CN118059211B - 一种含多肽的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含多肽的药物组合物及其应用。具体涉及一种药物组合物，其包含：活性物质X、活性物质Y和活性物质Z；所述活性物质X为氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示的多肽；所述活性物质Y为曲氟尿苷或其药学上可接受的盐；所述活性物质Z为替匹嘧啶或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物具有如下效果优势中的一个或多个：(1)具有协同作用；(2)避免单药的毒副作用；(3)比单药更安全；(4)能够用于治疗人结直肠癌；(5)具有良好的应用前景。

Description

一种含多肽的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种含多肽的药物组合物及其应用。
背景技术
传统化疗药物对长期使用患者毒副反应严重易、生活质量低下。因此，抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前，临床上使用重组人血管内皮抑制素注射液恩度，适应症为联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。然而，作为重组工艺产生的蛋白质类大分子药物分子量大、结构复杂、不易穿透细胞、且具有免疫原性，容易造成耐药。而抗肿瘤小分子多肽具有分子量小、低毒性、高活性、易于穿透肿瘤细胞等特点，不易产生耐药性。我国尚无自主研发的化学合成类抗肿瘤用途的小分子多肽药物。TB01肽(CN104530199A)为对内皮抑素加以氨基酸进行活性筛查并合理改造并采用化学合成的一种30个氨基酸组成的抗肿瘤多肽药物，从多肽的设计原理上30肽羧基端的RGDRGD序列设计在氨基端，使其保持内皮抑素本身抑制血管活性的同时，增加的RGDRGD序列可以使该药物具有去整合素效应，实现“一药双靶”设计从而全面抑制肿瘤细胞复发和转移。作用机制研究表明，恩度可显著抑制肿瘤细胞上皮间质转化(EMT)的发生，其机制与抑制整合素介导的miR-146b-5p有关，文章发表于药理学Top期British Journal of Pharmacology。此外，此设计还解决了生产工艺的瓶颈问题，多肽合成的效率受羧基端7-12位氨基酸的种类影响。多肽合成从羧基端开始，如果羧基端7-12位氨基酸易于形成β-片层或β-转角，能破坏偶联，降低合成的产率。30肽羧基端7-12位氨基酸为NLAVLH。这种序列形不成β-转角和片层，保护偶联，提高合成产率。将RGDRGD序列设计在氨基端，并将新30肽羧基端的蛋氨酸酰胺化，解决了合成中的脱水问题，能使主产物的产量提高近3倍。总之，TB01肽其特点是固相化学合成的产量高，结构稳定，作用机制明确具有去整合素效应和抑制血管新生的双靶效应，抑制肿瘤转移及复发等活性，且治疗肿瘤安全高效。
2020年全球结直肠癌新发病例数约190万，排第3位。同年，结直肠癌死亡病例数约93万，占比全球癌症患者死亡病例数的9.4％，排第2位。预计到2035年，全球结直肠癌的发病率将增加到250万。结直肠癌目前的主要治疗方法是手术治疗、化疗和放疗，对于早期结直肠癌，外科手术可以根治。而晚期结直肠癌先进行Ras基因突变的检测，可针对特定的基因型突变，给予分子靶向或免疫治疗。
目前TB01已经完成I期安全性研究，显示安全性良好，进入临床II期阶段研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中抗肿瘤小分子多肽类药物组合物种类有限的缺陷，提供了一种含多肽的药物组合物及其应用。本发明的药物组合物具有如下效果优势中的一个或多个：(1)具有协同作用；(2)避免单药的毒副作用；(3)比单药更安全；(4)能够用于治疗人结直肠癌；(5)具有良好的应用前景。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：
本发明提供了一种药物组合物，其包含：活性物质X、活性物质Y和活性物质Z；
所述活性物质X为氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示的多肽；
所述活性物质Y为曲氟尿苷或其药学上可接受的盐；
所述活性物质Z为替匹嘧啶或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述活性物质Y为曲氟尿苷()。
在一些实施方案中，所述活性物质Z为替匹嘧啶的盐酸盐；优选为
在一些实施方案中，所述药物组合物中，所述活性物质Y(按曲氟尿苷质量计)与所述活性物质Z(按替匹嘧啶的质量计)的质量比为1:(0.2-0.8)；优选为1:0.4。
在一些实施方案中，所述活性物质X与所述活性物质Y的质量比为1:(2-8)；优选为1:4。
在一些实施方案中，所述药物组合物中，所述活性物质X的含量为6-600mg；优选为9-300；更优选为12mg、24mg、30mg、48mg、60mg、96mg、120mg、198mg、228mg、或240mg。
在一些实施方案中，所述药物组合物中，所述活性物质Y的含量为4.8-900mg，优选为9-300mg；更优选为15mg、30mg、45mg、60mg、75mg、90mg、105mg、120mg、135mg、150mg、165mg、180mg、195mg、210mg、225mg或240mg。
在一些实施方案中，所述药物组合物中，所述活性物质Z(按替匹嘧啶的质量计)的含量为1.8-360mg，优选为3.6-120mg；更优选为6mg、12mg、18mg、24mg、30mg、36mg、42mg、48mg、54mg、60mg、72mg、78mg、84mg、90mg或96mg。
在一些实施方案中，所述药物组合物具有协同作用。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：所述活性物质X、所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：药物组合物A-1、药物组合物A-2和药物组合物A-3；
所述药物组合物A-1包含所述活性物质X和药用辅料；
所述药物组合物A-2包含所述活性物质Y和药用辅料；
