稠合、桥联和/或连接。环烷基基团也可以被认为是下文讨论的同素环的子集。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、金刚烷基和环癸基，其中环丙基是特别优选的。“任选地被取代的环烷基”是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至3个取代基，例如1、2、3或4个取代基)的环烷基，所述取代基选自上文为被取代的烷基定义的那些取代基。当前缀“亚”与环状基团结合使用(下文也称为“环亚烷基”)时，这旨在意指具有两个单键作为与其他基团连接点的如本文中定义的环状基团。本发明的亚环烷基基团优选包含与它们的环烷基自由基对应物相同数量的碳原子。在所定义的烷基基团是二价的，即，具有两个单键连接到另外两个基团的情况下，它们被称为“亚烷基”基团。亚烷基基团的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基和六亚甲基。类似地，当如上文定义的烯基基团和如上文定义的炔基基团分别是具有连接到两个另外的基团的单键的二价自由基时，它们分别被称为“亚烯基”和“亚炔基”。
通常，本发明的亚烷基优选包含与它们的烷基对应物相同数量的碳原子。在存在亚烷基或环亚烷基双自由基的情况下，与其所形成的部分的分子结构的连接可以通过共有的碳原子或不同的碳原子，优选共有的碳原子。为了说明这一点，应用本发明的星号命名法，C3亚烷基基团可以为例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。同样，C3环亚烷基可以为
在存在环亚烷基的情况下，这优选为C3-C6环亚烷基基团，更优选C3环亚烷基(即环亚丙基)，其中它与它所形成的部分的结构连接通过共有的碳原子。本发明的化合物中的环亚烷基和亚烷基双自由基可以被取代，但优选不被取代。
本文中使用的术语“芳基”是指具有单个环(即苯基)或多个稠合在一起(如萘或蒽)或共价连接的芳族环的多不饱和芳族烃基基团，通常含有6至10个原子；其中至少一个环为芳族的。芳族环可以任选地包括与其稠合的一至三个另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包括本文中列举的碳环体系的部分氢化的衍生物。芳基的非限制性实例包括苯基，联苯基，联苯烯基，5-或6-四氢萘基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基，1-或2-萘基，1-、2-或3-茚基，1-、2-或9-蒽基，1-、2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)，3-、4-或5-二氢苊基(acenaphtenyl)，1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并环戊二烯基，1-、2-、3-或4-芴基，4-或5-茚满基，5-、6-、7-或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、二苯并[a,d]环庚烯基和1-、2-、3-、4-或5-芘基。芳基环可以任选地被一个或多个取代基取代。“任选地被取代的芳基”是指在任何可用的连接点处任选地具有一个或多个取代基(例如1至5个取代基，例如1、2、3或4个)的芳基。这样的取代基的非限制性实例选自卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、肼、氨基羰基、叠氮基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、烷基氨基、烷氧基、-SO2-NH2、芳基、杂芳基、芳烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、杂芳基烷基、烷基磺酰胺、杂环基、烷基羰基氨基烷基、芳基氧基、烷基羰基、酰基、芳基羰基、氨基羰基、烷基亚砜、-SO2Ra、烷基硫基、羧基等，其中Ra为烷基或环烷基。在芳基基团中的碳原子被杂原子替代的情况下，所得环在本文中称为杂芳基环。
“任选地被取代的杂芳基”是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至4个取代基，例如1、2、3或4个)的杂芳基，所述取代基选自上文为被取代的芳基定义的那些取代基。本文中使用的术语“氧代”是指基团＝O。
本文中使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指具有式-ORb的自由基，其中Rb为烷基。优选地，烷氧基为C1-C10烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C4烷氧基。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在烷氧基基团中的氧原子被硫取代的情况下，所得自由基被称为硫代烷氧基。
本文中使用的术语“芳氧基”表示基团-O-芳基，其中芳基如上文所定义。
本文中使用的术语“芳基羰基”或“芳酰基”表示基团-C(O)-芳基，其中芳基如上文所定义。术语“羧基(carboxy或carboxyl)”本身或作为另一个取代基的一部分是指基团-CO2H。因此，羧基烷基是具有至少一个取代基-CO2H的如上文定义的烷基。术语“烷氧羰基”本身或作为另一个取代基的一部分是指连接至烷基自由基的羧基基团，即形成-C(＝O)ORe，其中Re如上文对烷基所定义。术语“烷基羰基氧基”本身或作为另一个取代基的一部分是指-O-C(＝O)Re，其中Re如上文对烷基所定义。术语“烷氧基”本身或作为另一个取代基的一部分是指由连接至一个任选地被取代的直链或支链烷基基团、环烷基基团、芳烷基或环烷基烷基基团的氧原子组成的基团。合适的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。术语“卤(代)”或“卤素”作为一个基团或基团的一部分是氟(代)、氯(代)、溴(代)或碘(代)的通称。每当在本发明中使用术语“(被)取代(的)”时，意在指明使用“(被)取代(的)”表述中指定的原子上的一个或多个氢被指定基团中的选择物替代，条件是不超过所指明的原子的正常化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物。
本发明包括第一步骤a)提供包含极性质子溶剂和己二烯二酸系化合物的反应混合物。
根据本发明，术语“反应混合物”指的是适于在例如加压反应器中的压力下加热的均相或非均相的混合物。例如，根据本发明的反应混合物为根据本发明提供的在压力下加热的一种或多种化合物的溶液和/或悬浮液。因此，根据本发明，己二烯二酸系化合物可以在极性质子溶剂中完全溶解、部分溶解或不溶解(从而提供悬浮液)。在本发明的背景下，必须理解的是，除了极性质子溶剂之外，反应混合物可以包含一种或多种并非质子性的其它溶剂。例如，反应混合物可以包含不同比例的甲醇和丙酮或者水和丙酮的溶液。
在根据本发明的具体实施方案中，反应混合物另外包含一种或多种添加剂。因此，可以将一种或多种添加剂添加至反应混合物，从而微调反应条件，并且例如改进产率。已发现，根据本发明的方法与酸性或碱性添加剂的使用是相容的。
根据本发明，术语“极性质子溶剂”是指极性并且质子性的液体化合物中的一种或多种。提供极性和质子性性质二者的液体化合物例如是包含一个或多个与氢原子结合的高电负性原子如O、N、F的化合物。极性质子溶剂实例为、但不限于乙酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、甲酸和水。
