CN118055757A - 用于配制包含胰高血糖素样肽-2（glp-2）类似物的组合物的方法 - Google Patents
用于配制包含胰高血糖素样肽-2（glp-2）类似物的组合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
用于产生包含胰高血糖素样肽2(GLP‑2)类似物的稳定液体药物制剂的方法，并且特别是基于一锅式配制的用于产生包含ZP1848(格列帕鲁肽(glepaglutide))或ZP1846(埃司格鲁肽(elsiglutide))的制剂的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于制造包含胰高血糖素样肽2(glucagon-like peptide 2，GLP-2)类似物的稳定液体药物制剂的方法，并且特别地涉及用于产生包含ZP1848(格列帕鲁肽(glepaglutide))和/或ZP1846(埃司格鲁肽(elsiglutide))(包括其代谢物)的制剂的方法。
背景技术
人GLP-2是具有以下序列的33个氨基酸的肽：
Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH(SEQ IDNO：10)。
其来源于肠的肠内分泌L细胞中和脑干的特定区域中的胰高血糖素原的特异性翻译后加工。GLP-2与属于II类胰高血糖素促胰液素家族的单G蛋白偶联受体结合。
已报道了GLP-2通过刺激隐窝中的干细胞增殖以及通过抑制绒毛中的凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(Drucker et al.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：7911-7916)。GLP-2对结肠也具有生长作用。此外，GLP-2抑制胃排空和胃酸分泌(Wojdemann etal.，1999，J.Clin.Endocrinol.Metab.84：2513-2517)，增强肠屏障功能(Benjamin etal.，2000，Gut 47：112-119)，通过上调葡萄糖转运蛋白来刺激肠己糖转运(Cheeseman，1997，Am.J.Physiol.R1965-71)，以及提高肠血流(Guan et al.，2003，Gastroenterology，125：136-147)。
在本领域中已经认识到，胰高血糖素样肽-2受体类似物具有用于治疗肠病的治疗潜力。然而，天然的hGLP-2(33个氨基酸的胃肠肽)由于其在人中的半衰期非常短(全长GLP-2[1-33]为约7分钟并且截短的GLP-2[3-33]为27分钟)，因此其不可用于临床环境。在很大程度上，半衰期短是由于通过酶二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase IV，DPP-IV)的降解。因此，在本领域中已经尝试开发具有更好的药代动力学特征的GLP-2受体激动剂，特别地以改善GLP-2分子的半衰期。举例来说，已经提出了具有替换的GLP-2类似物，例如如，在位置2处包含Gly替换的GLP-2类似物([hGly2]GLP-2，替度鲁肽(teduglutide))，其将半衰期从七分钟(天然GLP-2)提高至约两小时。还证实用脂肪酸链使肽药物酰化对于延长全身循环以及提高酶稳定性而不破坏生物效力是有益的。然而，尽管这些尝试已经改善了GLP-2类似物的药代动力学，并且其有时在本领域中被描述为“长效(long acting)”，但必须记住，这是与天然hGLP-2相比，其半衰期为约数小时而不是数分钟。反过来，这意味着仍需要每天一次或更多次向患者施用GLP-2类似物。替度鲁肽以名称Gattex(在美国)和Revestive(在欧洲)被批准用于治疗短肠综合征。
WO 2006/117565(Zealand Pharma A/S)描述了GLP-2类似物，其与[hGly2]GLP-2相比包含一个或更多个替换，并且其改善了体内生物活性和/或改善了化学稳定性，例如如在体外稳定性测定中所评估的。在WO 2006/117565中公开的分子中存在ZP1848(格列帕鲁肽)和ZP1846(埃司格鲁肽)及其用于治疗胃和肠相关病症以及用于改善化学治疗和放射治疗之副作用方面的医学用途。WO 2018/229252中描述了GLP-2类似物(包括ZP1848和ZP1846及其代谢物)的给药方案。WO 2020/065064和WO 2020/065063中描述了ZP1848和ZP1846的即用型(ready to use)制剂。
改善用于在合成之后配制GLP-2类似物的制造方法，特别是解决由这些分子的不寻常特性引起的问题，仍然是该领域中的问题。提供用于制备GLP-2类似物制剂的改善方法也是GLP-2类似物制剂领域中的目标，特别是用于递送装置，例如预填充注射器、输注泵、可佩戴注射器或自动注射器。
发明概述
广泛地，本发明涉及用于制造GLP-2类似物的药物制剂的方法，并且特别是用于制造包含ZP1848(格列帕鲁肽)和ZP1846(埃司格鲁肽)和/或其代谢物的稳定液体药物制剂的方法。因此，本发明涉及改善来自先前制造方法(“方法A”或“两锅式(two-pot)配制方法”或“双溶液配制方法”)的技术问题的新方法(“方法B”或“一锅式(one-pot)配制方法”)的开发，参见图1。迄今为止，已使用“方法A”制造ZP1848和ZP1846药物物质。然而，当GLP-2类似物添加至制剂的其他组分时溶解时，使用ZP1848或ZP1846的方法A导致一些与过度起泡相关的技术挑战，在溶解期间形成药物物质的硬团块、偏离目视控制以及更高的肽寡聚体形成。起泡和团块形成以及需要使用人工搅拌可在制造过程的规模扩大中成问题，因为活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)的团块可隐藏在泡沫层中，导致对于澄清溶液和溶解的药物物质的重要目视过程控制失败。
方法A是用于肽的传统配制方法。在制剂开发期间，在本领域中通常使用肽在水中的贮备溶解，因为这使得能够以安全且容易的方式处理肽，并且因为其更容易改变不同赋形剂的组合。方法A在小规模中运行良好。此外，一般而言，对于肽，当在配制期间超过pI时，方法A是优选的以避免在配制过程中可能难以或不可能再溶解的肽的局部pI和沉淀。
不受任何特定解释的束缚，本发明人认为ZP1848和ZP1846的成问题和不寻常的行为导致，当使用方法A时所观察到的起泡和团块形成与ZP1848和ZP1846的特定物理化学特性，尤其是肽结构的两亲特性相关。ZP1848和ZP1846的这种特性导致在较高浓度下，例如在溶解期间在固体/水界面中形成凝胶的不寻常的倾向，其可进而促进在配制过程期间形成不期望的团块。在用于ZP1848和相关GLP-2类似物的方法A中，这些问题组合以导致特别缓慢且困难的药物物质溶解，特别是在最终制剂中较高浓度(例如20mg/mL或更高)的GLP-2类似物下，因为这些需要将药物物质溶解为50mg/mL溶液(即制剂最终体积为约40％)。在该溶解过程中，发生极度起泡并形成团块。然后，API的团块将隐藏在泡沫层中，导致对澄清溶液和溶解的药物物质的重要目视过程控制失败。
