CN1180354A - 杂环螺环衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种可用作药品,动物药,渔业用药,或用作抗菌防腐剂的抗菌化合物,以及含有该化合物的抗菌剂或制剂,更具体地说,是提供了一种具有高度安全性,并对包括喹诺酮抗性菌株在内的广泛细菌种类具有极好抗菌活性的化合物。即一种上式(Ⅰ)的喹诺酮衍生物,以及含有此衍生化合物的抗菌剂。此衍生物的第7位R²具有从杂环螺环化合物衍生而来的基团,并在N₁－位具有卤代环丙基,优选地应是一种纯异构体化合物。

Description

杂环螺环衍生物

技术领域

本发明涉及可用作药品、动物药、渔业用药或抗菌防腐剂的抗菌化合物，并涉及含有该化合物的抗菌剂或制剂。

技术背景

虽然在欧洲专利出版物550,016A和550,025A号中公开了具有1-氨基-5-氮杂二螺环[2.4]庚基基团的喹诺酮衍生物，但是对于本发明的喹诺酮衍生物却完全不了解，本发明的喹诺酮衍生物在第7位具有1-氨基-5-氮杂二螺环[2.4]庚基基团，在第1位具有卤代环丙基基团，并包括单一异构体。

近年来已经发现了一些不但具有抗菌活性，并且具有出色的生物学分布的合成的喹诺酮抗菌剂，它们具有例如良好的口服吸收性，能分布于各种器官，并有良好的尿排泄率等，现在已有多种这类化合物供给临床使用，作为对抗多种感染性疾病的有效化学治疗剂。但是，近年来在临床领域内，对这类药物具有低敏感性的菌株正在逐渐增加，如对β-内酰胺类抗菌素缺乏敏感性的金黄色葡萄球菌(MRSA)的情况，甚至在那些对除了合成的喹诺酮抗菌剂外的其它药物都有抗性的菌株中，对合成的喹诺酮抗菌剂具有低敏感性的菌株也正在逐步增加。因此，在临床中已提出了开发具有更高效力药物的要求。

发明内容

本发明人认为，合成的喹诺酮抗菌剂的第7位和第1位取代基的结构，对其抗菌活性、效力和安全性具有重要作用。因此，为了得到对包括喹诺酮抗性菌株在内的广泛细菌具有高抗菌活性的化合物，本发明人进行了深入的研究，结果发现，在其第7位具有一种取代基的喹诺酮衍生物，对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌，特别是对包括MRSA在内的喹诺酮抗性菌，显示有强抗菌活性，所述取代基是来自其杂原子是氮的杂环螺环化合物，并且发现，在其第1位以卤代环丙基，特别是氟代环丙基取代的喹诺酮衍生物，不但具有抗菌活性，而且具有极好的抗菌效力和安全性。

在本发明的喹诺酮衍生物中，只存在一对可归因于1位卤代环丙烷的环基元的对映体，而在其它位置的取代基中甚至不存在立体异构现象。这是由于吡啶酮羧酸基元和环丙烷环上卤原子之间的立体化学相互关系而引起。如果以这种方式形成的异构体是外消旋的，那么这种衍生物是对映体的混合物，并可以以这种形式作为药品应用。

另一方面，如果除了卤代环丙烷的环基元的立体异构现象之外，在其它位置，特别是在第7位取代基也存在立体异构现象时，该喹诺酮衍生物则是非对映体，意味着存在4个或更多的立体异构体。因为这种非对映体混合物是具有不同物理特性化合物的混合物，所以很难将这种混合物作为药品应用。

为了即使在1-(1，2-顺式-2-卤代环丙基-取代的含有非对映体的喹诺酮衍生物的情况下，也能得到由单一立体异构体组成的喹啉化合物，本发明人作了不懈的努力。

结果，本发明人在获得作为纯化合物的每种顺式-2-氟代环丙胺对映体的努力中取得了成功。本发明人还从此纯顺式-2-氟代环丙胺成功地得到了由氟代环丙烷环构型产生的，作为纯异构体化合物的各种喹诺酮衍生物对映体。并且本发明人还成功地得到了各种具有不对称碳原子和氮杂原子的纯的杂环螺环化合物异构体。

成功地得到了可作为中间体的喹诺酮衍生物和具有氮杂原子的杂环螺环化合物，使得有可能合成作为单一非对映体的旋光活性喹诺酮衍生物。

此后，本发明在如下发现的基础上得以完成：在第7位具有杂环螺环化合物衍生的基团，和在第1位具有卤代环丙基的本发明新型喹诺酮衍生物，是一种高度安全性的化合物，并且对包括喹诺酮抗性菌株在内的广泛细菌种类显示有极好的抗菌活性。

因此，本发明涉及以式(I)显示的一种N₁-(卤代环丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐：其中X¹代表卤原子或氢原子；

X²代表卤原子；

R¹代表氢原子、羟基、巯基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、

1-6个碳原子的烷氧基、氨基(该氨基可能具有选自甲酰基，1-

6个碳原子烷基和2-5个碳原子酰基的取代基，并且，当取代基是

相同或彼此不同的烷基时，该氨基可以是二烷基取代的)；

R²代表式(II)的一个具有由杂环螺环化合物衍生的结构的基团：

其中R³和R⁴独立地代表氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，m是整数1或2，A代表一个氮原子或式(III)的部分结构：

其中X³代表氢原子、卤原子、氰基、1-6个碳原子的烷基、卤代

甲基、1-6个碳原子的烷氧基、卤代甲氧基、氨基(该氨基可能

具有一个以上选自甲酰基、1-6个碳原子烷基或2-5个碳原子

酰基的取代基，并且，当取代基是相同或彼此不同的烷基时，该氨

基则可能是二烷基取代的)；

R代表氢原子，苯基，乙酸基甲基，新戊酰氧甲基，乙氧羰基，胆

碱基，二甲氨基乙基，5-二氢化茚基，2-苯并[c]呋喃酮炔基

(phthalidynyl)，5-烷基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯

(dioxol)-4-基甲基，3-乙酸基-2-氧代丁基，1-6个碳

原子的烷基，2-7个碳原子的烷氧甲基，或由1-6个碳原子的

亚烷基和苯基组成的苯烷基。

本发明还涉及到式(I)中的卤代环丙基是1，2-顺式-2-卤代环丙基的上述化合物或其盐。

本发明还涉及到式(I)中的R²是立体化学纯取代基的上述化合物或其盐。

本发明还涉及到式(I)中的卤代环丙基是立体化学纯取代基的上述化合物或其盐。

本发明还涉及到卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基的上述化合物或其盐。

本发明还涉及到X²是氟原子上述化合物或其盐。

本发明还涉及到含有上述式(I)化合物或其盐作为活性成分的抗菌剂。

本发明的其它目的和优点，将通过进一步叙述来说明。

下面将描述以式(I)显示的本发明化合物的取代基。

当X¹，X²和X³部是卤原子时，X¹和X²最优选的是氟原子，X³优选的是氟原子或氯原子。

R¹是氢原子，羟基，巯基，卤代甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，或氨基，此氨基可能具有一个以上选自甲酰基，1-6个碳原子烷基或2-5个碳原子酰基的取代基，并且当取代基是相同或彼此不同的烷基时，该氨基可能是二烷基取代的。

