CN117965269A - 可充胀生物反应器和使用方法 - Google Patents
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Abstract
一种可充胀生物反应器(110、210)可包括一个或多个片，该一个或多个片连结以形成袋(111、211)，该袋(111、211)包括由该一个或多个片形成的顶片(118、218)和底片(119、219)且可充胀以提供内部体积(117、217)，其适于在由袋的摇摆运动(R)引起的培养液流动期间保持一定体积的培养液(10)，且包括一个或多个扰动突起(116、116'，116''，216)，其从底片朝顶片向上延伸，但未延伸至顶片，且横向于或倾斜于培养液的波动(W)方向延伸。对于袋中的低初始体积的培养液，所得构造可提供改进的流动。
Description
本申请为申请日为2020年10月23日进入中国国家阶段的PCT专利申请“可充胀生物反应器和使用方法”(国家申请号：201980027891.0，申请人：环球生命科技咨询美国有限责任公司)的分案申请。
相关申请的交叉引用
该申请要求保护2018年4月25日提交的编号为62/662,292的美国临时申请的权益，其全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本公开内容大体上涉及在由柔性片材形成的柔性生物反应器中的改进，例如是构造为用于培养细胞或其它生物材料的用于流体的袋或袋状容器的大体上自支承的类型，且更特别地涉及用于在搅动(例如摇摆)下的此类培养的可充胀柔性袋生物反应器。本公开内容还涉及改进的生物反应器组件。
背景技术
传统上，生物处理工业在用于发酵和细胞培养的制造过程中使用不锈钢系统和管路。这些装置设计成蒸汽灭菌且重复使用的。然而，清洁和灭菌是昂贵的劳动密集型操作。而且，带有所需管路和用具的这些传统系统的安装成本通常过高。此外，这些系统典型地设计成用于特定的过程，且不能轻易地再构造成用于新的应用。这些限制导致近年来采用一种新的方法—其使用塑料的单次使用的一次性袋和管来代替通常的不锈钢储器。
特别地，传统上由不锈钢制成的生物反应器在许多应用中由一次性袋代替，摇摆该一次性袋以提供对于细胞培养所必需的通气和混合。这些单次使用的袋典型地提供成无菌的，且消除清洁和灭菌的昂贵且费时的步骤。袋设计成在操作期间保持无菌环境，从而最大限度地减小污染的风险。
通常使用的袋是“枕式”的，主要是因为这些袋可通过将两个塑料柔性片缝合在一起来以低成本制造。还描述了三维袋，其中另外的片可用来产生壁结构。
某些一次性生物反应器系统使用摇摆台，生物反应器袋置于该摇摆台上。生物反应器袋部分地填充有液体营养基和期望的细胞。台使袋摇摆，以提供细胞在袋中的持续移动，且还从湍流的气-液表面提供有效的气体交换。袋典型地具有用于引入空气、二氧化碳、氮气或氧气的至少一个气体供应管，以及允许去除呼吸气体的至少一个排气管。营养物可通过其它管来添加。
当在初始低体积下培养细胞时，需要考虑在那些初始低体积下的混合和氧合。在编号为2010/0203624的美国公开案和编号为719,394的美国专利中描述了沿袋边缘带有遮挡物以改进混合的袋，但这些设计不足以有效地混合小体积。因此，需要改进用于低体积培养的摇摆台生物反应器中的氧合。
编号为WO 2012/128703的国际公开案借助于在袋中竖直延伸的遮挡物来解决对更好氧合的需要，但所描述的设计未解决对低初始体积下改进氧合的需要。
因此仍需要用于培养细胞或其它生物材料的改进的生物反应器袋和生物反应器系统，其解决现有技术的上文描述的限制中的一个或多个且能够用来提供对于初始低体积培养所必需的氧合。
发明内容
本公开内容提供用于细胞或其它生物材料的培养中的改进的生物反应器和生物反应器系统。根据一方面，提供一种可充胀生物反应器。在一个实施例中，生物反应器可包括一个或多个片，该一个或多个片连结以形成袋，该袋包括由该一个或多个片形成的顶片和底片且可充胀以提供内部体积，其适于在由袋的摇摆运动引起的培养液流动期间保持一定体积的培养液。生物反应器还可包括一个或多个扰动突起，其从底片朝顶片向上延伸，但未延伸至顶片，且横向于或倾斜于培养液的波动方向延伸。
