CN118019459A - 使用的组合物 - Google Patents
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Abstract
儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少一种选自以下的营养素：ALA、DHA、EPA、2'FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3。所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物被调制用于或调整用于经由剖腹产出生的母乳喂养的儿童和/或强化已经由剖腹产分娩的妇女的母乳。所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物有益于向经由剖腹产出生的儿童提供适当营养并促进相关的健康益处。
Description
技术领域
本发明涉及一种补充剂或人乳强化剂组合物。具体地讲，本发明涉及专门调制用于经由剖腹产出生的儿童的补充剂和/或人乳强化剂组合物。本发明还涉及所述补充剂或乳强化剂组合物的用途。
背景技术
剖腹产的比率在世界各地都在增加，虽然国际保健界认为理想剖腹产比率在10％至15％之间，但据报道，在许多国家，今天的比率可能高于30％(Boerma T.等人，Lancet，2018年，第392卷：第10155期：第1341-1348页)。
剖腹产的原因各不相同。在许多情况下，剖腹产是医学上的指征，并且因此是拯救婴儿和/或母亲的生命所必需的，这可能是因为阴道分娩是不可能的，例如，由于正常的分娩进程失败。在其他情况下，剖腹产可以是选择性的，并且应孕妇或家庭的要求进行。
无论剖腹产的原因如何，据报道，以这种方式出生的儿童在婴儿期、儿童期和甚至晚年患有各种健康问题的风险都会增加。造成这种风险增加的原因并不清楚。然而，考虑到剖腹产的频率不断增加，需要确定可能导致这种风险的因素并加以解决。
本发明人已确定了可能导致这种风险的因素。具体地讲，本发明人已发现，由母亲对经由剖腹产(caesarean section，下文称为″C-section″)出生的儿童产生的人母乳(下文称为″HM″)中存在的几种营养素的浓度可能不同于由母亲对经由阴道分娩出生的儿童产生的HM中存在的相同营养素的浓度。更具体地讲，本发明人已发现，由母亲对经由阴道分娩出生的儿童产生的HM中存在的某些特定人乳低聚糖(下文称为″HMO″)、维生素、脂肪酸和矿物质的浓度可能高于由母亲对经由剖腹产分娩出生的儿童产生的HM中存在的相同特定HMO、维生素、油脂酸和矿物质的浓度。
因此，需要包含一种或多种营养素的儿科补充剂或乳强化剂，其可用于强化通过剖腹产分娩的母亲产生的HM，以及优化经由剖腹产分娩的儿童对一种或多种营养素(诸如HMO、维生素、脂肪酸和矿物质)的摄取。
发明内容
本发明人令人惊讶地发现，由母亲对通过阴道分娩出生的儿童产生的HM中某些特定营养素的浓度可高于由母亲对通过剖腹产出生的儿童产生的HM中存在的相同营养素的浓度。这些化合物在婴儿期的最佳摄取被认为是确保最佳健康和发育所必需的。提供被观察到经由剖腹产分娩的妇女对经由剖腹产出生的儿童的HM降低的一种或多种营养素可允许将那些营养素的水平恢复到至少与由母亲对经由阴道分娩出生的儿童产生的HM中存在的相同营养素的浓度相当的水平。考虑到这些发现，本发明人已经开发了包含至少一种或多种此类营养素的儿科补充剂或人乳强化剂组合物。即，上述特定营养素是：α-亚麻酸(下文称为″ALA″)、二十二碳六烯酸(下文称为″DHA″)、二十碳五烯酸(下文称为″EPA″)、2-岩藻糖乳糖(下文称为″2′FL″)、乳碳-N-新四糖(下文称为″LNnT″)、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷，以及神经节苷脂GD3和GM3(下文分别称为″GD3″和″GM3″)。
本发明在权利要求书中进行了陈述，并且在本文所包括的具体实施方式中进行了描述。
在一个方面，本发明提供了一种儿科补充剂或人乳强化剂组合物，该儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少一种选自以下的营养素：
-α-亚麻酸(ALA)，例如每日量范围为19mg至80mg；
-二十二碳六烯酸(DHA)，例如每日量范围为13mg至25mg；
-二十碳五烯酸(EPA)，例如每日量范围为6mg至9mg；
-2-岩藻糖乳糖(2′-FL)，例如每日量范围为280mg至1050mg；
-乳糖-N-新四糖(LNnT)，例如每日量范围为30mg至50mg；
-维生素A，例如每日量范围为224μg至342μg；
-硫胺素，例如每日量范围为6.6μg至10μg；
-一磷酸硫胺素，例如每日量范围为10μg至15μg；
-维生素B2，例如每日量范围为9μg至19μg；
-维生素B6，例如每日量范围为15μg至68μg；
-维生素B9，例如每日量范围为1.1μg至9μg；
-钙，例如每日量范围为10mg至16mg；
-磷，例如每日量范围为4.5mg至14mg；
-GD3，例如每日量范围为8mg至12mg；和
-GM3，例如每日量范围为1mg至1.5mg；
或它们的任何组合。
在另一个方面，本发明还提供了如上所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于预防经由剖腹产出生的儿童的营养不足。
与那些经阴道出生的儿童相比，经由剖腹产出生的儿童免疫发育改变、过敏、特应性、气喘和肠道微生物组多样性降低的风险增加(Sandall J.等人，Lancet，2018年，第392卷第10155期：第1349-1357页)。最近的证据还表明，至少在婴儿早期，剖腹产可能与神经发育的结果相关，诸如脑发育的转变(例如，在广泛的脑区域中显著降低的白质发育和在脑默认模式网络中显著降低的功能连通性)(Deoni SC.等人，Am.J.Neuroradiol.，2019年，第40卷第1期：第169-177页)。
因此，经由剖腹产出生的儿童通常次优生长和发育的风险增加。
在另一个方面，本发明还提供了如上所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于预防经由剖腹产出生的儿童的次优生长和发育。如先前所讨论的，可能促成经由剖腹产出生的儿童的次优生长和发育的一个因素是，由母亲对经由剖腹产出生的儿童产生的HM中存在的几种营养素的浓度可能不同于由母亲对通过阴道分娩出生的儿童产生的HM中存在的相同营养素的浓度。这些营养素在儿童早期(即当儿童仍然母乳喂养时)的最优摄取被认为是确保最佳健康和发育所必需的。因此，提供递送一种或多种营养素的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可解决所述儿童的营养不足，该一种或多种营养素在由母亲对经由剖腹产出生的儿童产生的HM中降低。因此，经由剖腹产出生的所述儿童可摄取优化量的营养素，从而预防所述儿童的次优生长和发育的风险。
如上所述，本发明人已发现，某些HMO以降低的量存在于经由剖腹产分娩的妇女的HM中。
HMO总体上是HM中第三大固体成分，并且多种益处与它们的摄取相关。因此，这些化合物在儿童早期的最佳摄取被认为是确保最佳健康和发育所必需的。例如，HMO已与多种生物学功能相关，包括建立肠道微生物群，其组成已被鉴定为在经由剖腹产分娩的儿童和经阴道分娩的儿童之间不同(例如在最初六个月的生命内)。
HMO负责通过促进良好的肠细菌、增强肠屏障功能和阻断病原体来直接刺激免疫系统(Blanton等人，Science，2016年24，第352卷第6293期：第1533页；Arrieta等人，FrontImmunol.，2014年，第5卷：第427页；Cheng YJ等人，Pediatr.Neonatol.，2021年：doi.org/10.1016/j.pedneo.2020.12.013)。HMO使建立的生命早期肠道微生物群成形，并且据推测有助于适当免疫能力的发展。这在诸如在剖腹产出生时所观察到的生命早期失调微生物群的情况下特别明显(Sprenger等人，Eur.J.Nutr.2017年，第56卷第3期：第1293-1301页；Korpela等人，Sci.Rep.2018年，第8卷第1期：第13757页)。通过它们对肠和对微生物群的作用，HMO积极地影响婴儿的粘膜和全身免疫，这些作用中的许多通过与病原体或宿主细胞的碳水化合物-碳水化合物相互作用来发挥。(Donovan SM等人，Ann.Nutr.Metab.，2017年，第69卷增刊2：第42-51页)。
在另外的方面，本发明提供了如本文所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于优化经由剖腹产出生的儿童的肠道微生物群和/或预防其次优肠道微生物群。
如上所述，本发明人还发现，某些ω-3脂肪酸以降低的量存在于经由剖腹产分娩的妇女的人母乳中。
ω-3脂肪酸ALA、EPA和DHA充当一些炎症分辨化合物诸如前列腺素、白三烯和解调素的前体(Ishiara T.等人，International Immunology，2019年，第31卷第9期：第559-567页)。ALA和DHA以较低水平存在于由经由剖腹产分娩的母亲产生的HM中的观察结果表明，ALA和DHA据推测被转化为这些保护性分子，并且因此降低了HM对儿童的利用度。因此，剖腹产出生的儿童摄取提供额外的ALA、EPA和DHA(ω-3脂肪酸)的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可解决所述儿童的营养不足。因此，经由剖腹产出生的所述儿童可摄取优化量的营养素，从而预防所述儿童的炎性过程的风险。
在又一个方面，本发明提供了如本文所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于预防和/或治疗经由剖腹产出生的儿童的炎性过程。
如上所述，本发明人还发现，某些ω-3脂肪酸以降低的量存在于经由剖腹产分娩的妇女的HM中。
在ω-3脂肪酸中，ALA是必需的并且是饮食中最丰富的ω-3脂肪酸。ALA是长链ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)的前体，包括EPA(20：5n-3)、二十二碳五烯酸(DPA；22：5n-3)和DHA(22：6n-3)(Leonarda等人，Progress in Lipid Research，2004年，第43卷：第36-5页)。这些长链ω-3PUFA也可直接从食物来源诸如油鱼中食用。动物研究证明，在怀孕和哺乳期间食用缺乏ω-3脂肪酸的饮食导致后代的神经异常，例如认知和视觉功能的损伤(BrennaJ.T.等人，Maternal and Child Nutrition，2011年，第7卷增刊2：第59-79页；Lauritzen等人，Progress in Lipid Research，2001年，第40卷：第1-94页)，并且这些损伤与脑DHA含量的降低相关。因此，剖腹产出生的儿童摄取提供额外的ALA的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可解决所述儿童的营养不足。因此，经由剖腹产出生的所述儿童可摄取优化量的营养素，从而促进所述儿童的认知发育。
在又一个方面，本发明提供了如本文所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于促进通过剖腹产出生的婴儿的认知发育(Miles EA.等人，Nutrients，2017年，第9卷第7期：第784页；Hoff S.等人，Eur.J.Clin.Nutr.，2005年，第59卷：第1071-1080页)。
已经证实了ω-3PUFA的高摄取和变应性疾病发病率的增加之间的联系。因为PUFA通过膜介导的作用参与细胞信号传导、基因表达和细胞功能，所以PUFA可调节免疫细胞功能，包括炎性组分。Ecosanoid是一种由20个碳PUFA合成的促炎分子，被认为涉及变应性疾病的临床表现(Miles E.A.等人，Nutrients，2017年，第9卷第7期：第78页)。这些促炎分子与在ω-3脂肪酸途径中合成的炎症解决分子相互作用，因此产生了一种生物学上似乎合理的机制，通过该机制ω-3PUFA可保护对抗变应性致敏和表现。一些证据表明，更高的n-3PUFA摄取与变应性致敏和变应性鼻炎的风险降低相关(S.Hoff等人，Eur.J.ClinicalNutr.，2005年，第59卷：第1071-1080页)。流行病学证据表明，在怀孕期间食用鱼油降低了婴儿和儿童的变应性结果。