因此，方法A使API溶液中相对较高的肽浓度成为必要。在高肽浓度(例如，至少20mg/mL或优选至少50mg/mL或更高)下，ZP1848和ZP1846可对例如通过如在肽配制方法中通常使用的机械手段进行的剧烈搅拌敏感，并因此在溶解步骤期间肽药物物质的人工搅拌已用于方法A中。人工搅拌与扩大至工业规模不相容，并且另外其是在过程验证中无法验证的主观性方法。
在方法A中，赋形剂和活性成分在并行过程中溶解在单独的溶液和罐中，随后使肽药物物质和赋形剂的两种溶液分别混合，然后进行任选步骤，其中调节制剂(即混合溶液)的体积和/或pH以提供准备用于包装和临床用途的最终制剂。
由于甘露糖醇的浓度，用于规避如上述方法A的技术问题的选择进一步受到限制。赋形剂溶液包含浓度接近其溶解度上限的甘露糖醇，并因此不可能通过降低赋形剂溶液的体积并同时提高可用于API溶液的体积来解决方法A的问题。
总之，这意味着当前的方法A具有技术问题，并且使用方法A从当前的10升批次大小扩大规模是不可行的。
在本发明中，“一锅式”配制方法或“方法B”意指仅使用一个罐或容器，其中以任何特定顺序依次添加水、赋形剂和药物物质，包括任选的调节制剂的体积和/或pH的步骤，以提供准备用于包装和临床用途的最终制剂。如上所述，这可与“两锅式配制”方法(其中两种溶液中API和赋形剂的并行溶解成为限制)形成对比。由于方法B中水、赋形剂和药物物质的比例，因此可使用仅一个锅/罐，其使得该方法更简单、更容易操作，对偏差更稳健，对扩大规模更可行，并且产生具有改善的稳定性的最终制剂。
在以下实例中描述的方法B中，将赋形剂(甘露糖醇、组氨酸)溶解于例如80％的最终体积中；将GLP-2类似物药物物质作为干粉添加以得到例如约25mg/ml；将体积调节至90％；根据需要调节pH；以及将体积调节至100％以得到最终的格列帕鲁肽(20mg/mL)制剂。
因此，在第一方面中，本发明提供了用于制造包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物或者其可药用盐或衍生物的稳定液体药物制剂的方法，其中所述GLP-2类似物由下式表示：
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(SEQID NO：11)
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；并且
Z2不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
其中所述液体药物制剂包含浓度为约2mg/mL至约30mg/mL的GLP-2类似物以及赋形剂，所述赋形剂包含：(i)组氨酸缓冲剂，其以约5mM至约50mM的浓度存在；(ii)甘露糖醇，其作为非离子型张力调节剂，以约90mM至约360mM的浓度存在以及(iii)精氨酸适量，以提供pH为约6.6至约7.4的制剂；
其中所述方法包括：
(a)将赋形剂与第一体积的注射用水混合，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的赋形剂溶液；
(b)将GLP-2类似物药物物质添加至赋形剂溶液，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的赋形剂和GLP-2类似物的溶液；以及
(c)根据需要调节液体组合物的pH和体积，以提供为最终液体药物制剂体积的100％的液体制剂；
其中所述方法提供包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的最终水性液体药物制剂。
在一些方面中，在将GLP-2溶液组合物添加至赋形剂溶液时，所述过程不需要搅拌，有助于使过度起泡的不良作用最小化。
一般而言，在步骤(b)中，GLP-2类似物药物物质作为冻干组合物添加，通常以1至5份，优选以3份添加。通常来说，GLP-2类似物药物物质将为粉末的形式。作为替代或补充，步骤(c)中调节液体组合物的体积包括第一次添加注射用水以调节pH，以及第二次添加注射用水以将液体组合物的体积提高至最终体积，任选地其中调节液体组合物的pH通过添加精氨酸和/或乙酸来进行。
有利地，在制造方法中，赋形剂溶液为最终液体制剂体积的约80％，并且第一次添加和第二次添加各自添加最终液体制剂体积的约10％。在替代情况下，赋形剂溶液为最终液体制剂体积的约75％，并且第一次添加和第二次添加各自添加最终液体制剂体积的约15％和约10％。
在一些情况下，制造方法还包含无菌过滤最终液体药物制剂(例如，以除去微生物)和/或将最终液体药物制剂分成多剂和/或对最终液体药物制剂进行质量控制测试，并且将质量控制测试的结果与参考(例如与监管批准或文献相同或一致的参考)进行比较。
本发明的制造方法还能够使先前使用的GLP-2类似物液体制剂的中试规模(pilotscale)产生的规模扩大。这使得能够产生超过10升的最终液体药物制剂的批次大小，例如15升、20升、30升、40升或甚至50升的最终液体药物制剂的批次，例如在10至50升的最终液体药物制剂的体积范围内，并且任选的10至20升的最终液体药物制剂的批次大小，并且任选的20至50升的最终液体药物制剂的批次大小。在一些情况下，该方法在10升或20升的罐中进行。
在一些情况下，在步骤(b)中可使用机械搅拌，尤其是温和搅拌以溶解GLP-2类似物，例如使用搅拌翼进行。
在一些情况下，该方法中的一个或更多个步骤可在氮气下进行。与使用氧气或无气体的批次相比，用氮气制备的批次中格列帕鲁肽药物产品中寡聚体和/或杂质的形成降低。举例来说，这可通过用氮气吹扫制剂或通过在氮气覆盖下进行该方法来进行。
由于使用本发明方法制造的形成物用于施用于患者(尤其是人患者)，因此该方法可包括在步骤(a)之后进行目视控制以确定赋形剂是否已(完全)溶解，和/或者在步骤(b)之后进行目视控制以确定GLP-2类似物和赋形剂是否已基本上完全溶解，和/或者在步骤(c)之后进行目视控制以确定所述方法是否已产生GLP-2类似物和赋形剂的溶液。
在一些情况下，步骤(b)包括洗涤含有冻干GLP-2类似物的器皿(vessel)或转移袋或容器，以移出任何残余的GLP-2类似物。作为替代或补充，在步骤(b)中添加GLP-2类似物降低包含GLP-2类似物和赋形剂的组合物的起泡和/或GLP-2类似物的残余团块的形成，例如以确保在方法结束时澄清溶液的目视控制，和/或者在步骤(b)中添加GLP-2类似物降低在最终液体药物制剂中共价连接的高分子量物质的水平。
与提供GLP-2类似物的储存稳定的制剂的目的相同，本发明的方法使得制剂当在2至8℃下储存时稳定至少18个月。通过举例说明的方式，制剂可包含GLP-2类似物或者其可药用盐或衍生物，浓度为约20mg/mL；组氨酸缓冲剂，浓度为约15mM；甘露糖醇，浓度为约230mM；以及精氨酸适量，以提供约7.0的pH。一般而言，组氨酸缓冲剂为L-组氨酸，并且甘露糖醇为D-甘露糖醇。
本发明的方法还可需要下游步骤，例如将制剂装载到预填充注射器、注射笔或注射器装置中。
在另一方面中，本发明提供了用于在稳定液体药物制剂中降低胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的共价键合的寡聚产物形成的方法，所述液体药物制剂包含由下式表示的GLP-2类似物或者其可药用盐或衍生物：
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(SEQID NO：11)