在某些实施例中，一个或多个扰动突起可热封至底片。在某些实施例中，一个或多个扰动突起可在横向于或倾斜于波动方向的方向上线性地延伸。在某些实施例中，袋可包括彼此相反定位的第一端边缘和第二端边缘，以及彼此相反定位的第一侧边缘和第二侧边缘。在某些实施例中，一个或多个扰动突起可定位在第一端边缘与第二端边缘之间的中心。在某些实施例中，在一个或多个扰动突起上方的点处，一个或多个扰动突起可具有的竖直尺寸等于或小于完全充胀袋的高度的约1/4。在某些实施例中，一个或多个扰动突起可具有的水平尺寸等于或大于第一侧边缘与第二侧边缘之间距离的约1/2。在某些实施例中，一个或多个扰动突起可包括第一扰动突起和第二扰动突起，第一扰动突起和第二扰动突起在从第一侧边缘到第二侧边缘的方向上彼此间隔开以在它们之间限定间隙。在某些实施例中，一个或多个扰动突起可包括第一扰动突起和第二扰动突起，第一扰动突起和第二扰动突起在从第一端边缘到第二端边缘的方向上彼此间隔开。在某些实施例中，一个或多个扰动突起可具有倒T形。在某些实施例中，一个或多个扰动突起可包括内室和用于将气体引导到袋的内部体积中的多个喷射孔。在某些实施例中，喷射孔可定位在一个或多个扰动突起的竖直表面上。在某些实施例中，喷射孔可定位在一个或多个扰动突起的水平表面上。
根据另一方面，提供一种生物反应器系统。在一个实施例中，生物反应器系统可包括托盘，该托盘适于在摇摆运动中支承可充胀生物反应器。生物反应器可包括一个或多个片，该一个或多个片连结以形成袋，该袋包括由该一个或多个片形成的顶片和底片且可充胀以提供内部体积，其适于在由袋的摇摆运动引起的培养液流动期间保持一定体积的培养液。生物反应器系统还可包括一个或多个扰动突起，其从底片朝顶片向上延伸，但未延伸至顶片，且横向于或倾斜于培养液的波动方向延伸。在某些实施例中，一个或多个突起可包括托盘的一个或多个向上延伸部。
根据另一方面，提供一种可充胀生物反应器。可充胀生物反应器可包括一个或多个片，该一个或多个片连结以形成袋，该袋包括由该一个或多个片形成的顶片和底片且可充胀以提供内部体积，其适于在由袋的摇摆运动引起的培养液流动期间保持一定体积的培养液。生物反应器还可包括一个或多个喷射端口，其至少部分地定位在袋内且附接到底片。一个或多个喷射端口可与内部体积流体连通且构造成用于向其输送气体。
在某些实施例中，可充胀生物反应器还可包括一个或多个入口端口，其与一个或多个喷射端口流体连通且构造成用于向其输送气体。在某些实施例中，可充胀生物反应器还可包括一个或多个喷射通道，其与一个或多个喷射端口流体连通且构造成用于向其输送气体。一个或多个喷射通道可由附接到底片的一个或多个片限定。在某些实施例中，一个或多个喷射通道可定位在袋的外侧。在某些实施例中，一个或多个喷射通道可定位在袋内。
当连同若干图和所附权利要求书进行以下详细描述的查阅时，本公开内容的这些及其它方面和实施例对本领域普通技术人员将是显而易见的或将变得显而易见。
本公开内容扩展到本文中公开的构件或特征的任何组合，无论此类组合是否在本文中明确地提到。此外，在成组合地提到两个或更多个构件或特征的情况下，意图的是，此类构件或特征可在不扩展本公开内容的范围的情况下单独要求保护。
附图说明
本公开内容的实施例可以以多种方式来实施。在描述本公开内容的说明性实施例时，参照附图，附图不一定按比例绘制，且其中：
图1是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器组件的侧视图，示出生物反应器、托盘、枢转块和促动器；
图2是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的透视图，示出袋、支承杆和扰动突起；
图3是根据本公开内容的一个或多个实施例的扰动突起的透视图；
图4是根据本公开内容的一个或多个实施例的扰动突起的透视图；
图5A是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的顶视图，示出袋、支承杆和扰动突起；
图5B是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的顶视图，示出袋、支承杆和扰动突起；
图5C是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的顶视图，示出袋、支承杆和扰动突起；
图5D是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的顶视图，示出袋、支承杆和扰动突起；
图6是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器组件的一部分的侧截面图，示出具有扰动突起的托盘和生物反应器袋的袋的相应部分；