所述药物组合物A-3包含所述活性物质Z和药用辅料。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：所述药物组合物A-1和药物组合物B；
所述药物组合物B包含所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：药物组合物C；
所述药物组合物C包含所述活性物质X、所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料。
在一些实施方案中，所述药物组合物由所述活性物质X、所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料组成。
在一些实施方案中，所述药物组合物A-1由所述活性物质X和药用辅料组成，优选由氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示的多肽和药用辅料组成。
在一些实施方案中，所述药物组合物A-2由所述活性物质Y和药用辅料组成，优选由曲氟尿苷()和药用辅料组成。
在一些实施方案中，所述药物组合物A-3由所述活性物质Z和药用辅料组成，优选由和药用辅料组成。
在一些实施方案中，所述药物组合物B由所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料组成；优选由和药用辅料组成。
在一些实施方案中，所述药物组合物C由所述活性物质X、所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料组成；优选由氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示的多肽、和药用辅料组成。
在一些实施方案中，所述药物组合物由药物组合物A-1和药物组合物B组成；
所述药物组合物A-1由所述活性物质X和药用辅料组成；
所述药物组合物B由所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料组成。
在一些实施方案中，所述活性物质X可根据给药方式不同可制成各种合适的剂型，优选以非经胃肠道给药剂型形式呈现，更优选以注射剂形式呈现，所述注射剂更优选经皮下、皮内、静脉内、腹膜内或肌肉内注射施用；例如经静脉内注射施用。所述药物组合物A-1中的药用辅料可根据活性物质X的剂型进行选择，可为本领域常规的注射用药用辅料；优选为葡萄糖注射液；例如5％的葡萄糖注射液。
在一些实施方案中，所述活性物质Y可根据给药方式不同可制成各种合适的剂型，优选以经胃肠道给药剂型形式呈现，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服液剂等，更优选为片剂。所述药物组合物A-2中的药用辅料可根据活性物质Y的剂型进行选择，优选为片剂的药用辅料；例如为羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述活性物质Z可根据给药方式不同可制成各种合适的剂型，优选以经胃肠道给药剂型形式呈现，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服液剂等，更优选为片剂。所述药物组合物A-3中的药用辅料可根据活性物质Z的剂型进行选择，优选为片剂的药用辅料；更优选为羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述药物组合物A-1以注射剂形式呈现，和，所述药物组合物B以片剂形式呈现。
另一方面，本发明还提供一种套装药盒1或2，所述套装药盒1中包含：
第一容器，其包含如上所述的药物组合物A-1；
第二容器，其包含如上所述的药物组合物A-2；
第三容器，其包含如上所述的药物组合物A-3；
所述套装药盒2中包含：
第一容器，其包含如上所述的药物组合物A-1；
第二容器，其包含如上所述的药物组合物B。
本发明还提供了上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤优选为人结直肠癌或胃癌。
另一方面，本发明提供一种治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的受试者(例如人或小鼠)给予治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
上述的应用和治疗方法中：
在一些实施方案中，所述药物组合物对肿瘤具有长抑制率作用；瘤重抑制率可为30-80％；优选为44％、53％或66％。
在一些实施方案中，与单独使用活性物质X相比，所述药物组合物能够提高瘤重抑制率，例如瘤重抑制率提高了20％-120％；优选为36％、45％或97％。
在一些实施方案中，与单独药物组合物B相比，所述药物组合物能够提高瘤重抑制率，例如瘤重抑制率提高了20％-80％；优选为31％或51％。
在一些实施方案中，所述药物组合物能够避免或者缓解单药的毒副作用；优选能够避免或者缓解药物组合物B的毒副作用；更优选能够避免或者缓解药物组合物B在高剂量时的毒副作用。
在一些实施方案中，所述药物组合物比单独使用活性物质X或者药物组合物B更安全。
在一些实施方案中，所述活性物质X、活性物质Y和活性物质Z可同时施用或分开施用。
所述“同时施用”例如活性物质X、活性物质Y和活性物质Z包含在单独药物组合物(例如药物组合物C)中同时施用；或者，“包含活性物质X的单独药物组合物(例如药物组合物A-1)”、“包含活性物质Y的单独药物组合物(例如药物组合物A-2)”与“包含活性物质Z的单独药物组合物(例如药物组合物A-3)”同时施用；或者，“包含活性物质X的单独药物组合物(例如药物组合物A-1)”与“包含活性物质Y和活性物质Z的单独药物组合物(例如药物组合物B)”同时施用。
所述“分开施用”例如“包含活性物质X的单独药物组合物(例如药物组合物A-1)”、“包含活性物质Y的单独药物组合物(例如药物组合物A-2)”与“包含活性物质Z的单独药物组合物(例如药物组合物A-3)”在不同时间分开施用，或者，“包含活性物质X的单独药物组合物(例如药物组合物A-1)”与“包含活性物质Y和活性物质Z的单独药物组合物(例如药物组合物B)”在不同时间分开施用。例如：“包含活性物质X的单独药物组合物”、“包含活性物质Y的单独药物组合物”和“包含活性物质Z的单独药物组合物”其中之一首先施用，另两个随后施用。所述的分开施用可在时间上距离接近或时间上距离较远。