长期以来已知必需的维生素和矿物质在先天和适应性免疫应答中发挥作用，并且因此影响人变应性疾病的发展。已经在临床前模型中广泛研究了维生素A和D在变应性疾病发展中的作用，并显示出有希望的结果(Hufnagl K.等人，Allergo.J.Int.，2018年，第27卷第3期：第72-78页；Matheu V.等人，Nutr.Metab.，2009年，第6卷：第44页；K.等人，The American Journal ofClinical Nutrition，2009年，第90卷第6期：第1693-1698页)。此外，据报道，在4岁或之前摄取多种维生素的儿童显示出对食物过敏原的致敏风险降低，并有与变应性鼻炎相反的趋势(/>等人，the American J.Clinicl Nutr.，2009年，第90卷第6期：第1693-1698页)。
因此，剖腹产出生的儿童摄取提供额外的ALA、EPA和DHA(ω-3脂肪酸)、必需维生素和矿物质的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可解决所述儿童的营养不足。因此，经由剖腹产出生的所述儿童可摄取优化量的营养素，从而促进免疫发育，和/或减少所述儿童的变应性结果。
在又一个方面，本发明提供了如本文所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于促进经由剖腹产出生的儿童的免疫发育。
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于降低经由剖腹产出生的儿童的变应性结果。
儿科补充剂将被调制成或调整成经由剖腹产出生的母乳喂养的儿童，并且根据本发明的人乳强化剂可被调制成或调整成强化已经由剖腹产分娩的妇女的母乳。目的是确保经由剖腹产出生的儿童不会比经由阴道分娩出生的儿童获得更少的上述营养素中的一者或多者。
人乳强化剂可被专门调制成或调整成补充针对至少6月龄的儿童产生的HM，诸如6月龄的儿童、7月龄的儿童、8月龄的儿童、9月龄的儿童、10月龄的儿童、11月龄的儿童、12月龄的儿童。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂被调制用于或调整用于6月龄至24月龄的儿童，优选用于6月龄至18月龄的儿童，更优选用于6月龄至12月龄的儿童。儿童可能是经由剖腹产出生的。
人乳强化剂还可包含选自另外的维生素、另外的矿物质、蛋白质、另外的碳水化合物和益生菌的一种或多种成分。
还提供了一种用于制备被调制成或调整成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：量取适量的人乳强化剂组合物，然后将其与稀释剂和/或添加剂混合。然后该方法还可包括确定该妇女是否经由剖腹产分娩的步骤。
本文还提供了如本文所定义的人乳强化剂，其用于强化人母乳，具体地来自经由剖腹产分娩的妇女的人母乳。
如本文所定义的人乳强化剂可向儿童提供优化量的一种或多种选自以下的营养素：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3或它们的任何组合。
儿童可选自早产儿童和足月儿童。在一个实施方案中，儿童是经由剖腹产出生的儿童。
还提供了营养体系，其包含：
a.被调制成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物，和
b.人乳强化剂组合物，例如被调制成强化经由阴道分娩而分娩的妇女的母乳的人乳强化剂，
其中，被调制成强化通过剖腹产分娩的妇女的母乳的所述人乳强化剂组合物包含一种或多种选自以下的营养素：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3或它们的任何组合，其浓度高于人乳强化剂组合物中的浓度。
还提供了一种减轻经由剖腹产出生的婴儿的营养不足的方法，所述方法包括：
i)识别来自已经由剖腹产分娩的母亲的HM组成和来自已经阴道分娩的母亲的HM组成之间某些营养素的差距；
ii)提供根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂，以减轻在经由剖腹产出生的儿童中所识别的营养不足。
具体实施方式
现将通过非限制性实施例来描述本发明的各优选特征和实施方案。技术人员将理解，在不脱离所公开的本发明范围的前提下，他们可以组合本文所公开的本发明的所有特征。
定义
表述″儿科补充剂″或″儿科补充剂组合物″可互换使用，并且是指旨在为婴儿补充一般饮食的组合物。根据本发明的儿科补充剂可以不同的形式(诸如滴剂、粉末、口服溶液)提供，以添加到人母乳中或照此食用。
表述″人乳强化剂″或″人乳强化剂组合物″可互换使用。它们应被理解为包含与人母乳组合和混合使用的营养组合物。除非另外指明，否则表述″人乳强化剂组合物″明确排除提供婴儿营养的唯一或主要来源并且通常不与人乳组合及混合来补充人乳喂养的常规婴儿配方食品。
在本发明的上下文中，术语″营养不足″表示经由剖腹产出生的儿童的一种或多种营养素的总摄取低于(即降低)经由阴道分娩出生的儿童的那些营养素的总摄取，因为当与由母亲对经由阴道分娩出生的儿童产生的HM中存在的相同营养素的量相比时，由经由剖腹产分娩的妇女产生的HM中的那些一种或多种营养素的量降低。
在本发明的上下文中，表述″预防营养不足″应被理解为包括预防经由剖腹产出生的儿童的营养不足，以及降低经由剖腹产分娩的妇女的HM中营养不足的风险。
如本文所用，术语″强化剂″是指包含一种或多种对儿童营养有益的营养素的组合物。强化剂可以是适于与母乳或配方食品(例如较大儿童配方食品)混合的液体或固体营养组合物。
术语″补充剂″是指含有一种或多种旨在补充饮食的营养素的食品或组合物。补充剂可以是液体或固体(例如粉末)组合物，并且可适于母乳或配方食品，例如较大儿童配方食品。
表述″较大儿童配方食品(follow-up formula/follow-on formula)″是指从6个月起提供给儿童的营养组合物。
术语″强化(fortify/fortifying)″、″补充(supplement/supplementing)″、″补足(complement/complementing)″在本发明的上下文中可互换使用，并且应理解为完成或补充减少量的一种或多种营养素，当与由母亲对经由阴道分娩生出的婴儿产生的HM中存在的相同营养素的量相比时，观察到该减少量的一种或多种营养素在经由剖腹产分娩的母亲产生的HM中减少。
在本发明的上下文中，术语″份″或″剂量单位″表示儿科补充剂或人乳强化剂的量，其作为单独的剂量单位提供或根据儿科补充剂或人乳强化剂的包装上提供的指示在个体进食或喂养场合下被食用。
在本发明的实施方案中，人乳强化剂组合物被专门调制成或调整成强化通过剖腹产分娩的妇女的母乳。
在另一个实施方案中，儿科补充剂被专门调制用于或调整用于经由剖腹产出生的母乳喂养儿童。
如本文所用，术语″C-section″通常是指剖腹产或剖宫产。剖腹产是通过母亲腹部的切口分娩婴儿的外科手术。剖腹产可以是计划的/选择的剖腹产，或紧急剖腹产。
如本文所用，术语″婴儿″是指小于约6月龄的人类。该术语包括早产婴儿、未成熟婴儿、小于胎龄(SGA)婴儿和/或低出生体重(LBW)婴儿。
表述″早产儿童(preterm child/premature child)″可互换使用。它们应被理解为包括非足月出生的儿童。一般来讲，它们是指在妊娠/怀孕37周前存活出生的婴儿。
如本文所用，表述″小于胎龄婴儿″是指个头小于同胎龄出生的正常标准(最常被定义为体重在同胎龄的第10百分位以下)的婴儿。在一些实施方案中，SGA可能与宫内生长受限(IUGR)相关联，IUGR是指胎儿无法达到其潜在个头的症状。
如本文所用，表述″低出生体重婴儿″是指出生时体重低于2500g的婴儿。因此其涵盖：
-出生时体重为1800g至2500g的婴儿(通常称为″低出生体重″或LBW)
-出生时体重为1000g至1800g的婴儿(称为″极低出生体重″或VLBW)
-出生时体重低于1000g的婴儿(称为″超低出生体重″或ELBW)
低出生体重的婴儿或幼儿可能是或可能不是早产儿，并且类似地，胎龄偏小的婴儿或幼儿可能是或可能不是早产儿。
如本文所用，术语″儿童″是指约6个月至约7岁的人类，例如6个月至3岁的人类。优选地，术语儿童是指至少6个月的人类年龄。
如本文所用，表述″唾液酸化低聚糖″是指具有唾液酸(诸如N-乙酰神经氨酸和/或N-羟乙酰基神经氨酸)残基的低聚糖。
如本文所用，表述″N-乙酰化低聚糖″是指具有至少一个携带N-乙酰基残基的己糖的低聚糖。
如本文所用，表述″岩藻糖基化低聚糖″是指具有岩藻糖残基的低聚糖。
术语″促进(promote/promotion/promoting)″可互换使用。它们应被理解为包括对个体健康的支持或帮助，例如支持或帮助个体的发育或生长。个体可能未患疾病，但可能对不健康状况的发展敏感，例如在日后。
如本文所用，术语″治疗(treat/treating或treatment)″既可意指预防性或防止性治疗(即预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也意指治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻已确诊病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施。其可包括治疗存在染病风险或怀疑接触过疾病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。术语″治疗(treat/treating或treatment)″不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语″治疗(treat/treating或treatment)″也指在未患疾病但可能易于发展不健康状况的个体中进行的健康维持和/或促进。术语″治疗(treat/treating或treatment)″还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种预防性或治疗性措施。作为实施方案，术语″治疗″表示预防性或防止性治疗。
在本发明的上下文中，表述″优化的肠道微生物群″意指已经发展出稳定的微生物组多样性的健康肠道微生物群，即其含有许多不同类型的微生物物种(细菌或其他)，所述微生物物种具有抵抗生态应激的环境中的变化(抗性)或在应激相关的扰动后返回到平衡状态的能力(弹性)。微生物群(即微生物群落)由古菌、细菌和真核生物组成的微生物集合组成，在人类胃肠道中定植。因此，微生物群的破坏可影响微生物组并最终导致个体受损的生长或发病机制。
在本发明的上下文中，表述″在炎性过程的预防和/或治疗中″、″预防和/或治疗炎性过程″或″用于炎性过程的预防和/或治疗″可互换使用。它们应被理解为包括炎症过程的持续时间、炎症过程的严重性的降低。这些表述还包括缓解由炎性过程诱导的症状，诸如疼痛、应激、疲劳和/或减少由炎性过程引起的并发症。术语″炎性过程″可理解为当组织被细菌、创伤、毒素、热或任何其他原因损伤时可能发生的炎性反应(即炎症)。
在本发明的上下文中，表述″认知发育″应理解为包括个体(例如婴儿或儿童)如何学习思考、推理和使用语言。知识、技能、问题解决和处置的发育有助于个体思考和理解他们周围的世界。认知发育的领域有信息处理、智能、推理、语言发育和记忆。婴儿从出生起就意识到自己的周围环境，并对探索自己的环境表现出兴趣。从出生起，婴儿就开始积极学习，收集、整理和处理来自周围环境的信息，利用这些数据来发展感知和思维技能。
在本发明的上下文中，如本文所用的表述″免疫发育″是指免疫系统通过对抗原刺激进行应答而适应的发育，其从出生时开始并持续一生。婴儿和儿童的免疫正在发育，并仍有待成熟。
在本发明的上下文中，术语″变应性″包括食物过敏、特应性皮炎、变应性哮喘和/或变应性鼻炎。例如，变应性是食物过敏。
儿科补充剂或人母乳强化剂组合物