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；并且
Z2不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
其中所述液体药物制剂包含浓度为约2mg/mL至约30mg/mL的GLP-2类似物和赋形剂，所述赋形剂包含：(i)组氨酸缓冲剂，其以约5mM至约50mM的浓度存在；(ii)甘露糖醇，其作为非离子型张力调节剂，以约90mM至约360mM的浓度存在；以及(iii)精氨酸适量，以提供pH为约6.6至约7.4的制剂；
其中所述方法包括：
(a)将赋形剂与第一体积的注射用水混合，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的赋形剂溶液；
(b)将GLP-2类似物药物物质添加至赋形剂溶液，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的赋形剂和GLP-2类似物的溶液；以及
(c)根据需要调节液体组合物的pH和体积，以提供为最终液体药物制剂体积的100％的液体制剂；
其中所述方法提供包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的最终水性液体药物制剂。
在另一方面中，本发明提供了制剂用于降低胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的共价键合的寡聚产物形成的用途，其中所述GLP-2类似物由下式表示或者是其可药用盐或衍生物：
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(SEQID NO：11)
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；并且
Z2不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
其中所述液体药物制剂包含浓度为约2mg/mL至约30mg/mL的GLP-2类似物以及赋形剂，所述赋形剂包含：(i)组氨酸缓冲剂，其以约5mM至约50mM的浓度存在；(ii)甘露糖醇，其作为非离子型张力调节剂，以约90mM至约360mM的浓度存在；以及(iii)精氨酸适量，以提供pH为约6.6至约7.4的制剂；
其中所述用途包括：
(a)将赋形剂与第一体积的注射用水混合，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的赋形剂溶液；
(b)将GLP-2类似物药物物质添加至赋形剂溶液，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的赋形剂和GLP-2类似物的溶液；以及
(c)根据需要调节液体组合物的pH和体积，以提供为最终液体药物制剂体积的100％的液体制剂；
其中所述方法提供包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的最终水性液体药物制剂。
在一些实施方案中，制剂包含5％或更少的以共价键合的寡聚产物形式的GLP-2类似物。作为替代或补充，制剂中由GLP-2类似物产生的总乙酸盐浓度为小于或等于11％乙酸盐/mg GLP-2类似物。作为替代或补充，GLP-2类似物的共价连接的寡聚体的形成相反地依赖于制剂中GLP-2类似物的浓度。
现在将参照附图以实例而非限制的方式描述本发明的实施方案。然而，鉴于本公开内容，本发明的多个另外的方面和实施方案对于本领域技术人员而言将是明显的。
尽管已经结合上述实施方案描述了本发明，但是当给出本公开内容时，许多等同的修改和变化对于本领域技术人员而言将是明显的。因此，所阐述的本发明的一些实施方案被认为是举例说明性的而非限制性的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可对所描述的实施方案进行多种改变。本文中引用的所有文献均出于所有目的通过引用整体明确地并入。
本文中使用的“和/或”被认为具体公开了在具有或不具有另一个的情况下的两个指出的特征或组件中的每一个。例如，“A和/或B”应被视为具体公开了(i)A、(ii)B、以及(iii)A和B中的每一者，就像每一者在本文中单独列出一样。
除非上下文中另有指示，否则对上述特征的描述和限定不限于本发明的任何特定方面或实施方案，并且同等地适用于所描述的所有方面和实施方案。
附图简述
图1示出了与传统的“两锅式”方法A相比，新的配制“一锅式”方法B的流程图。
图2示出了在两锅式方法A中，在混合期间导致起泡的图像。
发明详述
除非另有说明，否则在上文书面描述中使用的具体术语提供以下定义。
在说明书和权利要求书通篇，使用了用于天然氨基酸的常规单字母和三字母代码。本发明的肽中所有氨基酸残基优选地具有L-构型，然而，也可存在D-构型氨基酸。
GLP-2类似物
可使用本发明的方法配制的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物由下式表示：
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；并且
Z1和Z2独立地不存在或者是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列或者其可药用盐或衍生物。
Z1和Z2独立地存在和/或不存在或者是具有1至6个Lys氨基酸单元(即1、2、3、4、5或6个Lys残基)的肽序列。Lys残基可具有D-构型或L-构型，但优选具有L-构型。特别优选的序列Z是具有四、五或六个连续的赖氨酸残基，并且特别是六个连续的赖氨酸残基的序列。示例性序列Z在WO 01/04156中示出。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，X5是Thr。在一些实施方案中，X11是Ala。在一些实施方案中，R2是NH2。
在一些实施方案中，Z1不存在。
在一些实施方案中，Z2是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列。在一些实施方案中，Z2是具有2至6个Lys氨基酸单元的肽序列。在一些实施方案中，Z2是具有3至6个Lys氨基酸单元的肽序列。在一些实施方案中，Z2是具有4至6个Lys氨基酸单元的肽序列。在一些实施方案中，Z2是具有5至6个Lys氨基酸单元的肽序列。在一些实施方案中，Z2是具有6个Lys氨基酸单元的肽序列。在一些实施方案中，Z2是具有1至2个Lys氨基酸单元的肽序列。
在一些实施方案中，GLP-2类似物由下式表示：
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(SEQID NO：11)
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；并且
Z2不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列
或者其可药用盐或衍生物。
在一些实施方案中，Z2是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列。
