CN118026793A - 一种光学纯α-芳基手性胺化合物的制备方法及其应用 - Google Patents

一种光学纯α-芳基手性胺化合物的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种光学纯α‑芳基手性胺化合物的制备方法及其应用，所述制备方法包括以下步骤：式A所示化合物在催化剂和氢源的存在下，发生不对称还原反应，生成式B所示化合物。该方法具有原料试剂廉价易得，路线简单，反应条件温和，操作及设备简单等优点，能一步制备光学纯的手性胺产品，避免使用昂贵的手性辅基、高安全性能的耐压设备和易燃易爆的氢气等优点。此外，该方法还特别适用于抗肿瘤药洛普替尼关键中间体的制备。

Description

一种光学纯α-芳基手性胺化合物的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种光学纯α-芳基手性胺化合物的制备方法及其应用。
背景技术
α-芳基手性胺类化合物是重要医药中间体。洛普替尼(Repotrectinib)是一种抑制ROS1(肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶)、TRK(原肌球蛋白受体激酶)和ALK(间变性淋巴瘤激酶)活性的广谱新一代TRKI(原肌球蛋白受体激酶抑制剂)，目前处于临床三期。
洛普替尼能够克服多种对其他TRKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK(神经营养受体酪氨酸激酶)基因融合的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。2020年12月，美国食品及药物管理局授予洛普替尼治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌的“突破性疗法”称号。2022年，洛普替尼获得中国国家药监局药品审评中心授予两项突破性治疗认定，用于未接受过ROS1-TKI治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者，以及既往接受过ROS1-TKI治疗并且未接受化疗或免疫治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者。
光学纯的手性胺类化合物1是制备洛普替尼的关键中间体，目前该中间体的制备方法仅有如下三种：
(1)专利申请号：CN 108026109 A。
从商业可得的醛出发，通过三步得到手性胺1的盐酸盐。该路线使用了化学计量且昂贵的手性辅基(R)-叔丁基亚磺酰胺，且格式试剂加成一步立体化学控制不佳，通过柱色谱纯化仅能拿到58％的收率。整体路线长，收率低，且生产成本高，产生废料多。
(2)专利申请号：WO 2019/201282 Al；PCT/CN2019/083086。
从商业可得的酮出发经过四步得到手性胺1，该路线使用了化学计量且昂贵的手性辅基(S)-叔丁基亚磺酰胺、低温下缓慢滴加三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液和腐蚀性的三溴化硼试剂，反应操作和后处理比较繁琐。整体路线长，收率低，且生产成本高，产生废料多。
(3)专利申请号：CN 114349648 A。
由申请人团队开发的第一代合成方法，从商业可得的酮出发，通过钌催化不对称还原胺化可以快速构建目标中间体1，然而该反应需要使用高压氢化釜以及高压氢气，且在惰性气体手套箱中投料，对设备要求较高。由于氢气具有易燃易爆性，放大量生产时会产生安全风险。并且该反应放大到克级规模时，反应的效率会有所下降，反应时间需要延长且收率、对映选择性控制会有所降低。
综上所述，现有α-芳基手性胺类化合物的制备具有整体路线长、收率低、生产成本高、产生废料多等缺点，或者存在使用易燃易爆气体、对设备要求高等不足之处。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物的制备方法及其应用。具有反应条件温和、操作简单、绿色高效且成本低的优点。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：式A所示化合物在催化剂和氢源的存在下，发生不对称还原反应，生成式B所示化合物：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)直链或支链烷基、C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)烷氧基或苄氧基中的任意一种；
R5选自C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基、取代或未取代的C4-C12(例如可以是C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)杂芳基、取代或未取代的C7-C12(例如可以是C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基烷基中的任意一种；
所述催化剂选自如下式1所示的配合物或其对映异构体、如下式2所示配合物或其对映异构体：
其中，M各自独立地选自钌、铑或铱中的任意一种(此处“各自独立地”指的是式1和式2中M各自独立)；
R6各自独立地选自C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)直链或支链烷基、三氟甲基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基中的任意一种(此处“各自独立地”指的是式1和式2中R6各自独立)；
R7、R8各自独立地选自取代或未取代的苯基，或者，R7与R8为链烷基且二者相连形成5、6或7元碳环；
L1各自独立地选自取代或未取代的η6-苯配位基、取代或未取代的η5-茂配位基中的任意一种；