图7是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的透视图，示出袋、支承杆和具有喷射孔的扰动突起；
图8A是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的一部分的侧截面图，示出袋的相应部分和具有喷射孔的扰动突起；
图8B是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的一部分的侧截面图，示出袋的相应部分和具有喷射孔的扰动突起；
图9是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的透视图，示出袋、支承杆和喷射端口；
图10是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的一部分的侧截面图，示出袋的相应部分和喷射端口；
图11是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的顶视图，示出袋、支承杆和喷射通道；
图12A是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的一部分的侧截面图，示出袋的相应部分和喷射通道；以及
图12B是根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器袋的一部分的侧截面图，示出袋的相应部分和喷射通道。
具体实施方式
图1示出根据本公开内容的一个或多个实施例的灌注细胞培养生物反应器系统100(其在本文中也可称为“生物反应器系统”、“可摇摆生物反应器系统”或“生物反应器组件”)以及其构件和特征。如下文描述的，生物反应器系统100可用于培养细胞或其它生物材料。例如，生物反应器系统100可接收和搅动细胞培养基10(其在本文中也可称为“培养液”或“培养流体”)以提供对于细胞培养所必需的通气和混合。如示出的，生物反应器系统100可包括生物反应器110、托盘140、枢转块150和促动器160。将了解的是，图1中示意性地示出生物反应器系统100，且根据各种实施例，生物反应器系统100可包括额外的构件和/或特征。
如图1中示出的，在生物反应器系统100的操作期间，生物反应器110可由托盘140支承。如下文描述的，生物反应器110可经由其配合特征可去除地附接到托盘140。当生物反应器110附接到托盘140时，配合特征可保持生物反应器110相对于托盘140的位置和定向。枢转块150可构造成用于可枢转地支承托盘140，且促动器160可构造成用于引发托盘140和生物反应器110的来回摇摆运动R(由箭头指示)。在生物反应器系统100的操作期间，在促动器160的影响下，可引起托盘140围绕枢转块150来回摇摆。此类摇摆运动R可引起生物反应器110中的细胞培养基10在重力的影响下以推到生物反应器110的最低部分的波状运动W来流动。细胞培养基10的此类波动W可将细胞混合到液体基中且提供对于细胞分裂所需的氧气和营养物的持续补充。在一些实施例中，生物反应器系统100可包括冷却系统，该冷却系统构造成冷却细胞培养基10，其可允许系统100容纳更高的细胞密度。例如，包括布置在回路中的多个冷却流体管路或珀耳帖(Peltier)板的冷却系统可定位在托盘140上或并入托盘140中，以用于冷却生物反应器110中的细胞培养基10。此类系统还可用于加热细胞培养基10以用于降低细胞密度。
生物反应器110(其在本文中也可称为“生物反应器袋”、“可充胀生物反应器”或“可摇摆生物反应器”)可构造成用于在生物反应器系统100的操作期间接收和容纳细胞培养基10。如图1中示出的，生物反应器110可包括袋111、入口端口112、出口端口113、过滤器114、成对支承杆115和扰动突起116。
袋111可由柔性片材形成，且可在生物反应器110的使用期间充胀。在充胀时，袋111可具有内部体积117(其在本文中也可称为“培养体积”)，其中可无菌地培养培养基10和细胞。袋111可由柔性材料(诸如柔性塑料材料)的一个或多个片形成。例如，如图1和图2中示出的，袋111可包括柔性材料的顶片118和底片119，其连结在一起以形成袋111。在一些实施例中，顶片118和底片119可借助于沿片118、119相应边缘的加热引起的密封或焊接来连结在一起，但可使用连结片118、119的其它合适手段。在一些实施例中，如示出的，当从袋111的顶部或底部观察时，顶片118、底片119和整个袋111可具有大体上矩形的形状。在一些实施例中，袋111可具有彼此相反定位的第一端边缘121和第二端边缘122，以及彼此相反定位的第一侧边缘123和第二侧边缘124。在一些实施例中，顶片118和底片119可单独形成且沿边缘121、122、123、124中的每个连结在一起(例如通过热封)。在一些实施例中，通过折叠材料以形成边缘121、122、123、124中的一个且将片118、119沿其余边缘121、122、123、124中的每个连结在一起(例如通过热封)，顶片118和底片119可由柔性材料的单件形成。在一些实施例中，除了顶片118和底片119外，袋111可包括柔性材料的一个或多个额外片。