在本发明的一些实施方案中，在上式中，X5是Thr和/或X11是Ala。这些胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的一些实例包括：
ZP1848 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2(SEQ ID NO：1)
ZP2949 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITDKKK-OH(SEQ ID NO：2)；
ZP2711 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITDKK-OH(SEQ ID NO：3)；
ZP2469 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITDK-OH(SEQ ID NO：4)；
ZP1857 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITD-NH2(SEQ ID NO：5)；或
ZP2530 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITD-OH(SEQ ID NO：6)。
在本发明的一些实施方案中，胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物是
ZP1848 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2(SEQ ID NO：1)。
即，GLP-2类似物由下式表示：
H-His1-Gly2-Glu3-Gly4-Thr5-Phe6-Ser7-Ser8-Glu9-Leu10-Ala11-Thr12-Ile13-Leu14-Asp15-Ala16-Leu17-Ala18-Ala19-Arg20-Asp21-Phe22-lle23-Ala24-Trp25-Leu26-lle27-Ala28-Thr29-Lys30-lle31-Thr32-Asp33-Lys34-Lys35-Lys36-Lys37-Lys38-Lys39-NH2。
应当理解，N端“H-”表示游离的N端胺(NH2-)基团。C端的“NH2-”表示C端酰胺基团。术语ZP1848和格列帕鲁肽可互换使用。
在本发明的一些实施方案中，在上式中，X5是Ser和/或X11是Ser。这些胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的一些实例包括：
ZP1846 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2(SEQ ID NO：7)；
ZP1855 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAVVLIATKITD-NH2(SEQ ID NO：8)；或
ZP2242 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAVVLIATKITDK-OH(SEQ ID NO：9)。
在本发明的一个实施方案中，胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物是
ZP1846 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2(SEQ ID NO：7)。
即，GLP-2类似物由下式表示：
H-His1-Gly2-Glu3-Gly4-Ser5-Phe6-Ser7-Ser8-Glu9-Leu10-Ser11-Thr12-Ile13-Leu14-Asp15-Ala16-Leu17-Ala18-Ala19-Arg20-Asp21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Ile27-Ala28-Thr29-Lys30-Ile31-Thr32-Asp33-Lys34-Lys35-Lys36-Lys37-Lys38-Lys39-NH2。
应当理解，N端“H-”表示游离的N端胺(NH2-)基团。C端的“NH2-”表示C端酰胺基团。术语ZP1846和埃司格鲁肽可互换使用。
本发明涉及制备和纯化GLP2类似物的方法。这些肽旨在用作药物物质。本发明包含通过本发明的方法获得的GLP类似物。
应当理解，本发明的肽(药物物质)可以以盐或其他衍生物的形式提供。因此，应当理解，在纯化和任选的另一些步骤之后，肽可最终作为盐或其他衍生物获得。盐包括可药用盐，例如酸加成盐和碱式盐。酸加成盐的一些实例包括盐酸盐、柠檬酸盐、氯化物盐和乙酸盐。优选地，盐是乙酸盐。碱式盐的一些实例包括其中阳离子选自以下的盐：碱金属，例如钠及钾；碱土金属，例如钙；以及铵离子+N(R3)3(R4)，其中R3和R4独立地表示任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。可药用盐的另一些实例描述于“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第17版.Ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.)，Mark Publishing Company，Easton，PA，U.S.A.，1985和最近版本，以及Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology中。
在一些优选实施方案中，本发明的GLP-2类似物的乙酸盐选自ZP1848-乙酸盐、ZP2949-乙酸盐、ZP2711-乙酸盐、ZP2469-乙酸盐、ZP1857-乙酸盐、ZP2530-乙酸盐、ZP1846-乙酸盐、ZP1855-乙酸盐和ZP2242-乙酸盐。在本发明上下文中，术语“ZP1848-乙酸盐”是指ZP1848分子为乙酸盐的形式。GLP-2类似物的乙酸盐可由式(GLP-2类似物)，x(CH3COOH)表示，其中x为1.0至8.0，即其中x为1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0或8.0。在GLP-2类似物的乙酸盐的任意组合物中，可存在具有不同数目的乙酸盐分子的分子，使得x不一定是整数。在一些情况下，x为4.0至8.0，x为6.0至8.0或者x为4.0至6.5。在一些情况下，x为4.0至6.0，x为2.0至6.0，x为2.0至7.0，x为3.0至6.0，x为4.0至6.0或者x为4.0至8.0。如本发明中所限定的GLP-2类似物的乙酸盐的进一步讨论可见于WO 2020/265064，其公开内容通过引用并入本文。
在一个优选实施方案中，GLP-2类似物最终作为以下获得：
ZP1848-乙酸盐或
H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2乙酸盐(SEQ ID NO：1)
或(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2)，x(CH3COOH)，其中x为1.0至8.0。