根据本发明的实施方案，在步骤a)中，极性质子溶剂选自包含以下的列表：水、极性质子有机溶剂。极性质子有机溶剂的实例为、但不限于乙酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、甲酸。术语“有机溶剂”是指碳基溶剂，换言之，它含有至少一个或多个碳原子。
根据本发明的实施方案，在步骤a)中，极性质子溶剂选自包含以下的列表：水、烷基醇例如甲醇、乙醇及其混合物。根据本发明的实施方案，在步骤a)中，极性质子溶剂为水。使用水作为极性质子溶剂处于若干原因而是有利的，特别是，水是无毒、不可燃、容易获得并且非常便宜的溶剂，其不会带来不便如其废物处置，因为它可以从简单地通过蒸发从获得的乙酰丙酸系化合物中分离。此外，它的稳定性和不可燃性使得水成为总体工作更好的溶剂，尤其是在工业环境中。根据本发明，水也可以在不向其添加任何酸和/或碱的情况下使用。这进一步简化了根据本发明的方法的实现，避免了使用腐蚀性的碱和酸。因此，根据另一实施方案，本发明的方法可以在不存在溶解在水中的酸和/或碱的情况下进行。使用水作为极性质子溶剂能够从多种底物生产乙酰丙酸，提供高产率。特别地，使用水作为极性质子溶剂，甚至在不使用添加剂，例如碱或酸的情况下，从所有顺式,顺式-己二烯二酸、顺式,反式-己二烯二酸、己二烯二酸内酯和己二烯二酸二内酯提供乙酰丙酸。这使得适于作用于各种相互关联的底物的灵活的合成策略成为可能。
因此，根据本发明的实施方案，在步骤a)中，提供不含有任何碱性或酸添加剂的水，反应混合物不具有经调节的pH，所述经调节的pH不同于单独由一种或多种己二烯二酸系化合物提供的反应混合物的pH。根据本发明的另一具体实施方案，在步骤a)中，反应混合物由水和一种或多种己二烯二酸系化合物组成。在本发明的又一具体实施方案中，在步骤a)中，反应混合物由极性质子有机溶剂和一种或多种己二烯二酸系化合物组成。在本发明的又一具体实施方案中，在步骤a)中，反应混合物由烷基醇和己二烯二酸系化合物组成。
在需要从反式,反式-己二烯二酸获得乙酰丙酸的情况下，也可以将水用作溶剂。已发现，使用添加剂，例如酸添加剂(如HCl)，或者通过提高反应温度，例如到250℃，则对该方法有益。
根据本发明的实施方案，在步骤a)中，极性质子溶剂是烷基醇。本实施方案的有利之处在于乙酰丙酸烷基酯，换言之，乙酰丙酸烷基酯，可以在一锅法中获得，而不需要在随后的步骤中对获得的乙酰丙酸进行烷基化，由此节约合成资源。根据又一个实施方案，极性质子溶剂是C1-4烷基醇，更具体地选自包含以下的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇和丁醇。根据本发明的又一个实施方案，在步骤a)中，极性质子溶剂是甲醇。
根据本发明，术语“己二烯二酸系化合物”是指不饱和的1,6-二羧酸化合物或其(二)内酯，如己二烯二酸、己二烯二酸盐(己二烯二酸的有机或无机盐，muconic salt/muconate salt)、己二烯二酸的酯(也被称为己二烯二酸酯)，它们具有顺式,顺式-、反式,反式-、顺式,反式-和反式,顺式-构型，己二烯二酸内酯或己二烯二酸二内酯。己二烯二酸系化合物可以借助于现有技术的方法学获得，如来自邻苯二酚类的氧化或碳水化合物的发酵。
根据本发明的实施方案，在步骤a)中，己二烯二酸系化合物具有通式(I)：
在通式(I)中，波浪键表示参与键的原子具有顺式,顺式-、反式,反式-、顺式,反式-或反式,顺式-构型的可能性。顺式,顺式-、反式,反式-、顺式,反式-或反式,顺式-构型是指下述(示例性的，而不限于未取代的己二烯二酸)：
根据本发明的实施方案，步骤a)包括提供顺式,顺式-、顺式,反式-或反式,顺式-构型，优选顺式,顺式-构型的己二烯二酸系化合物。顺式,顺式-构型是优选的，因为这些异构体更容易获得。例如，顺式,顺式-己二烯二酸异构体可以通过糖的发酵来获得。这使得顺式,顺式-异构体易于获得。根据本发明的具体实施方案，步骤a)包括提供顺式,顺式-、顺式,反式-或反式,顺式-构型，优选顺式,顺式-构型的己二烯二酸，或其酯、盐。
借助于根据本发明的方法，在位置R1、R2、R3和R4处的不同取代基被良好的耐受，由此使得到被取代的乙酰丙酸、其酯和盐的便利的合成路线成为可能。
另外，在通式(I)中，在R1C-CR2和R3C-CR4中的C-C键可以为单键或双键。这通过在通式(I)中使用单侧点划键来表示。
上述通式(I)因此表示己二烯二酸的立体异构体(顺式,顺式、顺式,反式等)和结构异构体((二)内酯)及其酯和盐。特别是，各组式被通式(I)所涵盖。通式(I)可以被定义为：
-A1、A2独立地选自包含以下的列表：H、烷基和阳离子；
-R1、R2、R3、R4独立地选自包含以下的列表：H、烷基、烯基、羧基、芳基，并且R2、R3的至少一个为H；
-R1C-CR2和R3C-CR4为C-C双键；
由此构成式(IA)的组；
式(IA)的组因此表示顺式,顺式-、顺式,反式-或反式,顺式-、反式,反式-己二烯二酸、其酯和盐。本文提及的化合物还可以在位置R1、R2、R3和R4中的任一个处提供相同或不同的各种取代基，然而，R2、R3中的至少一个为H。本文中提及的化合物也可以以未取代的方式提供(R1＝R2＝R3＝R4＝H)。根据本发明的具体实施方案，己二烯二酸系化合物具有式(IA)的组。
否则，通式(I)可以被定义为：
-A1代表将其所连接的氧连接至在R3位的碳原子、由此形成5元环的直接键；
-A2选自包含以下的列表：H、烷基和阳离子；
-R1、R2和R4独立地选自包含以下的列表：H、烷基、烯基、羧基、芳基；
-R1C-CR2为C-C双键和R3C-CR4为C-C单键；
由此构成式(IB)的组；
式(IB)的组因此表示己二烯二酸的单内酯(也被称为己二烯二酸内酯)、其酯和盐，其在位置R1、R2和/或R4中的任一个处被取代或未取代(R1＝R2＝R4＝H)。R1、R2和R4可以不同。根据本发明的具体实施方案，己二烯二酸系化合物具有式(IB)的组。换言之，根据本发明的具体实施方案，己二烯二酸系化合物为己二烯二酸的单内酯或其酯或盐。
否则，通式(I)可以被定义为：
-A1、A2各自分别代表将其所连接的氧分别连接至在R3、R2位的碳原子、由此形成两个5元环的稠合体系的直接键；
-R1、R4独立地选自包含以下的列表：H、烷基、烯基、羧基、芳基；
-R1C-CR2和R3C-CR4为C-C单键；
由此构成式(IC)的组；
式(IC)的组因此表示己二烯二酸的二内酯，其可以在位置R1和/或R4中的任一个处被取代或是未取代的(R1＝R4＝H)。当被取代时，式(IC)的组代表己二烯二酸二内酯。根据本发明的具体实施方案，己二烯二酸系化合物为己二烯二酸二内酯。
本发明另外包括步骤：
b)在至少约120℃的温度Ti和在≥自生压力的压力Pi加热在步骤a)中提供的反应混合物，由此制备乙酰丙酸或其盐或乙酰丙酸酯。
根据当前步骤，在至少120℃的温度在至少自生压力的压力下加热在步骤a)中提供的反应混合物，所述反应混合物包含极性质子溶剂和根据式(I)的己二烯二酸系化合物。必须理解的是，自生压力取决于反应混合物的温度、溶剂和顶部空间(因此取决于反应器设计)。例如，水的理论压力在120℃时为2巴绝压，在180℃时为10巴绝压和在200℃时为16巴绝压。
根据本发明，术语“自生压力”或“自生的压力”是指封闭的容器内部自身产生的压力。压力对于防止极性质子溶剂沸腾所需要的。
根据本发明的另一实施方案，步骤b)包括在至少140℃，优选至少160℃，更优选至少180℃的温度Ti加热反应混合物。已发现，较高的温度是有益的，特别是可以获得较高的产率。在至少160℃的温度已经可以获得良好的产率。在高于180℃的温度可以获得定量产率。
根据本发明，术语“烷基醇”是指通式R(OH)n的醇，其中R为烷基并且n对应于羟基基团的数量，例如对于n＝2而言，烷基醇为二醇，对于n＝3而言，烷基醇为三醇等。