如图1中示出的，入口端口112和出口端口113可与袋111的内部体积117流体连通。在生物反应器110的使用期间，细胞培养基10可经由入口端口112和出口端口113不断地交换，而细胞仍悬浮在袋111内的细胞培养基10中。如示出的，入口端口112可形成为管状部件，其包括定位在袋111内的内部部分和定位在袋111外侧的外部部分，但可使用入口端口112的其它构造。在生物反应器110的使用期间，营养物和溶解的氧气可经由入口端口112不断地添加。如示出的，出口端口113还可形成为管状部件，其包括定位在袋111内的内部部分和定位在袋111外侧的外部部分，但可使用出口端口113的其它构造。如示出的，过滤器114可定位在袋111内且附接到出口端口113的内端。以该方式，离开袋111的细胞培养基10流可通过过滤器114，使得抑制性或毒性的低分子废物被去除，而细胞保持在袋111中。在一些实施例中，过滤器114可为微过滤器，其构造成使得可通过已知技术在渗透物中回收由细胞表达的任何培养的蛋白质。在一些实施例中，过滤器114可为超滤器，其构造成允许所表达的蛋白质保留在细胞悬浮物中以用于在批量收获的操作中回收。
如图1和图2中示出的，支承杆115可附接到袋111，且定位在袋111的相应端处或附近。例如，支承杆115中的一个可定位在第一端边缘121处或附近，且其它支承杆115可定位在第二端边缘122处或附近。支承杆115可便于将生物反应器110可去除地附接到托盘140，且在生物反应器系统100的操作期间保持生物反应器110相对于托盘140的位置和定向。例如，当生物反应器110附接到托盘140时，如图1中示出的，支承杆115可接收和保持在托盘的相应通道或其它配合特征内。在一些实施例中，支承杆115可由刚性或基本刚性的材料形成。在一些实施例中，支承杆可由比袋111的材料更刚性的材料形成。在一些实施例中，支承杆115可定位和捕获在袋111的顶片118与底片119之间。例如，支承杆115可经由沿袋111的第一端边缘121和第二端边缘122形成的热封件来附接到袋111，但可使用将支承杆115附接到袋111的其它手段。
如图1和图2中示出的，扰动突起116(其在本文中也可称为“湍流突起”或“湍流肋”)可在袋111的底部处或附近定位在袋111内。扰动突起116可构造成提供对于初始低体积培养所必需的氧合。特别地，在生物反应器系统100的操作期间，扰动突起116可通过在细胞培养物的体积较小时引起像“堰”的作用来搅动细胞培养基10的较小的初始体积，但当培养液的体积较大时，可具有较小的影响。该影响在图2中示出，其中示出的袋111包括柔性塑料片材的顶片118和底片119。如示出的，扰动突起116可横向于上述波动W的方向延伸，结果是细胞培养基10的波动像在海滩上波浪终止一样终止，使得每次进行托盘130的摇摆运动R时，产生湍流的非层流。此类湍流F在图2中示意性地示为在扰动突起116上沿一个方向移动，但应认识到，由于托盘140的来回摇摆运动R，湍流F将在扰动突起116上在两个方向上相继出现。
图3示出根据本公开内容的一个或多个实施例的扰动突起116'及其特征。扰动突起116'可以以与上述扰动突起116类似的方式用于生物反应器110中。如示出的，扰动突起116'可由倒T形塑料挤出物形成，例如，乙烯乙酸乙烯酯(EVA)或低密度聚乙烯(LDPE)。类似于扰动突起116，扰动突起116'可定位在袋111内且热封至袋111的底片119。如示出的，扰动突起116'可具有竖直尺寸D1(其也可称为“高度”)和水平尺寸D2(其也可称为“长度”)。在一些实施例中，在扰动突起116'上方的点处，竖直尺寸D1可等于或小于完全充胀袋111的高度的约1/4。在一些实施例中，在扰动突起116'上方的点处，竖直尺寸D1可为完全充胀袋111的高度的约1/10。在一些实施例中，水平尺寸D2可等于或大于完全充胀袋111的第一侧边缘123与第二侧边缘124之间距离的约1/2。在一些实施例中，水平尺寸D2可等于或大于完全充胀袋111的第一侧边缘123与第二侧边缘124之间距离的约3/4。在一些实施例中，扰动突起116'的端部轮廓可修改为如点划线125示出的，从而减小锐利的边缘，且当仅非常低体积的培养基和细胞10首先引入袋111中时允许一些流体围绕扰动突起116'流动。在一些实施例中，扰动突起116'可包括一个或多个孔126和/或一个或多个切口127以实现类似的影响，以允许一些流体流过扰动突起116'的各个部分或在其之间流过。