X1选自-CH2CH2-、-CH2OCH2-、取代或未取代的苯-1,2-基中的任意一种；
X2各自独立地选自Cl、Br、I、BF4、OTf、PF6、SbF6或H中的任意一种；
所述氢源选自甲酸和/或甲酸铵。
本发明从易制备的式A所示NH亚胺出发，以廉价的氢源做还原剂，通过式1或式2所示催化剂催化的不对称转移氢化方法，一步高效构建式B所示的手性伯胺，该类产物是制备三期临床抗癌药物洛普替尼等活性化合物的关键中间体。已有报道合成该类手性伯胺的方法路线长、成本高，或者需要使用易燃易爆的氢气，该发明与已有报道相比，能够大大缩短工艺流程，降低设备门槛，降低保护基操作带来的生产成本和环境污染，提高关键中间体的收率，能实现十克级制备，易于产业化应用。
在本发明中，所述C6-C12芳基、C4-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基、苯基或萘基的取代基各自独立地选自硝基、卤素、C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)直链或支链烷基、C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)烷氧基或卤素取代的C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)烷基中的任意一种或至少两种的组合。C6-C12芳基、C4-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基、苯基或萘基可以具有一个以上(一个或多个)取代基。
优选地，所述η6-苯配位基或η5-茂配位基的取代基各自独立地选自C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)直链或支链烷基。
优选地，所述苯-1,2-基的取代基选自C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)直链或支链烷基、C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)烷氧基或卤素中的任意一种或至少两种的组合。苯-1,2-基可以具有一个以上(一个或多个)取代基。
所述R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、甲氧基、苄氧基、氟、氯或溴中的任意一种。
在本发明中，所述R5选自C1-C10(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等)直链或支链烷基、苯基或苄基中的任意一种。
优选地，所述R6各自独立地选自C1-C4(例如可以是C1、C2、C3、C4等)烷基、三氟甲基、未取代或Ra取代的苯基，所述Ra选自甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，R7、R8各自独立地选自苯基，或者，R7与R8为链烷基且二者相连形成5、6或7元碳环。
优选地，所述L1各自独立地选自未取代或Rb取代的η6-苯配位基、非X1取代位置均被甲基取代的η5-茂配位基中的任意一种；所述Rb选自甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基或甲氧基中的任意一种或至少两种的组合。η6-苯配位基可以具有一个以上(一个或多个)取代基。
优选地，所述X1选自-CH2CH2-、-CH2OCH2-、未取代或Rc取代的苯-1,2-基中的任意一种；所述Rc选自甲基、甲氧基或卤素中的任意一种或至少两种的组合。苯-1,2-基可以具有一个以上(一个或多个)取代基。
在本发明中，所述R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基或苄基中的任意一种。
优选地，所述R6各自独立地选自甲基、三氟甲基、对甲苯基、2,3,4-三异丙基苯基或对三氟甲苯基中的任意一种。
优选地，所述η6-苯配位基选自苯基、具有1个或2个独立选自甲基或甲氧基的取代基取代的苯基中的任意一种。
在本发明中，所述催化剂选自式1所示的配合物或其对映异构体；
其中，M选自钌；
L1选自η6-苯配位基，所述η6-苯配位基选自苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、间二甲基苯基、间甲氧基苯基、间二甲氧基苯基、邻甲基苯基或邻二甲基苯基中的任意一种；
X1选自-CH2CH2-、-CH2OCH2-或苯-1,2-基；
或者，所述催化剂选自式1所示的配合物或其对映异构体、式2所示配合物或其对映异构体；
其中，M各自独立地选自铑或铱；
L1各自独立地选自非X1取代位置均被甲基取代的η5-茂配位基；
X1选自苯-1,2-基、4-甲氧基苯-1,2-基、5-甲氧基苯-1,2-基、4-甲基苯-1,2-基或5-甲基苯-1,2-基中的任意一种。
在本发明中，所述催化剂选自如下cat-1～cat-13所示的配合物，或者如下cat-1～cat-13所示配合物的对映异构体：
在本发明中Ts或Ms中的结构如下所示：
在本发明中，所述式A所示化合物与氢源的摩尔比为1:(2-10)(其中，“2-10”可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10等)。
优选地，所述式A所示化合物与催化剂的摩尔比为1:(0.0005-0.01)(其中，“0.0005-0.01”可以是0.0005、0.001、0.003、0.006、0.009、0.01等)，优选为1:(0.001-0.01)(其中，“0.001-0.01”可以是0.001、0.005、0.01等)。