至于取代基R¹，烷基包括1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选的是甲基，乙基，正-丙基或异丙基。

作为卤代甲基的卤原子，氟原子是特别优选的，其原子的数目可以是1-3个。卤代甲基的优选实例包括氟代甲基和二氟代甲基。

当R¹是氨基，羟基或巯基时，这些基团可以用普通的保护基保护。

这类保护基的实例包括烷氧羰基类如叔-丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基类如苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基等，酰基类如乙酰基，甲氧乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，新戊酰基，甲酰基，苯甲酰基等，烷基或芳烷基类如叔丁基，苄基，对硝基苄基，对甲氧苄基，三苯甲基等，醚类如甲氧基甲基，叔丁氧基甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧甲基等，以及甲硅烷基类如三甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，叔丁基二苯甲硅烷基等。

这些保护基中，醚类如甲硅烷基类可优选地用作羟基如巯基的保护基，其它的保护基可用作任何一个氨基，羟基和巯基的保护基。

X³是氢原子，卤原子，氰基，1-6个碳原子烷基，卤代甲基，1-6个碳原子的烷氧基，或氨基，此氨基可能具有一个以上选自甲酰基，1-6个碳原子烷基或2-5个碳原子酰基的取代基，并且当此取代基是彼此相同或不同的烷基时，该氨基可能是二烷基取代的。

至于取代基X³的烷基，包括1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选的是甲基，乙基，正-丙基或异丙基。

作为卤代甲基的卤原子，特别优选的是氟原子，其原子数目可以是1-3。卤代甲基的优选实例包括氟代甲基和二氟代甲基。

烷氧基可以具有1-6个碳原子，优选的是甲氧基。

作为卤代甲氧基的卤原子，特别优选的是氟原子，其原子数目可以是1-3。

当A是以式(III)显示的部分结构时，

R¹和X³的优选组合是，R¹是氨基，氢原子，羟基或1-6个碳原子的烷基，X³是1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，卤原子，卤代甲氧基或氢原子。

在更优选的组合中，R¹是氨基，氢原子，羟基或甲基，X³是甲基，甲氧基，氟原子，氨原子，二氟代甲氧基或氢原子。

在最优选的组合中，R¹是氨基，氢原子，羟基或甲基，X³是甲基或甲氧基。

对于这些R¹和R³基团，X¹和X²优选地是氟原子。

R²是下式(II)表示的基团，它是从下式表示的杂环螺环化合物衍生而来的，(虽然在此显示的是吡啶烷环氮原子被氢原子取代的情况，但是它也可能被其它取代基如氮原子保护基所取代)。此基团具有一个在亚甲基链螺环上作为取代基的氨基。因为这部分与具有脂环族的环胺结构相似，所以本发明者认为，此结构对于表现本发明化合物的优良特性有重要的作用。

在此所用的术语“杂环螺环化合物”指的是该化合物具有通过以杂原子如氮原子等置换构成脂环族螺环化合物环结构的碳原子而形成的结构。

在上面的式中，R³和R⁴分别代表一个氢原子或1-6个碳原子的烷基，m是整数1或2。该烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链，优选的是甲基。

在优选的R³和R⁴组合中，R³和R⁴的一个是氢原子，而另一个是1-6个碳原子的烷基。

在更优选的组合中，R³和R⁴的一个氢原子，而另一个是甲基或乙基。

同样，m是整数1或2。

R²与喹诺酮环的第7位结合，最优选地可以在R²的氮原子环上，或者也可以在碳原子环上实现。

当R²中存在立体异构现象，并且允许喹诺酮环化合物与作为以式(II)显示的取代基来源的，杂环螺环化合物立体异构体的混合物反应时，那么所生成的喹诺酮衍生物将成为由于1位的1，2-顺式-2-卤代环丙基而形成的非对映体混合物。因此，当R²中存在立体异构现象，理想的是只允许一个杂环螺环化合物异构体与喹诺酮环化合物反应。

当R²被导入喹诺酮的第7位，并且该杂环螺环化合物的R³和R⁴中至少一个是氢原子时，它将作为其中的R³或R⁴不是氢原子，而是普通保护基的化合物参与反应。

这类保护基的实例包括，烷氧羰基类如叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基类如苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基等，酰基类如乙酰基，甲氧乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，新戊酰基，甲酰基，苯甲酰基等，烷基或芳烷基类如叔丁基，苄基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，三苯甲基等，烷磺酰基类或卤代烷磺酰基类如甲磺酰基，三氟代甲磺酰基等，以及芳基磺酰基类如苯磺酰基，甲苯磺酰基等。

接下来将对N1位的卤代环丙基进行说明。

作为取代基卤原子的实例包括氟原子和氯原子，其中氟原子是特别优选的。

关于这部分的立体化学环境，特别理想的是，卤原子和吡啶酮羧酸基元在环丙烷环上采取顺式构型。

只有通过这种不依赖于其它位置，特别是R²第7位取代基立体异构现象的第1位的顺式-2-卤代环丙基基元，才能形成对映体异构体。这些异构体的每一种都发现具有强抗菌活性和高度安全性。

如果本发明的化合物(I)中存在非对映体结构，并且本发明的这种化合物是用于对人和动物给药，那么理想的是给予含有单一非对映体的化合物。术语“含有单一非对映体”意指其中不但完全不存在其它非对映体，而且还是化学纯的纯度。换句话说，可能包含的其它非对映体的含量，不足以影响其物理常数和生理活性。

还有，术语“立体化学纯”指的是，当一种化合物具有由于其不对称碳原子而引起的多种异构体时，而使化合物仅由其中一种异构体组成。在此情况下的术语“纯度”，也可如上述非对映体的情况，以同样的方式理解。