在本发明的第一个方面，提供了一种儿科补充剂或人乳强化剂组合物，该儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少一种选自以下的营养素：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3或它们的任何组合。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物被调制成或调整成补充或强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳。如果本文所公开的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少一种选自如本文所述的ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3的营养素，则可认为其被专门调制用于或调整用于经由剖腹产出生的母乳喂养的儿童，或被专门调制成或调整成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳。所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物可例如包含选自ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3的至少一种营养素，其量足以解决与经阴道分娩的母亲相比，经由剖腹产分娩的母亲的人母乳中这种至少一种营养素的缺乏。足量的营养素可例如为等于或大于经由阴道分娩出生的儿童将接收的量的量，或可例如是等于或高于通过阴道分娩而分娩的妇女和经由剖腹产分娩而分娩的妇女产生的人乳中浓度(例如，平均值)存在的差值的任何量。所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以是分娩模式专门儿科补充剂或人乳强化剂。例如，所述儿科补充剂可出售用于经由剖腹产出生的儿童。所述儿科补充剂可销售作为用于补充经由剖腹产出生的儿童的一般饮食。例如，所述人乳强化剂可专门出售用于经由剖腹产分娩的妇女。所述人乳强化剂可销售作为用于强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳。
在本发明的一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人母乳强化剂组合物包含至少一种选自以下的营养素：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3，其量分别示于下表I中。
表I
| 营养素 | 每日补充量 |
| ALA(18：3n-3) | 19mg至80mg |
| DHA(22：6n-3) | 13mg至25mg |
| EPA(20：5n-3) | 6mg至9mg |
| 2′FL | 280mg至1050mg |
| LNnT | 30mg至50mg |
| 维生素A | 224μg至342μg |
| 硫胺素(维生素b1) | 6.6μg至10μg |
| 一磷酸硫胺素 | 10μg至15μg |
| 维生素B2(核黄素) | 9μg至19μg |
| 维生素B6 | 15μg至68μg |
| 维生素B9 | 1.1μg至9μg |
| 钙 | 10mg至16mg |
| 磷 | 4.5mg至14mg |
| GD3 | 8mg至12mg |
| GM3 | 1mg至1.5mg |
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人母乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份或剂量单位施用以提供如上所述的总每日营养素量。对于本领域技术人员显而易见的是，为了计算包含在根据本发明的儿科补充剂或人母乳强化剂组合物的每份或每剂量单位中的每种营养素的量，上述每日量将分别除以1、2、3或4。
本文所列的浓度，当以mg/mL表示时，指的是组合物被冲调或者与水或牛奶混合之后的浓度。
在本发明的一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物被调制用于或调整用于至少6月龄的儿童，诸如6月龄的儿童、7月龄的儿童、8月龄的儿童、9月龄的儿童、10月龄的儿童、11月龄的儿童、12月龄的儿童。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂被调制用于或调整用于6月龄至24月龄的儿童，优选用于6月龄至18月龄的儿童，更优选用于6月龄至12月龄的儿童。
在一个实施方案中，该儿童选自早产儿童和足月儿童。
在本发明的实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物被调制用于或调整用于至少6月龄的儿童，并且所述组合物包含一种或多种选自以下的营养素：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3或它们的任何组合。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种儿科补充剂或人乳强化剂组合物，该儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少一种选自以下的营养素：
-α-亚麻酸(ALA)，每日量范围为19mg至80mg；
-二十二碳六烯酸(DHA)，每日量范围为13mg至25mg；
-二十碳五烯酸(EPA)，每日量范围为6mg至9mg；
-2-岩藻糖乳糖(2′-FL)，每日量范围为280mg至1050mg；
-LNnT，每日量范围为30mg至50mg；
-维生素A，每日量范围为224μg至342μg；
-硫胺素，每日量范围为6.6μg至10μg；
-一磷酸硫胺素，每日量范围为10μg至15μg；
-维生素B2，每日量范围为9μg至19μg；
-维生素B6，每日量范围为15μg至68μg；
-维生素B9，每日量范围为1.1μg至9μg；
-钙，每日量范围为10mg至16mg；
-磷，每日量范围为4.5mg至14mg；
-GD3，每日量范围为8mg至12mg；和
-GM3，每日量范围为1mg至1.5mg；
或它们的任何组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其中所述组合物包含：
-α-亚麻酸(ALA)，每日量范围为19mg至80mg；
-二十二碳六烯酸(DHA)，每日量范围为13mg至25mg；
-二十碳五烯酸(EPA)，每日量范围为6mg至9mg；
-2-岩藻糖乳糖(2′-FL)，每日量范围为280mg至1050mg；以及其任选地包含至少一种选自以下的营养素：
-LNnT，例如每日量范围为30mg至50mg；
-维生素A，例如每日量范围为224μg至342μg；
-硫胺素，例如每日量范围为6.6μg至10μg；
-一磷酸硫胺素，例如每日量范围为10μg至15μg；
-维生素B2，例如每日量范围为9μg至19μg；
-维生素B6，例如每日量范围为15μg至68μg；
-维生素B9，例如每日量范围为1.1μg至9μg；
-钙，例如每日量范围为10μg至16μg；
-磷，例如每日量范围为4.5mg至14mg；
-GD3，例如每日量范围为8mg至12mg；和
-GM3，例如每日量范围为1mg至1.5mg；
或它们的任何组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种儿科补充剂或人乳强化剂组合物，该儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少一种选自以下的营养素
-钙，例如每日量范围为10mg至16mg；
-磷，例如每日量范围为4.5mg至14mg；
-GD3，例如每日量范围为8mg至12mg；和
-GM3，例如每日量范围为1mg至1.5mg；
和
-LNnT，例如每日量范围为30mg至50mg；
以及任选地包含至少一种选自以下的营养素：
-α-亚麻酸(ALA)，例如每日量范围为19mg至80mg；
-二十二碳六烯酸(DHA)，例如每日量范围为13mg至25mg；
-二十碳五烯酸(EPA)，例如每日量范围为6mg至9mg；
-2-岩藻糖乳糖(2′-FL)，例如每日量范围为280mg至1050mg；
-维生素A，例如每日量范围为224μg至342μg；
-硫胺素，例如每日量范围为6.6μg至10μg；
-一磷酸硫胺素，例如每日量范围为10μg至15μg；
-维生素B2，例如每日量范围为9μg至19μg；
-维生素B6，例如每日量范围为15μg至68μg；
-维生素B9，例如每日量范围为1.1μg至9μg；
或它们的任何组合。
本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物还可包含任何已知用于人乳强化剂组合物或儿科补充剂中的其他成分或赋形剂。
此类成分的非限制性示例包括蛋白质、氨基酸、碳水化合物、脂质、益生元或益生菌、必需脂肪酸、核苷酸、核苷、维生素、矿物质和其他微量营养素。
在本发明的一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物还包含一种或多种选自下列的成分：另外的维生素、另外的矿物质、蛋白质、另外的碳水化合物和益生菌。
蛋白质的非限制性示例包括酪蛋白、α-乳白蛋白、乳清、大豆蛋白、大米蛋白、玉米蛋白、燕麦蛋白、大麦蛋白、小麦蛋白、黑麦蛋白、豌豆蛋白、卵蛋白、葵花籽蛋白、马铃薯蛋白、鱼蛋白、肉蛋白、乳铁蛋白、血清白蛋白、免疫球蛋白以及它们的组合。
氨基酸的非限制性示例包括亮氨酸、苏氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸以及它们的组合。
可消化的碳水化合物的非限制性示例包括乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的组合。
脂质的非限制性示例包括棕榈油精、高油酸葵花油、高油酸红花油、芥花油、鱼油、椰子油、牛乳脂肪以及它们的组合。
必需脂肪酸的非限制性示例包括亚油酸(LA)和多不饱和脂肪酸(PUFA)。本发明的组合物还可包含磷脂(诸如鞘磷脂、磷脂磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷酯酰丝氨酸)以及它们的组合。
不可消化的碳水化合物(益生元)的非限制性示例包括任选地包含另外的HMO、果糖、半乳糖、甘露糖的低聚糖；膳食纤维，特别是可溶纤维、大豆纤维；菊粉；以及它们的组合。优选的益生元为低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、低聚异麦芽糖(IMO)、低聚木糖(XOS)、低聚阿拉伯木聚糖(AXOS)、低聚甘露糖(MOS)、大豆低聚糖、葡糖基蔗糖(GS)、乳蔗糖(LS)、乳酮糖(LA)、低聚帕拉金糖(PAO)、低聚麦芽糖、树胶和/或其水解产物、果胶和/或其水解产物以及前述的组合。
另外的HMO可以是唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖、N-乙酰化低聚糖或它们的任何组合。一种或多种HMO可例如选自；3′-岩藻糖基乳糖、3′-唾液酸乳糖、6′-半乳糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖-N-己糖-a、岩藻糖基乳糖-N-己糖-III、乳糖-N-岩藻糖基戊糖-I、乳糖-N-岩藻糖基戊糖-III、乳糖-N-岩藻糖基戊糖-V、乳糖-N-己糖(A)、乳糖-N-新二岩藻糖基己糖、乳糖-N-新岩藻糖基戊糖、乳糖-N-四糖以及它们的任何组合。
人乳强化剂组合物可包含在0.1mg/L至10000mg/L范围内的另外的HMO。
益生菌的非限制性示例包括双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)、克鲁维酵母菌属(Kluyveromyces)、酵母属(Saccharoymces)、假丝酵母属(Candida)，尤其是选自长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)longum亚种、乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)infantis亚种、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri protectis)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、布拉酵母(Saccharomyces boulardii)或它们的混合物，优选选自长双歧杆菌NCC3001(ATCC BAA-999)、长双歧杆菌NCC2705(CNCM I-2618)、长双歧杆菌NCC490(CNCM I-2170)、乳酸双歧杆菌NCC2818(CNCM I-3446)、短双歧杆菌菌株A、副干酪乳杆菌NCC2461(CNCM I-2116)、约氏乳杆菌NCC533(CNCM I-1225)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌NCC4007(CGMCC1.3724)、屎肠球菌SF 68(NCC2768；NCIMB10415)以及它们的组合。