在本发明中，所述不对称还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂或酯类溶剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙腈中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述不对称还原反应的温度为40-100℃(例如可以是40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃等)，优选为60-80℃(例如可以是60℃、70℃、80℃等)。
优选地，所述不对称还原反应的时间为6-72h(例如可以是6h、12h、36h、48h、60h、72h等)，优选为12-24h(例如可以是12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h等)。
在本发明中，所述式A所示化合物由如下式C所示化合物在氨气甲醇溶液中反应制备得到：
在本发明中，制备式A所示化合物的反应在常温下进行，氨气甲醇溶液中氨气的摩尔浓度为1-7mol/L(例如可以是1mol/L、2mol/L、4mol/L、7mol/L等)。
本发明中，使用不同构型(R,R或S,S构型)的手性金属络合物作为催化剂，可以分别得到不同绝对构型的α-芳基手性胺类化合物。
第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述的制备方法在制备洛普替尼(Repotrectinib)中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种新的α-芳基手性胺类化合物的制备方法，该方法原料试剂廉价易得，路线简单，反应条件温和，操作简单，无需无水无氧操作，反应设备简单，能一步制备光学纯的手性胺产品，避免使用昂贵的手性辅基、高安全性能的耐压设备和易燃易爆的氢气等，合成路线中没有涉及剧毒化学品，对环境相对友好且绿色环保。
(2)本发明提供的制备方法，产物的收率及纯度高，能大幅度提高整体收率、降低成本和减少环境污染，并提高生产安全性，特别适用于洛普替尼关键中间体((R)-2-(1-胺乙基)-4-氟苯酚)的制备，有望成为合成该中间体的最高效、绿色的新工艺。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
定义
为便于对本发明的理解，除非另外说明的，对本文使用的一些术语、缩写或其它缩略语定义如下。
如本文使用的描述化合物或化学部分“独立地为”应当理解为该术语前所限定的多个化合物或化学部分均应当相互无干扰地、等同地享有其后提供的选择范围，而不应当理解为是对各个基团之间的任何空间连接关系的限定；关于空间连接关系在本文中通过“相互独立”、“相连”等术语表示；应当予以区别；并且，在本发明中，“独立地为”与“各自独立地为”、“各自独立选自”具有基本相同的含义。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键/>
术语“烷基”表示饱和的链烷基或环烷基。
术语“链烷基”表示饱和的直链烷基或支链烷基，例如可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、特丁氧基等。
术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
术语“芳基”表示具有芳香性的碳环体系，所述芳基指含有芳香性的单环、双环和三环的碳环体系，例如可以是苯基、萘基和蒽基等。
制备例1
本制备例提供一种化合物A1的制备方法，包括以下步骤：
500mL反应瓶中加入5-氟-2-羟基苯乙酮(649.3mmol，100g)以及7M氨气甲醇溶液185.5毫升，室温下搅拌2小时，有大量黄色固体沉淀，停止反应，将反应液抽滤，固体用50毫升正己烷洗涤，将所得黄色固体进行干燥。此外，将滤液旋干，所得固体在二氯甲烷和正己烷中进行重结晶，析出部分黄色固体。将所有黄色固体搜集，得到94克化合物A-1，收率94％。
A-1:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.78(s,1H),9.34(s,1H),7.17(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),7.07(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),6.92(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),2.46(s,3H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.5,159.4,154.5(d,J＝235.1Hz),120.5(d,J＝23.3Hz),119.3(d,J＝7.6Hz),118.3(d,J＝7.2Hz),114.2(d,J＝23.7Hz),26.2ppm.
制备例2
本制备例提供一种化合物A2的制备方法，反应式如下所示：
制备方法同制备例1中A-1的合成；
A-2:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.01(s,1H),9.50(s,1H),7.22(dd,J＝9.7,3.1Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.93(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),2.77(q,J＝7.4Hz,2H),1.26(td,J＝7.3,1.0Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.2(d,J＝2.9Hz),159.4,154.6(d,J＝234.9Hz),120.2(d,J＝23.4Hz),119.4(d,J＝7.4Hz),118.1(d,J＝6.3Hz),113.3(d,J＝23.6Hz),29.0,9.0ppm.