本发明的吡啶酮羧酸衍生物可以以其游离的形式使用，或者作为酸加成盐或其羧基盐的形式使用。其酸加成盐的实例包括，无机酸盐如盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，磷酸盐等，以及有机酸盐如乙酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐等。

其羧基盐可以是任何一种无机盐或有机盐，如锂盐，钠盐，钾盐等碱金属盐，镁盐，钙盐等碱土金属盐，铵盐，三乙胺盐，N-甲基葡糖胺盐，三-(羟甲基)氨基甲烷盐等。

此外，这些吡啶酮羧酸衍生物的游离形式，酸加成盐和羧基盐，还可能作为水合物存在。

另一方面，其中的羧酸部分是酯的喹诺酮衍生物，可以用作合成的中间体和前体药。例如，烷基酯，苄基酯，烷氧烷基酯，苯烷基酯和苯基酯都可用作合成中间体。

可用作前体药的酯的实例，是那些在生物体内容易水解形成游离酸的酯，如乙氧甲基酯，新戊酰氧甲基酯，乙氧羰基酯，胆碱酯，二甲氨基乙基酯，5-二氢化茚基酯，酞酮基酯，以及氧代烷基酯类如5-烷基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯，3-乙氧基-2-氧丁基酯等。

可以通过各种方法产生式(I)显示的本发明化合物。在一个优选的实施例中，本发明的化合物可以通过使化学式R²-H(其中R²是如前述关于式(I)中，被规定为式(II)的，不同的是R³和/或R⁴可能形成氮原子的保护基RX)，或其酸加成盐与式(IV)显示的化合物(喹诺酮环化合物)反应来产生：

其中X是用作一个离去基团，例如氟原子，氯原子，溴原子，1-3个碳原子的烷基磺酰基，或芳基磺酰基如苯磺酰基，甲苯磺酰基等，R是式(I)中规定的相同R，或者是一个以式(V)显示的基团：

在此每个R¹¹和R¹²是一个氟原子，或者

是一个低级烷基碳酰氧基，其中的X¹，X²，R¹和A是同在式(I)中所规定的。

氮原子保护基RX是通常用于这方面的任何基团，这种保护基的实例包括，烷氧羰基类如叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基类如苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基等，酰基如乙酰基，甲氧乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，新戊酰基，甲酰基，苯甲酰基等，烷基或芳烷基类如叔丁基，苄基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，三苯甲基等，烷磺酰基或卤代烷磺酰基类如甲磺酰基，三氟代甲磺酰基等，以及芳基磺酰基类如苯磺酰基，甲苯磺酰基等。

当R是1-6个碳原子的烷基，2-7个碳原子的烷氧甲基或由1-6个碳原子亚烷基和苯基组成的芳烷基时，以式(I)显示的所研究的化合物，可以通过在水解酯中常用的酸性或碱性条件下，实施将生成的羧酸酯转化成相应的羧酸来得到，如果有必要，可在相应的适当条件下除去保护基。

当式(IV)化合物中的R是以前述式(V)显示的基团时，将它转化成相应羧酸的目的，可在完成与杂环螺环化合物的取代反应之后，通过用酸性或碱性化合物处理该产物来实现。

杂环螺环化合物与式(IV)化合物的取代反应，可在有溶剂或没有溶剂的条件进行。当使用溶剂时，它在此反应条件下可以是惰性的。适当溶剂的实例包括，二甲基亚砜，吡啶，乙腈，乙醇，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，水，3-甲氧基丁醇，以及它们的混合物。

该反应通常可在从室温至200℃的温度下进行，优选地是25℃-150℃。反应时间大约是30分钟至48小时，而反应通常是在大约30分钟至2小时的时间内完成。

存在酸接受体时进行此反应更有利，这种酸接受体包括无机碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，以及有机碱性化合物如三乙基胺，吡啶等。

例如通过如下方法可以产生其杂原子是氮的杂环螺环化合物。即，使1-苄氧羰基-3-羟基吡啶烷与草酰氯和二甲基亚砜反应，产生1-苄氧羰基-3-吡咯烷酮。使此化合物与由锌，四氯化钛和二溴甲烷制备的溶液反应，从而得到1-苄氧羰基-3-亚甲基吡咯烷。再使此化合物在铑催化剂存在下与重氮基乙酸乙酯反应，生成5-苄氧羰基-3-乙氧羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷。虽然此化合物是非对映体混合物，但是，通过硅胶柱层析或高效液相层析法，可将这些异构体彼此分开。使这样得到的每种异构体，按进行酯水解的普通方法，与碱反应，从而得到5-苄氧羰基-5-氮杂螺环[2.4]-庚烷-1-羧酸。当在叔丁醇存在下使此化合物进行Curtius反应时，它将立即转化成被保护的5-苄氧羰基-1-叔丁氧基羰基氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷。当使用二苯磷酰基叠氮化物时，此反应可容易地进行，但是此叠氮化物中间体的合成方法并不局限于此，任何普通的合成方法都可应用。虽然这样得到的每种化合物都是含有一对非对映体的外消旋化合物，但是已发现每种化合物的旋光异构体，可以用手性柱，通过高效液相层析法进行分离。当按照通常的方法，通过催化加氢作用，从这样得到的5-苄氧羰基-1-叔-丁氧羰基-氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷单一异构体中除去苄氧羰基，可得到含单一旋光异构体的1-叔-丁氧羰基-氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷。

例如可以按照在JP-A-2-231475(在此使用的“JP-A”意指“未经审查而公布的日本专利申请”)中所公开的方法，合成含有单一异构体的顺式-2-氟代环丙基胺，此化合物适合用于合成含有单一异构体的式(I)化合物。例如可以按照在JP-A-2-231475中公开的方法，从这样得到的旋光活性顺式-2-氟代环丙基胺衍生物合成含有单一异构体的式(IV)化合物。

因为本发明的化合物显示有强菌活性，所以可用作人，动物，和渔业的药品，或者用作农业化学制品和食物的防腐剂。

当本发明的化合物被用作人用药品，其剂量可以在每个成人每天50mg-1g的范围内，优选的是100mg-300mg。

当用于动物，其剂量将随给药的目的(治疗或预防)，被治疗的每个动物的种类和大小，被感染病原菌的种类和感染程度而改变，但通常在1-200mg，优选地5-100mg/kg动物体重/天的范围内。