在一些实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含一种或多种选自以下的益生菌：长双歧杆菌longum亚种、乳酸双歧杆菌、动物双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌infantis亚种、青春双歧杆菌。
在一些实施方案中，至少一种或者至少两种或更多种益生菌以约101cfu(菌落形成单位)至1018cfu，诸如102cfu至1015cfu、103cfu至1012cfu、105cfu至1012cfu、106cfu至1012cfu、107cfu至1012cfu、108cfu至1012cfu或109cfu至1012cfu每种菌株每克干重或每毫升体积的组合物的量包含在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。在一些实施方案中，人乳强化剂组合物包含101cfu、102cfu、103cfu、104cfu、105cfu、106cfu、107cfu、108cfu、109cfu、1010cfu、1011cfu、1012cfu、1013cfu、1014cfu、1015cfu、1016cfu、1017或约1018cfu的一种或多种益生菌每克干重或每毫升体积的组合物。在一些其他实施方案中，人乳强化剂组合物包含约101cfu至约102cfu、103cfu、104cfu、105cfu、106cfu、107cfu、108cfu、109cfu、1010cfu、1011cfu、1012cfu、1013cfu、1014cfu、1015cfu、1016cfu、1017或约1018cfu的一种或多种益生菌每克干重或每毫升体积的组合物。
核苷酸的非限制性示例包括胞苷一磷酸(CMP)、尿苷一磷酸(UMP)、腺苷一磷酸(AMP)、鸟苷一磷酸(GMP)以及它们的组合。
另外的维生素和矿物质的非限制性示例包括维生素Bi2、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸、L-肉碱以及它们的组合。矿物质通常呈盐形式添加。
可用于本发明的组合物中的儿科补充剂或人乳强化剂组合物的其他适宜和期望的成分描述于由食品法典委员会发布的指导方针中。
本发明的儿科补充剂可以本领域已知的制备儿科补充剂的任何方式制备。
根据所涉及的儿科补充剂的类型，例如粉末或液体，决定一种方法在技术人员的权限范围内。
本发明的人乳强化剂组合物可以本领域已知的任何方式制备，以制备人乳强化剂组合物。
根据所涉及的人乳强化剂的类型，例如粉末或液体，决定一种方法在技术人员的权限范围内。用于制备根据本发明的人乳强化剂的示例性方法描述于下文中。
人乳强化剂可例如通过以适当比例将脂质、蛋白质、HMO和其它碳水化合物共混在一起来制备。如果使用乳化剂，则可在此阶段加入共混物中。可在此阶段加入维生素和矿物质，但为了避免热降解，通常在稍晚一点的时候加入。可先将任何亲脂性维生素(诸如，维生素A、D、E和K)和乳化剂溶解到脂肪来源中，再进行混合。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以提供液体混合物。
随后可对液体混合物进行热处理，以降低细菌载量。例如，可将液体混合物迅速加热到约80℃至约110℃的范围内的温度，保持约5秒至约5分钟。这可通过蒸汽喷射或热交换器，例如板式换热器进行。
然后，可例如通过急速冷却将液体混合物冷却到约60℃至约85℃。接着可将液体混合物进行均质处理，例如分两个阶段进行，第一阶段在约7MPa至约40MPa下进行，第二阶段在约2MPa至约14MPa下进行。然后可进一步冷却均质的混合物，并且可加入任何热敏感组分，如维生素和矿物质。此刻顺便将均质的混合物的pH标准化。
然后将均质的液体混合物装入合适的容器中，优选在无菌条件下进行。然而，液体组合物也可在容器中进行蒸煮(reported)。执行这种性质的填充的合适装置可商购获得。
被专门调制成或调整成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物可由人乳强化剂组合物制备，例如，未被专门调制成强化经由特定分娩模式例如剖腹产或阴道分娩而分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物。
因此，在本发明的另一个方面，提供了一种制备人乳强化剂组合物的方法，该人乳强化剂组合物被调制成或调整成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳，所述方法包括以下步骤：量取适量的人乳强化剂组合物，例如未被专门调制成强化经由特定分娩模式分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物，并将其与添加剂和/或稀释剂混合，例如一种或多种选自以下的营养素：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3和/或水，从而得到根据本发明的被调制成或调整成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物。
添加剂可以是一种或多种选自以下的营养素：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3，其浓度使得当添加剂与人乳强化剂组合物和任选的稀释剂混合时，所得混合物是根据本发明被调制成或调整成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳的人乳强化剂。
添加剂可以是分娩模式特异性添加剂，例如作为具体供已经由剖腹产分娩的妇女使用的销售的添加剂。
在本发明的另一个方面，提供了用于补充或强化人母乳的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
在实施方案中，人母乳是来自经由剖腹产分娩的妇女的母乳。
在本发明的一个方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于向经由剖腹产出生的儿童提供适当营养。根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物被调制成或调整成完成或补充减少量的一种或多种营养素，该一种或多种营养素被观察到在通过剖腹产分娩的母亲产生的HM中减少，所述一种或多种营养素选自：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3。
在本发明的另一个方面，提供了儿科补充剂或人乳强化剂组合物向经由剖腹产出生的儿童提供适当营养的用途。
在本发明的另一个方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于向通过剖腹产出生的婴儿提供优化量和/或预防一种或多种选自以下的营养素的次优摄取：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3。选自ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3的一种或多种营养素的优化量将等于或大于通过阴道分娩出生的儿童将被认为接受例如本文所包括的表I中列出的DHA的量的量，例如平均量。
在本发明的另一个方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于预防经由剖腹产出生的儿童的次优生长和发育。在一个实施方案中，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于优化健康和发育，和/或预防经由剖腹产出生的儿童的次优健康和发育，例如生长和发育。
本发明的人乳强化剂组合物不仅可短期优化经由剖腹产出生的儿童的健康和发育，而且可长期优化。
在本发明的另一个方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于预防和/或治疗经由剖腹产出生的儿童的炎性过程。
在本发明的另一方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于优化肠道微生物群和/或预防经由剖腹产出生的儿童的次优肠道微生物群。
在本发明的另一个方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物在制备用于优化经由剖腹产出生的儿童的肠道微生物群的组合物方面的用途。
非优化肠道微生物群可为表现出一种或若干种病原体和/或机会性病原体和/或其毒素和/或病毒因子和/或抗生素抗性基因的存在的肠道微生物群。优化肠道微生物群可为不表现出一种或若干种病原体和/或机会性病原体和/或它们的毒素和/或病毒因子和/或抗生素抗性基因的存在的肠道微生物群。
本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物不仅可在短期内优化肠道微生物群组合物，而且还可长期优化。
长期效果可能仅在数月或数年(例如，6月、9月、12月、5年、10年或20年)后才显现。
在本发明的另一个方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于促进经由剖腹产出生的儿童的认知发育。
在本发明的另一个方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其用于促进经由剖腹产出生的儿童的免疫发育。
在本发明的一个方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物补充或强化人母乳的用途。优选地，人母乳来自经由剖腹产分娩的妇女。
在本发明的另一个方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物补充或强化人母乳并改善/预防次优母乳质量的用途，其中所述母乳来自经由剖腹产分娩的妇女。
如果通过剖腹产分娩的妇女的母乳的质量包含一种或多种选自以下的营养素：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3，其浓度低于来自经阴道分娩妇女的母乳中存在的浓度，例如低于在经阴道分娩妇女中存在的平均浓度，则可被视为次优。
在本发明的另一方面，提供了根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂在经由剖腹产出生的儿童中优化和/或预防次优健康和发育和/或肠道菌群组成的用途。
在本发明的另一个方面，提供了儿科补充剂或人乳强化剂组合物在经由剖腹产出生的儿童中预防和/或治疗炎性过程、优化肠道微生物群和/或预防次优肠道微生物群、促进认知发育和/或促进免疫发育的用途。
健康和发育和/或肠道菌群组合物可得到短期或长期优化。
营养体系中可包括人乳强化剂，其被调制成或调整成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳。
如本文所用，术语″营养体系″，指的是作为同一产品系列的一部分做广告宣传或销售的多于一种合成营养组合物的集合，例如以同一品牌销售并被调制成或调整成满足经由不同分娩模式(例如，剖腹产或经阴道分娩)出生的儿童的营养需求的人乳强化剂和/或较大儿童配方食品的集合。构成营养体系的多种合成营养组合物可独立包装在例如胶囊或盒子中。所述包装可独立销售，可结合在一起(例如，用塑料膜包裹或在盒子中结合)销售，也可采用这两种方式的组合销售。营养体系还可包含适于12月龄以上儿童的合成营养组合物。
在本发明的另一方面，提供了一种包含以下的营养体系：
a.根据本发明的被调制成强化经由剖腹产分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物，和
b.人乳强化剂组合物，例如不被专门调制成强化经由特别分娩模式分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物，
其中被调制成强化已经由剖腹产分娩的妇女的母乳的所述人乳强化剂组合物包含一种或多种选自以下的营养素：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3，其浓度高于人乳强化剂组合物中的浓度，例如未被专门调制成强化已经由特定分娩而分娩的妇女的母乳的人乳强化剂组合物的浓度。
在被调制用于或调整用于经由剖腹产分娩的妇女的人乳强化剂中，一种或多种选自以下的营养素的浓度可高任何量：ALA、DHA、EPA、2′FL、LNnT、维生素A、硫胺素、一磷酸硫胺素、维生素B2、维生素B6、维生素B9、钙和磷、GD3、GM3。