根据本发明的实施方案，步骤a)中的极性质子溶剂包含选自包含以下的列表的添加剂：酸和碱。根据本发明可以用作添加剂的可能的酸可以为有机酸，如甲酸、乙酸或丙酸，或无机酸，如HCl或H2SO4。根据本发明，术语“无机酸”是指衍生自一种或多种无机化合物的酸，如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4。此外，根据本发明可以用作添加剂的可能的碱包括金属氢氧化物，如NaOH或KOH。根据本发明，术语“金属氢氧化物”是指包含至少一个氢氧根阴离子和金属阳离子的碱，如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2。已发现，使用酸，优选无机酸和碱，优选金属氢氧化物在提供更高的产量方面可以是有益的，这取决于所用的底物。本发明不需要使用酸或碱的添加剂。换言之，应当清楚的是，根据本发明可以在不存在任何酸或碱的情况下获得乙酰丙酸、其盐或酯。
根据本发明的实施方案，反应混合物还包含碱性催化剂。根据本发明，术语“碱性催化剂”是指提供来催化反应的碱。根据本发明的碱性催化剂的实例为、但不限于羧酸盐，如但不限于乙酸钠、乙酸铵、金属氢氧化物如但不限于氢氧化铝、包含sp3氮的化合物如但不限于氨，和包含sp2杂化氮原子的化合物如但不限于吡啶。根据本发明的优选实施方案，碱性催化剂包含至少一个sp3杂化的氮原子。
根据本发明的实施方案，碱性催化剂选自包含以下的列表：二异丙基乙基胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-双(二甲氨基)萘。已发现，目前的碱性催化剂能够提供最高的产率。
根据本发明的实施方案，在步骤a)中，己二烯二酸系化合物具有式(IA)的组，其中A1和A2为H，和
-添加剂为无机酸，优选为至少1当量、优选2当量、优选5当量、优选10当量的浓度，或
-添加剂为金属氢氧化物，优选为在约0.1当量至约1.5当量，优选1当量的范围内的浓度。
根据本发明的实施方案，在步骤a)中，己二烯二酸系化合物具有式(IA)的组，其中A1和A2为H，和极性质子溶剂为烷基醇。
根据本发明的实施方案，步骤b)包括在非氧化性气氛中加热反应混合物。根据本发明，术语“非氧化性气氛”是指包含一种或多种提供来不氧化根据本发明的方法的反应物、产物或中间体中的任一种的气体的气氛。
根据本发明的实施方案，步骤b)包括在选自包含以下的列表的气体的气氛中加热反应混合物：H2、N2、CO和CO2。已发现在这些气体中的一种或其混合物中进行反应是有益的。
根据本发明的实施方案，随后地进行步骤a)和b)，而不分离任何中间体。这是有利的，因为它允许一锅法反应，节约时间和合成步骤二者。
实验部分
通用工序A
向4mL玻璃小瓶装入磁力搅拌子、用于实验的底物、添加剂(如果需要的话)和3mL适当的溶剂或溶剂混合物。用正确的盖和隔膜正确封闭小瓶，并用注射器针头刺穿隔膜。将该小瓶放置在4596Parr反应器(25mL容量)中自制的加热块中，并正确关闭反应器。将反应器用适当的气体(3x 10巴)吹扫，然后用该气体的报告压力加压。将反应器加热至指示的反应温度。将反应器在该温度保持指定的反应时间，然后在冰浴中冷却。释放气体并开启反应器。在开启反应器之后，将称重的量的内标连同丙酮添加至粗反应混合物中，直至玻璃小瓶充满。在充分搅拌之后，将混合物放入梨形瓶中，并将玻璃小瓶用水(约1mL)和丙酮(约1mL)冲洗。如果反应在非水性溶剂中进行，则换用丙酮(2x约1mL)冲洗小瓶。取合并的混合物约一半并蒸发。(如果反应在非水性溶剂中进行，则蒸发整个混合物，并且在高于60mbar的压力进行蒸发。)将残留物在合适的氘代溶剂中溶解，并用NMR分析。
通用工序B
向自制的PTFE衬套装入用于实验的底物、添加剂(如果需要的话)和9mL适当的溶剂或溶剂混合物。将该插入物放置在配备有机械搅拌器的4596Parr反应器(25mL容量)中，并正确关闭反应器。将反应器用适当的气体(3x 10巴)冲洗，然后用该气体的报告压力加压。将反应器加热至指示的反应温度。将反应器在该温度保持指定的反应时间，然后在冰浴中冷却。释放气体并开启反应器。在开启反应器之后，将称重的量的内标连同丙酮添加至粗反应混合物中，直至插入物充满。在充分搅拌之后，将混合物放入梨形瓶中，用水(约1mL)和丙酮(约1mL)冲洗小瓶。取合并的混合物约一半并蒸发。将残留物溶解在合适的氘代溶剂中，并用NMR分析。
通用工序C
向4mL玻璃小瓶装入磁力搅拌子、用于实验的底物、添加剂(如果需要的话)和3mL适当的溶剂或溶剂混合物。用正确的盖和隔膜正确封闭小瓶，并用注射器针头刺穿隔膜。将该小瓶放置在4651Parr反应器(300mL容量)中自制的加热块中，并正确关闭反应器。将反应器用适当的气体(3x 10巴)吹扫，然后用该气体的报告压力加压。在1h内将反应器加热至指示的反应温度。将反应器在该温度保持指定的反应时间，然后冷却(在空气中达到直到180℃，然后在冰浴中到RT)。释放气体并开启反应器。除非另有提及，否则在开启反应器之后，将称重的量的内标连同丙酮添加至粗反应混合物中，直至玻璃小瓶充满。在充分搅拌之后，将混合物放入梨形瓶中，并将玻璃小瓶用水(约1mL)和丙酮(约1mL)冲洗。如果反应在非水性溶剂中进行，则换用丙酮(2x约1mL)冲洗小瓶。取合并的混合物约一半并蒸发。(如果反应在非水性溶剂中进行，则蒸发整个混合物，并且在高于60mbar的压力进行蒸发。)将残留物在合适的氘代溶剂中溶解，并用NMR分析。
实施例
实施例1：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的温度筛选
根据通用工序A，使用顺式,顺式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)和水(3mL)在50巴的初始N2压力下将这些实验进行3h。1H NMR产率(二甲亚砜或二甲基丙二酸内标)报告于下表中。
/>
a由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
b反应在90巴N2压力下，杂质在1H NMR光谱中可见。
c实验编号中含有“bis”的实验是指采用相同编号，使用不同内标进行的实验副本。获得与原始实验相似的产率。
实施例2：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的压力筛选
根据通用工序B，使用顺式,顺式-己二烯二酸(128mg，0.9mmol)和水(9mL)在180℃在指定的N2压力下将这些实验进行3h。1H NMR产率(二甲亚砜内标)报告于下表中。
| 实验编号 | p(巴) | 产率II(％)a | 产率III(％)a | 产率IV(％)a |
| 14 | 5 | 84 | 13 | 3 |
| 15 | 10 | 88 | 11 | 4 |
| 16 | 15 | 84 | 13 | 4 |
| 17 | 30 | 88 | 10 | 2 |
| 18 | 50 | 83 | 11 | 4 |
| 19 | 75 | 83 | 10 | 2 |
| 20 | 100 | 89 | 13 | 5 |
a由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
实施例3：在自生压力下从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸[实验编号21]