每日的剂量可以在一天内一次使用，或者每天2-4次分开给药。如果必要，每日的剂量可以超过上述的范围。

因为本发明的化合物对广泛的引起各种类型传染病的微生物都有活性，所以它可以治疗，预防或缓解由这些病原微生物引起的疾病。

对本发明化合物敏感的细菌和类细菌微生物实例包括：葡萄球菌属，化脓链球菌，溶血链球菌，肠道球菌，肺炎球菌，消化链球菌属，淋球菌，大肠埃希氏菌，柠檬酸盐菌属，志贺氏菌属，Friedlander′s杆菌，肠道杆菌属，沙雷代菌属，变形杆菌属，绿脓假单孢菌，流感嗜血杆菌，不动杆菌属，弯曲菌属，沙眼病原体等。

这些病原微生物引起的疾病包括：毛囊炎，疖，痈，丹毒，蜂窝组织炎，淋巴管炎，甲沟炎，皮下脓肿，汗腺炎，痤疮，传染性粉瘤，肛周脓肿，乳腺炎，如伤口，烧伤，手术伤口等浅表继发性感染，咽喉炎，急性支气管炎，扁桃体炎，慢性支气管炎，支气管扩张，弥散性全细支气管炎，慢性呼吸系统疾病的继发性感染，肺炎，肾盂肾炎，膀胱炎，前列腺炎，附睾炎，淋球菌尿道炎，非淋球菌尿道炎，胆囊炎，胆管炎，杆菌性痢疾，肠炎，子宫附件炎，子宫内感染，前庭大腺炎，睑炎，睑腺炎，泪囊炎，睑板腺炎，角膜溃疡，中耳炎，窦炎，牙周炎，冠周炎，下颌炎，腹膜炎，心内膜炎，脓毒病，脑膜炎，真皮感染等。

本发明的化合物还对引起动物传染病的多种微生物有抗菌作用，例如包括埃希氏菌属，沙门氏菌属，巴斯德氏菌属，嗜血杆菌属，博德特氏杆菌属，葡萄球菌属，支原体等的各种微生物。这类疾病的例证性实例包括，鸟类的大肠杆菌病，鸡白痢疾，小鸡副伤寒，家禽霍乱，传染性鼻炎，葡萄球菌感染，支原体感染等，还包括猪的大肠杆菌病，沙门氏菌病，巴斯德氏菌病，嗜血杆菌感染，萎缩性鼻炎，渗出性表皮炎，支原体感染等，牛的大肠杆菌病，沙门氏菌病，出血性脓毒病，支原体感染，牛胸膜肺炎，牛乳腺炎等，犬的大肠杆菌脓毒病，沙门氏菌感染，出血性脓毒病，子宫积脓，膀胱炎等，以及猫的渗出性胸膜炎，膀胱炎，慢性鼻炎，嗜血杆菌感染，小猫腹泻，支原体感染等。

包含有本发明化合物的抗菌剂，可以通过选择与每种给药方法相应的适当剂型，用各种常用的药剂制备方法来制备。含有本发明化合物作为活性成分的抗菌剂的剂型实例包括，口服制剂如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液剂，糖浆剂，酏剂，油性或水性混悬剂等。

当用作注射剂时，该制剂可含有稳定剂，防腐剂和增溶剂，必要时可将含有这些辅助剂物质的药剂溶液包装在容器内，并通过冷冻干燥等手段使之变成固体制剂，在使用前再将它溶解。同样，一个容器内可以包装单个剂量，或多个剂量。

本发明的抗菌剂还可以制成外用制剂，如溶液剂，悬液剂，乳剂，软膏剂，凝胶剂，乳膏剂，洗剂，喷雾剂等。

固体制剂含有药剂学可接受的添加剂，与该活性化合物一道配制，可以通过与任选自下列种类的添加剂混合而产生，如填充剂，膨胀剂，粘合剂，崩解剂，增溶剂，湿润剂，润滑剂等。

液体制剂包括可含有以悬浮剂，乳化剂等作为添加剂的溶液，悬液和乳液等。

当本发明的化合物需用于动物时，可通过如下方法实现：将该化合物直接经口服给药，或者将它加入食物中给药，还可将本化合物制成溶液，然后直接经口服给药或者加入饮水或食物中给药，或者还可通过注射给药。

当本发明的化合物用于对动物给药时，可按照本领域常用的技术，将它任选地制成粉剂，微小颗粒剂，可溶性粉剂，糖浆剂或注射剂。

药剂配方实例显示如下。制剂实施例1(胶囊)：

发明实施例2的化合物        100.0mg

玉米淀粉                   23.0mg

CMC钙                      22.5mg

羟甲基纤维素               3.0mg

硬脂酸镁                   1.5mg

总  量                     150.0mg制剂实施例2(溶液)

发明实施例2的化合物        1-10g

乙酸或氢氧化钠             0.5-2g

对羟基苯甲酸乙酯           0.1g

纯化水                     88.9-98.4g

总  量                     100g制剂实施例3(用作与食物混合的粉剂)

发明实施例2化合物          1-10g

玉米淀粉                   98.5-89.5g

软硅酸酐                   0.5g总量                           100g实施本发明的最佳模式〔实施例〕

将提供下面的发明和参照实施例对本发明作进一步说明，但不是作为对本发明的限制。按照日本化学治疗学会指定的标准方法，对任选的所研究活性化合物的抗菌活性进行了测定。结果显示在表1中，以最小抑菌浓度(MIC)(μg/ml)表示。实施例A：1-苄氧羰基-3-吡咯烷酮

在-78℃将16.58ml(233.6mmol)二甲基亚砜的二氯甲烷(40ml)溶液，滴加到10.19ml(116.8mmol)草酰氯的二氯甲烷(200ml)溶液中，并将该混合物在此温度下搅拌10分钟。再在-78℃下，向此反应液中滴加在200ml二氯甲烷中的23.50g文献已知的1-苄氧羰基-3-羟基吡咯烷溶液，然后在此温度下搅拌60分钟。将此溶液在-78℃下与74.02ml(531.lmmol)三乙基胺混合，并在此温度下搅拌60分钟，然后在室温下搅拌60分钟。反应完成之后，向此反应液滴加入500ml水，并分离出有机层。将水层用二氯甲烷洗(100ml×2)，合并的有机层用饱和盐水洗(300ml×1)。用硫酸钠干燥此有机层后，使溶剂蒸发掉。将得到的残留物进行硅胶柱层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱液中，得到20.1g(86％)油状的标题化合物。¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ：