营养素
α-亚麻酸(ALA)
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含ALA的儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
ALA可按原样或以生理学上可接受的衍生物诸如盐的形式和/或通过包含ALA或其任何混合物的任何来源(诸如富含ALA的油、种子和坚果)掺入本发明的组合物中。在一个实施方案中，ALA以富含这种脂肪酸的油的形式提供给组合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的组合物中提供不同量的ALA。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的ALA的量所需的成分量。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少19mg/天的量的ALA。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含量范围为19mg/天至80mg/天的ALA。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少19mg量的ALA。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含19mg至80mg的量的ALA。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份或一剂量单位递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和经由剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的ALA差距所必需的每日ALA量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日ALA量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的ALA量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
二十二碳六烯酸(DHA)
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含DHA的儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
DHA可作为DHA或以生理学上可接受的衍生物诸如盐的形式和/或通过包含DHA或其任何混合物的任何来源(诸如富含DHA的油、藻类或鱼油)掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。在一个实施方案中，DHA以富含这种脂肪酸的油的形式提供给儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的DHA。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的DHA的量所需的成分量。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少13mg/天的量的DHA。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含13mg/天至25mg/天的量的DHA。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少13mg量的DHA。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含13mg至25mg的量的DHA。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份或一剂量单位递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和经由剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的DHA差距所必需的每日DHA量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日DHA量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的DHA量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
二十碳五烯酸(EPA)
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含EPA的补充剂或人乳强化剂组合物。
EPA可作为EPA或以生理学上可接受的衍生物诸如盐的形式和/或通过包含EPA或其任何混合物的任何来源(诸如富含EPA的油、藻类或鱼油)掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。在一个实施方案中，EPA以富含这种脂肪酸的油的形式提供给儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的EPA。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的EPA的量所需的成分量。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少6mg/天的量的EPA。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含6mg/天至9mg/天的量的EPA。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少6mg的量的EPA。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含6mg至9mg的量的EPA。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和通过剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的EPA差距所必需的每日EPA量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日EPA量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的EPA量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
GD3
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含GD3的补充剂或人乳强化剂组合物。
GD3可按原样或以生理学上可接受的衍生物诸如盐的形式和/或通过包含GD3或其任何混合物的任何来源(诸如乳品成分(诸如乳脂肪球膜和乳清蛋白)、肉、鱼、动物来源的成分)掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。在一个实施方案中，将GD3按原样提供到儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的GD3。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的GD3的量所需的成分量。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少8mg/天的量的GD3。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含量范围为8mg/天至12mg/天的GD3。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少8mg量的GD3。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含8mg至12mg的量的GD3。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和通过剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的GD3差距所必需的每日GD3量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日GD3量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的GD3量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
GM3
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含GM3的补充剂或人乳强化剂组合物。
GM3可按叶酸或以生理学上可接受的衍生物诸如盐的形式和/或通过包含GM3或其任何混合物的任何来源(诸如乳品成分(诸如乳脂肪球膜和乳清蛋白)、肉、鱼、动物来源的成分)掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。在一个实施方案中，将GM3按原样提供到儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的GM3。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的GM3的量所需的成分量。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少1mg/天的量的GM3。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含1mg/天至1.5mg/天的量的GM3。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少1mg量的GM3。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含1mg至1.5mg的量的GM3。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和通过剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的GM3差距所必需的每日GM3量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日GM3量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份或每剂量单位的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的GM3量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
2-岩藻糖基乳糖(2′-FL)
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含2′-FL的补充剂或人乳强化剂组合物。
2′-FL可按原样或以生理学上可接受衍生物诸如盐的形式和/或通过包含2′-FL或其任何混合物的任何来源掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的2′v-FL。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的2′-FL的量所需的成分量。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少280mg/天的量的2′-FL。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含280mg/天至1050mg/天的量的2′-FL。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少280mg量的2′-FL。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含280mg至1050mg的量的2′-FL。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和通过剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的2′-FL差距所必需的每日2′-FL量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日2′-FL量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份或每剂量单位的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的2r-FL量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