向配备有磁力搅拌子的10mL玻璃小瓶装入顺式,顺式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)和水(3mL)。将小瓶用卷边盖和金属螺纹盖密封，并在经预热的油浴中于180℃放置3h。在冷却至RT之后，开启小瓶，将经称重的量的内标(二甲基砜)连同丙酮(约1mL)添加至反应混合物。当所有固体已溶解时，将混合物转移至梨形瓶，并用水(约1mL)和丙酮(约1mL)洗涤小瓶。然后蒸发约3mL混合物，并用定量NMR分析残留物。以83％1H NMR产率获得乙酰丙酸，连同己二烯二酸内酯(2,5-二氢-5-氧代-2-呋喃乙酸，21％1H NMR产率)和己二烯二酸二内酯(四氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2,5-二酮，5％1H NMR产率)。
由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
实施例4：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的气氛筛选
根据通用工序C，使用顺式,顺式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)和水(3mL)在180℃在15巴的指定气体压力下将这些实验进行3h。1H NMR产率(二甲亚砜内标)报告于下表中。(每个实验进行三次，并报告平均产率与它们的标准差。)
| 实验编号 | 气氛 | 产率II(％)a |
| 22 | N2 | 99±5 |
| 23 | 空气 | 65±3b |
| 24 | H2 | 105±4 |
| 25 | CO2 | 93±4 |
| 26 | CO | 103±4 |
a由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
b获得棕色反应混合物。
实施例5：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的浓度筛选
根据通用工序C，使用顺式,顺式-己二烯二酸和水(2-3mL)在180℃在15巴N2压力下将这些实验进行3h。1H NMR产率(二甲亚砜内标)报告于下表中。
| 实验编号 | c(M) | 产率II(％)a |
| 27 | 0.10 | 102 |
| 28 | 0.25 | 98 |
| 29 | 0.50 | 96 |
| 30 | 1.0 | 90 |
| 31 | 1.5 | 93 |
| 32 | 2.0 | 91 |
| 33 | 3.0 | 92 |
a由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
实施例6：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的添加剂筛选
根据通用工序C，使用顺式,顺式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)、指定的添加剂(0.6mmol，2当量)和水(3mL)在180℃在15巴N2压力下将这些实验进行3h。1H NMR产率(二甲亚砜内标)报告于下表中。
/>
a由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
b形成大量的炭。
c编号中含有“bis”的实验是指在重新校准反应器的温度控制器之后具有相同实验编号的实验副本。获得与原始实验相似的产率。
实施例7：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的酸浓度筛选
根据通用工序C，使用顺式,顺式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)、指定当量的HCl和水(3mL)在180℃在15巴N2压力下将这些实验进行3h。1H NMR产率(二甲亚砜内标)报告于下表中。
为了测量在对应浓度的HCl和顺式,顺式-己二烯二酸时的pH，向20mL玻璃小瓶添加顺式,顺式-己二烯二酸(1.0mmol)和水(10mL)，连同指定当量的HCl。在充分混合之后，用热风枪使混合物回流，直至所有内容物完全溶解。(如果这导致明显的溶剂损失，则将另外的水添加至混合物，直至溶液具有大约10mL的体积。)然后在RT测量溶液的pH。
/>
a在室温测量。
b由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
c编号中含有“bis”的实验是指在重新校准反应器的温度控制器之后具有相同实验编号的实验副本。获得与原始实验相似的产率。
实施例8：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的碱浓度筛选
根据修改的通用工序C，使用顺式,顺式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)、指定当量的NaOH和水(3mL)在180℃在15巴N2压力下将这些实验进行3h。处理包括添加内标、丙酮和浓HCl来酸化溶液。在离心之后，将约一半的混合物蒸发，溶解在DMSO-d6中，如果需要则过滤，并使用NMR分析。1H NMR产率(二甲亚砜内标)报告于下表中。
为了测量在对应浓度的NaOH和顺式,顺式-己二烯二酸时的pH，向20mL玻璃小瓶添加顺式,顺式-己二烯二酸(1.0mmol)和水(10mL)，连同指定当量的NaOH。在充分混合之后，用热风枪使混合物回流，直至所有内容物完全溶解。(如果这导致明显的溶剂损失，则将另外的水添加至混合物，直至溶液具有大约10mL的体积。)然后在RT测量溶液的pH。
| 实验编号c | NaOH当量 | cNaOH(M) | pHa | 回收的I(％)b | 产率II(％)b | 产率III(％)b | 产率IV(％)b |
| 55 | 0.0 | 0.00 | 1.54 | 0 | 94 | 0 | 0 |
| 56 | 1.0 | 0.10 | 3.51 | 0 | 104 | 0 | 0 |
| 56bis | 1.0 | 0.10 | 3.51 | 0 | 110 | 0 | 0 |
| 57 | 2.0 | 0.20 | 6.18 | 痕量 | 88 | 13 | 2 |
| 58 | 5.0 | 0.50 | 13.05 | 1 | 84 | 11 | 11 |
| 59 | 10 | 1.00 | 13.47 | 1 | 85 | 9 | 10 |
| 59bis | 10 | 1.00 | 13.47 | 1 | 84 | 7 | 14 |
a在室温测量。
b由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
c编号中含有“bis”的实验是指在重新校准反应器的温度控制器之后具有相同实验编号的实验副本。获得与原始实验相似的产率。
实施例9：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的取样实验[实验编号60]
向玻璃衬套装入磁力搅拌子、顺式,顺式-己二烯二酸(2.13g，15.0mmol)和水(150mL)。将衬套放置在配备有浸管和取样阀的4651Parr反应器中，并正确关闭反应器。用N2(3x 10巴)吹扫反应器，然后用N2(15巴)加压。将反应器在1h内加热至反应温度，并每15min提取样品(大约2.4mL)。
将每个样品通过超声处理脱气几秒钟。然后，将精确测量体积的样品与精确测量体积的内标(二甲亚砜)在丙酮中的储备溶液混合。蒸发混合物并使用NMR进行分析。将样品中存在的所有产物的1H NMR产率归一化为100％质量平衡，并绘制在图1中。