2.58-2.62(2H，m)，3.82-3.87(4H，m)，5.18(2H，s)，

7.30-7.37(5H，m).实施例B：1-苄氧羰基-3-亚甲基吡咯烷

在0℃下将8.44ml(77mmol)的四氯化钛滴加到含有36.6g(600mmol)锌的350ml四氢呋喃溶液中，并在此温度下将混合物搅拌60分钟。向在0℃冷却的该反应液滴加溶于100ml四氢呋喃中的二溴甲烷24.32ml(350mmol)，然后在室温下搅拌过夜。在室温下向此反应液滴加15.35g(70mmol)1-苄氧羰基-3-吡咯烷酮的四氢呋喃(100ml)溶液，随后在相同的温度下搅拌50分钟。反应完成之后，将反应液与500ml 1N盐酸混合，并用乙酸乙酯抽提(500ml×2)，然后将有机层用饱和盐水洗(300ml×1)。用无水硫酸钠干燥此有机层之后，使溶剂蒸发干。得到的残留物通过硅胶柱层析处理，从正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液中，得到12.4g(82％)油状的标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

2.57(2H，brs)，3.55(2H，dd，J＝7.82，16.12Hz)，

4.01(2H，d，J＝5.86Hz)，4.97(2H，2s)，5.14(2H，

s)，7.29-7.38(5H，m).实施例C：5-苄氧羰基-3-乙氧羰基-5-氮杂螺环[2.4]-庚烷(a)，(b)

将8.2g(37.7mmol)1-苄氧羰基-3-亚甲基吡咯烷溶解于300ml环己烷中，并与100mg乙酸铑二聚物混合。在回流加热过程中，向如此制配的混合物中滴加0.5mM重氮基乙酸乙酯的二氯甲烷溶液，历时20小时。滴加过程完成之后，使溶剂蒸发掉，得到的残留物经硅胶柱层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液中，得到4.12g(36％)标题化合物(a)，和4.05g(35％)标题化合物(b)，二者都是油状产物。同时回收到2.3g起始物。异构体(a)¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.10-1.18(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.33Hz)，1.29-

1.33(1H，m)，1.74-1.82(1H，m)，2.00-2.08(2H，m)，

3.28-3.58(4H，m)，4.14(2H，dd，J＝6.84，14.16Hz)，

5.13(2H，2s)，7.31-7.37(5H，m).异构体(b)¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.13-1.18(1H，m)，1.25(3H，t，J＝6.84Hz)，1.29-

1.35(1H，m)，1.72-1.79(2H，m)，1.94-1.97(1H，m)，

3.52-3.58(4H，m)，4.10-4.16(2H，m)，5.12(2H，2

s)，7.29-7.37(5H，m).实施例D5-苄氧羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸(a)

将4.12g(13.6mmol)5-苄氧羰基-3-乙氧羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷(a)溶解于20ml乙醇中，在冰浴中冷却，并与20.4ml 1N氢氧化钠水溶液混合。将此混合物在室温下搅拌3.5小时。反应完成后，通过加入10％柠檬酸水溶液使反应液酸化，蒸发去乙醇，然后将得到的水层用乙酸乙酯抽提(50ml×4)。合并此有机层，并用硫酸钠干燥。通过蒸发去溶剂，得到2.86g(76％)油状标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.19-1.27(1H，m)，1.35-1.38(1H，m)，1.77-1.85

(1H，m)，2.02-2.16(2H，m)，3.29-3.45(2H，m)，3.56

-3.60(2H，m)，5.13(2H，2s)，7.30-7.35(5H，m).实施例E：5-苄氧羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸(b)

将4.05g(13.3mmol)5-苄氧羰基-3-乙氧羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷(b)溶解于20ml乙醇中，在冰浴中冷却，并与20.0ml 1N氢氧化钠水溶液混合。将该混合物在室温下搅拌3.5小时。反应完成之后，加入10％柠檬酸水溶液使反应液酸化，将乙醇蒸发掉，然后用乙酸乙酯抽提得到的水层(50ml×4)。合并此有机层，用硫酸钠干燥。通过蒸发去溶剂，得到3.07g(84％)油状标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

1.21-1.27(1H，m)，1.35-1.39(1H，m)，1.79-1.80

(1H，m)，1.97-2.04(2H，m)，3.52-3.61(4H，m)，5.14

(2H，2s)，7.30-7.36(5H，m).实施例F：5-苄氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷(a)和HPLC分离物(1-a；2-a)

将2.86g(10.39mmol)5-苄氧羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸(a)溶解于50ml叔-丁醇中。在室温下按顺序向此溶液滴加4.29g(15.6mmol)二苯磷酸叠氮化物和2.90ml(20.8mmol)三乙基胺，然后回流加热18小时。反应完成之后，使溶剂蒸发掉，形成的残留物通过硅胶柱层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液中得到2.0g(55％)油状的标题化合物。

通过用备有手性柱的HPLC处理，将此产物分离成立体异构体(1--a)和(2-a)。

柱：CHIRALPAKAD，2cm×25cm

流动相：正己烷∶异丙醇＝75∶25

流速：7.0ml/min

温度：室温

检测：UV(254nm)

旋光异构体的保留时间如下：

化合物(1-a)：12分钟

化合物(2-a)：14分钟异构体(1-a)，860mg(24％)¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)5：

0.60(1H，brs)，0.95-1.03(1H，m)，1.43(9H，s)，

1.87(2H，brs)，2.59(1H，brs)，3.32(2H，d，J＝11.7

Hz)，3.55-3.62(2H，m)，4.64(1H，brs)，5.12(2H，2

s)，7.30-7.37(5H，m).异构体(2-a)，1.01g(28％)¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

0.60(1H，brs)，0.95-1.03(1H，m)，1.43(9H，s)，

1.87(2H，brs)，2.59(1H，brs)，3.32(2H，d，J＝12.7

Hz)，3.55-3.62(2H，m)，4.64(1H，brs)，5.12(2H，2

s)，7.31-7.37(5H，m).实施例G：5-苄氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺环[2.4]-庚烷(b)和HPLC分离物(1-b；2-b)

将3.05g(11.08mmol)5-苄氧羰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸(b)溶解于55ml叔丁醇中。在室温下按顺序向此溶液滴加4.57g(16.6mmol)二苯磷酸叠氮化物和3.09ml(22.1mmol)三乙基胺，然后回流加热18小时。反应完成之后，使溶剂蒸发掉，形成的残留物通过硅胶柱层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液中得到1.7g(44％)油状的标题化合物。