图4示出根据本公开内容的一个或多个实施例的扰动突起116”及其特征。扰动突起116”可以以与上述扰动突起116类似的方式用于生物反应器110中。如示出的，扰动突起116'可由塑料材料片形成，塑料材料片具有回弹性，折叠成倒T形，并在第一热封131处热封在一起以保持倒T形。然后可通过在第二热封132和第三热封133处进一步热封将扰动突起116”固定到袋111的底片119。类似于扰动突起116，扰动突起116”可定位在袋111内并固定到底片119。
图5A-5D示出根据本公开内容的一个或多个实施例的示例，其中扰动突起116、扰动突起116'或扰动突起116”(统称扰动突起116)中的一个或多个可相对于生物反应器110的袋111定位和定向。在图5A中，单个扰动突起116相对于袋111定位在如图2中示出的相同的位置和定向。特别地，扰动突起116大体上可定位在袋111的中心，在第一端边缘121与第二端边缘122之间的中间。如示出的，扰动突起116可横向于袋111中的预期波动W的方向且在第一侧边缘123与第二侧边缘124之间的大部分距离上延伸。
在一些实施例中，如图5B中示出的，生物反应器110可包括成对扰动突起116，该扰动突起大体上定位在袋111的中心，在第一端边缘121和第二端边缘122的中间。扰动突起116可在第一侧边缘123与第二侧边缘124之间的方向上彼此偏移或间隔开，以在扰动突起116之间限定间隙134。间隙134可允许袋111中的非常小体积的液体沿袋111中的预期波动W的方向在扰动突起116之间流动。如示出的，扰动突起116可横向于预期波动W的方向延伸。
在一些实施例中，如图5C中示出的，生物反应器110可包括成对扰动突起116，它们在袋111中的预期波动W的方向上彼此偏移或间隔开，再次允许小体积的液体流动。以该方式，扰动突起116中的一个可定位成更接近第一端边缘121，且其它扰动突起116可定位成更接近第二端边缘122。在一些实施例中，扰动突起116还可在第一侧边缘123与第二侧边缘124之间的方向上彼此偏移或间隔开。如示出的，扰动突起116可横向于袋111中的预期波动W的方向延伸。
在一些实施例中，如图5D中示出的，生物反应器110可包括倾斜于袋111中的预期波动方向W延伸的一个或多个扰动突起116，使得将增强的混合作用引入袋111中的液体。例如，如示出的，生物反应器110可包括四个扰动突起116，其与预期波动W的方向倾斜地延伸且彼此偏移或间隔开。虽然图5A-5D中示出的扰动突起116在平面图中示为线性地延伸，在一些实施例中，扰动突起116可为弯曲的或可具有不规则形状，且具有相等的影响。
图6示出根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器系统100'的一部分及其构件和特征。除了图6示出的和本文中示出的差异外，生物反应器系统100'可以以类似于上文描述的生物反应器系统100的方式构造，包括相似的构件和特征。如示出的，生物反应器系统100'可包括具有扰动突起116”'的托盘140'，该扰动突起继而侵入到通常由袋111提供的内部体积117中。特别地，当在生物反应器系统100'的操作期间袋111由托盘140'支承时，扰动突起116”'可接触袋111的底部。如示出的，扰动突起116”'可使袋111的底片119向内变形为通常由充胀袋111提供的内部体积117。在一些实施例中，扰动突起116”'可与托盘140'的其余部分一体地形成。在一些实施例中，扰动突起116”'可单独形成且固定到托盘140'的顶表面。以该方式，扰动突起116”'可形成为托盘140'的一部分或定位在托盘140'上，且可与袋111协作以具有与上述扰动突起116相同的影响。