当活性物质X、活性物质Y和活性物质Z分开施用时，其可以按照各自的给药周期连续施用。活性物质X、活性物质Y和活性物质Z的给药周期可以开始于同一时间或不同时间。例如，活性物质X、活性物质Y和活性物质Z可以在同一天开始按照各自的给药周期连续施用；或者，活性物质X可在活性物质Y或活性物质Z开始施用后的第二日或第三日或更多日后开始施用，然后三者按照各自的给药周期连续施用。
无论同时施用还是分开施用，所述活性物质X、活性物质Y和活性物质Z的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要进行调整，以提供最优的治疗效果。
在一些实施方案中，所述活性物质X经注射施用。
在一些实施方案中，所述活性物质Y经口服施用。
在一些实施方案中，所述活性物质Z经口服施用。
在一些实施方案中，所述活性物质X经注射施用；所述活性物质Y经口服施用；和，所述活性物质Z经口服施用。
在一些实施方案中，所述活性物质X的每日剂量可根据受试者的体重来施用，非限制性实例范围可以为0.1-10mg/kg，优选为0.15-5mg/kg，例如0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.8mg/kg、1mg/kg、1.6mg/kg、2mg/kg、3.3mg/kg、3.8mg/kg或4mg/kg。
在一些实施方案中，所述活性物质Y的每日剂量可根据受试者的体重来施用，其可根据受试者的安全性和耐受性进行调整，其可根据受试者的安全性和耐受性进行调整，非限制性实例范围可以为0.08-15mg/kg，优选为0.15-5mg/kg；更优选为0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、1.25mg/kg、1.5mg/kg、1.75mg/kg、2mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3mg/kg、3.25mg/kg、3.5mg/kg、3.75mg/kg或4mg/kg。
在一些实施方案中，所述活性物质Z(按替匹嘧啶的质量计)的每日剂量可根据受试者的体重来施用，其可根据受试者的安全性和耐受性进行调整，非限制性实例范围可以为0.03-6mg/kg，优选为0.06-2mg/kg；更优选为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg或1.6mg/kg。
在一些实施方案中，所述活性物质X的上述剂量的给药频次可根据临床需要进行调整；优选为一日一次、一日两次、一日三次、三日一次或七日一次；更优选为一日一次。
在一些实施方案中，所述活性物质Y的上述剂量的给药频次可根据临床需要进行调整；优选为一日一次、一日两次、一日三次、三日一次或七日一次；更优选为一日一次；例如一日一次，连续给药6天后，停止给药1天。
在一些实施方案中，所述活性物质Z的上述剂量的给药频次可根据临床需要进行调整；优选为一日一次、一日两次、一日三次、三日一次或七日一次；更优选为一日一次；例如一日一次，连续给药6天后，停止给药1天。
在一些实施方案中，所述活性物质X的给药周期可根据临床需要进行调整，优选为3-90天；例如为19天。
在一些实施方案中，所述活性物质Y的给药周期可根据临床需要进行调整，优选为3-90天；例如为19天。
在一些实施方案中，所述活性物质Z的给药周期可根据临床需要进行调整，优选为3-90天；例如为19天。
本文所用术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
本文所用术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
本文所用术语“容器”是指适用于储存、运输、分配和/或处理药品的任何容器和封盖。
本文所用术语“药物组合物”是指含有指定的活性成分、可被制备成同一剂型的组合物。
本文所用术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用，术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本文所用术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009SixthEdition)。
本文所用术语“药学上可接受的”是指(制备盐所使用的)酸或碱、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的药物组合物具有如下效果优势中的一个或多个：(1)具有协同作用；(2)避免单药的毒副作用；(3)能够用于治疗人结直肠癌；(4)具有良好的应用前景。
附图说明
图1为各给药组对荷瘤小鼠体重的影响。
图2为各给药组对荷瘤小鼠相对体重的影响。
图3为各给药组对肿瘤体积的影响。
图4为各给药组对肿瘤相对体积的影响。
图5为各给药组对肿瘤重量的影响。
图6为剥离的荷瘤裸鼠皮下肿瘤。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
1实验目的
1)评价TB-01与曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)联用对人结直肠癌细胞HCT-116裸鼠皮下移植瘤模型肿瘤生长的抑制作用。
2)从药物效应层面，定量评价TB-01与TAS-102在治疗人结直肠癌细胞HCT-116裸鼠皮下移植瘤模型的相互作用。
2实验材料
2.1受试样品1
药物名称：TB-01或TB01(参考CN104530199A的实施例1制备得到)
其氨基酸序列为：Arg Gly Asp Arg Gly Asp Met His Ser His Arg Asp PheGln Pro Val Leu His Leu Val Ala Leu Asn Ser Pro Leu Ser Gly Gly Met(SEQ IDNO:1)。
提供单位：珠海市腾栢医药有限公司
性状规格：10mg/瓶、白色疏松粉末
产品批号：2207221
有效期：2024-07-21
保存条件及注意事项：2～8℃保存，遮光
2.2受试样品2
药物名称：曲氟尿苷替匹嘧啶(实验代号：TAS-102)
生产单位：齐鲁制药有限公司