通过用备有手性柱的HPLC处理，将此产物分离成立体异构体(1--b)和(2-b)。

柱：CHIRALPAKAD，2cm×25cm

流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v)

流速：5.0ml/分

温度：室温

检测：UV(254nm)

旋光异构体的保留时间如下：

化合物(1-b)：19分钟

化合物(2-b)：28分钟异构体(1-b)，844mg(22％)¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

0.63(1H，brs)，0.98(1H，brs)，1.40(9H，s)，1.72

(1H，brs)，1.89(1H，brs)，2.51(1H，brs)，3.27-

3.39(2H，m)，3.59(2H，brs)，4.93(1H，brs)，5.13

(2H，s)，7.30-7.38(5H，m).异构体(2-b)，760g(20％)¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：

0.63(1H，brs)，0.98(1H，brs)，1.40(9H，s)，1.72

(1H，brs)，1.90(1H，brs)，2.51(1H，brs)，3.28-

3.40(2H，m)，3.59(2H，brs)，4.82(1H，brs)，5.13

(2H，s)，7.29-7.36(5H，m).发明实施例1：5-氨基-7-〔1-氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸〔异构体I(1-a)〕

将346mg(1.00mmol)5-苄氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷(1-a)溶解于30ml乙醇中，再将此溶液与350mg10％披钯碳混合，在大气压下进行氢化作用4小时。反应完成后，将10％披钯碳过滤除去，乙醇被蒸发掉。将得到的残留物悬浮在10ml乙腈中，再将此悬液与210mg(0.67mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，以及0.93ml(6.67mmol)三乙基胺混合，并回流加热24小时。蒸发去溶剂之后，将得到的残留物与氯仿混合，按顺序用水，10％柠檬酸水溶液，及饱和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，接着蒸发去溶剂。将得到的此叔-丁基氨基甲酸酯化合物与3ml浓盐酸混合，在室温下搅拌30分钟，用NaOH水溶液调至pH7.4，然后用氯仿抽提，将此提抽液用无水硫酸钠干燥。蒸发去溶剂之后，形成的残留物从乙醇中重结晶，得到190mg(69％)标题化合物。熔点：195-198℃[α]_D ²⁵＝+6.86，(c＝0.495，0.1N NaOH水溶液)¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：

0.48-0.51(1H，m)，0.82-0.85(1H，m)，1.51-1.57

(2H，m)，1.83-1.88(1H，m)，2.00-2.07(1H，m)，2.32

-2.35(1H，m)，3.39(2H，s)，3.74(3H，brs)，8.21

(1H，s).对C₁₉H₁₉N₄O₃F₃.1/4H₂O的元素分析：

计算：C，55.27；H，4.76；N，13.57

测定：C，55.46；H，4.77；N，13.43发明实施例2：5-氨基-7-〔1-氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸〔异构体I(2-a)〕

将346mg(1.00mmol)5-苄氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷(2-a)溶解于30ml乙醇中，再将此溶液与350mg10％披钯碳混合，在大气压下进行氢化作用4小时。反应完成后，将10％披钯碳过滤除去，乙醇被蒸发掉。将得到的残留物悬浮在10ml乙腈中，再将此悬液与210mg(0.67mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，以及0.93ml(6.67mmol)三乙基胺混合，并回流加热24小时。蒸发去溶剂之后，将得到的残留物与氯仿混合，按顺序用水，10％柠檬酸水溶液，及饱和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，接着蒸发去溶剂。将得到的叔丁基氨基甲酸酯化合物与3ml浓盐酸混合，在室温下搅拌30分钟，用NaOH水溶液调至pH7.4，然后用氯仿抽提，将此提抽液用无水硫酸钠干燥。蒸发去溶剂，形成的残留物从乙醇中重结晶，产生113mg(41％)标题化合物。熔点：216-219℃[α]_D ²⁵＝+52.38，(c＝0.399，0.1N  NaOH水溶液)¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：

0.47-0.49(1H，m)，0.79-0.82(1H，m)，1.50-1.58

(2H，m)，1.79-1.86(1H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.30

-2.33(1H，m)，3.36(2H，s)，3.72(3H，brs)，8.21

(1H，s).对C₁₉H₁₉N₄O₃F₃·1/4H₂O的元素分析：

计算：C，55.27；H，4.7 6；N，13.57

测定：C，55.39；H，4.80；N，13.37发明实施例3：5-氨基-7-〔1-氨基-5-氮杂螺环[2 4]庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸〔异构体I(1-b)〕

将346mg(1.00mmol)5-苄氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷(1-b)溶解于30ml乙醇中，再将此溶液与350mg10％披钯碳混合，在大气压下进行氢化作用4小时。反应完成后，将10％披钯碳过滤除去，乙醇被蒸发掉。将得到的残留物悬浮于10ml乙腈中，再将此悬液与210mg(0.67mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，以及0.93ml(6.67mmol)三乙基胺混合，并回流加热18小时。蒸发去溶剂后，将得到的残留物与氯仿混合，按顺序用水，10％柠檬酸水溶液及饱和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，接着蒸发去溶剂。将得到的此叔丁基氨基甲酸酯化合物与5ml浓盐酸混合，在室温下搅拌30分钟，用NaOH水溶液调至pH7.4，然后氯仿抽提，再将此提抽液用无水硫酸钠干燥。蒸发去溶剂之后，形成的残留物从乙醇-乙醚中重结晶，产生198mg(78％)标题化合物。熔点：129-131℃[α]_D ²⁵＝+51.76，(c＝0.597，0.1N NaOH水溶液)¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：

0.47-0.49(1H，m)，0.86-0.89(1H，m)，1.54-1.60

(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.34-2.36(1H，m)，3.57

-3.83(5H，m)，8.23(1H，s).对C₁₉H₁₉N₄O₃F₃·3/4H₂O的元素分析：

计算：C，54.09；H，4.90；N，13.28

测定：C，53.84；H，4.84；N，13.05发明实施例4：5-氨基-7-〔1-氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-〔(1 R，2S)-2-氟代环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸〔异构体I(2-b)〕