包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的乙酸盐的固体组合物可例如通过冻干获得。固体组合物可用于与用于制备液体制剂的赋形剂一起配制。例如，可获得包含具有下式的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的乙酸盐的固体组合物：
(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2)，x(CH3COOH)，其中x为1.0至8.0。
8.0个乙酸盐分子/GLP-2类似物的上限等同于小于11％乙酸盐的乙酸盐含量，并且可被配制成在25℃下其测量的黏度为0.8至2.0mPa/秒。
与GLP-2类似物的每个分子缔合的乙酸盐分子的数目的范围限定了该制剂组分的分子量范围。例如，对于ZP1848的乙酸盐，与GLP-2类似物的每个分子缔合的乙酸盐分子的数目的范围限定了ZP1848-乙酸盐的分子量范围。举例来说，每个ZP1848分子的1个乙酸盐当量提供了分子量＝4316+60＝4376Da。因此，ZP1848的递增的乙酸盐当量的分子量如下：1乙酸盐当量＝4376Da；2乙酸盐当量＝4436Da；3乙酸盐当量＝4496Da；4乙酸盐当量＝4556Da；5乙酸盐当量＝4616Da；6乙酸盐当量＝4676Da；7乙酸盐当量＝4736Da以及8乙酸盐当量＝4796Da。这进而限定了如下分子量范围：1至8乙酸盐当量＝4376Da至4796Da；4至8乙酸盐当量＝4556Da至4796Da以及6至8乙酸盐当量＝4676Da至4796Da。如本发明中所限定的GLP-2类似物的乙酸盐的进一步讨论可见于WO 2020/265064，其公开内容通过引用并入本文。
本发明的GLP-2类似物的另一些衍生物包括具有金属离子(例如Mn2+和Zn2+)的配位复合物、酯(例如体内可水解酯)、游离酸或碱、水合物或脂质。使用本领域公知的技术，可在化合物中存在的羟基或羧酸基团与合适的羧酸或醇反应配偶体之间形成酯。
GLP-2类似物的制剂
可使用本发明的方法制备的GLP-2类似物之制剂是使用方法A的在WO 2020/065064中公开的即用型制剂。本文中使用的术语“即用型”是指在通过指定的施用途径使用之前，不需要用规定量的稀释剂(例如，注射用水或其他合适的稀释剂)进行构造或稀释的制剂。
GLP-2类似物的这些液体制剂包含缓冲剂、非离子型张力调节剂和提供最终制剂的pH的适量精氨酸。根据常规药学实践，制剂是无菌的和/或不含还原剂。在一些情况下，液体制剂是水性液体制剂。
在WO 2002/065064中公开了优选的稳定液体制剂，其中所述液体药物制剂包含浓度为约2mg/mL至约30mg/mL的GLP-2类似物以及赋形剂，所述赋形剂包含：(i)组氨酸缓冲剂，其以约5mM至约50mM的浓度存在；(ii)甘露糖醇，其作为非离子型张力调节剂，以约90mM至约360mM的浓度存在；以及(iii)精氨酸适量，以提供pH为约6.6至约7.4的制剂。
本文中使用的术语“缓冲剂”表示使药物制剂的pH稳定的可药用赋形剂。在由本发明产生的制剂中，缓冲剂是组氨酸缓冲剂，例如L-组氨酸。通常，组氨酸缓冲剂将以约5mM至约50mM的浓度，更优选约5mM至约25mM的浓度，并且最优选约15mM的浓度存在。
本文中使用的术语“张力调节剂”表示用于调节制剂的张力的可药用张力剂。由本发明产生的制剂优选地是等渗的，即其具有与人血清基本上相同的渗透压。在根据本发明产生的制剂中使用的张力调节剂是甘露糖醇，例如D-甘露糖醇。张力调节剂的浓度将依赖于制剂的其他组分的浓度，尤其是在制剂旨在是等渗的情况下。通常来说，非离子型张力调节剂将以约90mM至约360mM的浓度，更优选以约150mM至约250mM的浓度，并且最优选以约230mM的浓度使用。
通常，选择由本发明产生的液体制剂的组分和量以提供pH为约6.6至约7.4，更优选pH为约6.8至约7.2，并且最优选pH为约7.0的制剂。可适量(quantum sufficit，q.s.)添加精氨酸以调节pH，使得其在期望的pH范围内。优选不使用盐酸或氢氧化钠进行pH调节。
在一个优选实施方案中，根据本发明方法产生的液体制剂包含ZP1848-乙酸盐或
H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2乙酸盐(SEQ ID NO：1)或ZP1846-乙酸盐或H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2乙酸盐(SEQ IDNO：7)，
浓度为约20mg/mL；组氨酸缓冲剂，浓度为约15mM；甘露糖醇，浓度为约230mM；以及精氨酸适量，以提供约7.0的pH。
在另一个实施方案中，根据方法产生的液体制剂包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的乙酸盐，其具有式
(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2)，x(CH3COOH)或H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAVVLIATKITDKKKKKK-NH2，x(CH3COOH)，
其中x为1.0至8.0，浓度为约20mg/mL；组氨酸缓冲剂，浓度为约15mM；甘露糖醇，浓度为约230mM；并且pH为约7.0
在一些情况下，由本发明产生的液体制剂还包含防腐剂。在一些情况下，防腐剂是选自以下的防腐剂：苯扎氯铵、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾。通常，防腐剂以浓度为最终制剂体积的约0.1％至约1％存在。
通常，胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的制剂肠胃外施用于患者，优选地通过注射，最典型地通过皮下注射、肌内注射、静脉内注射或腹膜内注射。优选通过皮下注射进行施用。注射可由医师、护士或其他健康护理专业人员进行，或者可由患者自行施用。如本文中所列出的，在一些方面中，由本发明方法产生的制剂具有有助于将制剂装载到预填充注射器、注射笔或其他注射器装置中的黏度。这可具有预确定施用于患者的制剂的剂量的优点，例如无需通过多次使用小瓶(multi-use vial)进行测量。
制剂的递送
在一些方面中，本发明涉及GLP-2类似物的即用型制剂，其旨在用于肠胃外施用，并且适合于用于例如小瓶、预填充注射器、输注泵、可佩戴注射器、一次性自动注射器或可调剂量自动注射器。
医学病症
本发明的GLP-2类似物制剂可用作用于预防或治疗患有胃肠病症(包括食道的上胃肠道)的个体的药物药剂，通过施用有效量的如本文中所述的GLP-2类似物或其盐进行。胃和肠相关病症包括：任何病因学的溃疡(例如，消化性溃疡、药物诱导的溃疡、与感染或其他病原体相关的溃疡)、消化障碍、吸收不良综合征、短肠综合征、盲管综合征(cul-de-sacsyndrome)、炎性肠病、腹型斯泼卢腹泻(celiac sprue)(例如由麸质诱导的肠病或者乳糜泻引起的)、热带型斯泼卢腹泻(tropical sprue)、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻(hypogammaglobulinemic sprue)、肠炎、局限性肠炎(克罗恩病(Crohn’s disease))、溃疡性结肠炎、小肠损伤和化学治疗诱导的腹泻/黏膜炎(chemotherapy induced diarrhoea/mucositis，CID)。