性状规格：每片含曲氟尿苷20mg/替匹嘧啶8.19mg，浅红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色
产品批号：3A0013DD8
有效期：2026-01-05
保存条件及注意事项：密封，30℃以下保存
2.3药物溶媒1
溶媒名称：葡萄糖注射液(GS)
性状规格：500ml*5％，无色透明液体
生产单位：辰欣药业股份有限公司
产品批号：E23020933
保存条件及注意事项：室温，密闭保存
2.4药物溶媒2
溶媒名称：羟丙基甲基纤维素(HPMC)
性状规格：500g/瓶、白色粉末
生产单位：上海阿拉丁生化科技股份有限公司
产品批号：C2304615
保存条件及注意事项：密封，30℃以下保存
2.5实验动物
2.5.1基本信息
动物品系：成年BALB/c裸鼠
等级：SPF级
性别：雌性
动物数量：购入120只，使用100只
周龄体重：购入时4～6周龄，体重18-20g
来源：北京斯贝福实验动物技术有限公司(生产许可证号：SCXK(京)-2019-0010)。实验动物质量合格证号为：No.110324231104853658。保种动物合格证号为：No.110324231104320137。
饲养条件：实验动物饲养于北京华远时代科技有限公司动物房中。设施编号为：SYXK(京)021-0040。受试动物饲养于无菌的独立送IVC笼中，每笼5只。垫料为高温消毒的玉米芯垫料，粒径4-6mm。饲以专门为小鼠配制的消毒饲料，自由饮用纯净水。动物实验室内温度保持在25℃左右，相对湿度保持在40-70％，每日光照12小时。
2.5.2选择理由
裸鼠，无毛、无胸腺，可致T细胞无法增殖和正常发育，无移植排斥反应，可用于异种移植和肿瘤学研究。本试验中选择使用BALB/c裸鼠建立人源肿瘤模型后再给予药物治疗。
动物种系和数量的选择：遵循3R原则，既满足研究目的和模型建立的科学需求，又符合现行的科学标准及指导原则要求。
2.5.3剩余动物处理
分组后，剩余动物继续饲养，待皮下肿瘤生长至一定大小后用于下次实验的皮下肿瘤接种。其它未用于接种动物，待皮下接种完成后安乐死处理。
2.6肿瘤细胞
名称：人结直肠癌细胞HCT-116
细胞来源：中国医学科学院基础医学研究所细胞中心，资源编号：1101HUM-PUMC000158。
培养条件：RPMI-1640+10％FBS，37℃、5％CO2培养；
冻存条件：72％培养液+20％胎牛血清+8％DMSO，液氮冻存
3 实验方法
3.1 剂量设置
3.1.1TB-01给药方法
给药途径选择理由：与临床拟用途径一致
给药途径：尾静脉注射
给药频率：1次/天
给药周期：19天
给药体积：10ml/kg
给药速度：0.5ml/min
给药方式：使用适宜规格的一次性注射器，吸取适量的TB-01溶液，尾静脉注射给予各组相应动物：确认动物号，保定动物，缓慢注射，注射完成后，拔出针头，按压注射部位以避免液体漏出。
3.1.2TB-01剂量设置依据
本实验室通过预备实验发现TB-01在10mg/kg剂量下，对人结直肠癌细胞HCT-116裸鼠皮下移植瘤的瘤重抑制率为24.57％。同时参考本实验室早前对TB-01的实验结果：TB-01在20mg/kg、10mg/kg和5mg/kg剂量下，对人结肠癌细胞LOVO裸鼠皮下移植瘤术后残瘤模型瘤重抑制率分别为：68.19％、44.69％和48.14％。TB-01在20mg/kg、10mg/kg和5mg/kg剂量下，对人肺癌细胞H460裸鼠皮下移植瘤术后残瘤模型49.96％、22.27％和10.86％。实验期间，动物未出现因给药引起的异常表现，同时参考HCT-116裸鼠皮下移植瘤实验和不同肿瘤模型差别，将本次实验的TB-01剂量确定为10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg。
3.1.3TAS-102给药方法
给药途径选择理由：与临床拟用途径一致
给药途径：灌胃给药
给药频率：1次/天，连续给药6天后，停止给药1天。
给药周期：19天
给药体积：10ml/kg
给药方式：使用适宜规格的注射器与灌胃针，吸取适量的TAS-102溶液，采用灌胃给药给予各组相应动物：确认动物号，保定动物，缓慢灌胃，灌胃完成后，缓慢拔出灌胃针，避免液体漏出。
3.1.4TAS-102剂量设置依据
本实验室前期预备试验结果显示TAS-102在40、80和160mg/kg剂量下对人结直肠癌细胞HCT-116裸鼠皮下移植瘤的瘤重抑制率分别为32.02％、47.33％和66.21％，显示出较好的抑制作用和量效关系。因实验连续给药，给药10天后，动物体重下降较为明显，期间停药2次后才能继续给药，故本次实验调整为给药6天，停药一次。
3.2皮下移植瘤模型建立
复苏人结直肠癌细胞HCT-116培养于含10％胎牛血清的1640细胞培养液中(补充青链霉素，终浓度分别为100U/ml，0.1mg/ml)，置于37℃含5％CO2的细胞培养箱中，每1-2天换液一次。用0.25％胰酶消化传代，1000r/min离心5分钟后，弃上清液，加入新鲜培养基传代培养。待肿瘤细胞达到需求后，在无菌条件下将细胞消化成悬液，以无菌生理盐水冲洗后重悬成2.34×107/ml悬液，给予小鼠右前肢腋窝处皮下接种0.2ml。待裸鼠皮下肿瘤体积生长至1500mm3左右，无菌条件下取出瘤块，将瘤块切成约1.5mm×1.5mm大小的瘤块，用套管针给予每只小鼠右前肢腋部皮下接种。
3.3实验分组
皮下接种肿瘤后第二天，按小鼠体重大小随机分组，共设置10组，每组动物10只。实验动物分组及剂量如表1：
表1实验动物分组及剂量设计表
注：TAS-102按曲氟尿苷进行计算
3.4受试物配制
3.4.1TB-01配制
TB-01高剂量组所需浓度为4mg/ml，取4瓶TB-01(规格10mg/瓶)，每瓶加入2.5ml体积5％(m/v)葡萄糖注射液后，得浓度为4mg/ml溶液。轻柔摇晃使药物充分溶解，避免产生泡沫(如产生泡沫，需静置至消泡，溶解后应澄清无色)。
取4mg/ml溶液2.4ml，用0.8ml的5％(m/v)葡萄糖注射液稀释，得3mg/ml溶液。
取4mg/ml溶液4ml，用4ml的5％(m/v)葡萄糖注射液稀释，得2mg/ml溶液。
取2mg/ml溶液2.5ml，用2.5ml的5％(m/v)葡萄糖注射液稀释，得1mg/ml溶液。
以上溶液配制过程中，均需要轻柔摇晃使药物充分稀释，避免产生泡沫。且溶液需要现用现配。