将346mg(1.00mmol)5-苄氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷(2-b)溶解于30ml乙醇中，再将此溶液与350mg10％披钯碳混合，在大气压下进行氢化作用4小时。反应完成后，将10％披钯碳过滤除去，乙醇被蒸发掉。将这样得到的残留物悬浮于10ml乙腈中，再将此悬液与210mg(0.67mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，以及0.93ml(6.67mmol)三乙基胺混合，并回流加热18小时。蒸发去溶剂后，将得到的残留物与氯仿混合，按顺序用水，10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，接着蒸发去溶剂。将得到的叔丁基氨基甲酸酯化合物与5ml浓盐酸混合，在室温下搅拌30分钟，用NaOH水溶液调至pH7.4，然后用氯仿抽提，再将此抽提液用无水硫酸钠干燥。蒸发去溶剂之后，形成的残留物从乙醇-乙醚中重结晶，产生222mg(81％)标题化合物。熔点：180-181℃[α]_D ²⁵＝+8.24，(c＝0.46，0.1N NaOH水溶液)¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：

0.45-0.47(1H，m)，0.84-0.88(1H，m)，1.51-1.59

(2H，m)，1.70-1.8 3(2H，m)，2.32-2.35(1H，m)，3.53

-3.79(5H，m)，8.22(1H，s).对C₁₉H₁₉N₄O₃F₃·1H₂O的元素分析：

计算：C，53.52；H，4.96；N，13.14

测定：C，53.32；H，5.00；N，13.00发明实施例5：5-氨基-7-〔1-氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基〕-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸〔异构体II(1-a)〕

将693mg(2.00mmol)5-苄氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷(1-a)溶解于60ml乙醇中，将此溶液与600mg10％披钯碳混合，在大气压下进行氢化作用2小时。反应完成后，将10％披钯碳过滤除去，乙醇被蒸发掉。将这样得到的残留物悬浮于6ml二甲基亚砜中，再将此悬液与312mg(1.00mmol)5-氨基-6，7-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，以及2.00ml(14.35mmol)三乙基胺混合，在氮气流中，150-160℃加热19小时。蒸发去溶剂之后，将得到的残留物与氯仿混合，按顺序用水、10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，接着蒸发去溶剂。将得到的叔丁基氨基甲酸酯化合物与5ml浓盐酸混合，在室温下搅拌20分钟，用氯仿洗(50ml×3)，用NaOH水溶液调至pH7.4，然后再用氯仿抽提，并将此抽提液用无水硫酸钠干燥。蒸发去溶剂之后，形成的残留物通过制备型TLC纯化(用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)，并从乙醇-乙醚中重结晶，产生142mg(35％)标题化合物。熔点：118-120℃[α]_D＝-266.46，(c＝0.486，0.1N NaOH水溶液)¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：

0.46-0.48(1H，m)，0.76-0.79(1H，m)，1.07-1.18

(1H，m)，1.42-1.53(1H，m)，1.78-1.84(1H，m)，2.04

-2.11(1H，m)，2.28(3H，s)，2.33-2.36(1H，m)，3.01

(1H，d，J＝9.28Hz)，3.42(2H，d，J＝9.27Hz)，3.73-

3.76(1H，m)，3.89-3.94(1H，m)，7.81(1H，s).对于C₂₀H₂₂N₄O₃F₂.3/4H₂O的元素分析：

计算：C，57.48；H，5.67；N，13.41

测定：C，57.57；H，5.62；N，13.29发明实施例6：7-〔1-氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基〕-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸〔异构体III(1-a)〕

将1.22g(3.52mmol)5-苄氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷(1-a)溶解于100ml乙醇中，将此溶液与1.00g10％披钯碳混合，在大气压下进行氢化作用3小时。反应完成后，将10％披钯碳过滤除去，乙醇被蒸发掉。将得到的残留物悬浮于5ml环丁砜中，再将此悬液与690mg(2mmol)6，7-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟-1-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF₂螯合物，以及0.86ml三乙基胺混合，在氮气流中35℃加热12小时。蒸发去三乙基胺后，将得到的残留物与10ml水混合，并在室温下搅拌30分钟。将形成的结晶用水洗，过滤收集此结晶，并将其溶解于25ml甲醇∶水＝9∶1的混合溶剂中，使得到的溶液与5ml三乙基胺混合，并回流加热1小时。蒸发去溶剂之后，使得到的残留物与5ml浓盐酸混合，在室温下搅拌10分钟，然后用氯仿洗(5ml×2)。此反应液用20％NaOH水溶液调至pH7.3，再用氯仿抽提(30ml×3)。将此抽提液用硫酸钠干燥。并蒸发去溶剂，得到的残留物通过制备型TLC分离和纯化(用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)，从乙醇-乙醚中重结晶产生92mg(12％)标题化合物。熔点：103-109℃[α]_D ²⁵＝-185.14，(c＝0.350，0.1N NaOH水溶液)¹H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ：

0.50(1H，s)，0.82(1H，m)，1.19-1.28(1H，m)，1.58

-1.6(1H，m)，1.86-1.92(1H，m)，2.10-2.12(1H，

m)，2.38(1H，s)，2.52(3H，s)，3.11(1H，d，J＝8.2

Hz)，3.42(1H，d，J＝8.3Hz)，3.50(1H，s)，3.75(1H，

s)，4.08(1H，s)，7.68(1H，d，J＝13.68Hz)，8.46(1H，

s).对C₂₀H₂₁N₃O₃F₂·1/4EtOH的元素分析：

计算：C，61.42；H，5.66；N，10.48

测定：C，61.69；H，5.71；N，10.19发明实施例7：7-〔1-氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基〕-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸〔异构体III(2-b)〕

将1.34g(3.87mmol)5-苄氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷(2-b)溶解于50ml甲醇中，并将此溶液与1.20g5％披钯碳混合。在大气压下进行氢化作用2小时。反应完成之后，过滤除去5％披钯碳，并将甲醇蒸发掉。将得到的残留物悬浮于7ml环丁砜中，再将此悬液与690mg(2.00mmol)二氟{6，7-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕-1，4-二氢-8  甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O，O′}硼，以及0.31ml(2.20mmol)三乙基胺混合，在氮气流中，室温下搅拌19天。将此反应液与10％柠檬酸水溶液混合，通过过滤收集这样沉淀的固体。用水洗沉淀之后，将它溶解于100ml 10％甲醇水溶液中，并与0.5ml三乙基胺混合，回流加热18小时。蒸发去溶剂之后，将得到的残留物与10％柠檬酸水溶液混合，并用氯仿抽提。用无水硫酸钠干燥此有机层，并蒸发去溶剂。使得到的残留物通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝9∶1)，产生Boc化合物。将此化合物与10ml浓盐酸混合，在0℃下搅拌2小时，先用NaOH水溶液调至pH12，然后用盐酸调至pH7.4。用氯仿抽提后，有机层以无水硫酸钠干燥，并蒸发去溶剂。然后，将得到的残留物以乙醇重结晶，产生319mg(41％)所研究的标题化合物。¹H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ：