图7示出根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器210(其在本文中也可称为“生物反应器袋”、“可充胀生物反应器”或“可摇摆生物反应器”)以及其构件和特征。生物反应器210可与上文描述的生物反应器系统100使用。除了图7示出的和本文中示出的差异外，生物反应器210'可以以类似于上述生物反应器110的方式构造，包括相似的构件和特征。如图7中示出的，生物反应器210可包括袋211、成对支承杆215、扰动突起216和入口端口231。
袋211可由柔性片材形成，且可在生物反应器210的使用期间充胀，使得袋211具有内部体积217，其中可无菌地培养培养基10和细胞。袋211可由柔性材料(诸如柔性塑料材料)的一个或多个片形成。如图7中示出的，袋211可包括柔性材料的顶片218和底片219，其连结在一起(例如通过热封)以形成袋211。在一些实施例中，袋211可具有彼此相反定位的第一端边缘221和第二端边缘222，以及彼此相反定位的第一侧边缘223和第二侧边缘224。如示出的，支承杆215可附接到袋211，且定位在袋211的相应端处或附近。支承杆215可便于将生物反应器210可去除地附接到托盘140，且在生物反应器系统100的操作期间保持生物反应器210相对于托盘140的位置和定向。
如图7中示出的，扰动突起216(其在本文中也可称为“湍流突起”、“喷射突起”或“湍流肋”)可在袋211的底部处或附近定位在袋211内。扰动突起216可固定到袋211。例如，如图8A和图8B中示出的，扰动突起216可由一个或多个热封件232附接到袋211的底片219。扰动突起216可构造成通过以类似于上文描述的扰动突起116的方式搅动细胞培养基10的小的初始体积来提供对于初始低体积培养所必需的氧合。扰动突起216还可构造成便于在袋211内喷射细胞培养基10。如示出的，扰动突起216可包括内室233和限定在其中的多个喷射孔234。内室233可与入口端口231流体连通，以用于从其接收气体，诸如氧气。在生物反应器210的使用期间，气体可通过内室233，且离开喷射孔234进入在袋211中的细胞培养基10。以该方式，扰动突起216可提供改进的氧气传输能力，从而扩展生物反应器210的操作范围，以用于需要更高氧气传输速率的应用。在一些实施例中，如图8A中示出的，喷射孔234可定位在扰动突起216的竖直表面上。在一些实施例中，如图8B中示出的，喷射孔234可定位在扰动突起216的竖直表面和水平表面上。扰动突起216上的喷射孔234的各种布置可用于不同的应用和性能益处。
图7示出根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器210(其在本文中也可称为“生物反应器袋”、“可充胀生物反应器”、“可摇摆生物反应器”或“喷射生物反应器”)及其构件和特征。生物反应器210可与上文描述的生物反应器系统100使用。除了图7-8B示出的和本文中示出的差异外，生物反应器210'可以以类似于上述生物反应器110的方式构造，包括相似的构件和特征。如图7中示出的，生物反应器210可包括袋211、成对支承杆215、扰动突起216和入口端口231。
袋211可由柔性片材形成，且可在生物反应器210的使用期间充胀，使得袋211具有内部体积217，其中可无菌地培养培养基10和细胞。袋211可由柔性材料(诸如柔性塑料材料)的一个或多个片形成。如图7中示出的，袋211可包括柔性材料的顶片218和底片219，其连结在一起(例如通过热封)以形成袋211。在一些实施例中，袋211可具有彼此相反定位的第一端边缘221和第二端边缘222，以及彼此相反定位的第一侧边缘223和第二侧边缘224。如示出的，支承杆215可附接到袋211，且定位在袋211的相应端处或附近。支承杆215可便于将生物反应器210可去除地附接到托盘140，且在生物反应器系统100的操作期间保持生物反应器210相对于托盘140的位置和定向。
如图7中示出的，扰动突起216(其在本文中也可称为“湍流突起”、“喷射突起”或“湍流肋”)可在袋211的底部处或附近定位在袋211内。扰动突起216可固定到袋211。例如，如图8A和图8B中示出的，扰动突起216可由一个或多个热封件232附接到袋211的底片219。扰动突起216可构造成通过以类似于上文描述的扰动突起116的方式搅动细胞培养基10的小的初始体积来提供对于初始低体积培养所必需的氧合。扰动突起216还可构造成便于在袋211内喷射细胞培养基10。如示出的，扰动突起216可包括内室233和限定在其中的多个喷射孔234。内室233可与入口端口231流体连通，以用于从其接收气体，诸如氧气。在生物反应器210的使用期间，气体可通过内室233，且离开喷射孔234进入在袋211中的细胞培养基10。以该方式，扰动突起216可提供改进的氧气传输能力，从而扩展生物反应器210的操作范围，以用于需要更高氧气传输速率的应用。在一些实施例中，喷射孔234可定位在扰动突起216的竖直表面上，如图8A中示出的。在一些实施例中，如图8B中示出的，喷射孔234可定位在扰动突起216的竖直表面和水平表面上。扰动突起216上的喷射孔234的各种布置可用于不同的应用和性能益处。