制备例3
本制备例提供一种化合物A3，反应式如下所示：
制备方法同制备例1中A-1的合成；
A-3:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.05(s,1H),9.39(s,1H),7.21(dd,J＝9.7,3.1Hz,1H),7.06(ddd,J＝9.0,7.9,3.1Hz,1H),6.93(dd,J＝9.1,4.9Hz,1H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),1.71(h,J＝7.4Hz,2H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.6(d,J＝3.0Hz),159.7,154.5(d,J＝234.8Hz),120.3(d,J＝23.1Hz),119.5(d,J＝7.4Hz),117.9(d,J＝7.1Hz),113.6(d,J＝23.5Hz),38.7,19.0,13.6ppm.
制备例4
本制备例提供一种化合物A4，反应式如下所示：
制备方法同制备例1中A-1的合成；
A-4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.84(s,1H),9.21(s,1H),7.48–7.30(m,4H),7.22–7.16(m,2H),7.09(tt,J＝7.0,3.9Hz,1H),6.95(ddd,J＝9.0,5.0,3.4Hz,1H),4.07(s,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.3,159.1,154.6(d,J＝235.3Hz),132.7,130.4,129.4,128.1,120.4(d,J＝23.4Hz),119.4(d,J＝7.7Hz),118.2(d,J＝7.1Hz),113.3(d,J＝23.6Hz),42.5ppm.
制备例5
本制备例提供一种化合物A5，反应式如下所示：
制备方法同制备例1中A-1的合成；
A-5:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.94(br,s,1H),9.46(s,1H),7.58–7.46(m,3H),7.42–7.37(m,2H),7.09(ddd,J＝10.8,7.9,3.1Hz,1H),7.00(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H),6.90(dd,J＝9.6,3.1Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.6,159.6,154.4(d,J＝235.8Hz),138.6,130.2,128.9,127.1,120.7(d,J＝23.0Hz),119.3(d,J＝7.8Hz),118.1(d,J＝7.3Hz),117.1(d,J＝24.2Hz)ppm.
制备例6
本制备例提供一种化合物A6，反应式如下所示：
制备方法同制备例1中A-1的合成；
A-6:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.15(s,1H),9.20(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.5,7.2,1.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.81(ddd,J＝8.0,7.2,1.2Hz,1H),2.49(s,3H).
制备例7
本制备例提供一种化合物A7，反应式如下所示：
制备方法同制备例1中A-1的合成；
A-7:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.47(s,1H),9.25(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.30(ddd,J＝8.5,7.2,1.8Hz,1H),6.95(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.76(ddd,J＝8.0,7.2,1.2Hz,1H),2.70(t,J＝7,4Hz,2H),1.52-1.65(m,2H),1.30-1.40(m,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).
制备例8
本制备例提供一种化合物A8，反应式如下所示：
制备方法同制备例1中A-1的合成；
A-8:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.65(s,1H),9.34(s,1H),7,59(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.5,7.1,1.7Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),6.82(ddd,J＝8.1,7.1,1.3Hz,1H),3.39(heptet,J＝6,8Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).
制备例9
本制备例提供一种化合物A9，反应式如下所示：
制备方法同制备例1中A-1的合成；
A-9:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.91(s,1H),9.17(s,1H),7.25(d,J＝2.1,Hz,1H),7.10(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.86(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.26(s,3H).
制备例10
本制备例提供一种化合物A10，反应式如下所示：
制备方法同制备例1中A-1的合成；
A-10:1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ15.92(s,1H),9.85(s,1H),7.58(dd,J＝8.9,7.4Hz,1H),6.38(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.35(ddd,J＝11.2,8.9,2.6Hz,1H),2.55(s,3H).
实施例1
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B1的制备方法，包括以下步骤：
在反应器中分别加入化合物A-1(1mmol，153mg)，金属催化剂cat-1(0.001mmol)、甲酸铵(2.2mmol，139mg)和二氯甲烷(2mL)。将反应器放在70℃的油浴中搅拌反应24h。将反应器冷却，加入约5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，将反应液全部转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干溶剂，得粗产品。所得粗品用5mL二氯甲烷溶解在烧杯中，加入1M盐酸水溶液2mL，室温搅拌半个小时后，全部转移至分液漏斗中分离出水相，并用蒸馏水洗涤两遍有机相，合并所有水相转移至烧杯中，边搅拌边滴加饱和碳酸钠水溶液，直至体系不再产生明显的气泡为止。随后水相全部转移至分液漏斗中，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、抽滤、除掉溶剂，最终得到白色固体B-1。B-1经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值。
B-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),6.68(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.26(q,J＝6.6Hz,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.0(d,J＝236.1Hz),153.5,128.9(d,J＝6.5Hz),117.7(d,J＝7.7Hz),114.6(d,J＝22.5Hz),113.5(d,J＝23.3Hz),51.4,23.6.