3.4.2TAS-102配制
称取适量的HPMC，用超纯水溶解得5％的HPMC溶液。取TAS-102(规格每片含曲氟尿苷20mg/替匹嘧啶8.19mg)8片，放置于10ml的无菌离心管中，加入5％的HPMC溶液10ml，用移液枪轻轻吹打后，使药片完全混悬于5％的HPMC溶液中，得16mg/ml的高剂量组溶液。
取16mg/ml溶液2.25ml，用0.75ml的5％的HPMC稀释，得12mg/ml溶液。
取16mg/ml溶液4ml，用4ml的5％的HPMC稀释，得8mg/ml溶液。
取8mg/ml溶液2.5ml，用2.5ml的5％的HPMC稀释，得4mg/ml溶液。
以上溶液配制过程中，均需要轻柔摇晃使药物充分稀释，避免产生泡沫。且溶液需要现用现配。
3.5实验仪器
试验所需要的主要仪器和耗材如下表所示。
表2仪器及耗材信息表
5检测指标
5.1一般临床观察
观察动物：全部存活动物；
观察时间与频率：从接种开始，每天上下午各1次观察动物一般状态。
观察内容：包括但不限于动物的外观体征、一般行为活动、精神状态、腺体分泌、呼吸状态、粪便性状、濒死及死亡情况等。
5.2体重
测定动物：全部存活动物，发现死亡的动物时，记录死亡时称重；
测定时间：接收检疫，分组时分别测量一次。给药后，以给药当天为第一天，此后每3天测量一次。
5.3肿瘤体积
测定动物：各组所有存活动物，发现死亡的动物时，记录死亡测量死亡时肿瘤体积；
测定时间与频率：以给药当天为第一天，此后每2-3天测量一次；
测定方法：用游标卡尺测量并记录肿瘤长径、短径。
5.4瘤重
测定动物：各组所有存活动物；
测定时间与频率：试验结束，对动物安乐死后，单次称量；
测定方法：小鼠安乐死后，剥离肿瘤，放入电子天平称量肿瘤的重量，计算各处理组瘤重抑制率：
5.5数据处理
体重和肿瘤体积试验数据用Mean±SD表示；肿瘤生长抑制率IR(％)＝(对照组瘤重－给药组瘤重)/对照组瘤重×100％；肿瘤体积＝1/2ab2(a＝肿瘤长径，b＝肿瘤短径)；肿瘤体积抑制率＝(对照组体积－给药组体积)/对照组体积×100％。相对肿瘤体积(RTV)＝Vt/V0，Vt：每次测量肿瘤得到的瘤体积；V0：第一次测量瘤体积。肿瘤相对增殖率(T/C)＝平均RTV给药组/平均RTV模型组×100％。用GraphPadPrism8.5软件进行统计检验，各组间统计分析为One-way ANOVA及两两比较的Tukey’s检验，结合不同时间点的各组间统计分析为Two-way ANOVA及两两比较的Bonferroni检验。结果显示于综合数据统计表格、肿瘤照片、肿瘤重量分布图及相关数据分析图表中。
以各组动物存活率和体重值为指标，进行药物合用药效和毒性相互作用计算的定量评估(一带一线模型法)。
6实验结果
6.1一般临床观察
给药期间，未出现异常情况。肿瘤生长良好，未发现肿瘤溃烂，结痂等情况，未出现小鼠死亡。
6.2体重
给药期间，模型对照组、TAS-102低剂量组、联合低剂量组和TB-01各组裸鼠体重变化平稳，未出现较大的体重减轻和体重增加情况(见表3、表4、表5、图1、图2)。TAS-102中剂量组、联合中剂量组和联合次高剂量组裸鼠体重在给药后期出现轻微下降。以上各组体重变化与模型对照组比较没有统计学差异。
表3各给药组荷瘤小鼠体重变化
*P<0.05vs:模型对照；**P<0.01vs:模型对照；***P<0.001vs:模型对照。
TAS-102高剂量组裸鼠体重有一定下降，最后一次测量时，体重数值与模型对照组比较有统计学差异(P<0.05)，相对体重数据与模型对照组比较有明显的统计学差异(P<0.01)。
试验结束时，模型对照组、TB-01低剂量组、TB-01中剂量组、TB-01高剂量组、TAS-102低剂量组、TAS-102中剂量组、TAS-102高剂量组、联合低剂量组、联合中剂量组、联合次高剂量组的体重数据，分别为21.44±1.40、21.22±1.57、21.49±1.01、21.00±1.64、21.67±0.95、20.54±1.37、19.88±1.73、21.13±1.11、20.85±1.73、20.75±1.31(g)。
模型对照组、TB-01低剂量组、TB-01中剂量组、TB-01高剂量组、TAS-102低剂量组、TAS-102中剂量组、TAS-102高剂量组、联合低剂量组、联合中剂量组、联合次高剂量组的相对体重数据，分别为102.06±7.99、100.66±7.19、101.93±4.50、100.12±7.52、102.91±5.85、97.83±6.31、94.61±9.73、100.61±5.14、98.95±5.96、98.58±5.69％。
表4各给药组对荷瘤小鼠体重的影响
*P<0.05vs:模型对照。
表5各给药组对荷瘤小鼠相对体重的影响
**P<0.01vs:模型对照。
6.3肿瘤体积
给药后，第4天能够测量到皮下肿瘤，此后肿瘤快速生长，至给药19天后结束实验时，模型对照组肿瘤体积数值为1,156.58±806.45mm3，相对体积为10.08±3.83。提示本次实验接种的皮下肿瘤生长良好，肿瘤接种成功，能够满足实验需要。各给药组对肿瘤体积的影响如表6、表7、表8、图3和图4。
表6
*P<0.05vs:模型对照；**P<0.01vs:模型对照；***P<0.001vs:模型对照。
TB-01单给药组
受试物TB-01尾静脉给药，每天给药1次，共给药19天。对人结直肠癌HCT-116的裸鼠皮下移植瘤有较强的抑制作用，并呈现出剂量依赖性。
10mg/kg组：肿瘤体积为903.88±313.20mm3，瘤体积抑制率为21.85％，与模型对照组比较有统计学差异(P<0.05)；肿瘤相对体积为8.88±4.44，肿瘤相对增殖率为88.08％，与模型对照组比较没有统计学差异。
20mg/kg组：肿瘤体积为754.07±375.58mm3，瘤体积抑制率为34.80％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)；肿瘤相对体积为7.37±3.37，肿瘤相对增殖率为73.16％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)。
40mg/kg组：肿瘤体积为617.46±388.56mm3，瘤体积抑制率为46.61％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)；肿瘤相对体积为5.86±3.12，肿瘤相对增殖率为58.19％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)。