图9示出根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器310(其在本文中也可称为“生物反应器袋”、“可充胀生物反应器”、“可摇摆生物反应器”或“喷射生物反应器”)及其构件和特征。生物反应器310可与上文描述的生物反应器系统100使用。除了图9和图10示出的和本文中示出的差异外，生物反应器310可以以类似于上述生物反应器110的方式构造，包括相似的构件和特征。如图9中示出的，生物反应器310可包括袋311、成对支承杆315、成对喷射端口316和入口端口331。
袋311可由柔性片材形成，且可在生物反应器310的使用期间充胀，使得袋311具有内部体积317，其中可无菌地培养培养基10和细胞。袋311可由柔性材料(诸如柔性塑料材料)的一个或多个片形成。如图9中示出的，袋311可包括柔性材料的顶片318和底片319，其连结在一起(例如通过热封)以形成袋311。在一些实施例中，袋311可具有彼此相反定位的第一端边缘321和第二端边缘322，以及彼此相反定位的第一侧边缘323和第二侧边缘324。如示出的，支承杆315可附接到袋311，且定位在袋311的相应端处或附近。支承杆315可便于将生物反应器310可去除地附接到托盘140，且在生物反应器系统100的操作期间保持生物反应器310相对于托盘140的位置和定向。
如图9和图10中示出的，喷射端口316可沿袋311的底部定位，并与其内部体积317流体连通。在一些实施例中，如示出的，每个喷射端口316可包括定位在袋311内的内部部分和定位在袋外侧的外部部分，但可使用喷射端口316的其它构造。喷射端口316可固定到袋311。例如，喷射端口316可由一个或多个热封件或其它附接手段来附接到袋311的底片319。喷射端口316可构造成便于在袋311内喷射细胞培养基10。如示出的，每个喷射端口316可包括内室333和限定在其中的多个喷射孔334。内室333可与入口端口331流体连通，以用于从其接收气体，诸如氧气。在生物反应器310的使用期间，气体可通过内室333，且离开喷射孔334进入在袋311中的细胞培养基10。以该方式，喷射端口316可提供改进的氧气传输能力，从而扩展生物反应器310的操作范围，以用于需要更高氧气传输速率的应用。在一些实施例中，如示出的，喷射端口316的内部部分可形成为具有基本平坦的水平顶表面的盘形部件，且喷射孔34可定位在喷射端口316的顶表面上。喷射端口316及其喷射孔334的各种布置可用于不同的应用和性能益处。虽然在图9和图10中将生物反应器310示为具有在预期波动W的方向上彼此间隔开的两个喷射端口316，生物反应器310也可包括相对于袋311以各种构造布置的任何数量的喷射端口316。
图11示出根据本公开内容的一个或多个实施例的生物反应器410(其在本文中也可称为“生物反应器袋”、“可充胀生物反应器”、“可摇摆生物反应器”或“喷射生物反应器”)及其构件和特征。生物反应器410可与上文描述的生物反应器系统100使用。除了图11-12B示出的和本文中示出的差异外，生物反应器410'可以以类似于上述生物反应器110的方式构造，包括相似的构件和特征。如图11中示出的，生物反应器410可包括袋411、成对摇摆稳定支承杆415、多个喷射端口416、成对喷射通道414和成对入口端口431。
袋411可由柔性片材形成，且可在生物反应器410的使用期间充胀，使得袋411具有内部体积417，其中可无菌地培养培养基10和细胞。袋411可由柔性材料(诸如柔性塑料材料)的一个或多个片形成。如图9-12A中示出的，袋411可包括柔性材料的顶片418和底片419，其连结在一起(例如通过热封)以形成袋411。在一些实施例中，袋411可具有彼此相反定位的第一端边缘421和第二端边缘422，以及彼此相反定位的第一侧边缘423和第二侧边缘424。如示出的，支承杆415可附接到袋411，且定位在袋411的相应端处或附近。支承杆415可便于将生物反应器410可去除地附接到托盘140，且在生物反应器系统100的操作期间保持生物反应器410相对于托盘140的位置和定向。