乳糖-N-新四糖(LNnT)
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含LNnT的补充剂或人乳强化剂组合物。
LNnT可按原样或以生理学上可接受衍生物诸如盐的形式和/或通过包含LNnT的任何来源掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的LNnT。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的LNnT的量所需的成分量。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少30mg/天的量的LNnT。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含30mg/天至50mg/天的量的LNnT。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少30mg量的LNnT。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含30mg至50mg的量的LNnT。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和通过剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的LNnT差距所必需的每日LNnT量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日LNnT量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份或每剂量单位的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的LNnT量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
维生素B6
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含维生素B6的补充剂或人乳强化剂组合物。
维生素B6可按原样或以生理学上可接受的盐的形式和/或通过包含维生素B6的任何来源掺入根据本发明的补充剂或人乳强化剂组合物中。例如，成分可选自吡哆醇(以盐酸吡哆醇[HCl]的形式)和5′磷酸吡哆醛(PLP)。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的维生素B6。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的维生素B6的量所需的成分量。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少15μg/天的量的维生素B6。在又一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为15μg/天至68μg/天的维生素B6。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少15μg的量的维生素B6。在又一个实施方案中，组合物儿科补充剂或人乳强化剂包含量范围为15μg至68μg的维生素B6。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和经由剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的维生素B6差距所必需的每日维生素B6量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日维生素B6量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份或每剂量单位的根据本发明的组合物儿科补充剂或人乳强化剂中包含的维生素B6量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物儿科补充剂或人乳强化剂旨在每日食用一次或两次。
维生素B2(核黄素)
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含维生素B2的补充剂或人乳强化剂组合物。
维生素B2可按原样或以生理学上可接受的盐的形式和/或通过包含维生素B2的任何来源掺入本发明的补充剂或人乳强化剂组合物中。例如，成分可选自核黄素和核黄素5′-一磷酸。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的组合物中提供不同量的维生素B2。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的维生素B2的量所需的成分量。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少9μg/天的量的维生素B2。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为9μg/天至19μg/天的维生素B2。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少9μg的量的维生素B2。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为9μg至19μg的维生素B2。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和经由剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的维生素B2差距所必需的每日维生素B2量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日维生素B2量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份或每剂量单位的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的维生素B2量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
硫胺素(维生素B1)
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含硫胺素的儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
硫胺素可按原样或以生理学上可接受的盐的形式和/或通过包含硫胺素的任何来源掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。例如，成分可选自硫胺素单硝酸盐和硫胺素盐酸盐。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的硫胺素。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的硫胺素的量所需的成分量。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少6μg/天的量的硫胺素，优选至少6.6μg/天。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为6μg/天至10μg/天的硫胺素，优选量范围为6.6μg/天至10μg/天。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少6μg的量的硫胺素，优选至少6.6μg的量。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为6μg至10μg的硫胺素，优选量范围为6.6μg至10μg。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和经由剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的硫胺素差距所必需的每日硫胺素量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日硫胺素量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份或每剂量单位的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的硫胺素量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
一磷酸硫胺素
一磷酸硫胺素可按原样或以生理学上可接受的盐的形式和/或通过包含一磷酸硫胺素的任何来源掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。例如，成分可选自硫胺素单硝酸盐和硫胺素盐酸盐。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的一磷酸硫胺素。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的一磷酸硫胺素的量所需的成分量。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少10μg/天的量的一磷酸硫胺素。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为10μg/天至15μg/天的一磷酸硫胺素。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少10μg的量的一磷酸硫胺素。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为10μg至15μg的一磷酸硫胺素。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和经由剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的硫胺素差距所必需的每日一磷酸硫胺素量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日一磷酸硫胺素量。在这种实施方案中，对本领域技术人员显而易见的是，每份或每剂量单位的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的一磷酸硫胺素量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
磷
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含磷的儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
磷可以生理学上可接受的盐的形式和/或通过包含磷的任何来源掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂中。例如，磷可以磷酸钠的形式包含在内。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的磷。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的磷的量所需的成分量。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少4.5mg/天的量的磷。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含4.5mg/天至14mg/天的量的磷。