TAS-102单给药组
受试物TAS-102灌胃给药，每天给药1次，连续给药6天后停止给药1次，共计给药19天、给药17次。对人结直肠癌HCT-116的裸鼠皮下移植瘤有明显的抑制作用，并呈现出剂量依赖性。
40mg/kg组：肿瘤体积为837.54±241.46mm3，瘤体积抑制率为27.58％，与模型对照组比较有明显统计学差异(P<0.01)；肿瘤相对体积为8.57±3.57，肿瘤相对增殖率为85.12％，与模型对照组比较没有统计学差异。
80mg/kg组：肿瘤体积为671.82±435.43mm3，瘤体积抑制率为41.91％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)；肿瘤相对体积为5.85±2.06，肿瘤相对增殖率为58.03％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)。
160mg/kg组：肿瘤体积为492.41±137.53mm3，瘤体积抑制率为57.43％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)；肿瘤相对体积为4.93±1.37，肿瘤相对增殖率为48.90％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)。
联合给药组
受试物TB-01和TAS-102联合后，TB-01给药19次，TAS-102给药17次，对人结直肠癌HCT-116的裸鼠皮下移植瘤有较强的抑制作用，并呈现出剂量依赖性。
10mg/kg TB-01和40mg/kgTAS-102组(低剂量合用组)：肿瘤体积为659.68±284.86mm3，瘤体积抑制率为42.96％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)；肿瘤相对体积为6.29±2.87，肿瘤相对增殖率为62.48％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)。
20mg/kg TB-01和80mg/kgTAS-102组(中剂量合用组)：肿瘤体积为575.83±205.01mm3，瘤体积抑制率为50.21％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)；肿瘤相对体积为5.43±1.35，肿瘤相对增殖率为53.91％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)。
30mg/kg TB-01和120mg/kgTAS-102组(次高剂量合用组)：肿瘤体积为417.34±127.70mm3，瘤体积抑制率为63.92％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)；肿瘤相对体积为4.23±1.24，肿瘤相对增殖率为42.01％，与模型对照组比较有显著统计学差异(P<0.001)。
表7 TB-01和TAS-102联合对肿瘤体积的影响
*P<0.05vs:模型对照；**P<0.01vs:模型对照；***P<0.001vs:模型对照
表8 TB-01和TAS-102联合对肿瘤相对体积的影响
*P<0.05vs:模型对照；***P<0.001vs:模型对照
6.4肿瘤重量
给药19天后，结束实验，取裸鼠皮下肿瘤，称重。模型对照组的平均瘤重为0.8345±0.5778g。各给药组对肿瘤体积的影响如表9和图5。
表9
TB-01单给药组
10mg/kg TB-01组：平均瘤重为0.6487±0.2865g，瘤重抑制率为22.26％；20mg/kgTB-01组：平均瘤重为0.5278±0.2882g，瘤重抑制率为36.75％；40mg/kg TB-01组：平均瘤重为0.4313±0.2273g，瘤重抑制率为48.32％。
TB-01三个给药组与模型对照组比较均没有统计学差异。
TAS-102单给药组
40mg/kg TAS-102组：平均瘤重为0.5922±0.3539g，瘤重抑制率为29.04％；80mg/kg TAS-102组：平均瘤重为0.4941±0.4350g，瘤重抑制率为40.79％；120mg/kg TAS-102组：平均瘤重为0.3211±0.1228g，瘤重抑制率为61.52％。
其中，120mg/kg TAS-102组与模型对照组比较有统计学差异(P<0.05)。
联合给药组
10mg/kg TB-01和40mg/kg TAS-102组(低剂量合用组)：平均瘤重为0.4679±0.2472g，瘤重抑制率为43.93％；
20mg/kg TB-01和80mg/kg TAS-102组(中剂量合用组)：平均瘤重为0.3890±0.2055g，瘤重抑制率为53.39％；
30mg/kg TB-01和120mg/kg TAS-102组(次高剂量合用组)：平均瘤重为
0.2852±0.1287g，瘤重抑制率为65.82％。其中，30mg/kg TB-01和120mg/kg TAS-102组组与模型对照组比较有明显的统计学差异(P<0.01)。
7评价与讨论
7.1试验设计的说明
试验设计包含了模型对照组、TB-01单用药组系列、TAS-102单用药组系列、联合用药组系列。多药联用的药物相互作用是多环节、多层面的，最终体现为药物效应发生协同、相加、拮抗。通过各单用药组系列的药物效应结果，拟合计算得到各个单药的量效关系函数，并由此计算各水平联用组的预期相加效应值，与各自联用组的实际效应值进行比较，判断是否发生协同、相加、拮抗，以及进行后续相关的计算。
7.2药效学指标评价
TB-01单用药组：在试验观察的时间段内，TB-01 10mg/kg组、20mg/kg组、40mg/kg组的瘤重抑制率分别为22.26％、36.75％、48.32％，显示出良好的量效关系。
末次测量计算得到瘤体积抑制率与瘤重抑制率较为一致，分别为21.85％、34.80％、46.61％，显示为良好的量效关系。
TAS-102单用药组：在试验观察的时间段内，TAS-102 40mg/kg组、80mg/kg组、160mg/kg组的瘤重抑制率分别为29.04％、40.79％、61.52％，显示出良好的量效关系。