产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，拆分条件：DaicelChiralpak OD-3,Hexane:i-PrOH＝95:5,v＝1.0mL/min,T＝25℃,UV 210nm,t(major)＝12.18min,t(minor)＝18.04min。
实施例2
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B2的制备方法，包括以下步骤：
在反应管中分别加入A-2(167.2mg，1mmol)、金属催化剂cat-1(1.2mg，0.002mmol)、甲酸铵(138.7mg，2.2mmol)和二氯甲烷(2mL)。将反应管放在70℃的油浴中搅拌反应24h。将反应管冷却，加入约5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，将反应液全部转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干溶剂，得粗产品。所得粗品用5mL二氯甲烷溶解在烧杯中，加入1M盐酸水溶液2mL，室温搅拌半个小时后，全部转移至分液漏斗中分离出水相，并用蒸馏水洗涤两遍有机相，合并所有水相转移至烧杯中，边搅拌边滴加饱和碳酸钠水溶液，直至体系不再产生明显的气泡为止。随后水相全部转移至分液漏斗中，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、抽滤、除掉溶剂，最终得到淡黄色固体B-2 160.7mg，95％收率。B-2产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值为99％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85–6.80(m,1H),6.76–6.72(m,1H),6.64(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),3.95(t,J＝7.0Hz,1H),1.87–1.68(m,2H),0.92(t,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.8(d,J＝235.8Hz),153.6(d,J＝1.9Hz),127.7(d,J＝6.5Hz),117.7(d,J＝7.7Hz),114.7(d,J＝1.6Hz),114.4(d,J＝1.4Hz,1H),58.0,29.5,10.7.
产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值,拆分条件：DaicelChiralpak OD-3,Hexane:i-PrOH＝95:5,v＝1.0mL/min,T＝25℃,UV 210nm,t(major)＝11.64min,t(minor)＝17.27min,99％ee.
实施例3
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B3的制备方法，包括以下步骤：
在反应管中分别加入A-3(181.2mg，1mmol)、金属催化剂cat-1(1.2mg，0.002mmol)、甲酸铵(138.7mg，2.2mmol)和二氯甲烷(2mL)。将反应管放在70℃的油浴中搅拌反应24h。将反应管冷却，加入约5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，将反应液全部转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干溶剂，得粗产品。所得粗品用5mL二氯甲烷溶解在烧杯中，加入1M盐酸水溶液2mL室温搅拌半个小时后全部转移至分液漏斗中分离出水相，并用蒸馏水洗涤两遍有机相，合并所有水相转移至烧杯中，边搅拌边滴加饱和碳酸钠水溶液，直至体系不再产生明显的气泡为止。随后水相全部转移至分液漏斗中，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、抽滤、除掉溶剂，最终得到淡黄色固体B-3 172.2mg，94％收率。B-3产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值为99％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85–6.80(m,1H),6.76–6.72(m,1H),6.64(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),δ4.05(t,J＝7.1Hz,1H),1.90–1.53(m,2H),1.54–1.14(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.8(d,J＝236.1Hz),153.5(d,J＝2.0Hz),128.0(d,J＝6.5Hz),117.8(d,J＝7.7Hz),114.6(d,J＝12.5Hz),114.3(d,J＝13.2Hz),56.3,38.7,19.4,13.9.
产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值,拆分条件：DaicelChiralpak OD-3,Hexane:i-PrOH＝95:5,v＝1.0mL/min,T＝25℃,UV 210nm,t(major)＝9.89min,t(minor)＝16.48min,99％ee.