8.47(1H，s)，7.70(1H，d，J＝14.16Hz)，5.12-4，83

(1H，m)，4.13-4.07(1H，m)，3.78-3.68(1H，m)，3.64

(1H，d，J＝9.76Hz)，3.48-3.38(1H，m)，3.34(1H，d，

J＝9.77Hz)，2.54(3H，s)，2.38-2.32(1H，m)，2.03

-1.93(1H，m)，1.80-1.70(1H，m)，1.70-1.53(1H，

m)，1.34-1.18(1H，m)，0.94-0.88(1H，m)，0.53-

0.47(1H，m).熔点：206-208℃[α]_D ²⁵＝-213.27，(c＝0.407，0.1N NaOH)对C₂₀H₂₁F₂N₃O₃的元素分析：

计算：C，61.69；H，5.44；N，10.79

测定：C，61.53；H，5.49；N，10.73发明实施例8：5-氨基-7-〔1-氨基-1-氮杂螺环[2.4]庚-5-基〕-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸氢氯化物

将1.36g(4.0mmol)5-苄氧羰基-1-叔丁氧基羰基氨基-5氮杂螺环[2.4]庚烷(2-b)溶解于50ml甲醇中，再将此溶液与1.2g5％披钯碳混合，在氮气中搅拌2小时。通过Celite(C盐)(用水洗)过滤，除去催化剂，再将此滤出液在减压下浓缩，除去溶剂。将此残留物溶解于DMZ(30ml)中。向此溶液加入5-氨基-6，7-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(624mg，2.0mmol)，以及三乙基胺(3ml)。将此混合物在氮气中，140℃加热15小时，然后减压浓缩除去溶剂。向此残留液中加入10％柠檬酸水溶液(50ml)，用CHCl₃抽提(50ml×2)。抽提物用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩除去溶剂。向此残留物加入浓盐酸(5ml)搅拌1小时。再向此溶液加入水(50ml)，并用CHCl₃洗(50ml×2)。水层用1N  NaOH调至pH12，再用CHCl₃洗(50ml×2)，然后用1N HCl中和至pH74。将此溶液用CHCl₃抽提(300ml×5)，抽提液用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩除去溶剂。将该残留物溶解于1NHCl(2ml)中，再将此溶液减压浓缩干燥。用EtOH(乙醇)使此残留物重结晶，产生29mg(3.2％)标题化合物。¹H-NMR(400MHz，D₂O)δ：

8.29(1H，s)，5.10-4.84(1H，m)，4.01-3.93(1H，m)，

3.83-3.73(1H，m)，3.67(1H，d，J＝10.74Hz)，3.52

-3.42(1H，m)，3.33(1H，d，J＝9.77Hz)，2.38(3H，

s)，2.38-2.30(1H，m)，2.01-1.91(1H，m)，1.81-

1.71(1H，m)，1.58-1.45(1H，m)，1.25-1.12(1H，m)，

0.94-0.88(1H，m)，0.53-0.47(1H，m).对C₂₀H₂₂F₂N₄O₃.HCl.3/4H₂O的元素分析：

计算：C，52.87；H，5.43；N，12.33

测定：C，52.96，H，5.36；N，12.02

表1细菌/化合物(实施例号)                  1         4           5        6           7大杆菌                   ≤0.003     ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003    ≤0.003弗氏志贺氏菌，2A5503     ≤0.003     ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003    ≤0.003普通变形杆菌，08601        0.006       0.013     0.013   ≤0.003    ≤0.003奇异变形杆菌，IFO-3849     0.013       0.025     0.05      0.013      0.013粘质沙雷氏菌，10100        0.025       0.025     0.05      0.025      0.025绿脓假单胞菌，32104        0.025       0.05      0.05      0.05       0.05绿脓假单胞菌，32121        0.025       0.025     0.025     0.025      0.025嗜麦芽假单胞菌，IID-1275   0.025       0.025     0.05      0.05       0.025金黄色葡萄球菌，209P     ≤0.003     ≤0.003   ≤0.003   ≤0.003    ≤0.003金黄色葡萄球菌，87037      0.05        0.05      0.10      0.10       0.25表皮葡萄球菌，56500      ≤0.003     ≤0.003     0.013     0.013      0.006化脓链球菌，G-36           0.013       0.013     0.05      0.013      0.006粪链球菌，ATCC-19433       0.025       0.025     0.05      0.05       0.025

Claims (7)

1.一种以式(I)表示的N₁-(卤代环丙基)取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐：其中X¹代表卤原子或氢原子；X²代表卤原子；R¹代表氢原子；羟基；巯基；卤代甲基；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；或可能具有一个以上取代基的氨基，所述取代基选自甲酰基，具有1-6个碳原子的烷基和具有2-5个碳原子的酰基，并且当取代基是彼此相同或不同的烷基时，所述氨基可能是二烷基取代的；R²是以式(II)表示的基团：

其中R³和R⁴独立地代表氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，m

是整数1或2；A代表氮原子或式(III)的部分结构：

其中X³代表氢原子；卤原子；氰基；具有1-6个碳原子的烷基；卤代甲基；具有1-6个碳原子的烷氧基；卤代甲氧基；氨基或具有一个取代基的氨基，所述取代基选自甲酰基，具有1-6个碳原

子的烷基和具有2-5个碳原子的酰基，条件是当取代基是彼此相同

或不同的烷基时，所述氨基可能是二烷基取代的；R代表氢原子，苯基，乙酸基甲基，新戊酰氧甲基，乙氧羰基，胆碱基，二甲基氨基乙基，5-二氢化茚基，2-苯并[c]呋喃酮炔基(phthalidynyl)，5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，3-乙酸基-2-氧代丁基，具有1-6个碳原子的烷基，具有2-7个碳原子的烷氧甲基或由有1-6个碳原子的亚烷基和苯基组成的苯基烷基。

2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述式(I)中的卤代环丙基是1，2-顺式-2-卤代环丙基。

3.权利要求2的化合物或其盐，其中式(I)中的R2是立体化学单一取代基团。

4.权利要求1、2或3的化合物或其盐，其中所述式(I)中的卤代环丙基是立体化学单一取代基团。

5.权利要求4的化合物或其盐，其中所述卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基。

6.权利要求5的化合物或其盐，其中X2是氟原子。

7.一种抗菌组合物，它含有作为活性成分的式(I)化合物或其盐，以及药剂学可接受的载体。