实施例
提供以下实施例来举例说明本发明的一些优选方面，并且不旨在限制本发明的范围。根据本文中所述给药方案施用的GLP-2类似物可根据方法例如在WO 2006/117565中描述的固相肽合成来制备，其内容通过引用整体明确地并入。
分析方法
对于共价连接的寡聚体的分析，在线性梯度和0.5mL/分钟的流量下使用DionexUltimate3000 HPLC系统运行。流动相为0.1％TFA在45％乙腈和55％milli-Q水中。使用215nm的波长进行检测。注入量为4μg肽。所使用柱为具有4μm颗粒大小和300×4.6mm的尺寸的TSKgel SuperSW2000(TSK Bioscience)。总运行时间为25分钟。
对于肽单体(杂质)的化学稳定性评价，使用具有酸性流动相和乙腈梯度的C18柱。
先前已使用传统的双溶液配制方法(本文中称为“方法A”)制造了ZP1848药物物质的制剂。用于格列帕鲁肽的方法A导致与以下相关的技术问题：过度起泡、在溶解期间形成药物物质的硬团块、目视控制的偏差以及更高的肽寡聚体形成。起泡和团块形成以及需要使用人工搅拌在规模扩大中可尤其成为问题。在本实施例中，我们将对先前的方法(方法A)与关于解决传统先前方法的前述技术问题的新的方法(方法B)进行比较。
实施例1：方法A和B(10L批次体积)
材料与方法
方法A：
在罐中，将23.27g L-组氨酸、419g甘露糖醇和8.71g L-精氨酸依次添加至5.1kg注射用水(Water for Injection，WFI)以获得赋形剂溶液(Sol1，图1)。搅拌直至获得澄清且均匀的溶液。然后将200g格列帕鲁肽(针对纯度和含量校正的量)添加至含有3.0kg WFI的单独烧杯以获得API溶液(ZP1848，图1)。使用另外的1.0L WFI冲洗肽转移袋，并将冲洗水添加至API溶液。用匙进行温和的人工搅拌直至团块消除并获得澄清且均匀的API溶液。将所得API溶液添加至赋形剂溶液以获得赋形剂/API溶液(Sol 1+ZP1848，图1)，并用1M乙酸或250mM L-精氨酸将pH调节至7.0。添加WFI直至10L。温和搅拌直至赋形剂/API溶液澄清且均匀。
方法B：
在罐中，将23.27g L-组氨酸、419g甘露糖醇和8.71g L-精氨酸依次添加至7.2kgWFI以获得赋形剂溶液(Sol 1，图1)。搅拌直至获得澄清且均匀的溶液。将200g格列帕鲁肽(针对纯度和含量校正的量)直接添加至赋形剂溶液以获得赋形剂/API溶液(Sol 1+ZP1848，图1)。使用另外的100mL WFI来冲洗肽转移袋。使用另外的1L WFI冲洗罐侧面。将冲洗水添加至赋形剂/API溶液。搅拌直至获得澄清且均匀的溶液。用1M乙酸或250mM L-精氨酸将pH调节至7.0。添加WFI直至10L，搅拌直至获得澄清且均匀的溶液。
结果和讨论
表1中示出了两种方法的实际方面的目视评价的结果。
表1.目视过程中的控制和评价
新的方法解决或改善了先前制造方法A中与格列帕鲁肽药物产品相关的技术问题，例如起泡、目视控制失败和团块形成。方法A中温和人工搅拌的方法也是将批次体积从10L扩大到较大批次体积的限制。
表2和3中示出了用方法A制造的两个批次和使用方法B制造的两个批次的稳定性结果。
表2.稳定性研究期间的寡聚体形成
在稳定性研究期间，与先前的方法A相比，在新的配制方法B中，格列帕鲁肽药物产品中寡聚体的形成降低(表2)。
表3.稳定性研究期间的杂质形成
与先前的方法A相比，在新的配制方法B中格列帕鲁肽药物产品在肽杂质方面的稳定性相同(表3)。
两锅式方法(方法A)与一锅式方法(方法B)之间的差异在于方法A需要用匙温和的人工搅拌API溶液和赋形剂/API溶液以便获得澄清且均匀的赋形剂/API溶液，而方法B则不需要。由于方法B中赋形剂、WFI与药物物质之间的比例，可仅使用一个锅/罐，这使得该方法更简单、更容易操作，对偏差更稳健，对扩大规模更可行，并且产生具有改善的稳定性的最终药物产品。
实施例2：方法B(20L批次体积)
材料与方法
方法A：
方法A在以上实施例1中进行了描述。
方法B：
在罐中，将46.54g L-组氨酸、0.838kg甘露糖醇和17.43g L-精氨酸依次添加至14.4kg WFI以获得赋形剂溶液(Sol 1，图1)。各自用最大100mL WFI洗涤赋形剂烧杯。搅拌直至获得澄清且均匀的溶液。将400g格列帕鲁肽(针对纯度和含量校正的量)以至少三份并且优选六份直接添加至赋形剂溶液以获得赋形剂/API溶液(Sol 1+ZP1848，图1)。使用另外的300mL WFI冲洗肽转移袋。使用另外的2L WFI冲洗罐侧面。将冲洗水添加至赋形剂/API溶液。搅拌直至获得澄清且均匀的溶液。用1M乙酸和/或250mM L-精氨酸将pH调节至7.0。添加WFI直至20.4kg。搅拌直至获得澄清且均匀的溶液。
表4.目视过程中的控制和评价
同样在20L批次中，新的方法B解决或改善了先前制造方法A中与格列帕鲁肽药物产品相关的技术问题，例如起泡、目视控制失败和团块形成。方法A中温和的人工搅拌的方法也是将批次体积从20L扩大到较大批次体积的限制。
表5和表6中示出了用方法A和方法B制造的两个批次的稳定性结果。在表5中，方法A和方法B的10L批次体积的数据包括在内作为与方法B 20L批次体积的规模扩大数据的比较。
表5.稳定性研究期间的寡聚体形成
方法B(10L)与方法B(20L)的寡聚体含量之间的直接比较是不可以的，因为方法B(20L)在环境温度下的总过程时间(混合时间(compounding time)及合并填充时间)比方法B(10L)要长得多，导致20L批次的寡聚体含量相对稍高(表5)。考虑到较长的过程时间，寡聚体的量在可接受的范围内。
表6.稳定性研究期间的杂质形成
与先前的方法A相比，在新的配制方法B中格列帕鲁肽药物产品在肽杂质方面的稳定性相同(表6)。
实施例3：氮气作为处理气体(process gas)
材料与方法
在适用于批次体积为15mL的六个单独容器中的每一者中，将34.95mg L-组氨酸、628.5mg甘露糖醇和13.07mg L-精氨酸依次添加至10.5mL的MQ水以获得赋形剂溶液。搅拌直至获得澄清且均匀的溶液。在一些批次中，将溶液用氮气或氧气吹扫5分钟(参见表7)。根据方法B，将300mg格列帕鲁肽(针对纯度和含量校正的量)添加至各容器。温和搅拌直至团块消除并获得澄清且均匀的溶液。在一些批次中，将溶液用氮气或氧气覆盖(表7)。用1M乙酸或250mM L-精氨酸将pH调节至7.0。将MnCl2和FeCl3添加至批次4至6(参见表7)，以达到在最终批次体积中浓度为50+50ppm。在所有制剂中添加MQ水直至15mL。搅拌直至获得澄清且均匀的溶液，并且在一些批次中在氮气或氧气的覆盖下(表7)。根据表7，将各批次填充在小瓶中并且在一些批次中用氮气或氧气覆盖。
表7.稳定性研究中制剂的组合物
结果和讨论
表8和9中示出了具有表7中所述组合物的批次的稳定性结果。