图1显示了在加热的第一个30min内，反应混合物中的大多数顺式,顺式-己二烯二酸已经异构化成顺式,反式-己二烯二酸。在加热60min之后检测到乙酰丙酸。在乙酰丙酸出现之前形成己二烯二酸内酯。在60min之后还存在少量己二烯二酸二内酯，其增加，然后在较长的反应时间之后消失。乙酰丙酸的产率在整个反应时间内稳定增加，在加热开始之后255min(4h 15min)达到最大值。这表明，在反应器在一小时内达到其设定温度之后，需要三小时十五分钟才能达到完全转化。
实施例10：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸[实验编号61]
向20mL玻璃小瓶装入磁力搅拌子、顺式,顺式-己二烯二酸(213mg，1.50mmol)和水(15mL)。用正确的盖和隔膜正确封闭小瓶，并用注射器针头刺穿隔膜。将该小瓶放置在4651Parr反应器(300mL容量)中自制的加热块中，并正确关闭反应器。将反应器用氮气(3x10巴)吹扫，然后用氮气(15bar)加压。将反应器在1h内加热180℃并在该温度保持3h。然后将反应器在冰浴中冷却。在释放气体并开启反应器之后，在真空中蒸发溶剂，以获得黄棕色油状物形式的乙酰丙酸，产率97％(169mg，1.45mmol)。
实施例10bis：采用改进的分离工序，从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸[实验编号61bis]
根据实施例10进行合成，不同之处在于，在释放气体并开启反应器之后，用HCl水溶液酸化混合物(pH<2)，并用乙酸乙酯连续萃取24h。有机相经Na2SO4干燥并在真空中蒸发，以获得浅棕色油状物形式的乙酰丙酸，定量产率(178mg，1.53mmol)。
实施例11：从顺式,顺式-己二烯二酸单甲酯[(2Z,4Z)-6-甲氧基-6-氧代己-2,4-二烯酸]合成乙酰丙酸[实验编号62]
根据文献工序合成(2Z,4Z)-6-甲氧基-6-氧代己-2,4-二烯酸，参见Jastrzebski,Robin,et al.,2015。
根据通用工序C，使用(2Z,4Z)-6-甲氧基-6-氧代己-2,4-二烯酸(47mg，0.3mmol)和水(3mL)在180℃在15巴N2压力下将实验进行3h。以95％1H NMR产率获得乙酰丙酸。
实施例12：从顺式,反式-己二烯二酸合成乙酰丙酸[实验编号63]
根据文献工序合成顺式,反式-己二烯二酸，参见US8426639B2(实施例77)。
根据通用工序C，使用顺式,反式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)和水(3mL)在180℃在15巴N2压力下将实验进行3h。以107％1H NMR产率获得乙酰丙酸。通过在校准反应器的温度控制器之后重复实验，以109％1H NMR产率获得乙酰丙酸。
实施例13：从顺式,反式-己二烯二酸单钠盐合成乙酰丙酸[实验编号64]
根据文献工序合成顺式,反式-己二烯二酸，参见US8426639B2(实施例77)。
根据修改的通用工序C，使用顺式,反式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)、1M的NaOH水溶液(0.3mL，0.3mmol，1当量)和水(2.7mL)在180℃在15巴N2压力下将实验进行3h。处理包括添加内标、丙酮和浓HCl来酸化溶液。在离心之后，将约一半的混合物蒸发，溶解在DMSO-d6中，并使用NMR分析。以103％1H NMR产率获得乙酰丙酸。
实施例14：从顺式,反式-己二烯二酸二钠盐合成乙酰丙酸[实验编号65]
根据修改的通用工序C，使用顺式,反式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)、1M的NaOH水溶液(0.6mL，0.6mmol，2当量)和水(2.4mL)在180℃在15巴N2压力下将实验进行3h。处理包括添加内标、丙酮和浓HCl来酸化溶液。在离心之后，将约一半的混合物蒸发，溶解在DMSO-d6中，并使用NMR分析。以96％1H NMR产率获得乙酰丙酸。以8％1H NMR产率回收顺式,反式-己二烯二酸。
实施例15：从反式,反式-己二烯二酸合成乙酰丙酸[实验编号66]
根据通用工序C，使用反式,反式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)和水(3mL)在180℃在15巴N2压力下将实验进行3h。没有获得乙酰丙酸并以59％1H NMR产率回收反式,反式-己二烯二酸。
实施例16：从反式,反式-己二烯二酸合成乙酰丙酸[实验编号67]
根据通用工序C，使用反式,反式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)和水(3mL)在250℃在50巴N2压力下将实验进行3h。以21％1H NMR产率获得乙酰丙酸。在1H NMR光谱中没有观察到反式,反式-己二烯二酸。
实施例17：从反式,反式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的酸浓度筛选
根据通用工序C，使用反式,反式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)、指定量的HCl和水(3mL)在180℃在15巴N2压力下将这些实验进行3h。1H NMR产率(二甲亚砜内标)报告于下表中。
| 实验编号 | HCl当量 | cHCl(M) | 回收的I(％)a | 产率II(％)a | 产率III(％)a | 产率IV(％)a |
| 68 | 0.0 | 0.00 | 59 | 0 | 0 | 0 |
| 69 | 0.5 | 0.05 | 60 | 11 | 0 | 0 |
| 70 | 1.0 | 0.10 | 61 | 19 | 0 | 0 |
| 71 | 2.0 | 0.20 | 47 | 27 | 0 | 0 |
| 72 | 5.0 | 0.50 | 34 | 49 | 0 | 0 |
| 73 | 10 | 1.00 | 14 | 80 | 0 | 0 |
a由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
实施例18：从反式,反式-己二烯二酸合成乙酰丙酸的碱浓度筛选
根据修改的通用工序C，使用反式,反式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)、指定量的NaOH和水(3mL)在180℃在15巴N2压力下将这些实验进行3h。处理包括添加内标、丙酮和浓HCl来酸化溶液。在离心之后，将约一半的混合物蒸发，溶解在DMSO-d6中，如果需要则过滤，并使用NMR分析。1H NMR产率(二甲亚砜或二甲基丙二酸内标)报告于下表中。
| 实验编号 | NaOH当量 | cNaOH(M) | 回收的I(％)a | 产率II(％)a | 产率III(％)a | 产率IV(％)a |
| 74 | 0.0 | 0.00 | 61 | 0 | 0 | 0 |
| 75 | 0.5 | 0.05 | 37 | 0 | 0 | 0 |
| 76 | 1.0 | 0.10 | 69 | 0 | 0 | 0 |
| 77 | 2.0 | 0.20 | 80 | 痕量 | 0 | 0 |
| 78 | 5.0 | 0.50 | 4 | 46 | 9 | 1 |
| 79 | 10 | 1.00 | 1 | 57 | 11 | 1 |
a由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
实施例19：从顺式,顺式-己二烯二酸合成己二烯二酸内酯(2,5-二氢-5-氧代-2-呋喃乙酸)[实验编号80]