在一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少4.5mg量的磷。在另一个实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含4.5mg至14mg的量的磷。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和经由剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的磷差距所必需的每日磷量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日磷量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份或每剂量单位的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的磷量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
钙
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含硫胺素的儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
钙可以生理学上可接受的盐的形式和/或通过包含钙的任何来源掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂中。例如，成分可选自柠檬酸钙、碳酸钙或它们的混合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的钙。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的钙的量所需的成分量。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少10mg/天的量的钙。在又一个实施方案中，组合物包含量范围为10mg/天至16mg/天的钙。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少10mg的量的钙。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含10mg至16mg的量的钙。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和经由剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的钙差距所必需的每日钙量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日钙量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份或每剂量单位的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的钙量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
维生素A
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含维生素A的儿科补充剂或人乳强化剂。
维生素A可按原样或以生理学上可接受的衍生物诸如盐的形式和/或通过包含维生素A的任何来源掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。例如，成分可选自：胡萝卜、红甜椒、芜菁、橙汁、橙、番茄、深绿色叶菜(诸如菠菜、花椰菜和羽衣甘蓝)、香瓜、橙、番茄、杏、大蕉、芒果、百香果、南瓜、黄玉米、大豆、开心果、蛋黄、黄油、奶、肝、鱼肝油以及它们的混合物。还包括用于强化目的维生素预混合物。
在一个实施方案中，将维生素A按原样提供到儿科补充剂或人乳强化剂组合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的维生素A。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的维生素A的量所需的成分量。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少224μg/天的量的维生素A。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为224μg/天至342μg/天的维生素A。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少224μg的量的维生素A。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为224μg至342μg的维生素A。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和经由剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的维生素A差距所必需的每日维生素A量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日维生素A量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的维生素A量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
维生素B9(叶酸盐或叶酸)
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包含维生素B9的儿科补充剂或人乳强化剂。
维生素B9可作为叶酸或以生理学上可接受的衍生物诸如盐的形式和/或通过包含维生素B9的任何来源或其任何混合物诸如绿叶蔬菜(诸如菠菜、花椰菜和莴苣)、菜豆、豌豆和扁豆、水果(诸如柠檬、香蕉和甜瓜)掺入本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中。在一个实施方案中，维生素B9按原样提供到组合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，根据所用成分的性质和量，不同成分可在根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中提供不同量的维生素B9。尽管如此，技术人员的例行工作是基于供应商提供的特定成分的说明书来计算提供受权利要求书保护的维生素B9的量所需的成分量。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少1.1μg/天的量的维生素B9。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为1.1μg/天至9μg/天的维生素B9。
在一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少1.1μg的量的维生素B9。在另一个实施方案中，儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含量范围为1.1μg至9μg的维生素B9。
在这种实施方案中，本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物以一份递送被认为是补充经阴道分娩的母亲的人母乳和经由剖腹产分娩的母亲的人母乳之间的维生素B9差距所必需的每日维生素B9量。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物可以每日1、2、3或4份施用以提供如上所述的总每日维生素B9量。在这种实施方案中，对本领域技术人员将显而易见的，每份或每剂量单位的根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物中包含的维生素B9量将分别除以1、2、3或4。
在一个实施方案中，根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂组合物旨在每日食用一次或两次。
方法
在本发明的一个方面，提供了一种减轻经由剖腹产出生的婴儿的营养不足的方法，所述方法包括：
i)识别来自已经由剖腹产分娩的母亲的HM组成和来自已经阴道分娩的母亲的HM组成之间某些营养素的差距；
ii)提供根据本发明的儿科补充剂或人乳强化剂，以减轻在经由剖腹产出生的儿童中所识别的营养不足。
使用本领域技术人员已知的合适统计方法，由经阴道分娩的母亲的HM组成与经由剖腹产分娩的妇女的HM组成之间的比较分析，识别导致营养不足的某些营养素的差距。HM组成的分析可在母乳喂养期间的任何时期进行。
儿科补充剂或人乳强化剂可在哺乳期间的任何时期提供给经由剖腹产出生的婴儿。
应当理解，可自由组合本文所公开的本发明的所有特征，而且在不脱离权利要求书所定义的本发明范围的前提下，可对这些特征作出变型和修改。此外，如果特定的特征存在已知的等同物，则应将这些等同物并入本说明书中，如同在本说明书中明确提到这些等同物。
下面是用于举例说明本发明的一系列非限制性示例。
实施例
实施例1：
评价四个群组以研究经阴道分娩的母亲与经由剖腹产分娩的母亲的HM组成之间的差异。这些群组的简要概述和描述提供于表II中，随后是针对这些研究中的每一者进行的方案和分析的更多描述。
表II
研究1(NCT01894893)
研究群体
研究1是设计用于表征HM及其与母亲、婴儿和儿童参数的关联的多中心、纵向、观察性、探索性群组研究。在产后6次访视(V)(V1，0天至3天；V2，17±3天；V3，30±3天；V4，60±5天；V5，90±5天；V6，120±5天)收集HM以及多个母亲和婴儿参数。在7个欧洲国家(包括西班牙、法国、意大利、挪威、葡萄牙、罗马尼亚和瑞典)中的多个地点进行招募。参与的总持续时间是婴儿出生后4个月。受过训练的和经过认证的研究护士和助手收集所有数据。所有捕获的数据被直接输入到安全的基于网络的数据库(Medidata Rave edc 5.6.4)中。遵循的程序是根据每个国家各自当地伦理委员会的伦理标准的。
分析群体
来自7个欧洲国家(包括西班牙(1个中心)、法国(3个中心)、意大利(1个中心)、挪威(1个中心)、葡萄牙(3个中心)、罗马尼亚(2个中心)和瑞典(2个中心))的总共370名参与者被招募到该研究并且被包括在数据集中。将参与者计数为成对的母亲和婴儿。在去除不满足入选-排除标准的对、双胞胎对和HM组成信息不完整的对之后，对317名参与者(对)进行分析。
统计方法
该分析考虑了总共62种组分。低于给定参数的定量水平的值被相应定量水平的一半代替。
为了比较每次访视时分娩模式之间的乳组分水平，进行双侧Mann-Whimey U检验。另外，为了解决混淆因素，将靶向方法(混合模型)拟合到这62种组分中的每一者。将这样的模型拟合于对数转化的数据以实现残差的近似常态。在混合模型中，个体(母亲和她的孩子对)被认为是随机效应，并且以下协变量被认为是固定效应：访视、分娩模式以及后两种模式之间的相互作用。另外，母亲的国家、婴儿或儿童V0(孩子出生)时的体重、经产和孕龄被认为是潜在的混淆因素，并且也作为固定效应被添加。由于对数转换，每次访视计算分娩模式之间的组差异，并表示为阴道分娩组和剖腹产组之间的几何平均值的比例。因此，高于1的基于模型的估计意味着在阴道分娩组中的估计(几何平均值)高于在剖腹产组中的估计，而低于1的估计意味着在剖腹产组中对应参数的水平更高。p＜0.05被认为具有统计意义上的显著性。
NTF(非负张量因式分解)
非NTF是专用于纵向数据集分析的非监督方法[25]。具体地，NTF估计沿数据空间的三个维度的若干因素：参与者×访视×HM组成。每个NTF因子表示特定趋势(例如，增加/减少)。沿每个NTF因子的参与者和参数加载反映了给定参与者和参数与一个趋势或另一个趋势的相似性水平。随后使用NTF因子加载来建立参与者和具有相似趋势的乳参数的双集群。为了指导NTF分析更集中于分娩模式，包括预先选择的营养素。使用JMP 14.2版本(SASInstitute)对62种乳营养素(对数转换)进行以分娩模式作为主效应的重复方差分析，以预先选择那些营养素。在重复方差分析中排除具有遗漏时间点或数据的参与者。以这种方式，仅营养素通过NTF进行分析，其显示出与分娩模式的一定程度的关联。