如图11中示出的，喷射端口416可沿袋411的底部定位，并与其内部体积417流体连通。在一些实施例中，每个喷射口416可包括定位在袋411内的内部部分和定位在袋411外侧的外部部分。在一些实施例中，每个喷射口416可完全定位在袋411内或完全定位在袋411外侧。喷射端口416可固定到袋411。例如，喷射端口416可由一个或多个热封件或其它附接手段来附接到袋411的底片419。喷射端口416可构造成便于在袋411内喷射细胞培养基10。与上述喷射端口316相似，每个喷射口416可包括内室和在其中限定的多个喷射孔。
如图11-12B中示出的，喷射通道414可沿袋411的底部定位，且经由喷射端口416与其内部体积417流体连通。在一些实施例中，如示出的，每个喷射通道414可由柔性材料(诸如柔性塑料材料)片435形成，其固定到袋411的底片419。例如，片435可由一个或多个热封件436或其它附接手段来附接到袋411的底片419。在一些实施例中，如图12A中示出的，片435可附接到底片419的外表面，使得喷射通道414定位在袋411外侧。在一些实施例中，如图12B中示出的，片435可附接到底片419的内表面，使得喷射通道414定位在袋411内。如图11中示出的，一个或多个喷射端口416可定位在每个喷射通道414内。换句话说，每个片435可围绕一个或多个喷射端口416。如示出的，喷射通道414可与相应的入口端口431流体连通。以该方式，喷射端口416可经由喷射通道414与入口端口431流体连通，以用于从其接收气体，诸如氧气。在生物反应器410的使用期间，气体可通过喷射通道414，通过喷射端口416，且离开喷射孔进入在袋411中的细胞培养基10。以该方式，喷射通道414和喷射端口416可提供改进的氧气传输能力，从而扩展生物反应器410的操作范围，以用于需要更高氧气传输速率的应用。与上述生物反应器310相比，生物反应器410的喷射通道414的构造可消除对沿生物反应器410底部的管(即，入口端口331的部分或中间管节段的一部分)的需要。喷射通道414、喷射端口416及其喷射孔的各种布置可用于不同的应用和性能益处。虽然生物反应器410在图11中示为具有两个喷射通道414和四个喷射端口416，它们在预期的波动W的方向上彼此间隔开，生物反应器410可包括相对于袋411以各种构造布置的任意数量的喷射通道414和喷射端口416。此外，在一些实施例中，可省略喷射端口416，且可在袋411的底片419或限定喷射通道414的片435(取决于喷射通道414定位在袋411外侧或内侧)中形成孔或穿孔，以允许气体直接从喷射通道414进入袋411的内部体积417。
在受益于本文中通过前述描述和相关的图呈现的教导的前提下，本公开内容所属领域的技术人员将想到本公开内容的实施例的许多修改。因此，应理解的是，本发明不限于所公开的特定实施例，且修改例和其它实施例意在包括在所附权利要求书的范围内。虽然本文中采用特定用语，这些特定用语仅具有通用和描述性意义，而不用于限制的目的。
Claims (5)
1.一种可充胀生物反应器(310、410)，所述可充胀生物反应器(310、410)包括一个或多个片，所述一个或多个片连结以形成袋(311、411)，所述袋(311、411)包括由所述一个或多个片形成的顶片(318、418)和底片(319、419)且可充胀以提供内部体积(317、417)，其适于在由所述袋的摇摆运动(R)引起的培养液流动期间保持一定体积的培养液(10)，所述生物反应器还包括一个或多个喷射端口(316、416)，其至少部分地定位在所述袋内且附接到所述底片，所述一个或多个喷射端口与所述内部体积流体连通且构造成用于向其输送气体。
2.根据权利要求1所述的可充胀生物反应器，其特征在于，所述可充胀生物反应器还包括一个或多个入口端口(331、431)，其与所述一个或多个喷射端口流体连通且构造成用于向其输送所述气体。
3.根据权利要求1所述的可充胀生物反应器，其特征在于，所述可充胀生物反应器还包括一个或多个喷射通道(414)，其与所述一个或多个喷射端口流体连通且构造成用于向其输送所述气体，所述一个或多个喷射通道由附接到所述底片的一个或多个片(435)限定。
4.根据权利要求3所述的可充胀生物反应器，其特征在于，所述一个或多个喷射通道定位在所述袋的外侧。
5.根据权利要求3所述的可充胀生物反应器，其特征在于，所述一个或多个喷射通道定位在所述袋内。
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