使用修改的文献工序，参见US20170129839A1(实施例3-1)，从顺式,顺式-己二烯二酸而不是顺式,反式-己二烯二酸出发进行反应。在氮气下向烘箱干燥的圆底烧瓶添加顺式,顺式-己二烯二酸(355mg，2.5mmol)和干燥的乙腈(25mL)。将悬浮液在75℃搅拌20h。之后蒸发溶剂并使用自动快速柱色谱法(Hept/EtOAc梯度+2％ AcOH；12g SiO2柱)纯化粗产物。以75％产率(268mg，1.88mmol)获得灰白色固体形式的己二烯二酸内酯。以15％产率(52mg，0.37mmol)分离副产物顺式,反式-己二烯二酸。
实施例20：从己二烯二酸内酯(2,5-二氢-5-氧代-2-呋喃乙酸)合成乙酰丙酸[实验编号81]
根据通用工序C，使用己二烯二酸内酯(43mg，0.3mmol)和水(3mL)在180℃在15巴N2压力下将实验进行3h。以104％1H NMR产率获得乙酰丙酸。通过在校准反应器的温度控制器之后重复实验，以99％1HNMR产率获得乙酰丙酸。
实施例21：从己二烯二酸内酯钠盐(2,5-二氢-5-氧代-2-呋喃乙酸钠)合成乙酰丙酸[实验编号82]
根据修改的通用工序C，使用己二烯二酸内酯(43mg，0.3mmol)、1M的NaOH水溶液(0.3mL，0.3mmol，1当量)和水(2.7mL)在180℃在15巴N2压力下将实验进行3h。处理包括添加内标、丙酮和浓HCl来酸化溶液。在离心之后，将约一半的混合物蒸发，溶解在DMSO-d6中，并使用NMR分析。以108％1H NMR产率获得乙酰丙酸。
实施例22：从己二烯二酸二内酯(四氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2,5-二酮)合成乙酰丙酸[实验编号83]
使用文献工序合成己二烯二酸二内酯，参见Hizuka,Michiyo,et al.,1988。
根据通用工序C，使用己二烯二酸二内酯(43mg，0.3mmol)和水(3mL)在180℃在15巴N2压力下将实验进行3h。以107％1H NMR产率获得乙酰丙酸。
实施例23：从(2Z,4E)-3-甲基己-2,4-二烯二酸合成3-甲基-4-氧代戊酸[实验编号84]
按文献中所描述合成(2Z,4E)-3-甲基己-2,4-二烯二酸，参见Coupé,Florentin,et al.,2020。
根据通用工序C，使用(2Z,4E)-3-甲基己-2,4-二烯二酸(47mg，0.3mmol)和水(3mL)在250℃在50巴N2压力下将实验进行3h。以94％1HNMR产率获得3-甲基-4-氧代戊酸。
TLC-MS(ESI)[M-H]-计算值129.06，实测值129.2。通过在校准反应器的温度控制器之后重复实验，以91％1H NMR产率获得3-甲基-4-氧代戊酸。
实施例24：从(3-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸合成3-甲基-4-氧代戊酸[实验编号85]
按文献中所描述合成(3-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸，参见Coupé,Florentin,et al.,2020。
根据通用工序C，使用(3-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸(47mg，0.3mmol)和水(3mL)在250℃在50巴N2压力下将实验进行3h。以99％1H NMR产率获得3-甲基-4-氧代戊酸。通过在校准反应器的温度控制器之后重复实验，以104％1H NMR产率获得3-甲基-4-氧代戊酸。
实施例25：从(3-丙基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸合成3-丙基-4-氧代戊酸[实验编号86]
按文献中所描述合成(3-丙基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸，参见Coupé,Florentin,et al.,2020。
根据通用工序C，使用(3-丙基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸(55mg，0.3mmol)和水(3mL)在250℃在50巴N2压力下将实验进行3h。以97％1H NMR产率获得3-丙基-4-氧代戊酸。
TLC-MS(ESI)[M-H]-计算值157.09，实测值157.3。通过在校准反应器的温度控制器之后重复实验，以82％1H NMR产率获得3-丙基-4-氧代戊酸。
实施例26：从(3-叔丁基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸合成3-叔丁基-4-氧代戊酸[实验编号87]
按文献中所描述合成(3-叔丁基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸，参见Coupé,Florentin,et al.,2020。
根据通用工序C，使用((3-叔丁基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸(59mg，0.3mmol)和水(3mL)在250℃在50巴N2压力下将实验进行3h。以93％1H NMR产率获得3-叔丁基-4-氧代戊酸。
TLC-MS(ESI)[M-H]-计算值171.10，实测值171.3。通过在校准反应器的温度控制器之后重复实验，以102％1H NMR产率获得3-叔丁基-4-氧代戊酸。
实施例27：从(3-苯基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸合成3-苯基-4-氧代戊酸[实验编号88]
按文献中所描述合成(3-苯基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸，参见Coupé,Florentin,et al.,2020。
根据通用工序C，使用(3-苯基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)乙酸(65mg，0.3mmol)和水(3mL)在250℃在50巴N2压力下将实验进行3h。以96％1H NMR产率获得3-苯基-4-氧代戊酸。
TLC-MS(ESI)[M-H]-计算值191.07，实测值191。
实施例28：从(2E)-3-[2-(羧甲基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基]丙-2-烯酸合成乙酰丙酸[实验编号89]
按文献中所描述合成(2E)-3-[2-(羧甲基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基]丙-2-烯酸，参见Coupé,Florentin,et al.,2020。
根据通用工序C，使用(2E)-3-[2-(羧甲基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基]丙-2-烯酸(64mg，0.3mmol)和水(3mL)在250℃在50巴N2压力下将实验进行3h。以49％1H NMR产率获得乙酰丙酸。
实施例29：从[3-(甲氧羰基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基]乙酸合成乙酰丙酸[实验编号90]
按文献中所描述合成[3-(甲氧羰基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基]乙酸，参见Coupé,Florentin,et al.,2020。