末次测量计算得到瘤体积抑制率与瘤重抑制率较为一致，分别为27.58％、41.91％、57.43％，显示为良好的量效关系。
TB-01+TAS-102联合给药组：在试验观察的时间段内，联合给药低剂量组(TB-0110mg/kg+TAS-102 40mg/kg)、联合给药中剂量组(TB-01 20mg/kg+TAS-102 80mg/kg)、联合给药次高剂量组(TB-01 30mg/kg+TAS-102 120mg/kg)的瘤重抑制率分别为43.93％、53.39％、65.82％，显示为良好的量效关系，其各组抑制率的数值均高于TB-01和TAS-102单用组相应的低剂量组、中剂量组和高剂量组。
末次测量计算得到瘤体积抑制率与瘤重抑制率较为一致，分别为42.96％、50.21％、63.92％，显示为良好的量效关系；其各组抑制率的数值均高于TB-01和TAS-102单用组相应的低剂量组、中剂量组和高剂量组。
上述结果提示，在本试验方案下，TB-01和TAS-102均能对人结直肠癌细胞HCT116细胞裸鼠皮下移植瘤模型肿瘤的生长有显著的抑制效应。两药联合应用，对人结直肠癌细胞HCT116裸鼠皮下移植瘤模型的抑制作用更强。
7.3伴随毒性指标评价
在当前试验方案条件下，受试动物一般状况良好，未出现动物死亡，体重未出现较大的波动(如表3、表4、表5、图1、图2所示)，整体来看毒性较小。
试验结束时，模型对照组、TB-01低剂量组、TB-01中剂量组、TB-01高剂量组、TAS-102低剂量组、TAS-102中剂量组、TAS-102高剂量组、联合低剂量组、联合中剂量组、联合次高剂量组的体重数据，分别为21.44±1.40、21.22±1.57、21.49±1.01、21.00±1.64、21.67±0.95、20.54±1.37、19.88±1.73、21.13±1.11、20.85±1.73、20.75±1.31(g)。
从各组的体重可以看出，当前试验方案的毒性情况较低，但体重作为药物评价最敏感的指标，在TAS-102高剂量组，显示出一定的毒性。TAS-102属于细胞毒类药物，单给药组的高剂量组的体重值最低19.88g，与对照组比较，有统计学差别。TB01单用药组和联合给药组的体重值，与对照组比较均无统计学差别。计算预期各联合给药组的体重的预期相加值范围，通过各联合给药组的实际体重值和预期体重值比较，判断TB-01是否具有对抗或缓解TAS-102的毒性作用。
7.4联合用药药物效应相互作用的定量计算分析
7.4.1瘤重抑制率为药效指标的相互作用定量计算
采用一带一线数学模型法，模拟计算TB-01和TAS-02各自对裸鼠人结直肠癌HCT116皮下移植瘤模型瘤重抑制率的量效曲线；根据两药各自单用的量效曲线，计算得出预期相加作用的量效曲带。
可以得出，TB-01和TAS-02合用指数CI1>1，CI2>1，呈现协同效应。
表10
提示，TB-01和TAS102联用，抑制人结直肠癌HCT116细胞裸鼠皮下移植瘤的生长有增效作用，定量计算呈现协同。
7.4.1体重为伴随毒性指标的相互作用定量计算
同样采用一带一线数学模型法，模拟计算TB-01和TAS-02各自对裸鼠人结直肠癌HCT116皮下移植瘤模型动物体重的量效曲线；根据两药各自单用的量效曲线，计算得出预期相加作用的量效曲带；然后，将两药合用实际观察的量效曲线与量效曲带进行比较计算。
可以看出，TB-01和TAS-02联用低、中、高剂量组体重的实际量效点位于量效曲带之上(合用指数CI1>1，CI2>1)，均呈现协同，其CI值呈现剂量依赖性特征，受试动物的实际体重高于两药合用的预期体重范围，见表11。
表11
提示，TB01与TAS102合用，TB01可以对抗TAS102所致的受试动物的体重降低，定量计算呈现协同。
8结论
TB01和TAS102，各自单用对人结直肠癌细胞HCT116裸鼠皮下移植瘤的生长有显著的抑制作用。当前合用方案下，两药合用对抑制人结直肠癌细胞HCT116裸鼠皮下移植瘤的生长有增效作用，同时TB01对TAS102的毒性作用有缓解对抗作用。
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Claims (24)

1.一种药物组合物，其包含：活性物质X、活性物质Y和活性物质Z；
所述活性物质X为氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示的多肽；
所述活性物质Y为曲氟尿苷或其药学上可接受的盐；
所述活性物质Z为替匹嘧啶或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述活性物质Y为曲氟尿苷；
(2)所述活性物质Z为替匹嘧啶的盐酸盐；
(3)所述活性物质Y与所述活性物质Z的质量比为1:(0.2-0.8)；
(4)所述活性物质X与所述活性物质Y的质量比为1:(2-8)；
(5)所述活性物质X的含量为6-600mg；
(6)所述活性物质Y的含量为4.8-900mg；
(7)所述活性物质Z的含量为1.8-360mg；
(8)所述药物组合物包含：所述活性物质X、所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料；
(9)所述药物组合物具有协同作用。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述活性物质Z为
(2)所述活性物质Y与所述活性物质Z的质量比为1:0.4；
(3)所述活性物质X与所述活性物质Y的质量比为1:4；
(4)所述活性物质X的含量为9-300；
(5)所述活性物质Y的含量为9-300mg；
(6)所述活性物质Z的含量为3.6-120mg。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述活性物质X的含量为12mg、24mg、30mg、48mg、60mg、96mg、120mg、198mg、228mg或240mg；
(2)所述活性物质Y的含量为15mg、30mg、45mg、60mg、75mg、90mg、105mg、120mg、135mg、150mg、165mg、180mg、195mg、210mg、225mg或240mg；
(3)所述活性物质Z的含量为6mg、12mg、18mg、24mg、30mg、36mg、42mg、48mg、54mg、60mg、72mg、78mg、84mg、90mg或96mg。