实施例4
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B4的制备方法，包括以下步骤：
在反应管中分别加入A-4(229.2mg，1mmol)、金属催化剂cat-1(1.2mg，0.002mmol)、甲酸铵(138.7mg，2.2mmol)和二氯甲烷(2mL)。将反应管放在70℃的油浴中搅拌反应24h。将反应管冷却，加入约5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，将反应液全部转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干溶剂，得粗产品。所得粗品用5mL二氯甲烷溶解在烧杯中，加入1M盐酸水溶液2mL室温搅拌半个小时后全部转移至分液漏斗中分离出水相，并用蒸馏水洗涤两遍有机相，合并所有水相转移至烧杯中，边搅拌边滴加饱和碳酸钠水溶液，直至体系不再产生明显的气泡为止。随后水相全部转移至分液漏斗中，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、除掉溶剂，最终得到淡黄色固体B-4 150.3mg，65％收率。B-4产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值为82％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.32(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.20(d,J＝7.0Hz,2H),6.87–6.82(m,1H),6.80–6.76(m,1H),6.65(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.24(dd,J＝10.1,4.7Hz,1H),3.07(dd,J＝13.6,4.7Hz,1H),2.92(dd,J＝13.6,10.2Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.0(d,J＝236.4Hz),153.6(d,J＝1.6Hz),137.6,129.3,128.9,127.6(d,J＝6.5Hz),127.1,117.9(d,J＝7.7Hz),114.9(d,J＝22.5Hz),114.1(d,J＝23.3Hz),57.7,43.0.
产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值,拆分条件：DaicelChiralpak OD-3,Hexane:i-PrOH＝80:20,v＝0.9mL/min,T＝25℃,UV 273nm,t(major)＝12.25min,t(minor)＝8.57min,82％ee.
实施例5
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B5的制备方法，包括以下步骤：
在反应管中分别加入A-5(215.2mg，1mmol)、金属催化剂cat-1(1.2mg，0.002mmol)、甲酸铵(138.7mg，2.2mmol)和二氯甲烷(2mL)。将反应管放在70℃的油浴中搅拌反应24h。将反应管冷却，加入约5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，将反应液全部转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干溶剂，得粗产品。所得粗品用5mL二氯甲烷溶解在烧杯中，加入1M盐酸水溶液2mL室温搅拌半个小时后全部转移至分液漏斗中分离出水相，并用蒸馏水洗涤两遍有机相，合并所有水相转移至烧杯中，边搅拌边滴加饱和碳酸钠水溶液，直至体系不再产生明显的气泡为止。随后水相全部转移至分液漏斗中，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、除掉溶剂，最终得到淡黄色固体B-5 43.4mg，20％收率。B-5产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值为75％ee。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40–7.30(m,5H),6.87–6.79(m,2H),6.47(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),5.25(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.9(d,J＝236.3Hz),153.8(d,J＝1.9Hz,),142.6,129.1,128.1,127.2(d,J＝6.5Hz),126.9,118.0(d,J＝7.7Hz),115.3(d,J＝1.4Hz),114.9(d,J＝23.6Hz),59.7.
产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值,拆分条件：DaicelChiralpak OD-3,Hexane:i-PrOH＝70:30,v＝1.0mL/min,T＝25℃,UV 273nm,t(major)＝18.31min,t(minor)＝9.63min,75％ee.
实施例6
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B6的制备方法，制备方法同实施例1，反应式如下所示：
B-6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16–7.12(m,1H),6.96(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.83(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.79–6.75(m,1H),4.32(q,J＝6.8Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.6,128.5,128.1,127.2,119.0,117.2,51.7,23.9.
产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，拆分条件：DaicelChiralcel OD-3Column(hexane:isopropanol＝97:3,flow rate＝1.0mL/min,T＝25℃,UVdetection atλ＝220nm),tR1＝48.4min(major).(98％收率，>99％ee)。
实施例7
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B7的制备方法，制备方法同实施例1，反应式如下所示：
B-7：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.90(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(t,J＝7.8Hz,1H),4.06(t,J＝7.2Hz,1H),1.80–1.75(m,1H),1.73–1.65(m,1H),1.33–1.30(m,3H),1.25–1.17(m,1H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.6,128.4,128.2,127.1,118.8,117.2,56.8,36.4,28.5,22.6,14.0.
拆分条件：Daicel Chiralcel OD-3Column(hexane:isopropanol＝85:15,flowrate＝0.9mL/min,T＝25℃,UV detection atλ＝210nm),tR1＝8.16min(major),tR2＝9.85min(minor).(97％收率，99％ee)。
实施例8
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B8的制备方法，制备方法同实施例1，反应式如下所示：
B-8：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15–7.11(m,1H),6.89(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.82(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.75(td,J＝7.2,1.2Hz,1H),3.80(d,J＝7.2Hz,1H),2.09–2.01(m,1H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.8,129.3,128.4,125.8,118.5,117.2,63.0,33.3,19.8,19.0.
拆分条件：Daicel Chiralcel OD-3Column(hexane:isopropanol＝80:20,flowrate＝0.9mL/min,T＝25℃,UV detection atλ＝210nm),tR1＝8.00min(major).(95％收率，>99％ee)。
实施例9
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B9的制备方法，制备方法同实施例1，反应式如下所示：
B-9：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),4.65(broad s,3H),4.24(q,J＝6.6Hz,1H),2.22(s,3H),1.43(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.0,129.1,128.0,127.7,117.0,51.8,24.0,20.7.
拆分条件：Daicel Chiralcel OD-3Column(hexane:isopropanol＝90:10,flowrate＝1.0mL/min,T＝25℃,UV detection atλ＝210nm),tR1＝12.89min(major),tR2＝14.57min(minor).(99％收率，99％ee)。
实施例10
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B10的制备方法，制备方法同实施例1，反应式如下所示：
B-10：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H),6.50(dd,J＝10.7,2.7Hz,1H),6.44(dt,J＝2.7,8.5Hz,1H),4.93(br,3H)4.27(q,J＝6.7Hz,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ180.7,165.2(d,J＝244.2Hz),160.2(d,J＝11.0Hz),129.7(d,J＝10.5Hz),123.5(d,J＝2.2Hz),106.4(d,J＝22.0Hz),104.6(dd,J＝23.6Hz),49.0,24.5.
拆分条件：Daicel Chiralcel OD-3Column(hexane:isopropanol＝90:10,flowrate＝1.0mL/min,T＝25℃,UV detection atλ＝210nm),tR1＝15.79min(major),tR2＝18.77min(minor).(99％收率，99％ee)。
实施例11-23
实施例11-23分别提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B1的制备方法，与实施例1的区别仅在于，分别将cat-1替换为同等摩尔量的如下cat-2～cat-14所示的配合物，其他制备方法同实施例1。
实施例24-30
实施例24-30分别提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B1的制备方法，与实施例1的区别仅在于，分别将CH2Cl2替换为同等体积的CHCl3、CH2ClCH2Cl、CH3CN、甲苯、EtOAc、2Me-THF或MeOH，其他制备方法同实施例1。
实施例31-33
实施例31-33分别提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B1的制备方法，与实施例1的区别仅在于，分别将甲酸铵替换为同等摩尔量的HCO2H/Et3N(5:2)、HCO2H或HCO2Na，其他制备方法同实施例1。
实施例34(10g级规模实验)
本实施例提供一种光学纯α-芳基手性胺化合物B1的制备方法，包括以下步骤：
在反应器中分别加入A-1(10g,65.3mmol)、金属催化剂cat-1(40.1mg,0.065mmol)、甲酸铵(6.6g,104.5mmol)和二氯甲烷(100mL)。将反应器在70℃下反应48h。将反应器冷却，加入约100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，将反应液全部转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋干溶剂，得粗产品。所得粗品用50mL二氯甲烷溶解在烧杯中，加入1M盐酸水溶液200mL，室温搅拌半个小时后，反应液全部转移至分液漏斗中并分离出水相，用蒸馏水洗涤两遍有机相，合并所有水相转移至烧杯中，边搅拌边滴加饱和碳酸钠水溶液，直至体系不再产生明显的气泡为止。随后水相全部转移至分液漏斗中，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、除掉溶剂，粗产品在二氯甲烷中重结晶，最终得到白色固体1 8.4g，83％收率。产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值为99％ee。
测试例
测试样本：实施例1、11-34提供的光学纯α-芳基手性胺化合物B1的制备方法。
产物经乙酰化保护后用HPLC测得对映异构体过量值，拆分条件：DaicelChiralpak OD-3,Hexane:i-PrOH＝95:5,v＝1.0mL/min,T＝25℃,UV 210nm,t(major)＝12.18min,t(minor)＝18.04min。
化合物B1的收率及其ee值统计结果如下表1所示：
表1
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通过实施例1、实施例11-23的对比可知，催化剂的选择会影响反应的收率和反应产物的ee值。
通过实施例1、实施例24-30的对比可知，溶剂的选择会影响反应的收率和反应产物的ee值。
通过实施例1、实施例31-33的对比可知，氢源的选择会影响反应的收率和反应产物的ee值。
通过实施例34可知，本发明提供的方法可应用于放大生产。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种光学纯α-芳基手性胺化合物的制备方法及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种光学纯α-芳基手性胺化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：式A所示化合物在催化剂和氢源的存在下，发生不对称还原反应，生成式B所示化合物：
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、卤素、C1-C10直链或支链烷基、C1-C10烷氧基或苄氧基中的任意一种；
R5选自C1-C10直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C4-C12杂芳基、取代或未取代的C7-C12芳基烷基中的任意一种；
所述催化剂选自如下式1所示的配合物或其对映异构体、如下式2所示配合物或其对映异构体：
其中，M各自独立地选自钌、铑或铱中的任意一种；
R6各自独立地选自C1-C10直链或支链烷基、三氟甲基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基中的任意一种；
R7、R8各自独立地选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基，或者，R7与R8为链烷基且二者相连形成5、6或7元碳环；
L1各自独立地选自取代或未取代的η6-苯配位基、取代或未取代的η5-茂配位基中的任意一种；
X1选自-CH2CH2-、-CH2OCH2-、取代或未取代的苯-1,2-基中的任意一种；
X2各自独立地选自Cl、Br、I、BF4、OTf、PF6、SbF6或H中的任意一种；
所述氢源选自甲酸和/或甲酸铵。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C6-C12芳基、C4-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基、苯基或萘基的取代基各自独立地选自硝基、卤素、C1-C10直链或支链烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的C1-C10烷基中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述η6-苯配位基或η5-茂配位基的取代基各自独立地选自C1-C10直链或支链烷基；
优选地，所述苯-1,2-基的取代基选自C1-C10直链或支链烷基、C1-C10烷氧基或卤素中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、甲氧基、苄氧基、氟、氯或溴中的任意一种；
优选地，所述R5选自C1-C10直链或支链烷基、苯基或苄基中的任意一种；
优选地，所述R6各自独立地选自C1-C4烷基、三氟甲基、未取代或Ra取代的苯基，所述Ra选自甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，R7、R8各自独立地选自苯基，或者，R7与R8为链烷基且二者相连形成5、6或7元碳环；
优选地，所述L1各自独立地选自未取代或Rb取代的η6-苯配位基、非X1取代位置均被甲基取代的η5-茂配位基中的任意一种；所述Rb选自甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基或甲氧基中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述X1选自-CH2CH2-、-CH2OCH2-、未取代或Rc取代的苯-1,2-基中的任意一种；所述Rc选自甲基、甲氧基或卤素中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基或苄基中的任意一种；
优选地，所述R6各自独立地选自甲基、三氟甲基、对甲苯基、2,3,4-三异丙基苯基或对三氟甲苯基中的任意一种；
优选地，所述η6-苯配位基选自苯基、具有1个或2个独立选自甲基或甲氧基的取代基取代的苯基中的任意一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自式1所示的配合物或其对映异构体；
其中，M选自钌；
L1选自η6-苯配位基，所述η6-苯配位基选自苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、间二甲基苯基、间甲氧基苯基、间二甲氧基苯基、邻甲基苯基或邻二甲基苯基中的任意一种；
X1选自-CH2CH2-、-CH2OCH2-或苯-1,2-基；
或者，所述催化剂选自式1所示的配合物或其对映异构体、式2所示配合物或其对映异构体；
其中，M各自独立地选自铑或铱；
L1各自独立地选自非X1取代位置均被甲基取代的η5-茂配位基；
X1选自苯-1,2-基、4-甲氧基苯-1,2-基、5-甲氧基苯-1,2-基、4-甲基苯-1,2-基或5-甲基苯-1,2-基中的任意一种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自如下cat-1～cat-13所示的配合物，或者如下cat-1～cat-13所示配合物的对映异构体：
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式A所示化合物与氢源的摩尔比为1:(2-10)；
优选地，所述式A所示化合物与催化剂的摩尔比为1:(0.0005-0.01)，优选为1:(0.001-0.01)。
8.根据权利要求1-7任一种所述的制备方法，其特征在于，所述不对称还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂或酯类溶剂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙腈中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为二氯甲烷。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述不对称还原反应的温度为40-100℃，优选为60-80℃；
优选地，所述不对称还原反应的时间为6-72h，优选为12-24h；
优选地，所述式A所示化合物由如下式C所示化合物在氨气甲醇溶液中反应制备得到：
其中，R1、R2、R3、R4、R5的限定范围与权利要求1-4任一项保持一致。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法在制备洛普替尼中的应用。
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