根据通用工序C，使用[3-(甲氧羰基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基]乙酸(60mg，0.3mmol)和水(3mL)在250℃在50巴N2压力下将实验进行3h。以104％1H NMR产率获得乙酰丙酸。
实施例30：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸甲酯的温度筛选
根据通用工序A，使用顺式,顺式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)和甲醇(3mL)在90巴N2压力下将这些实验进行3h。1H NMR产率(1,3,5-三甲氧基苯内标)报告于下表中。
| 实验编号 | T(℃) | 回收的I(％)a | 产率II(％)a | 产率III(％)a | 产率IV(％)a | 产率V(％)a |
| 91 | 180 | 0 | 8 | 42 | 28 | 4 |
| 92 | 190 | 0 | 17 | 45 | 12 | 3 |
| 93 | 200 | 0 | 22 | 36 | 8 | 2 |
| 94 | 210 | 0 | 42 | 15 | 3 | 0 |
| 95 | 220 | 0 | 57 | 7 | 0 | 0 |
| 96 | 230 | 0 | 69 | 痕量 | 痕量 | 痕量 |
| 97 | 240 | 0 | 59 | 0 | 0 | 0 |
a由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
实施例31：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸甲酯的添加剂筛选
根据通用工序C，使用顺式,顺式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)、指定的添加剂(60μmol，0.2当量)和甲醇(3mL)在180℃在90巴N2压力下将这些实验进行3h。1H NMR产率(1,3,5-三甲氧基苯内标)报告于下表中。
/>
/>
a由于1H NMR测定的每个单独值都有实验误差，所以质量平衡可能大于100％。
实施例32：邻苯二酚到乙酰丙酸甲酯的一锅法转化[实验编号131]
邻苯二酚在空气中的氧化是根据修改的文献工序进行，参见Jastrzebski,Robinet al.,2015。将邻苯二酚(1.101g，10.0mmol)、Fe(NO3)3.9H2O(20mg，50μmol，0.5mol％)、三(2-吡啶甲基)胺(15mg，20μmol,0.5mol％)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(112mg，1.0mmol，10mol％)在甲醇(100mL)中的混合物装入配备有磁力搅拌子的玻璃衬套。将衬套放置在4651Parr反应器中。正确关闭反应器并用合成空气(10巴)吹扫，然后用合成空气(25巴)加压，所有这些都在强烈搅拌下进行。将反应器在30min内加热至80℃，并在该温度下保持4h。停止加热并将反应器在冰浴中冷却大约45min。然后将反应器排气，用氮气(3×30巴)吹扫，并用氮气(85巴)加压。将其在1h内加热至180℃，并在该温度保持3h。然后停止加热并将反应器冷却过夜。将反应混合物蒸发至小于50mL的体积，然后在100mL EtOAc与100mL 1M的HCl水溶液之间分配。分相并将水层用2x 100mL EtOAc再次洗涤。将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并使用自动快速色谱法(40g SiO2柱，Hept/EtOAc梯度)纯化，以16％产率(210mg，1.61mmol)获得黄色油状物形式的乙酰丙酸甲酯。
实施例33：从(2Z,4Z)-2-甲基己-2,4-二烯二酸合成2-甲基-4-氧代戊酸[实验编号132]
按文献中所描述合成(2Z,4Z)-2-甲基己-2,4-二烯二酸，参见Coupé,Florentin,et al.,2020。
根据通用工序C，使用(2Z,4Z)-2-甲基己-2,4-二烯二酸(47mg，0.3mmol)和水(3mL)在250℃在50巴N2压力下将实验进行3h。以60％1HNMR产率获得2-甲基-4-氧代戊酸。以14％1H NMR产率获得作为副产物的4-氧代己酸。TLC-MS(ESI)[M-H]-计算值129.06，实测值129。
实施例34：从顺式,顺式-己二烯二酸合成乙酰丙酸甲酯的溶剂和添加剂筛选
根据通用工序C，使用顺式,顺式-己二烯二酸(43mg，0.3mmol)、指定的添加剂(60μmol，0.2当量)和烷基醇(3mL)在180℃在80巴N2压力下将这些实验进行3h。1H NMR产率(1,3,5-三甲氧基苯内标)报告于下表中。
| 实验编号 | R | 添加剂 | 产率II(％)a | 产率III(％)a | 产率IV(％)a |
| 133 | Et | 无 | 34 | 34 | 2 |
| 134 | Et | EtNiPr2 | 78 | 0 | 0 |
| 135 | Et | 1-氮杂双环[2.2.2]辛烷 | 83 | 0 | 0 |
| 136 | Et | 2,2,6,6-四甲基哌啶 | 79 | 0 | 0 |
| 137 | iPr | 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 | 57 | 0 | 0 |
| 138 | n-Bu | EtNiPr2 | 75 | 0 | 0 |
| 139 | n-Bu | 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 | 85 | 0 | 0 |
| 140 | n-Bu | 1-氮杂双环[2.2.2]辛烷 | 87 | 0 | 0 |
| 141 | n-Bu | 2,2,6,6-四甲基哌啶 | 79 | 0 | 0 |
参考文献
1.Coupé,Florentin,et al.“Sustainable oxidative cleavage of catecholsfor the synthesis of muconic acid and muconolactones including ligninupgrading.”Green Chemistry 22.18(2020):6204-6211.
2.US8426639B2,“Preparation of trans,trans muconic acid and trans,trans muconates”,example 77.
3.US20170129839A1“ISOMERIZATION OF MUCONIC ACID”,example 3-1.
4.Hizuka,Michiyo,et al.,“Preparation of 2,6-Dioxabicyclo[3.3.0]octan-3,7-dione and Its Application to the Synthesis of(±)-Eldanolide.”Chemicaland pharmaceutical bulletin 36.4(1988):1550-1553.
5.Jastrzebski,Robin,et al.“Sustainable production of dimethyl adipateby non-heme iron(III)catalysed oxidative cleavage of catechol.”CatalysisScience&Technology 5.4(2015):2103-2109.