表8.稳定性研究期间的寡聚体形成
与具有氧气或无气体的批次相比，在具有氮气的批次中格列帕鲁肽药物产品中寡聚体的形成降低。在具有氧气或/和金属盐添加剂的批次中格列帕鲁肽药物产品中寡聚体的形成提高。
表9.稳定性研究期间的杂质形成
在具有或不具有氮气或氧气的批次中，格列帕鲁肽药物产品在肽杂质方面的稳定性相同(批次1至3，表9)。稳定性在具有金属盐添加剂的批次(批次4至6，表9)中降低，在与氧气组合中加速，但在与氮气组合中受限。
在寡聚体形成方面，格列帕鲁肽药物产品对氧化敏感。通过使用氮气作为处理气体来消除氧气的存在，可显著降低氧化剂(例如来自例如可浸出或赋形剂杂质的铁或锰)的作用。这将使格列帕鲁肽药物产品稳定性更稳健。
Claims (32)
1.用于制造包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物或者其可药用盐或衍生物的稳定液体药物制剂的方法，其中所述GLP-2类似物由下式表示：
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(SEQ ID NO：11)
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；并且
Z2不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
其中所述液体药物制剂包含浓度为约2mg/mL至约30mg/mL的所述GLP-2类似物以及赋形剂，所述赋形剂包含：(i)组氨酸缓冲剂，其以约5mM至约50mM的浓度存在；(ii)甘露糖醇，其作为非离子型张力调节剂，以约90mM至约360mM的浓度存在；以及(iii)精氨酸适量，以提供pH为约6.6至约7.4的制剂；
其中所述方法包括：
(a)将所述赋形剂与第一体积的注射用水混合，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的赋形剂溶液；
(b)将所述GLP-2类似物药物物质添加至所述赋形剂溶液，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的所述赋形剂和所述GLP-2类似物的溶液；以及
(c)根据需要调节该液体组合物的pH和体积，以提供为最终液体药物制剂体积的100％的液体制剂；
其中所述方法提供包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的最终水性液体药物制剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述GLP-2类似物是：
ZP1848 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(SEQ ID NO：1)
ZP2949 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKK-OH(SEQ ID NO：2)；
ZP2711 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKK-OH(SEQ ID NO：3)；
ZP2469 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH(SEQ ID NO：4)；
ZP1846 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(SEQ ID NO：7)；
ZP1855 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITD-NH2(SEQ ID NO：8)；或
ZP2242 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH(SEQ ID NO：9)
或者其可药用盐或衍生物。
3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述GLP-2类似物是：
ZP1848 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(SEQ ID NO：1)；
或
ZP1846 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(SEQ ID NO：7)
或者其可药用盐或衍生物。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在将GLP-2药物物质添加至所述赋形剂溶液时，所述方法不需要搅拌。
5.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述GLP-2类似物药物物质作为冻干组合物添加。
6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(c)中调节所述液体组合物的体积包括第一次添加注射用水以调节pH以及第二次添加注射用水以将所述液体组合物的体积提高至最终体积，任选地其中调节所述液体组合物的pH通过添加精氨酸和/或乙酸来进行。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述赋形剂溶液为最终液体制剂体积的约80％，并且第一次添加和第二次添加各自添加最终液体制剂体积的约10％。
8.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述赋形剂溶液为最终液体制剂体积的约75％，并且第一次添加和第二次添加各自添加最终液体制剂体积的约15％和约10％。
9.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物物质以1至5份，优选3份添加。
10.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括无菌过滤所述最终液体药物制剂。
11.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括将所述最终液体药物制剂分成多剂。
12.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括对所述最终液体药物制剂进行质量控制测试，并且将所述质量控制测试的结果与参考进行比较。
13.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法使用批次大小为10至50升的最终液体药物制剂，并且任选批次大小为10至20升的最终液体药物制剂，并且任选批次大小为20至50升的最终液体药物制剂。
14.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法在10升或20升罐中进行。
15.前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中使用机械搅拌以溶解所述GLP-2类似物药物物质，例如使用搅拌翼进行。
16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法在氮气下进行。
17.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括在步骤(a)之后进行目视控制以确定所述赋形剂是否已(完全)溶解。
18.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括在步骤(b)之后进行目视控制以确定所述GLP-2类似物和所述赋形剂是否已基本完全溶解。
19.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括在步骤(c)之后进行目视控制以确定所述方法是否已产生所述GLP-2类似物和赋形剂的溶液。
20.前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)包括洗涤含有冻干GLP-2类似物的器皿或转移袋/容器，以移出任何残余GLP-2类似物。
21.前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中添加所述GLP-2类似物降低包含所述GLP-2类似物和所述赋形剂的组合物的起泡和/或所述GLP-2类似物的残余团块的形成，以确保在所述方法结束时对澄清溶液的目视控制。
22.前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中添加所述GLP-2类似物降低所述最终液体药物制剂中共价连接的高分子量物质的水平。
23.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述GLP-2类似物是由下式表示的乙酸盐形式：
H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2乙酸盐(SEQ ID NO：1)。
24.权利要求22所述的方法，其中胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的乙酸盐具有下式：
(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2)，x(CH3COOH)，其中x为1.0至8.0；
或者
(H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2)，x(CH3COOH)，其中x为1.0至8.0。
25.权利要求24所述的方法，其中在所述胰高血糖素样肽2类似物的乙酸盐的式中，x为2.0至6.0。
26.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述制剂当在2至8℃下储存时稳定至少18个月。
27.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述制剂包含：所述GLP-2类似物或者其可药用盐或衍生物，浓度为约20mg/mL；组氨酸缓冲剂，浓度为约15mM；甘露糖醇，浓度为约230mM；以及精氨酸适量，以提供约7.0的pH。
28.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组氨酸缓冲剂是L-组氨酸。
29.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述甘露糖醇是D-甘露糖醇。
30.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括将所述制剂装载到预填充注射器、注射笔或注射器装置中。
31.用于在稳定液体药物制剂中降低胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的共价键合的寡聚产物形成的方法，所述稳定液体药物制剂包含由下式表示的GLP-2类似物或者其可药用盐或衍生物：
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(SEQ ID NO：11)
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；并且
Z2不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
其中所述液体药物制剂包含浓度为约2mg/mL至约30mg/mL的所述GLP-2类似物以及赋形剂，所述赋形剂包含：(i)组氨酸缓冲剂，其以约5mM至约50mM的浓度存在；(ii)甘露糖醇，其作为非离子型张力调节剂，以约90mM至约360mM的浓度存在；以及(iii)精氨酸适量，以提供pH为约6.6至约7.4的制剂；
其中所述方法包括：
(a)将所述赋形剂与第一体积的注射用水混合，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的赋形剂溶液；
(b)将所述GLP-2类似物药物物质添加至所述赋形剂溶液，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的所述赋形剂和所述GLP-2类似物的溶液；以及
(c)根据需要调节该液体组合物的pH和体积，以提供为最终液体药物制剂体积的100％的液体制剂；
其中所述方法提供包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的最终水性液体药物制剂。
32.制剂用于降低胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的共价键合的寡聚产物形成的用途，其中所述GLP-2类似物由下式表示或者是其可药用盐或衍生物：
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(SEQ ID NO：11)
其中：
R1是氢、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
X5是Ser或Thr；
X11是Ala或Ser；
R2是NH2或OH；并且
Z2不存在或是具有1至6个Lys氨基酸单元的肽序列；
其中该液体药物制剂包含浓度为约2mg/mL至约30mg/mL的所述GLP-2类似物以及赋形剂，所述赋形剂包含：(i)组氨酸缓冲剂，其以约5mM至约50mM的浓度存在；(ii)甘露糖醇，其作为非离子型张力调节剂，以约90mM至约360mM的浓度存在；以及(iii)精氨酸适量，以提供pH为约6.6至约7.4的制剂；
其中所述用途包括：
(a)将所述赋形剂与第一体积的注射用水混合，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的赋形剂溶液；
(b)将所述GLP-2类似物药物物质添加至所述赋形剂溶液，以提供为最终液体制剂体积的70％至90％的所述赋形剂和所述GLP-2类似物的溶液；以及
(c)根据需要调节该液体组合物的pH和体积，以提供为最终液体药物制剂体积的100％的液体制剂；
其中所述方法提供包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的最终水性液体药物制剂。
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