5.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为如下情形(i):所述药物组合物包含：药物组合物A-1、药物组合物A-2和药物组合物A-3；
所述药物组合物A-1包含所述活性物质X和药用辅料；
所述药物组合物A-2包含所述活性物质Y和药用辅料；
所述药物组合物A-3包含所述活性物质Z和药用辅料。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述药物组合物A-1由所述活性物质X和药用辅料组成；
(2)所述药物组合物A-2由所述活性物质Y和药用辅料组成；
(3)所述药物组合物A-3由所述活性物质Z和药用辅料组成。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述药物组合物A-1由氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示的多肽和药用辅料组成；
(2)所述药物组合物A-2由曲氟尿苷和药用辅料组成；
(3)所述药物组合物A-3由和药用辅料组成。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为如下情形(ii):所述药物组合物包含：所述药物组合物A-1和药物组合物B；
所述药物组合物A-1包含所述活性物质X和药用辅料；
所述药物组合物B包含所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述药物组合物A-1由所述活性物质X和药用辅料组成；
(2)所述药物组合物B由所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料组成。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述药物组合物A-1由氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示的多肽和药用辅料组成；
(2)所述药物组合物B由曲氟尿苷、和药用辅料组成。
11.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为如下情形(iii):所述药物组合物包含：药物组合物C；
所述药物组合物C包含所述活性物质X、所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物C由所述活性物质X、所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料组成。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物C由氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示的多肽、曲氟尿苷、和药用辅料组成。
14.如权利要求5-13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由所述活性物质X、所述活性物质Y、所述活性物质Z和药用辅料组成。
15.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由所述药物组合物A-1和所述药物组合物B组成。
16.如权利要求5-13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述活性物质X以非经胃肠道给药剂型的形式呈现；
(2)所述活性物质Y以经胃肠道给药剂型形式呈现；
(3)所述活性物质Z以经胃肠道给药剂型形式呈现。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述活性物质X以注射剂形式呈现；
(2)所述活性物质Y以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服液剂形式呈现；
(3)所述活性物质Z以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服液剂形式呈现。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述注射剂经皮下、皮内、静脉内、腹膜内或肌肉内注射施用；
(2)所述活性物质Y以片剂形式呈现；
(3)所述活性物质Z以片剂形式呈现。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂经静脉内注射施用。
20.如权利要求5-7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述药物组合物A-1中的药用辅料为葡萄糖注射液；
(2)所述药物组合物A-2中的药用辅料为片剂的药用辅料；
(3)所述药物组合物A-3中的药用辅料为片剂的药用辅料。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述药物组合物A-1中的药用辅料为5％的葡萄糖注射液；
(2)所述药物组合物A-2中的药用辅料为羟丙基甲基纤维素；
(3)所述药物组合物A-3中的药用辅料为羟丙基甲基纤维素。
22.如权利要求8-10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物A-1以注射剂形式呈现，和，所述药物组合物B以片剂形式呈现。
23.一种套装药盒1或2，所述套装药盒1中包含：
第一容器，其包含如权利要求5-7中任一项所述的药物组合物A-1；
第二容器，其包含如权利要求5-7中任一项所述的药物组合物A-2；
第三容器，其包含如权利要求5-7中任一项所述的药物组合物A-3；
所述套装药盒2中包含：
第一容器，其包含如权利要求8-10中任一项所述的药物组合物A-1；
第二容器，其包含如权利要求8-10中任一项所述的药物组合物B。
24.一种如权利要求1-22中任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为人结直肠癌。
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