Claims (15)
1.用于制备乙酰丙酸、乙酰丙酸酯或其盐的方法，其包括以下步骤：
a)提供反应混合物，其包含：
-极性质子溶剂；和
-选自包含以下的列表的己二烯二酸系化合物：己二烯二酸、己二烯二酸盐、己二烯二酸酯、己二烯二酸(二)内酯；和
b)在至少约120℃的温度Ti和在≥自生压力的压力Pi加热在步骤a)中提供的反应混合物，由此制备乙酰丙酸或其盐或乙酰丙酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，所述己二烯二酸系化合物具有通式(I)：
其中对于通式(I)：
-A1、A2独立地选自包含以下的列表：H、烷基和阳离子；
-R1、R2、R3、R4独立地选自包含以下的列表：H、烷基、烯基、羧基、芳基，并且R2、R3的至少一个为H；
-R1C-CR2和R3C-CR4为C-C双键；
由此构成式(IA)的组；
或者
-A1代表将其所连接的氧连接至在R3位的碳原子、由此形成5元环的直接键；
-A2选自包含以下的列表：H、烷基和阳离子；
-R1、R2、R4独立地选自包含以下的列表：H、烷基、烯基、羧基、芳基；
-R1C-CR2为C-C双键和R3C-CR4为C-C单键；
由此构成式(IB)的组；
或者
-A1、A2各自分别代表将其所连接的氧分别连接至在R3位、R2位的碳原子、由此形成两个5元环的稠合体系的直接键；
-R1、R4独立地选自包含以下的列表：H、烷基、烯基、羧基、芳基；
-R1C-CR2和R3C-CR4为C-C单键；
由此构成式(IC)的组。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)包括在至少160℃，优选至少180℃的温度Ti加热反应混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述极性质子溶剂为水。
5.根据权利要求4所述的方法，其中在步骤a)中，提供不含有任何碱性或酸性添加剂的水，使得反应混合物不具有经调节的pH，所述经调节的pH不同于单独由一种或多种己二烯二酸系化合物提供的反应混合物的pH。
6.根据权利要求4至5所述的方法，其中在步骤a)中，反应混合物由水和一种或多种己二烯二酸系化合物组成。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述极性质子溶剂为烷基醇，优选选自包含以下的列表：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇和丁醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在步骤a)中，所述极性质子溶剂为甲醇。
9.根据权利要求7至8中任一项所述的方法，其中所述反应混合物另外包含碱性催化剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述碱性催化剂包含一个或多个sp3杂化的氮原子。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述碱性催化剂选自包含以下的列表：二异丙基乙基胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-双(二甲氨基)萘。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述己二烯二酸系化合物为式(IA)的组。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中：
步骤a)包括提供顺式,顺式-、顺式,反式-或反式,顺式-构型，优选顺式,顺式-构型的己二烯二酸系化合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)包括在非氧化性气氛中加热所述反应混合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中随后地进行步骤a)和b)，而不分离任何中间体。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21194323 | 2021-09-01 | ||
| EP21194323.8 | 2021-09-01 | ||
| PCT/EP2022/074225 WO2023031285A1 (en) | 2021-09-01 | 2022-08-31 | Process for the production of levulinic acid and derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118076576A true CN118076576A (zh) | 2024-05-24 |
Family
ID=77595418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280067174.2A Pending CN118076576A (zh) | 2021-09-01 | 2022-08-31 | 用于生产乙酰丙酸及其衍生物的方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240046805A (zh) |
| CN (1) | CN118076576A (zh) |
| WO (1) | WO2023031285A1 (zh) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110282078A1 (en) * | 2009-06-16 | 2011-11-17 | Draths Corporation | Cyclohexene 1,4 -carboxylates |
| US8426639B2 (en) | 2009-06-16 | 2013-04-23 | Amyris, Inc. | Preparation of trans, trans muconic acid and trans, trans muconates |
| JP2012000059A (ja) * | 2010-06-17 | 2012-01-05 | Toyota Industries Corp | ムコノラクトン、β−ケトアジピン酸及び／又はレブリン酸の発酵生産 |
| AU2014268648A1 (en) * | 2013-05-22 | 2015-11-26 | Gfbiochemicals Limited | Process to prepare levulinic acid |
| US20160251296A1 (en) | 2013-10-07 | 2016-09-01 | Gfbiochemicals Limited | Process to prepare levulinic acid |
| US9957218B2 (en) | 2015-11-10 | 2018-05-01 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Isomerization of muconic acid |
-
2022
- 2022-08-31 CN CN202280067174.2A patent/CN118076576A/zh active Pending
- 2022-08-31 KR KR1020247010666A patent/KR20240046805A/ko not_active Application Discontinuation
- 2022-08-31 WO PCT/EP2022/074225 patent/WO2023031285A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20240046805A (ko) | 2024-04-09 |
| WO2023031285A1 (en) | 2023-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Thiyagarajan et al. | Concurrent formation of furan-2, 5-and furan-2, 4-dicarboxylic acid: unexpected aspects of the Henkel reaction | |
| US9284290B2 (en) | Process for the production of the mixture 2,4 furandicarboxylic acid (FDCA) and 2,5 furandicarboxylic acid via disproportionation reaction | |
| CN107074761B (zh) | ε-己内酰胺的制造方法 | |
| US11091454B2 (en) | Process for the synthesis of aromatic dicarboxylic acids | |
| Sølvhøj et al. | Methyl vinyl glycolate as a diverse platform molecule | |
| CN113788793B (zh) | 磺酸功能化的咪唑离子液体催化剂及其制备方法和应用 | |
| WO2012125218A1 (en) | Processes for producing terephthalic acid and terephthalic esters | |
| CN113105416B (zh) | 一种制备γ-内酯类化合物的方法 | |
| CN113461645B (zh) | 一种由呋喃甲酸和二氧化碳合成2,5-呋喃二甲酸的方法 | |
| KR20130112462A (ko) | 유산염으로부터 락타이드의 제조방법 | |
| CN109134223B (zh) | 一种由5-羟甲基糠醛制备3-羟甲基环戊酮的方法 | |
| Parmanov et al. | Synthesis of vinyl ester of lactic acid | |
| WO2019214576A1 (zh) | 2，5-呋喃二甲酸的制备方法 | |
| CN118076576A (zh) | 用于生产乙酰丙酸及其衍生物的方法 | |
| KR101886434B1 (ko) | 유산으로부터 락타이드의 제조방법 | |
| CN114524815B (zh) | 一种8-烷氧基嘌呤衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN114560761B (zh) | 一种水相中一次性合成2,3-二取代的茚酮衍生物的方法 | |
| Xia et al. | Catalytic oxidative C–C bond cleavage route of levulinic acid and methyl levulinate | |
| EP4387949A1 (en) | Process for the production of levulinic acid and derivatives thereof | |
| CN107540520B (zh) | 一种由频那醇制备均苯四甲酸或偏苯三甲酸的方法 | |
| US6384241B2 (en) | Purified salt of β-hydroxyethoxy acetic acid, purified 2-p-dioxanone, and manufacturing method therefor | |
| US3278557A (en) | Lactones from keto esters | |
| CN112341414A (zh) | 一种5-氯甲基糠醛水解氧化两步法制备2,5-呋喃二甲酸的方法 | |
| CN110156697B (zh) | 一种1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的合成方法 | |
| US5292902A (en) | Process for the manufacture of odorants and intermediates used therein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |