KR20240055083A - 글루카곤 유사 펩티드-2(glp-2) 아날로그를 포함하는 조성물을 제제화하는 방법 - Google Patents
글루카곤 유사 펩티드-2(glp-2) 아날로그를 포함하는 조성물을 제제화하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체를 포함하는 안정한 액체 약학 제제를 생산하는 방법, 특히 원팟 제제(one-pot formulation)를 기반으로 ZP1848(글레파글루타이드) 또는 ZP1846(엘시글루타이드)을 포함하는 제제를 생산하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체를 포함하는 안정한 액체 약학 제제를 제조하는 방법, 특히 ZP1848(글레파글루타이드) 및/또는 ZP1846(엘시글루타이드), 및 이의 대사산물을 포함하는 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
인간 GLP-2는 다음 서열을 갖는 33개 아미노산의 펩티드이다: Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH. 이는 장의 장내분비 L 세포(enteroendocrine L cells)와 뇌간의 특정 영역에서 프로글루카곤의 특정 번역 후 처리 과정을 통해 유래된다. GLP-2는 클래스 II 글루카곤 세크레틴 패밀리에 속하는 단일 G 단백질 결합 수용체에 결합한다.
GLP-2는 음와(crypts)의 줄기세포 증식 자극과 융모의 세포사멸 억제를 통해 소장 점막 상피의 상당한 성장을 유도하는 것으로 보고되었다(Drucker et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 7911-7916). GLP-2는 결장을 성장시키는 효과도 갖는다. 또한, GLP-2는 위 배출과 위산 분비를 억제하고(Wojdemann et al., 1999, J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 2513-2517), 장 장벽 기능을 향상시키며(Benjamin et al., 2000, Gut 47: 112-119), 포도당 수송체의 상향 조절을 통해 장의 육당 수송을 자극하고(Cheeseman, 1997, Am. J. Physiol. R1965-71), 장 혈류를 증가시킨다(Guan et al., 2003, Gastroenterology, 125: 136-147).
글루카곤 유사 펩티드-2 수용체 유사체는 업계에서 장 질환 치료에 대한 치료 잠재력을 가지고 있는 것으로 인식되어 왔다. 그러나 33개 아미노산으로 구성된 위장 펩티드(gastrointestinal peptide)인 천연 hGLP-2는 전체 길이 GLP-2의 경우 인간에서 약 7분[1-33], 잘린 GLP-2(truncated GLP-2)의 경우 27분[3-33]의 매우 짧은 반감기를 가져 임상 환경에서 유용하지 않다. 대부분의 경우, 짧은 반감기는 효소 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)에 의한 분해로 인한 현상이다. 따라서, 특히 GLP-2 분자의 반감기를 개선하기 위해 개선된 약동학적 특징을 갖는 GLP-2 수용체 효능제를 개발하려는 시도가 업계에서 있었다. 예를 들어, 위치 2에 Gly 치환을 포함하는 GLP-2 유사체([hGly2] GLP-2, 테두글루타이드)와 같은 GLP-2 유사체가 제안되었으며, 이는 반감기를 7분(천연 GLP-2)에서 약 2시간으로 늘린다. 지방산 사슬을 이용한 펩티드 약물의 아실화는 전신 순환을 연장하고 생물학적 효능을 방해하지 않고 효소 안정성을 높이는 데 유익한 것으로 입증되었다. 이러한 시도들은 GLP-2 유사체의 약동학을 개선하였고 때때로 당업계에서 "지속형(long acting)"으로 기술되지만,이는 천연 hGLP-2와 비교된 것으로 반감기가 몇 분이 아닌 몇 시간 정도임을 의미할 뿐이라는 점을 고려해야 한다. 이는 결국 GLP-2 유사체가 여전히 하루에 한 번 이상 환자에게 투여되어야 함을 의미한다. 테듀글루티드는 Gattex(미국) 및 Revestive(유럽)라는 이름으로 단장증후군(short bowel syndrome) 치료용으로 승인되었다.
WO 2006/117565 (Zealand Pharma A/S)에는 [hGly2]GLP-2와 비교하여 하나 이상의 치환을 포함하고, 예를 들어 시험관내 안정성 분석에서 평가된 것처럼, 생체내 생물학적 활성이 및/또는 화학적 안정성이 개선된 GLP-2 유사체가 기재되어 있다. 상기 WO 2006/117565에 개시된 분자 중에는 ZP1848(글레파글루타이드) 및 ZP1846(엘시글루타이드)이 있으며, 이들의 위장 및 장 관련 장애 치료와 화학요법 및 방사선 요법의 부작용 개선을 위한 의학적 용도도 기재되어 있다. ZP1848 및 ZP1846과 이들의 대사산물을 포함한 GLP-2 유사체에 대한 투여량 요법은 WO 2018/229252에 설명되어 있다. 즉시 사용 가능한 ZP1848 및 ZP1846 제제는 WO 2020/065064 및 WO 2020/065063에 설명되어 있다.
합성 후 GLP-2 유사체의 제제화에 사용되는 제조 공정을 개선하는 것, 특히 이러한 분자의 특이한 특성으로 인해 발생하는 문제를 해결하는 것이 이 분야의 문제로 남아 있다.
특히 프리필드시린지(prefilled syringe, PFS), 의약품 주입 펌프(infusion pump), 웨어러블 주사기(wearable injector) 또는 오토인젝터(Autoinjector, AI)와 같은 전달 장치에 사용하기 위한 GLP-2 유사체 제제의 제제 제조를 위한 개선된 공정을 제공하는 것도 GLP-2 유사체 제제 분야의 목표가 될 것이다.
광범위하게, 본 발명은 GLP-2 유사체의 약학 제제를 제조하는 방법, 특히 ZP1848(글레파글루타이드) 및 ZP1846(엘시글루타이드) 및/또는 이들의 대사산물을 포함하는 안정한 액체 약학 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이전 제조 공정인 "공정 A" 또는 "투팟 제제 공정(two-pot formulation process)" 또는 "2용액 제제 공정"의 기술적 문제를 개선하는 새로운 공정("공정 B" 또는 "원팟 제제 공정(one-pot formulation process)")의 개발에 관한 것이다(도 1 참조). 지금까지 ZP1848과 ZP1846 원료의약품은 '공정 A'를 이용해 제조되어 왔다. 그러나 ZP1848 또는 ZP1846을 사용하는 공정 A는 GLP-2 유사체가 제제의 다른 성분에 첨가될 때 용해될 때 과도한 거품 발생, 용해 중 단단한 덩어리의 원료의약품 형성, 시각적 제어의 편차 및 더 높은 농도의 펩티드 올리고머 형성과 관련된 몇 가지 기술적 문제를 야기한다. 거품의 발생 및 덩어리의 형성, 그리고 수동으로 교반해야 하는 필요성은 제조 공정 규모 확대 시 문제가 될 수 있는데, 이는 활성의약품성분(API)의 덩어리가 폼층에 숨어있게 되어 투명한 용액과 용해된 원료의약품에 대한 중요한 시각적 공정 관리 실패를 초래할 수 있기 때문이다.
공정 A는 펩티드의 전통적인 제제화 공정이다. 제제 개발 동안, 안전하고 쉬운 방식으로 펩티드를 취급할 수 있게 하고 다양한 부형제의 조합을 변경하는 것이 더 쉽기 때문에 물에 펩티드를 용해시키는 원액을 사용하는 것이 당업계에서는 일반적이다. 프로세스 A는 소규모 공정에서 잘 작동한다. 또한, 일반적으로 제제화 중에 pI가 교차되는 펩티드의 경우, 제제화 과정에서 재용해가 어렵거나 불가능할 수 있는 국소 pI 및 펩티드 침전을 피하기 위해 공정 A가 바람직하다.
특정 설명에 구애됨이 없이, 본 발명자들은 공정 A를 사용할 때 관찰된 거품 및 덩어리 형성을 초래하는 ZP1848 및 ZP1846의 문제적이고 특이한 거동은 ZP1848 및 ZP1846의 특정 물리화학적 특성, 특히 펩티드 구조의 양친매성 특성과 연관되어 있다고 믿는다. ZP1848 및 ZP1846의 이러한 특성은 더 높은 농도에서 겔을 형성하는 특이한 경향을 초래하며, 예를 들어 용해 중 고체/물 경계면에서 이는 결국 제제화 과정에서 원치 않는 덩어리 형성에 기여할 수 있다. ZP1848 및 관련 GLP-2 유사체에 대한 공정 A에서는 이러한 문제가 결합되어 특히 최종 제제(예: 20mg/mL 이상)에서 더 높은 농도의 GLP-2 유사체에서 원료의약품의 용해가 특히 느리고 어렵게 만드는데, 이는 50 mg/mL 용액(즉, 제제 최종 부피의 약 40%)으로 원료의약품의 용해를 요구하기 때문이다. 이 용해 과정에서 극심한 거품이 발생하여 덩어리가 형성된다. 그러면 API 덩어리가 폼 층에 숨겨 투명한 용액과 용해된 원료의약품에 대한 중요한 시각적 공정 제어가 실패하게 된다.
따라서 공정 A에서는 API 용액에서 상대적으로 높은 펩타이드 농도가 필요하다. 높은 펩타이드 농도(예: 최소 20mg/mL 또는 바람직하게는 최소 50mg/mL 이상)에서 ZP1848 및 ZP1846은 예를 들어 펩타이드 제제 공정에서 일반적으로 사용되는 기계적 수단에 의한 격렬한 교반에 민감할 수 있으므로, 용해 단계 동안 펩티드 원료의약품의 수동 교반이 공정 A에서 사용된다. 수동 교반은 산업적 규모로 확장하는 것과 호환되지 않으며, 나아가 프로세스 검증에서 검증할 수 없는 주관적인 공정이다.
공정 A에서는 부형제와 유효성분을 병행 공정으로 별도의 용액과 탱크에 용해시키고, 포장 및 임상 용도로 사용할 수 있는 최종 제제를 제공하기 위해 제제(즉, 혼합 용액)의 부피 및/또는 pH를 조정하는 선택적 단계 이전에 부형제와 펩티드 원료의약품의 두 가지 용액을 각각 후속적으로 혼합한다.
위에서 설명한 공정 A의 기술적 문제를 회피하기 위한 옵션은 만니톨의 농도로 인해 더욱 제한된다. 부형제 용액은 용해도의 상한에 가까운 농도로 만니톨을 함유하므로, 부형제 용액의 부피를 줄이고 동시에 API 용액에 사용 가능한 부피를 증가시키는 방법으로는 공정 A의 문제를 해결할 수 없다.
요약하면 이는 현재 공정 A에 기술적인 문제가 있으며 공정 A를 사용하여 현재 10리터 크기 배치(batch)에서 규모를 확장하는 것이 불가능하다는 것을 의미한다.
본 발명에서, "원팟(one-pot)" 제제화 공정 또는 "공정 B"는 단 하나의 탱크 또는 용기가 사용되는 것을 의미하며, 이는 장 및 임상 용도로 사용할 수 있는 최종 제제를 제공하기 위해 제제의 부피 및/또는 pH를 조절하는 선택적 단계를 포함하고, 물, 부형제 및 원료의약품을 특정 순서로 순서대로 첨가하는 방법이다. 이는 위에서 설명한 대로 API와 부형제를 두 용액에 동시에 시용해키는 것이 한계가 되는 "투팟(two-pot) 제제" 공정과 대조될 수 있다. 공정 B의 물, 부형제 및 약물 성분의 비율로 인해 하나의 팟/탱크만 사용할 수 있으며, 이로 인해 이 공정이 더 단순해지고, 다루기가 더 쉬우며, 편차에 더 견고하고, 확장이 가능하며, 향상된 안정성의 최종 제제를 생성할 수 있다.
아래 실시예에 설명된 공정 B는 예를 들어, 부형제(만니톨, 히스티딘)는 최종 부피의 80%에 용해하는 단계; GLP-2 유사체 원료의약품을 건조 분말로 첨가하여 예를 들어 대략 25mg/ml를 추가하는 단계; 부피를 90%로 조정하는 단계; pH를 필요에 따라 조정하는 단계; 그리고 부피를 100%로 조정하는 단계를 통해 최종 글레파글루타이드(20mg/mL) 제제를 제공할 수 있다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 포함하는 안정한 액체 약학 제제를 제조하는 방법으로,
상기 GLP-2 유사체는 하기 식으로 표시되고:
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(서열번호 11)
여기서, R1은 수소, C1-4 알킬(예: 메틸), 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸;
X5는 Ser 또는 Thr;
X11은 Ala 또는 Ser;
R2는 NH2또는 OH; 및
Z2는 부재(absent)하거나 Lys의 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열,
상기 액체 약학 제제는 약 6.6 내지 약 7.4의 pH를 갖는 제제를 제공하기 위해 다음을 포함하며:
약 2 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 농도의 GLP-2 유사체; 및
(i) 약 5 mM 내지 약 50 mM 농도로 존재하는 히스티딘 완충제, (ii) 약 90mM 내지 약 360mM의 농도로 존재하는 비이온성 긴장성 조절제로서의 만니톨, 및 (iii) 아르기닌 적량(q.s.)을 함유하는 부형제,
상기 방법은 다음을 포함하고:
(a) 부형제를 제1 부피의 주사용수와 혼합하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제 용액을 제공하는 단계;
(b) GLP-2 유사체 원료의약품(drug substance)을 부형제 용액에 첨가하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제와 GLP-2 유사체의 용액을 제공하는 단계; 및
(c) 필요에 따라 액체 조성물의 pH 및 부피를 조정하여 최종 액체 약학 제제 부피의 100%로 액체 제제를 제공하는 단계,
상기 방법은 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체를 포함하는 최종 수성 액체 약학 제제를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 상기 방법은 GLP-2 용액 조성물이 부형제 용액에 첨가될 때 교반을 필요로 하지 않으며, 이는 과도한 거품 발생의 역효과를 최소화하는 데 도움이 된다.
일반적으로, 단계 (b)에서 GLP-2 유사체 원료의약품은 동결건조된 조성물로서 첨가되며, 일반적으로 1-5 부분(portion), 바람직하게는 3 부분으로 첨가된다. 일반적으로 GLP-2 유사 원료의약품은 분말 형태일 것이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 단계 (c)의 액체 조성물의 부피를 조정하는 단계는 pH를 조정하기 위한 주사용수의 제1 첨가 및 최종 부피로 액체 조성물의 부피를 증가시키기 위한 주사용수의 제2 첨가를 포함하고; 선택적으로, 상기 액체 조성물의 pH 조정은 아르기닌 및/또는 아세트산을 첨가함으로써 수행되는 것을 특징으로 한다.
유리하게는, 제조 공정에서 상기 부형제 용액은 최종 액체 제제 부피의 약 80%이고, 제1 첨가 및 제2 첨가는 각각 최종 액체 제제 부피의 약 10%를 추가한다. 대안적인 경우에, 상기 부형제 용액은 최종 액체 제제 부피의 약 75%이고, 제1 첨가 및 제2 첨가는 각각 최종 액체 제제 부피의 약 15% 및 약 10%를 추가한다.
일부 경우에, 제조 공정은 최종 액상 약학 제제를 멸균 여과하는 단계 (예를 들어, 미생물을 제거하기 위해) 및/또는 최종 액상 약학 제제를 투여량으로 나누는 단계 및/또는 최종 액상 약학 제제를 품질 관리 시험하고 품질 관리 시험의 결과를 기준, 예를 들어 규제 승인 또는 문헌(regulatory approval or literature)과 동일하거나 일치하는 기준과 비교하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 제조 공정은 또한 이전에 사용된 GLP-2 유사체 액체 제제의 파일럿 규모 생산의 규모 확대를 가능하게 한다. 이는 10리터 이상의 크기를 갖는 최종 액상 약학 제제의 배치에서의 생산을 가능하게 한다. 예를 들어, 최종 액상 약학 제제의 15리터, 20리터, 30리터, 40리터 또는 심지어 50리터의 배치의 생산이 가능하다. 예를 들어, 최종 액상 약학 제제의 부피 범위는 10-50리터, 선택적으로 최종 액상 약학 제제의 배치 크기는 10-20리터, 선택적으로 최종 액상 약학 제제의 배치 크기는 20-50리터이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 10리터 또는 20리터 탱크에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)에서 GLP-2 유사체를 용해시키기 위해 기계적 교반, 특히 부드러운 교반(gentle stirring)이 사용될 수 있으며, 예를 들어 교반기 날개를 사용하는 것이 좋다.
일부 실시양태에서, 상기 방법 중 하나 이상의 단계가 질소 하에서 수행될 수 있다. 글레파글루타이드 의약품에서 올리고머 및/또는 불순물의 형성은 산소가 있거나 가스가 없는 배치에 비해 질소 가스로 제조된 배치에서 감소된다. 예를 들어, 이는 제형을 질소로 퍼징하거나 질소 가스 오버레이 하에서 공정을 수행함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하여 제조된 제제는 환자(특히 인간 환자)에게 투여하기 위한 것이므로, 단계 (a) 이후에 상기 부형제가 (완전히) 용해되었는지 여부를 결정하기 위해 시각적 제어를 수행하는 단계; 및/또는 단계 (b) 이후에 상기 GLP-2 유사체 및 부형제가 실질적으로 완전히 용해되었는지 여부를 결정하기 위해 시각적 제어를 수행하는 단계; 및/또는 단계 (c) 이후에 상기 방법이 GLP-2 유사체 및 부형제의 용액을 생성했는지 여부를 결정하기 위해 시각적 제어를 수행하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 단계 (b)는 동결건조된 GLP-2 유사체를 포함하는 용기(vessel), 이송 백(bag) 또는 용기(container)를 세척하여 잔류 GLP-2 유사체를 제거하는 단계를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 단계 (b)의 GLP-2 유사체 첨가는 GLP-2 유사체 및 부형제를 포함하는 조성물의 거품 발생 및/또는 GLP-2 유사체의 잔류 덩어리의 형성을 감소시키고, 예를 들어, 공정의 마지막에 투명한 용액의 시각적 제어를 보장하기 위해, 및/또는 단계 (b)에서 GLP-2 유사체를 첨가하면 최종 액상 제약 제제에서 공유 결합된 고분자량 종의 수준을 감소시킨다.
GLP-2 유사체의 저장 안정성 제제를 제공하려는 목적과 마찬가지로, 본 발명의 방법은 2-8℃에서 저장 시 적어도 18개월 동안 안정한 제제를 생성한다. 예시로서, 상기 제제는 약 7.0의 pH를 제공하기 위하여, 약 20mg/mL 농도의 GLP-2 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 유도체; 약 15mM 농도의 히스티딘 완충액, 약 230mM 농도의 만니톨, 및 아르기닌 적량 (q.s.)을 포함할 수 있다. 일반적으로 히스티딘 완충액은 L-히스티딘이고 만니톨은 D-만니톨이다.
본 발명의 방법은 또한 예를 들어 제제를 프리필드시린지(pre-filled syringe), 주사 펜(injection pen) 또는 주사 장치(injector device)에 로딩하는 하류 단계를 수반할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 GLP-2 유사체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 포함하는 안정한 액체 약학 제제에서 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체의 공유 결합된 올리고머 생성물의 형성을 감소시키는 방법으로,
상기 GLP-2 유사체는 하기 식으로 표시되고:
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(서열번호 11)
여기서, R1은 수소, C1-4 알킬(예: 메틸), 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸;
X5는 Ser 또는 Thr;
X11은 Ala 또는 Ser;
R2는 NH2또는 OH; 및
Z2는 부재(absent)하거나 Lys의 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열,
상기 액체 약학 제제는 약 6.6 내지 약 7.4의 pH를 갖는 제제를 제공하기 위해 다음을 포함하며:
약 2 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 농도의 GLP-2 유사체; 및
(i) 약 5 mM 내지 약 50 mM 농도로 존재하는 히스티딘 완충제, (ii) 약 90mM 내지 약 360mM의 농도로 존재하는 비이온성 긴장성 조절제로서의 만니톨, 및 (iii) 아르기닌 적량(q.s.)을 함유하는 부형제,
상기 방법은 다음을 포함하고:
(a) 부형제를 제1 부피의 주사용수와 혼합하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제 용액을 제공하는 단계;
(b) GLP-2 유사체 원료의약품(drug substance)을 부형제 용액에 첨가하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제와 GLP-2 유사체의 용액을 제공하는 단계; 및
(c) 필요에 따라 액체 조성물의 pH 및 부피를 조정하여 최종 액체 약학 제제 부피의 100%로 액체 제제를 제공하는 단계,
상기 방법은 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체를 포함하는 최종 수성 액체 약학 제제를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체의 공유 결합된 올리고머 생성물의 형성을 감소시키기 위한 제제의 용도로,
상기 GLP-2 유사체는 하기 식으로 표시되고:
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(서열번호 11)
여기서, R1은 수소, C1-4 알킬(예: 메틸), 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸;
X5는 Ser 또는 Thr;
X11은 Ala 또는 Ser;
R2는 NH2또는 OH; 및
Z2는 부재(absent)하거나 Lys의 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열,
상기 액체 약학 제제는 약 6.6 내지 약 7.4의 pH를 갖는 제제를 제공하기 위해 다음을 포함하며:
약 2 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 농도의 GLP-2 유사체; 및
(i) 약 5 mM 내지 약 50 mM 농도로 존재하는 히스티딘 완충제, (ii) 약 90mM 내지 약 360mM의 농도로 존재하는 비이온성 긴장성 조절제로서의 만니톨, 및 (iii) 아르기닌 적량(q.s.)을 함유하는 부형제,
상기 용도는 다음을 포함하고:
(a) 부형제를 제1 부피의 주사용수와 혼합하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제 용액을 제공하는 단계;
(b) GLP-2 유사체 원료의약품(drug substance)을 부형제 용액에 첨가하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제와 GLP-2 유사체의 용액을 제공하는 단계; 및
(c) 필요에 따라 액체 조성물의 pH 및 부피를 조 정하여 최종 액체 약학 제제 부피의 100%로 액체 제제를 제공하는 단계,
상기 방법은 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체를 포함하는 최종 수성 액체 약학 제제를 제공하는 것을 특징으로 하는 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 제제는 공유 결합된 올리고머 생성물 형태의 GLP-2 유사체를 5% 이하로 함유한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 상기 제제 중 GLP-2 유사체로부터 발생하는 총 아세테이트 농도는 GLP-2 유사체 mg당 아세테이트 11% 이하이다. 대안적으로 또는 추가적으로, GLP-2 유사체의 공유 결합된 올리고머의 형성은 제제 중 GLP-2 유사체의 농도에 반비례한다.
이제 본 발명의 실시예가 첨부된 도면을 참조하여 제한이 아닌 예시의 방식으로 설명될 것이다. 그러나, 본 발명의 다양한 추가 측면 및 실시예는 본 개시 내용을 고려하여 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명은 위에서 설명된 실시예와 관련하여 설명되었지만, 본 개시가 주어지면 통상의 기술자에게는 많은 등가의 수정 및 변형이 명백해질 것이다. 따라서, 설명된 본 발명의 실시예들은 예시적인 것이며 제한적인 것이 아닌 것으로 간주된다. 설명된 실시예에 대한 다양한 변경이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 여기에 인용된 모든 문서는 모든 목적을 위해 전체 내용이 참조로 명시적으로 포함되어 있다.
본 명세서에 사용된 용어, "및/또는"은 다른 하나가 있거나 없는 두 개의 지정된 특징 또는 구성 요소 각각의 특정 개시로 간주된다. 예를 들어, "A 및/또는 B"는 (i) A, (ii) B 및 (iii) A 및 B 각각에 대한 구체적인 공개로 간주되며, 마치 각각이 본 문서에 개별적으로 설명되어 있는 것과 같다.
문맥상 달리 지시하지 않는 한, 위에서 설명한 특징의 설명 및 정의는 본 발명의 임의의 특정 측면 또는 실시예에 제한되지 않으며 설명된 모든 측면 및 실시예에 동일하게 적용된다.
도 1은 기존의 "2-팟(two-pot)" 공정 A와 비교하여 새로운 제제 "1-팟(one-pot)" 공정 B의 흐름도를 보여준다.
도 2는 2-팟 공정 A에서 혼합하는 동안 발생하는 거품의 사진을 보여준다.
도 2는 2-팟 공정 A에서 혼합하는 동안 발생하는 거품의 사진을 보여준다.
달리 명시하지 않는 한, 위의 설명에 사용된 특정 용어에 대해 다음 정의가 제공된다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 천연 아미노산에 대한 통상적인 한 글자 및 세 글자 코드가 사용된다. 본 발명의 펩티드의 모든 아미노산 잔기는 바람직하게는 L-배열이지만, D-배열 아미노산도 존재할 수 있다.
GLP-2 유사체
본 발명의 방법을 사용하여 제제화될 수 있는 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체는 하기 화학식으로 표시된다:
R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2
여기서, R1은 수소, C1-4 알킬(예: 메틸), 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸;
X5는 Ser 또는 Thr;
X11은 Ala 또는 Ser;
R2는 NH2또는 OH; 및
Z1 및 Z2는 각각 부재(absent)하거나 Lys의 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체.
Z1 및 Z2는 독립적으로 존재 및/또는 부재하거나 Lys의 1-6개 아미노산 단위, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Lys 잔기의 펩티드 서열이다. Lys 잔기는 D- 또는 L-배열을 가질 수 있지만, 바람직하게는 L-배열을 갖는다. 특히 바람직한 서열 Z는 4개, 5개 또는 6개의 연속 리신 잔기, 특히 6개의 연속 리신 잔기의 서열이다. 예시적인 서열 Z는 WO 01/04156에 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다. 일부 실시양태에서, X5는 Thr이다. 일부 실시양태에서, X11은 Ala이다. 일부 실시양태에서, R2는 NH2이다.
일부 실시양태에서, Z1은 존재하지 않는다.
일부 실시양태에서, Z2는 Lys의 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, Z2는 Lys의 2-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, Z2는 Lys의 3-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, Z2는 Lys의 4-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, Z2는 Lys의 5-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, Z2는 Lys의 6개 아미노산 단위의 펩타이드 서열이다. 일부 실시양태에서, Z2는 Lys의 1-2개 아미노산 단위의 펩티드 서열이다.
일부 실시양태에서, GLP-2 유사체는 하기 식으로 표시된다:
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(서열번호 11)
여기서, R1은 수소, C1-4 알킬(예: 메틸), 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸;
X5는 Ser 또는 Thr;
X11은 Ala 또는 Ser;
R2는 NH2또는 OH; 및
Z2는 부재(absent)하거나 Lys의 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체.
일부 실시양태에서, Z2는 Lys의 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 식에서, X5는 Thr이고/이거나 X11은 Ala이다. 이들 글루카곤 유사 펩타이드 2(GLP-2) 유사체의 예는 다음을 포함한다:
ZP1848 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(서열번호 1)
ZP2949 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKK-OH(서열번호 2);
ZP2711 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKK-OH(서열번호 3);
ZP2469 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH(서열번호 4);
ZP1857 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD-NH2(서열번호 5); 또는
ZP2530 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD-OH(서열번호 6).
본 발명의 일부 구현예에서, 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체는 ZP1848 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(서열번호 1)이다.
즉, GLP-2 유사체는 하기 식으로 표시된다:
H-His1-Gly2-Glu3-Gly4-Thr5-Phe6-Ser7-Ser8-Glu9-Leu10-Ala11-Thr12-Ile13-Leu14-Asp15-Ala16-Leu17-Ala18-Ala19-Arg20-Asp21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Ile27-Ala28-Thr29-Lys30-Ile31-Thr32-Asp33-Lys34-Lys35-Lys36-Lys37-Lys38-Lys39-NH2.
상기 N-말단의 "H-"는 유리 N-말단 아민(NH2-) 그룹을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 상기 C-말단의 "NH2-"는 C-말단 아미드 그룹을 나타낸다. ZP1848과 글레파글루타이드라는 용어는 같은 의미로 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 상기 식에서 X5는 Ser이고/이거나 X11은 Ser이다. 이러한 글루카곤 유사 펩타이드 2(GLP-2) 유사체의 예는 다음을 포함한다:
ZP1846 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(서열번호 7);
ZP1855 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITD-NH2(서열번호 8); 또는
ZP2242 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH(서열번호 9).
본 발명의 일실시양태에서, 상기 글루카곤 유사 펩타이드 2(GLP-2) 유사체는 ZP1846 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(서열번호 7)이다.
즉, GLP-2 유사체는 하기 식으로 표시된다:
H-His1-Gly2-Glu3-Gly4-Ser5-Phe6-Ser7-Ser8-Glu9-Leu10-Ser11-Thr12-Ile13-Leu14-Asp15-Ala16-Leu17-Ala18-Ala19-Arg20-Asp21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Ile27-Ala28-Thr29-Lys30-Ile31-Thr32-Asp33-Lys34-Lys35-Lys36-Lys37-Lys38-Lys39-NH2.
상기 N-말단의 "H-"는 유리 N-말단 아민(NH2-) 그룹을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 상기 C-말단의 "NH2-"는 C-말단 아미드 그룹을 나타낸다. ZP1846과 엘시글루타이드라는 용어는 같은 의미로 사용될 수 있다.
본 발명은 GLP2 유사체의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다. 이 펩타이드는 원료의약품(drug substance)로 사용하기 위한 것이다. 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 얻은 GLP 유사체를 포함한다.
본 발명의 펩티드(원료의약품)는 염 또는 다른 유도체의 형태로 제공될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 정제 및 선택적인 추가 단계 후에, 펩타이드가 최종적으로 염 또는 다른 유도체로서 얻어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 염에는 산 부가염 및 염기성 염과 같은 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 산부가염의 예로는 염산염, 시트르산염, 염화물염 및 아세트산염이 포함된다. 바람직하게는 염은 아세테이트이다. 염기성 염의 예에는 양이온이 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘과 같은 알칼리 토금속 및 암모늄 이온 +N (R3) 3(R4) 중에서 선택되는 염이 포함되고, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C2-6-알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 지정한다. 약학적으로 허용되는 염의 다른 예는 "레밍턴 약학 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences)", 17판, Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 최신판, 및 제약 기술 백과사전(Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology)에 설명되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 GLP-2 유사체의 아세트산염은 ZP1848-아세테이트, ZP2949-아세테이트, ZP2711-아세테이트, ZP2469-아세테이트, ZP1857-아세테이트, ZP2530-아세테이트, ZP1846-아세테이트, ZP1855-아세테이트 및 ZP2242-아세테이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본 맥락에서, 용어 "ZP1848-아세테이트"는 ZP1848 분자가 아세테이트 염 형태임을 의미합니다. GLP-2 유사체의 아세트산염은 식(GLP-2 유사체),x(CH3COOH) 로 표시될 수 있으며, 여기서 상기 x는 1.0 내지 8.0, 즉, 상기 x는 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0 또는 8.0이다. GLP-2 유사체의 아세트산염의 임의의 조성물에는 x가 반드시 정수가 아닐 수 있도록 서로 다른 수의 아세트산염 분자를 갖는 분자가 있을 수 있다. 경우에 따라 x는 4.0~8.0, x는 6.0~8.0, x는 4.0~6.5이다. 어떤 경우에는 x는 4.0에서 6.0, x는 2.0에서 6.0, x는 2.0에서 7.0, x는 3.0에서 6.0, x는 4.0에서 6.0, 또는 x는 4.0에서 8.0이다. 본 발명에 정의된 GLP-2 유사체의 아세테이트 염에 대한 추가 논의는 WO 2020/265064에서 찾아볼 수 있으며, 이의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
바람직한 구현예에서, 상기 GLP-2 유사체는 최종적으로 ZP1848-아세테이트, 또는 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2 아세테이트(서열번호 1), 또는 (H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2),x(CH3COOH) 일 수 있고, 여기서 x는 1.0 ~ 8.0이다.
글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체의 아세트산염을 포함하는 고체 조성물은 예를 들어 동결건조에 의해 얻을 수 있다. 고체 조성물은 액체 제제를 제조하는 데 사용되는 부형제와 함께 제제화하는 데 유용하다. 예를 들어, 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체의 아세트산염을 포함하는 고체 조성물:
(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2), x(CH3COOH) 여기서 x는 1.0 내지 8.0.
을 얻을 수 있다.
GLP-2 유사체당 8.0 아세테이트 분자의 상한은 11% 미만의 아세테이트 함량에 해당하며 25°C에서 측정 시 0.8~2.0mPa/sec의 점도를 갖도록 제형화될 수 있다.
GLP-2 유사체의 각 분자와 관련된 아세테이트 분자 수의 범위는 제제의 이 성분에 대한 분자량 범위를 정의한다. 예를 들어, ZP1848의 아세테이트 염의 경우, GLP-2 유사체의 각 분자와 연관된 아세테이트 분자 수의 범위는 ZP1848-아세테이트의 분자량 범위를 정의한다. 예를 들어, ZP1848의 각 분자에 대한 1 아세테이트 당량은 분자량 = 4316 + 60 = 4376 Da를 제공한다. 따라서 ZP1848을 사용하여 아세테이트 당량을 증가시키기 위한 분자량은 다음과 같다: 1 아세테이트 등가물 = 4376 Da; 2 아세테이트 등가물 = 4436 Da; 3 아세테이트 등가물 = 4496 Da; 4 아세테이트 등가물 = 4556 Da; 5 아세테이트 등가물 = 4616 Da; 6 아세테이트 등가물 = 4676 Da; 7 아세테이트 등가물 = 4736Da 및 8 아세테이트 등가물 = 4796Da. 이는 차례로 분자량 범위를 다음과 같이 정의한다: 1-8 아세테이트 당량 = 4376 Da - 4796 Da; 4-8 아세테이트 등가물 = 4556 Da - 4796 Da 및 6-8 아세테이트 등가물 = 4676 Da - 4796 Da. 본 발명에 정의된 GLP-2 유사체의 아세테이트 염에 대한 추가 논의는 WO 2020/265064에서 찾아볼 수 있으며, 이의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 GLP-2 유사체의 다른 유도체에는 Mn2+ 및 Zn2+와 같은 금속 이온, 생체 내 가수분해성 에스테르와 같은 에스테르, 유리 산 또는 염기, 수화물 또는 지질과의 배위 착물이 포함된다. 에스테르는 해당 분야에 잘 알려진 기술을 사용하여 화합물에 존재하는 히드록실 또는 카르복실산기와 적절한 카르복실산 또는 알코올 반응 파트너 사이에서 형성될 수 있다.
GLP-2 유사체의 제제(formulation)
본 발명의 공정을 사용하여 제조될 수 있는 GLP-2 유사체의 제제는 공정 A를 사용하여 WO 2020/065064에 개시된 즉시 사용 가능한 제제이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "즉시 사용 가능(ready-to-use)"은 지정된 투여 경로에 따라 사용하기 전에 처방된 양의 희석제, 예를 들어 주사용수 또는 기타 적합한 희석제로 구성하거나 희석할 필요가 없는 제제를 의미한다.
GLP-2 유사체의 이러한 액체 제제에는 최종 제제의 pH를 제공하기 위한 완충제, 비이온성 긴장성 조절제 및 아르기닌 적량(q.s.)이 포함된다. 일반적인 약학 관행에 따르면, 상기 제제는 멸균 상태이고/이거나 환원제가 없다. 어떤 경우에는 상기 액체 제제는 수성 액체 제제이다.
WO 2002/065064에 개시된 바람직한 안정한 액체 제제로, 상기 액체 약학 제제는 약 6.6 내지 약 7.4의 pH를 갖는 제제를 제공하기 위하여, 약 2 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 농도의 GLP-2 유사체; 및 (i) 약 5 mM 내지 약 50 mM 농도로 존재하는 히스티딘 완충제, (ii) 약 90mM 내지 약 360mM의 농도로 존재하는 비이온성 긴장성 조절제로서의 만니톨, 및 (iii) 아르기닌 적량(q.s.)을 함유하는 부형제를 포함하한다.
본원에 사용된 용어 "완충제"는 제약 제제의 pH를 안정화시키는 제약상 허용되는 부형제를 의미한다. 본 발명에 의해 생산된 제제에서 완충제는 히스티딘 완충제, 예를 들어 L-히스티딘이다. 일반적으로, 히스티딘 완충액은 약 5mM 내지 약 50mM의 농도, 더욱 바람직하게는 약 5mM 내지 약 25mM의 농도, 가장 바람직하게는 약 15mM의 농도로 존재할 것이다.
본원에 사용된 용어 "긴장성 조절제(tonicity modifier)"는 제제의 장성을 조절하는 데 사용되는 약학적으로 허용되는 등장화제(tonicity agent)를 의미한다. 본 발명에 의해 생산된 제제는 바람직하게는 등삼투성, 즉 인간 혈청과 실질적으로 동일한 삼투압을 갖는다. 본 발명에 따라 제조된 제제에 사용되는 장성 조절제는 만니톨, 예를 들어 D-만니톨이다. 긴장성 조절제의 농도는 제제의 다른 성분의 농도에 따라 달라질 것이며, 특히 제제가 등삼투성으로 의도되는 경우에는 더욱 그렇다. 전형적으로, 비이온성 긴장성 조절제는 약 90mM 내지 약 360mM의 농도, 보다 바람직하게는 약 150mM 내지 약 250mM의 농도, 가장 바람직하게는 약 230mM의 농도로 사용될 것이다.
일반적으로, 본 발명에 의해 생성된 액체 제제의 성분 및 양은 pH가 약 6.6 내지 약 7.4, 더욱 바람직하게는 pH 약 6.8 내지 약 7.2, 가장 바람직하게는 pH 약 7.0인 제제를 제공하도록 선택된다. 아르기닌은 원하는 pH 범위 내에 있도록 pH를 조정하기 위해 적량(q.s.) 첨가할 수 있다. pH 조정은 염산이나 수산화나트륨을 사용하지 않는 것이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 생성된 액체 제제는 약 20 mg/mL 농도의 ZP1848-아세테이트 또는 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2 아세테이트 (서열번호 1) 또는 ZP1846-아세테이트 또는 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2 아세테이트 (서열번호 7); 약 15mM 농도의 히스티딘 완충제; 약 230mM의 농도의 만니톨; 및 아르기닌 적량(q.s.)을 포함할 수 있고, 약 7.0의 pH를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 생성된 액체 제제는 약 20 mg/mL 농도의 (H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2), x(CH3COOH) 또는 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2, x(CH3COOH), 여기서 x는 1.0 내지 8.0; 약 15mM 농도의 히스티딘 완충제; 약 230mM의 농도의 만니톨; 및 아르기닌 적량(q.s.)을 포함할 수 있고, 약 7.0의 pH를 갖는다.
일부 경우에, 본 발명에 의해 제조된 액체 제제는 보존제를 추가로 포함한다. 경우에 따라 방부제는 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 메틸파라벤 및 소르빈산칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것이다. 일반적으로 보존제는 최종 제제 부피의 약 0.1% 내지 약 1%의 농도로 존재한다.
일반적으로, 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체의 제제는 비경구적으로, 바람직하게는 주사에 의해, 가장 일반적으로는 피하 주사, 근육내 주사, 정맥내 주사 또는 복강내 주사에 의해 환자에게 투여된다. 피하 주사로 투여하는 것이 바람직하다. 주사는 의사, 간호사 또는 기타 의료 전문가가 수행할 수도 있고 환자가 스스로 투여할 수도 있다. 본원에 제시된 바와 같이, 일부 측면에서, 본 발명의 방법에 의해 생성된 제제는 프리필드시린지(pre-filled syringe), 주사 펜(injection pen) 또는 주사 장치(injector device)에 제제의 로딩이 용이한 점도를 갖는다. 이는 환자에게 투여되는 제제의 용량을 미리 결정하는 이점, 예를 들어 다용도 바이알에서 측정할 필요가 없다는 이점을 가질 수 있다.
제제의 전달
일부 측면에서, 본 발명은 비경구 투여용으로 고안된 즉시 사용 가능한(ready-to-use) GLP-2 유사체 제제에 관한 것이며, 예를 들어 바이알, 프리필드시린지, 의약품 주입 펌프(infusion pump), 웨어러블 주사기(wearable injector) 또는 일회용 오토인젝터(disposable auto-injector)또는 용량조절가능 오토인젝터(djustable dose auto-injectors)에 사용하기 적합하다.
건강 상태
본 발명의 GLP-2 유사체 제제는 본원에 기술된 유효량의 GLP-2 유사체 또는 이의 염을 투여하여 식도 상부 위장관을 포함한 위장관 질환을 앓고 있는 개체를 예방 또는 치료하기 위한 약제로서 유용하다. 위와 장 관련 장애에는 모든 병인의 궤양(예: 소화성 궤양, 약물 유발성 궤양, 감염 또는 기타 병원체와 관련된 궤양), 소화 장애, 흡수 장애 증후군(malabsorption syndromes), 단장 증후군(short bowel syndrome), 퀴드삭 증후군(cul-de-sac syndrome), 염증성 장 질환, 비열대성 스프루(celiac sprue)(예: 글루텐 유발 장병(gluten induced enteropathy) 또는 셀리악병(celiac disease)으로 인해 발생), 열대성 스프루(tropical sprue), 저감마글로불린혈증 스프루, 장염, 국소 장염(크론병), 궤양성 대장염, 소장 손상, 화학요법으로 인한 설사/점막염(CID)이 포함될 수 있다.
실시예
다음 실시예는 본 발명의 바람직한 측면을 예시하기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 본원에 기술된 투여량 계획에 따라 투여되는 GLP-2 유사체는 WO 2006/117565에 기술된 고체상 펩티드 합성과 같은 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이 문헌의 내용 전문이 참고로써 명시적으로 포함되어 있다.
분석 방법
공유 결합된 올리고머의 분석을 위해 Dionex Ultimate3000 HPLC 시스템을 선형 구배 및 유속 0.5mL/분으로 사용했다. 이동상은 45% 아세토니트릴과 55% milli-Q 물에 0.1% TFA로 구성된다. 검출에는 215 nm의 파장이 사용되었다. 주입량은 펩타이드 4μg으로 하였다. 사용된 컬럼은 입자 크기가 4μm이고 크기가 300 x 4.6mm인 TSKgel SuperSW2000(TSK Bioscience)이었다. 전체 런타임은 25분이었다.
펩타이드 단량체(불순물)의 화학적 안정성 평가를 위해 산성 이동상과 아세토니트릴 구배를 갖춘 C18 컬럼을 사용했다.
ZP1848 약물 물질의 제제는 이전에 본 명세서에서 "공정 A"로 지칭되는 전통적인 2-용액 제제 공정을 사용하여 제조되었다. 공정 A는 과도한 거품 발생, 용해 중 약물 물질의 단단한 덩어리 형성, 시각적 제어 편차 및 더 높은 펩타이드 올리고머 형성과 관련된 기술적 문제를 야기한 글레파글루타이드에 관한 것이다. 거품이 발생하고 덩어리가 형성되며 수동으로 교반해야 하는 필요성은 규모 확대 시 특히 문제가 될 수 있다. 본 예에서는 앞서 언급한 전통적인 이전 공정의 기술적 문제를 해결하기 위해 이전 공정(공정 A)과 새로운 공정(공정 B)을 비교한다.
실시예 1:
공정 A 및 공정 B(배치 용량 10L)
재료 및 방법
공정 A:
탱크에서, L-히스티딘 23.27g, 만니톨 419g 및 L-아르기닌 8.71g을 주사용수(WFI) 5.1kg에 연속적으로 첨가하여 부형제 용액을 얻었다(Sol 1, 도 1). 투명하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 그런 다음 글레파글루타이드(순도 및 함량에 대해 보정된 양) 200g을 WFI 3.0kg이 들어 있는 별도의 비커에 첨가하여 API 용액(ZP1848, 도 1)을 얻었다. 추가로 1.0L의 WFI를 사용하여 펩타이드 전달 백을 헹구고, 헹굼수를 API 용액에 첨가했다. 덩어리가 제거되고 투명하고 균질한 API 용액이 얻어질 때까지 숟가락으로 부드럽게 수동으로 저어주었다. 생성된 API 용액을 부형제 용액에 첨가하여 부형제/API 용액(Sol 1 + ZP1848, 도 1)을 얻고, 1M 아세트산 또는 250mM L-아르기닌을 사용하여 pH를 7.0으로 조정하였다. WFI를 최대 10L까지 첨가했다. 부형제/API 용액이 투명하고 균질해질 때까지 가볍게 저어주었다.
공정 B:
탱크에서, L-히스티딘 23.27g, 만니톨 419g 및 L-아르기닌 8.71g을 WFI 7.2kg에 연속적으로 첨가하여 부형제 용액을 얻었다(Sol 1, 도 1). 투명하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 글레파글루타이드(순도 및 함량에 대해 보정된 양) 200g을 부형제 용액에 직접 첨가하여 부형제/API 용액(Sol 1 + ZP1848, 도 1)을 얻었다. 추가로 100 mL의 WFI를 사용하여 펩티드 전달 백(peptide transfer bag)을 헹구었다. 추가로 1L의 WFI를 사용하여 탱크 측면을 헹구었다. 헹굼수를 부형제/API 용액에 첨가했다. 투명하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 1M 아세트산 또는 250mM L-아르기닌을 사용하여 pH를 7.0으로 조정했다. WFI를 최대 10L까지 첨가했다. 투명하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반했다.
결과 및 고찰
두 공정의 실무적인 측면을 시각적으로 평가한 결과는 표 1과 같다.
| 배치 | 용해 시간 | 거품 문제 |
투명한 용액을 위한
시각적 제어 실패 |
덩어리 형성 |
| 공정 A | < 1 h | 있음 | 배치의 23% | 주요함(Major) |
| 공정 B | < 1 h | 없음 | 배치의 0% | 사소함(Minor) |
새로운 공정은 기존 제조공정에서 발생한 글레파글루타이드 완제의약품의 거품 발생, 육안 제어 실패, 덩어리 형성 등의 기술적 문제를 해결하거나 개선하였다. 공정 A에서 부드럽게 수동으로 교반하는 과정은 배치 용량을 10L에서 더 큰 배치 용량으로 확대하는 데에도 한계가 있다.
공정 A로 제조된 2개의 배치와 공정 B로 제조된 2개의 배치에 대한 안정성 결과는 표 2와 3에 나타나 있다.
| 25°C에서의 올리고머 함량(SEC) | |||
| 0 M | 1M | 3M | |
| 공정 A 배치 1 |
0.16 | 0.42 | 0.71 |
| 공정 A 배치 2 |
0.17 | 0.43 | 0.74 |
| 공정 B 배치 1 |
0.17 | 0.33 | 0.59 |
| 공정 B 배치 2 |
0.11 | 0.33 | 0.56 |
글레파글루타이드 의약품에서 올리고머의 형성은 안정성 연구 동안 이전 공정 A와 비교하여 새로운 제제 공정 B에서 감소되었다(표 2).
| 배치 | 25°C에서의 펩타이드 불순물(RP HPLC) (%) | ||
| 0 M | 1M | 3M | |
| 공정 A 배치 1 |
1.4 | 3.8 | 8.2 |
| 공정 A 배치 2 |
1.4 | 3.6 | 7.8 |
| 공정 B 배치 1 |
1.5 | 3.5 | 7.8 |
| 공정 B 배치2 |
1.4 | 3.6 | 7.8 |
펩타이드 불순물과 관련된 글레파글루타이드 의약품의 안정성은 이전 공정 A와 비교하여 새로운 제제 공정 B에서 동일하다(표 3).
2-팟 공정(공정 A)과 1-팟 공정(공정 B)의 차이점은 공정 A에서는 투명하고 균질한 부형제/API 용액을 얻기 위해 API 용액과 부형제/API 용액을 숟가락으로 부드럽게 수동으로 저어야 하는 반면, 공정 B에서는 그렇지 않다는 것이다. 부형제 간의 비율로 인해, 공정 B의 WFI 및 약물 성분은 하나의 포트/탱크만 사용할 수 있으므로 이 공정이 더 단순해지고, 다루기가 더 쉬우며, 편차에 대해 더욱 견고해지고, 확장이 가능하며, 안정성이 향상된 최종 의약품이 생성된다.
실시예 2:
공정 B(배치 용량 20L)
재료 및 방법
공정 A:
공정 A는 상기 실시예 1에서 전술한 바와 같다.
공정 B:
탱크에서, L-히스티딘 46.54g, 만니톨 0.838kg 및 L-아르기닌 17.43g을 WFI 14.4kg에 연속적으로 첨가하여 부형제 용액을 얻었다(Sol 1, 도 1). 부형제 비커를 각각 최대 100mL의 WFI로 세척했다. 투명하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 400g 글레파글루타이드(순도 및 함량에 대해 보정된 양)를 부형제 용액에 적어도 3개 부분, 바람직하게는 6개 부분으로 직접 첨가하여 부형제/API 용액(Sol 1 + ZP1848, 도 1)을 얻었다. 추가로 300mL의 WFI를 사용하여 펩티드 전달 백을 헹구었다. 추가로 2L의 WFI를 사용하여 탱크 측면을 헹구었다. 헹굼수를 부형제/API 용액에 첨가했다. 투명하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 1M 아세트산 및/또는 250mM L-아르기닌을 사용하여 pH를 7.0으로 조정했다. WFI는 20.4kg까지 추가되었다. 투명하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다.
| 배치 | 용해 시간 | 거품 문제 |
투명한 용액을 위한
시각적 제어 실패 |
덩어리 형성 |
| 공정 A | < 1 h | 있음 | 배치의 23% | 주요함(Major) |
| 공정 B (20L) | NA | 없음 | 배치의 0% | 사소함(Minor) |
20L 배치에서도 신규 공정 B는 기존 제조 공정 A에서 글레파글루타이드 완제의약품과 관련된 거품 발생, 육안 제어 실패, 덩어리 형성 등의 기술적 문제를 해결하거나 개선한 것입니다. 공정 A의 부드럽게 수동으로 교반하는 공정으로 인해 배치 용량을 20L에서 더 큰 배치 용량으로 확대하는 데에도 한계가 있다.
공정 A와 공정 B로 제조된 두 배치에 대한 안정성 결과가 표 5 및 6에 나와 있다. 표 5에는 프로세스 A와 프로세스 B의 10L 배치 볼륨에 대한 데이터가 프로세스 B의 20L 배치 볼륨에 대한 확장 데이터와의 비교로 포함되어 있다.
| 공정 | 배치 용량 | 25°C에서의 올리고머 함량(SEC) | ||
| 0 M | 1M | 3M | ||
| 공정 A 배치 1 |
10 L | 0.16 | 0.42 | 0.71 |
| 공정 A 배치2 |
10 L | 0.17 | 0.43 | 0.74 |
| 공정 B 배치 1 |
10 L | 0.17 | 0.33 | 0.59 |
| 공정 B 배치2 |
10 L | 0.11 | 0.33 | 0.56 |
| 공정 B 배치 3 |
20 L | 0.16 | 0.22 | 0.78 |
공정 B(20L)의 경우 상온(ambient temperature)에서 총 공정 시간(배합 시간과 충전 시간을 합친 것)이 공정 B(10L)보다 훨씬 길기 때문에 20L 배치의 올리고머 함량이 상대적으로 약간 더 높아지므로, 공정 B(10L)와 공정 B(20L)의 올리고머 함량을 직접적으로 비교할 수는 없었다(표 5). 더 긴 공정 시간을 고려하면 올리고머의 양은 허용 가능한 범위에 있다.
| 배치 | 25°C에서의 펩타이드 불순물(RP HPLC) (%) | ||
| 0 M | 1M | 3M | |
| 공정 A 배치 1 |
1.4 | 3.8 | 8.2 |
| 공정 A 배치2 |
1.4 | 3.6 | 7.8 |
| 공정 B 배치 20L |
1.2 | 3.6 | 7.7 |
펩타이드 불순물과 관련된 글레파글루타이드 의약품의 안정성은 이전 공정 A와 비교하여 새로운 제제 공정 B에서 동일하다(표 6).
실시예 3: 공정 가스로서의 질소
재료 및 방법
배치 용량 15mL에 적합한 6개의 개별 용기 각각에 L-히스티딘 34.95mg, 만니톨 628.5mg 및 L-아르기닌 13.07mg을 MQ-물(MQ-water) 10.5mL에 연속적으로 첨가하여 부형제 용액을 얻었다. 투명하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 용액은 질소 또는 산소 가스로 5분 동안 퍼지된 배치 중 일부에 있었다(표 7 참조). 공정 B에 따라 글레파글루타이드 300mg(순도 및 함량을 보정한 양)을 각 용기에 첨가했다. 덩어리가 제거되고 투명하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 가볍게 저어준다. 용액은 질소 또는 산소 가스로 오버레이된 일부 배치에 있었다(표 7). 1M 아세트산 또는 250mM L-아르기닌을 사용하여 pH를 7.0으로 조정했다. MnCl2 및 FeCl3를 배치 4-6(표 7 참조)에 첨가하여 최종 배치 부피에서 농도가 50 + 50ppm에 도달했다. MQ-물은 모든 제제에 최대 15mL까지 첨가되었다. 투명하고 균질한 용액이 얻어질 때까지 그리고 일부 배치에서는 질소 또는 산소 가스가 덮일 때까지 교반했다(표 7). 배치는 바이알에 채워져 있고 배치 중 일부는 표 7에 따라 질소 또는 산소 가스 오버레이로 채워져 있다.
|
배치
번호 |
pH |
L-히스티딘
(mg/mL) |
만니톨
(mg/mL) |
L-아르기닌(mg/mL) |
글레파글루타이드
농도 (mg/mL) |
금속 이온 |
금속 이온 농도
(ppm) |
N 2 | O 2 |
| 1 (대조군) |
7.0 | 2.33 | 41.9 | 0.871 | 20 | None | None | - | - |
| 2 | 7.0 | 2.33 | 41.9 | 0.871 | 20 | None | None | + | - |
| 3 | 7.0 | 2.33 | 41.9 | 0.871 | 20 | None | None | - | + |
| 4 | 7.0 | 2.33 | 41.9 | 0.871 | 20 | MnCl2 + FeCl3 | 50+50 | - | - |
| 5 | 7.0 | 2.33 | 41.9 | 0.871 | 20 | MnCl2 + FeCl3 | 50+50 | + | - |
| 6 | 7.0 | 2.33 | 41.9 | 0.871 | 20 | MnCl2 + FeCl3 | 50+50 | - | + |
결과 및 고찰
표 7에 기재된 조성을 갖는 배치에 대한 안정성 결과를 표 8 및 9에 나타내었다.
| 배치 | 25°C에서의 올리고머 함량(SEC) | ||
| 0 M | 1M | 3M | |
| 1 | 0.09 | 0.32 | 0.35 |
| 2 | 0.09 | 0.29 | 0.30 |
| 3 | 0.09 | 0.39 | 0.50 |
| 4 | 0.11 | 1.60 | 3.38 |
| 5 | 0.13 | 0.86 | 1.27 |
| 6 | 0.11 | 3.36 | 9.49 |
글레파글루타이드 의약품의 올리고머 형성은 산소가 있거나 가스가 없는 배치에 비해 질소 가스가 있는 배치에서 감소하였다. 글레파글루타이드 의약품의 올리고머 형성은 산소 가스 및/또는 금속염 첨가제를 사용하는 배치에서 증가하였다.
| 배치 | 25°C에서의 펩타이드 불순물(RP HPLC) (%) | ||
| 0 M | 1M | 2M | |
| 1 | 1.6 | 3.1 | 5.0 |
| 2 | 1.3 | 3.0 | 5.0 |
| 3 | 1.6 | 3.1 | 5.0 |
| 4 | 1.6 | 4.1 | 7.1 |
| 5 | 1.7 | 3.6 | 5.5 |
| 6 | 1.6 | 5.9 | 10.4 |
펩타이드 불순물과 관련된 글레파글루타이드 의약품의 안정성은 질소 또는 산소 가스가 있거나 없는 배치에서 동일하다(배치 1-3, 표 9). 안정성은 금속염 첨가제가 포함된 배치(배치 4-6, 표 9)에서 감소하고, 산소 가스와 조합하면 가속되지만 질소 가스와 조합하면 안정성이 제한된다.
글레파글루타이드 의약품은 올리고머 형성과 관련하여 산화에 민감하다. 예를 들어 침출성 또는 부형제와 같은 불순물철이나 망간과 같은 산화제의 영향은 공정 가스로 질소를 사용하여 산소의 존재를 제거함으로써 크게 줄일 수 있다. 이는 글레파글루타이드 의약품 안정성을 더욱 견고하게 만들 것이다.
Claims (32)
- 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 포함하는 안정한 액체 약학 제제를 제조하는 방법으로,
상기 GLP-2 유사체는 하기 식으로 표시되고:
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(서열번호 11)
여기서, R1은 수소, C1-4 알킬(예: 메틸), 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸;
X5는 Ser 또는 Thr;
X11은 Ala 또는 Ser;
R2는 NH2또는 OH; 및
Z2는 부재(absent)하거나 Lys의 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열,
상기 액체 약학 제제는 약 6.6 내지 약 7.4의 pH를 갖는 제제를 제공하기 위해 다음을 포함하며:
약 2 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 농도의 GLP-2 유사체; 및
(i) 약 5 mM 내지 약 50 mM 농도로 존재하는 히스티딘 완충제, (ii) 약 90mM 내지 약 360mM의 농도로 존재하는 비이온성 긴장성 조절제(tonicity modifier)로서의 만니톨, 및 (iii) 아르기닌 적량(q.s.)을 함유하는 부형제,
상기 방법은 다음을 포함하고:
(a) 부형제를 제1 부피의 주사용수와 혼합하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제 용액을 제공하는 단계;
(b) GLP-2 유사체 원료의약품(drug substance)을 부형제 용액에 첨가하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제와 GLP-2 유사체의 용액을 제공하는 단계; 및
(c) 필요에 따라 액체 조성물의 pH 및 부피를 조정하여 최종 액체 약학 제제 부피의 100%로 액체 제제를 제공하는 단계,
상기 방법은 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체를 포함하는 최종 수성 액체 약학 제제를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 GLP-2 유사체는,
ZP1848 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(서열번호 1);
ZP2949 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKK-OH(서열번호 2);
ZP2711 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKK-OH(서열번호 3);
ZP2469 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH(서열번호 4);
ZP1846 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(서열번호 7);
ZP1855 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITD-NH2(서열번호 8);
ZP2242 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH(서열번호 9);
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 GLP-2 유사체는,
ZP1848 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(서열번호 1);
ZP1846 H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2(서열번호 7);
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLP-2 원료의약품이 부형제 용액에 첨가될 때 교반이 불필요한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLP-2 유사체 원료의약품은 동결건조된 조성물로서 첨가되는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 액체 조성물의 부피를 조정하는 단계는 pH를 조정하기 위한 주사용수의 제1 첨가 및 최종 부피로 액체 조성물의 부피를 증가시키기 위한 주사용수의 제2 첨가를 포함하고;
선택적으로, 상기 액체 조성물의 pH 조정은 아르기닌 및/또는 아세트산을 첨가함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제 용액은 최종 액체 제제 부피의 약 80%이고, 상기 제1 첨가 및 제2첨가는 각각 최종 액체 제제 부피의 약 10%를 추가하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제 용액은 최종 액체 제제 부피의 약 75%이고, 상기 제1 첨가 및 제2첨가는 각각 최종 액체 제제 부피의 약 15% 및 약 10%를 추가하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 원료의약품은 1-5 부분(portion), 바람직하게는 3 부분으로 첨가되는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 최종 액체 약학 제제를 멸균 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 최종 액체 약학 제제를 용량(dose)으로 나누는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 최종 액체 약학 제제의 품질 관리 시험 및 품질 관리 시험의 결과를 기준과 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 최종 액체 약학 제제의 배치(batch) 크기가 10-50리터;
선택적으로 최종 액체 약학 제제의 배치 크기가 10 내지 20리터; 및
선택적으로 최종 액체 약학 제제의 배치 크기가 20 내지 50리터인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 10리터 또는 20리터 탱크에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서 GLP-2 유사체 원료의약품을 용해시키기 위해 기계적 교반, 예를 들어 날개 교반기(stirrer wing)를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 질소 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 이후에 상기 부형제가 (완전히) 용해되었는지 여부를 결정하기 위해 시각적 제어를 수행하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 이후에 상기 GLP-2 유사체 및 부형제가 실질적으로 완전히 용해되었는지 여부를 결정하기 위해 시각적 제어를 수행하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 이후에 상기 방법이 GLP-2 유사체 및 부형제의 용액을 생성했는지 여부를 결정하기 위해 시각적 제어를 수행하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 동결건조된 GLP-2 유사체를 포함하는 용기 또는 이송 백(bag)/용기를 세척하여 잔류 GLP-2 유사체를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 GLP-2 유사체 첨가는 GLP-2 유사체 및 부형제를 포함하는 조성물의 거품 발생 및/또는 GLP-2 유사체의 잔류 덩어리의 형성을 감소시켜, 공정의 마지막에 투명한 용액의 시각적 제어를 보장하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 GLP-2 유사체 첨가는 최종 액체 약학 제제 중 공유 결합된 고분자량 종의 수준을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLP-2 유사체는 하기 화학식으로 표시되는 아세트산염의 형태인 것을 특징으로 하는 방법:
H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2 아세트산 (서열번호 1).
- 제22항에 있어서, 상기 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체의 아세트산염은 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2), x(CH3COOH), 여기서 x는 1.0 내지 8.0; 또는
(H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2), x(CH3COOH) 여기서 x는 1.0 ~ 8.0.
- 제24항에 있어서, 상기 글루카곤 유사 펩타이드 2(GLP-2) 유사체의 아세트산염의 화학식에서 x가 2.0 내지 6.0인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 2-8℃에서 저장되는 경우 적어도 18개월 동안 안정한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 약 20mg/mL 농도의 GLP-2 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체; 약 15mM 농도의 히스티딘 완충액; 약 230mM 농도의 만니톨; 및 약 7.0의 pH를 제공하는 아르기닌 적량(q.s.)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히스티딘 완충제는 L-히스티딘인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 만니톨은 D-만니톨인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제를 프리필드시린지(pre-filled syringe), 주사 펜(injection pen) 또는 주사 장치(injector device)에 로딩하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- GLP-2 유사체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 포함하는 안정한 액체 약학 제제에서 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체의 공유 결합된 올리고머 생성물의 형성을 감소시키는 방법으로,
상기 GLP-2 유사체는 하기 식으로 표시되고:
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(서열번호 11)
여기서, R1은 수소, C1-4 알킬(예: 메틸), 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸;
X5는 Ser 또는 Thr;
X11은 Ala 또는 Ser;
R2는 NH2또는 OH; 및
Z2는 부재(absent)하거나 Lys의 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열,
상기 액체 약학 제제는 약 6.6 내지 약 7.4의 pH를 갖는 제제를 제공하기 위해 다음을 포함하며:
약 2 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 농도의 GLP-2 유사체; 및
(i) 약 5 mM 내지 약 50 mM 농도로 존재하는 히스티딘 완충제, (ii) 약 90mM 내지 약 360mM의 농도로 존재하는 비이온성 긴장성 조절제로서의 만니톨, 및 (iii) 아르기닌 적량(q.s.)을 함유하는 부형제,
상기 방법은 다음을 포함하고:
(a) 부형제를 제1 부피의 주사용수와 혼합하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제 용액을 제공하는 단계;
(b) GLP-2 유사체 원료의약품(drug substance)을 부형제 용액에 첨가하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제와 GLP-2 유사체의 용액을 제공하는 단계; 및
(c) 필요에 따라 액체 조성물의 pH 및 부피를 조정하여 최종 액체 약학 제제 부피의 100%로 액체 제제를 제공하는 단계,
상기 방법은 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체를 포함하는 최종 수성 액체 약학 제제를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체의 공유 결합된 올리고머 생성물의 형성을 감소시키기 위한 제제의 용도로,
상기 GLP-2 유사체는 하기 식으로 표시되고:
R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-IIe-Ala-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-Z2-R2(서열번호 11)
여기서, R1은 수소, C1-4 알킬(예: 메틸), 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸;
X5는 Ser 또는 Thr;
X11은 Ala 또는 Ser;
R2는 NH2또는 OH; 및
Z2는 부재(absent)하거나 Lys의 1-6개 아미노산 단위의 펩티드 서열,
상기 액체 약학 제제는 약 6.6 내지 약 7.4의 pH를 갖는 제제를 제공하기 위해 다음을 포함하며:
약 2 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 농도의 GLP-2 유사체; 및
(i) 약 5 mM 내지 약 50 mM 농도로 존재하는 히스티딘 완충제, (ii) 약 90mM 내지 약 360mM의 농도로 존재하는 비이온성 긴장성 조절제로서의 만니톨, 및 (iii) 아르기닌 적량(q.s.)을 함유하는 부형제,
상기 용도는 다음을 포함하고:
(a) 부형제를 제1 부피의 주사용수와 혼합하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제 용액을 제공하는 단계;
(b) GLP-2 유사체 원료의약품(drug substance)을 부형제 용액에 첨가하여 최종 액체 제제 부피의 70-90%로 부형제와 GLP-2 유사체의 용액을 제공하는 단계; 및
(c) 필요에 따라 액체 조성물의 pH 및 부피를 조 정하여 최종 액체 약학 제제 부피의 100%로 액체 제제를 제공하는 단계,
상기 방법은 글루카곤 유사 펩티드 2(GLP-2) 유사체를 포함하는 최종 수성 액체 약학 제제를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
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