研究2(NCT01805011)
研究群体
研究2是对新加坡健康哺乳期母亲的开放、单中心、1组研究。在分娩之后1个月(V1)、2个月(V2)和4个月(V3)的3次产后访视时收集乳样品(和其他婴儿参数)。
分析群体
对所有50名招募的母亲(以及他们的孩子，无双胞胎)进行分析。
统计方法
该分析考虑了总共60种人乳组分。低于给定参数的定量水平的值被相应定量水平的一半代替。
在每次访视的分娩模式之间比较乳组分的水平(双侧)Wilcoxon秩和检验。将所得p值与两组之间的位置差异的估计和该差异的95％置信区间一起报告(参见来自R软件包统计的wilxocon测试函数的记录)。
分娩模式之间的母亲和婴儿特征的比较如下进行：对于连续变量，使用(双侧)Wilcoxon秩和检验来检验剖腹产和阴道分娩的分布具有相同位置的零假设(如果它们的分布是对称的，则这相当于比较它们的中值)。对于分类变量，使用Pearson卡方检验来检验分娩模式独立于当前分类变量的零假设(即，如果分娩模式中的比例独立于分类变量的比例)。如果分类变量仅具有一个级别(具有非遗漏值)，则不进行检验。
考虑到研究的探索性质，没有进行多重性调整，并且P＜0.05被认为具有统计意义上的显著性。
研究3
研究群体
这是一个观察性、横向、多中心研究，其旨在评价三个中国城市(北京、苏州和广州)中中国哺乳期母亲的母乳的营养素组成和营养摄取。在北京、苏州和广州，分别招募了220、180和180名处于不同的哺乳期(产后0天至4天、5天至11天、12天至30天、31天至60天、61天至120天和121天至240天内)的健康哺乳期母亲。总共招募了580名母亲。
分析群体
在本研究中招募了580名母亲。对经由剖腹产或通过自然出生分娩的573名母亲(以及它们的孩子，无双胞胎)的子集进行分析。在不包括在该分析中的7名母亲中：对于其中的3名，分娩方法没有指定，并且其中的4名在正常分娩的难产下分娩。
统计方法
使用与研究2中相同的方法，除了在每个哺乳期对133种人乳组分进行分娩模式之间的比较。
研究4(NCT02052245)
研究群体
针对健康哺乳期母亲的开放式、单中心、探索性研究，这些母亲产下了足月(胎龄(下文称为″ga″)在37周至不超过42周之间)和早产(ga在28周和32周之间)婴儿。总共61名母亲(在足月组中34名，并且在早产组中25名，在后一组中6名母亲分娩了双胞胎)参加了本研究。对于分娩早产婴儿的受试者，每周一次收集乳样品直到出院，然后每2周收集乳样品直到出生后8周(筛选后至多12次访问)。对于分娩足月婴儿的对象，每周一次收集乳样品直到出生后8周(筛选后8次访问)。
分析群体
这项分析的重点是分娩足月婴儿的母亲。因此，在61名招募的母亲中，34名足月组母亲被纳入本分析。按照研究方案，我们从该群体中进一步去除了6名从研究中退出的母亲，因此最终有28名母亲进行分析，所有这些母亲已经分娩了唯一的婴儿(没有多胎)。
统计方法
采用与研究2中相同的方法。此处，考虑120种人乳组分用于分析。
表III报道了这种分析的结果，显示了来自经由剖腹产分娩的母亲的HM组成和来自已经阴道分娩的母亲的HM组成之间某些营养素的差距。表III还报道了每种营养素的推荐日摄取，考虑到全球平均人乳消耗为780ml/天，这对于缩小接受经由剖腹产出生的婴儿的人母乳与接受通过经阴道出生的婴儿的人母乳中此类营养素含量的差距是必需的。
表III
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实施例2
表IV列出了根据本发明的人乳强化剂组合物。所述人乳强化剂可用于补充针对经由母亲剖腹产分娩的至少6月龄儿童产生的母乳。所述人乳强化剂作为单一的每日棒状包装剂量存在以溶解在例如水或人母乳中。
表IV
| 营养素 | 每个棒状包装的含量 |
| ALA(18：3n-3) | 50mg |
| DHA(22：6n-3) | 20mg |
| EPA(20：5n-3) | 7mg |
| 2′-FL | 500mg |
| LNnT | 40mg |
| GD3 | 10mg |
| GM3 | 1mg |
| 维生素A | 250μg |
| 硫胺素 | 8μg |
| 一磷酸硫胺素 | 12μg |
| 维生素B2(核黄素) | 15μg |
| 维生素B6 | 40μg |
| 维生素B9 | 5μg |
| 钙 | 12mg |
| 磷 | 10mg |
实施例3
表V列出了根据本发明的人乳强化剂组合物。所述人乳强化剂可用于补充针对经由母亲剖腹产分娩的至少6月龄儿童产生的母乳。所述人乳强化剂作为冲调产品存在于表VII中，例如加入到100mL挤出的母乳中。
表V
根据本发明的组合物可在不脱离如权利要求所定义的本发明范围的条件下进行多种变化。
在上述说明书中提到的所有出版物均以引用方式并入本文。在不脱离本发明的范围和实质的情况下，本发明所公开的方法、组合物和用途的各种修改和变型对技术人员将是显而易见的。虽然已结合具体优选的实施方案对本发明进行了公开，但是应当理解，受权利要求书保护的本发明不应不当地受限于此类具体实施方案。实际上，对技术人员显而易见的对用于实践本发明所公开的模式的各种修改旨在落在以下权利要求书的范围内。
Claims (21)
1.儿科补充剂或人乳强化剂组合物，所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少一种选自以下的营养素：
-α-亚麻酸(ALA)，例如每日量范围为19mg至80mg；
-二十二碳六烯酸(DHA)，例如每日量范围为13mg至25mg；
-二十碳五烯酸(EPA)，例如每日量范围为6mg至9mg；
-2-岩藻糖基乳糖(2′-FL)，例如每日量范围为280mg至1050mg；
-乳糖-N-新四糖(LNnT)，例如每日量范围为30mg至50mg；
-维生素A，例如每日量范围为224μg至342μg；
-硫胺素，例如每日量范围为6.6μg至10μg；
-一磷酸硫胺素，例如每日量范围为10μg至15μg；
-维生素B2，例如每日量范围为9μg至19μg；
-维生素B6，例如每日量范围为15μg至68μg；
-维生素B9，例如每日量范围为1.1μg至9μg；
-钙，例如每日量范围为10mg至16mg；
-磷，例如每日量范围为4.5mg至14mg；
-GD3，例如每日量范围为8mg至12mg；和
-GM3，例如每日量范围为1mg至1.5mg；
或它们的任何组合。
2.根据权利要求1所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其中所述组合物被调制成或调整成补充或强化已经由剖腹产分娩的妇女的母乳。
3.根据权利要求1或2所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其中所述组合物包含：
-α-亚麻酸(ALA)，每日量范围为19mg至80mg；
-二十二碳六烯酸(DHA)，每日量范围为13mg至25mg；
-二十碳五烯酸(EPA)，每日量范围为6mg至9mg；
-2-岩藻糖基乳糖(2′-FL)，每日量范围为280mg至1050mg。
4.根据权利要求3所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物还包含至少一种选自以下的营养素：
-乳糖-N-新四糖(LNnT)，例如每日量范围为30mg至50mg；
-维生素A，例如每日量范围为224μg至342μg；
-硫胺素，例如每日量范围为6.6μg至10μg；
-一磷酸硫胺素，例如每日量范围为10μg至15μg；
-维生素B2，例如每日量范围为9μg至19μg；
-维生素B6，例如每日量范围为15μg至68μg；
-维生素B9，例如每日量范围为1.1μg至9μg；
-钙，例如每日量范围为10μg至16μg；
-磷，例如每日量范围为4.5mg至14mg；
-GD3，例如每日量范围为8mg至12mg；和
-GM3，例如每日量范围为1mg至1.5mg；
或它们的任何组合。
5.根据权利要求1或2所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物包含至少一种选自以下的营养素
-钙，例如每日量范围为10mg至16mg；
-磷，例如每日量范围为4.5mg至14mg；
-GD3，例如每日量范围为8mg至12mg；和
-GM3，例如每日量范围为1mg至1.5mg；
和
-乳糖-N-新四糖(LNnT)，例如每日量范围为30mg至50mg；
以及任选地包含至少一种选自以下的营养素：
-α-亚麻酸(ALA)，例如每日量范围为19mg至80mg；
-二十二碳六烯酸(DHA)，例如每日量范围为13mg至25mg；
-二十碳五烯酸(EPA)，例如每日量范围为6mg至9mg；
-2-岩藻糖基乳糖(2′-FL)，例如每日量范围为280mg至1050mg；
-维生素A，例如每日量范围为224μg至342μg；
-硫胺素，例如每日量范围为6.6μg至10μg；
-一磷酸硫胺素，例如每日量范围为10μg至15μg；
-维生素B2，例如每日量范围为9μg至19μg；
-维生素B6，例如每日量范围为15μg至68μg；
-维生素B9，例如每日量范围为1.1μg至9μg；
或它们的任何组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其中所述营养素中的每一者的总每日量由1、2、3或4个剂量单位或份的这种补充剂或组合物提供。
7.根据前述权利要求中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其中所述人乳强化剂或补充剂被专门调制用于至少6月龄儿童。
8.根据前述权利要求中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其中所述人乳强化剂或补充剂被专门调制用于6月龄至24月龄儿童。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，其中所述组合物还包含选自另外的维生素、另外的矿物质、蛋白质、另外的碳水化合物和益生菌的一种或多种成分。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物用于向经由剖腹产出生的儿童提供适当营养。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂，所述儿科补充剂或人乳强化剂用于预防经由剖腹产出生的儿童的次优生长和发育。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物用于预防和或治疗经由剖腹产出生的儿童的炎性过程。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物用于优化经由剖腹产出生的儿童的肠道微生物群和/或预防其次优肠道微生物群。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物用于促进经由剖腹产出生的儿童的认知发育。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂组合物，所述儿科补充剂或人乳强化剂组合物用于促进经由剖腹产出生的儿童的免疫发育。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂，所述儿科补充剂或人乳强化剂用于强化人母乳，并且优选来自经由剖腹产分娩的妇女的人母乳。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂补充或强化人母乳、并且优选来自经由剖腹产分娩的妇女的人母乳的用途。
18.根据权利要求1至9中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂向经由剖腹产出生的儿童提供适当营养的用途。
19.根据权利要求1至9中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂在经由剖腹产出生的儿童中预防和/或治疗炎性过程、优化肠道微生物群、促进认知发育和/或促进免疫发育的用途。
20.根据权利要求17、18或19所述的用途，其中所述儿童选自早产儿童和足月儿童。
21.减轻经由剖腹产出生的婴儿的营养不足的方法，所述方法包括：
i)识别来自已经由剖腹产分娩的母亲的人母乳组合物和来自已经阴道分娩的母亲的人母乳组合物之间某些营养素的差距；以及
ii)提供根据权利要求1至16中任一项所述的儿科补充剂或人乳强化剂，以减轻在经由剖腹产出生的儿童中所识别的营养不足。
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