CN117964905A - 一种纤维素接枝可降解聚合物连药多孔微球的制备方法 - Google Patents
一种纤维素接枝可降解聚合物连药多孔微球的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种马来酸酐改性纤维素接枝聚乳酸微球的制备方法。本发明采用羧基化反应对纤维素进行改性，再通过紫外光下的点击化学反应接枝巯基聚乳酸和/或聚己内酯。提供一种全新的智能药物递送的方案，利用腙键与β‑硫代丙酸酯将纤维素与吲哚美辛和接枝聚合物有效的递送，同时利用巯基‑烯的光引发点击化学进行聚合物接枝反应，合成过程简便易行、原料易得、环保、高产率、节约能源，遵循绿色化学的原则等优点。本发明的羧基化改性纤维素接枝聚合物微球，可满足支架材料对于微球应具备的小粒径、高均一性、可降解性和组织相容性的要求，提高多孔支架的安全有效性，降低生产成本，具有抗氧化活性，有望广泛应用于组织支架材料，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种纤维素接枝聚合物多孔微球的制备方法。
背景技术
组织工程学是利用工程学和生命科学的原理和技术，对具有功能缺损的组织进行修复及再造，可构建出具有生物活性的组织与器官。其实质是利用细胞培养技术在体外培养出细胞或将支架组织结构移至体内，在体内建成具有相应功能的结构与组织器官。将组织工程合理利用的关键是找到合适的支架材料，使细胞在支架材料中良好的生长、增殖至最终达到具有生物学活性的组织，可以发挥其修复功能(高嘉.壳聚糖在组织工程支架材料中的应用进展[J].中国美容医学,2018(3):155-157.)。
组织工程多孔支架往往要求具有高比表面积和良好的孔间连通性，从而有利于营养物质的传输和细胞的粘附与生长。相对于传统的多孔支架，微球堆积型多孔支架因其堆积单元的球形结构，可以赋予支架更高的比表面积。同时，微球表面的不同曲率特征对细胞的粘附、增殖和迁移等行为可产生不同的影响，有利于诱导细胞向特定组织或器官的生长与分化。微球堆积形成的多孔结构具有良好的连通性，有利于营养物质的传递和输送(中国专利公开文件CN102641521A)。微球定义为球形微粒，尺寸为1-1,000微米，尺寸超过1,000μm的球体通常仍被称为微球体。这些微球体具有广泛的应用，例如用在医疗领域，在生化科学中载体材料的纯化，以及作为流量指示器。
近年来，随着再生医学和组织工程学的迅速发展，新型组织工程支架成为研究热点。组织工程材料主要分为天然材料(明胶、海藻酸盐、透明质酸等)、合成材料(聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸等)及生物活性陶瓷材料(羟基磷灰石等)3类(占树华，范长江，蔡学昌，刘霞，董作祥，孙鹏.共价交联明胶微球支架的制备及成骨细胞相容性研究[J].精准医学杂志,2019,34(3):268-272.)。聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)是一种可再生天然聚合物，具有良好的生物降解性和生物相容性，用这种天然聚合物设计成的生物材料(缝合材料或组织工程支架)，广泛应用于生物医学中(Kai D,Ren W,Tian L,et al.Engineering poly(lactide)-lignin nanofibers with antioxidant activity for biomedicalapplication[J].ACS Sustainable Chemistry&Engineering,2016:acssuschemeng.6b00478.)。
纤维素是含量最丰富的天然可再生高分子，在伤口愈合、药物释放和组织工程等生物医学领域都有广泛的应用。然而，由于分子间和分子内存在广泛的氢键，纤维素不溶于常见的有机溶剂。通常需要将可溶于有机溶剂的材料通过乳化溶剂挥发法制备微球。显然，用常规方法制备纤维素基微球是不可能的。然而，考虑到纤维素中丰富的羟基是进一步功能化和促进细胞附着的有用部位，通过一种简单的技术来制备纤维素基聚合物微球将是非常有意义的。将聚合物接枝到纤维素上，一方面有利于在有机溶剂中的溶解，另一方面也可以增加与聚合物的相容性，当聚合物与纤维素接枝聚合物共混制备微球时，可以使纤维素能够均匀地分布于微球之中。
发明内容
为改善现有技术中的问题，本发明提供一种纤维素接枝聚合物，所述纤维素接枝聚合物为酯化纤维素接枝聚乳酸或酯化纤维素接枝聚己内酯或酯化纤维素接枝聚乳酸-己内酯无规共聚物。
根据本发明的实施方案，所述纤维素接枝聚合物包括如式(I)所示的结构：
其中，R1选自羧酸，可以为酸酐，例如为马来酸酐；R2选自腙键键合吲哚美辛，己二酸二酰肼键合吲哚美辛，戊二酸二酰键合吲哚美辛；R3选自聚乳酸链段或聚己内酯或聚乳酸-己内酯无规共聚物。
本发明提供所述纤维素接枝聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化反应：将羧酸或酸酐、催化剂和纤维素混合，搅拌，高温反应，然后用去离子水或极性溶剂多次洗涤并高速离心至上清液经pH测试呈中性，然后干燥得到酯化纤维素；
(2)接枝反应：将步骤(1)所得酯化纤维素和巯基化可降解聚合物，如巯基化的聚乳酸或聚己内酯或聚乳酸-己内酯无规共聚物按比例溶解于离子液体中，加入光引发剂，在紫外灯照射下反应。随后，在溶液中加入催化剂和氨基化合物，搅拌反应，然后离心洗涤并干燥，得到纤维素接枝聚合物。
(3)药物连接：将步骤(2)所得纤维素接枝聚合物与吲哚美辛按比例溶解于超干有机溶剂中，在惰性气体保护下，加入催化剂反应，然后离心，弃去上清得到固体，得到连接药物的纤维素接枝可降解聚合物。
根据本发明的实施方案，步骤(1)中所述为酸酐，例如为马来酸酐。
根据本发明的实施方案，步骤(1)中所述纤维素为粉末状，例如已经从植物中提取出的微晶纤维素。
根据本发明的实施方案，步骤(1)中所述酯化反应搅拌回流时间为12个小时以上，优选为24h以上。
根据本发明的实施方案，所述步骤(1)中，羧酸或酸酐与纤维素的质量比为(1-10):1，优选为(5-10):1，例如5:1、6:1、7:1。
根据本发明的实施方案，所述步骤(2)中，所述酯化纤维素与聚合物的质量比为1:(1-10)，例如1:2.5、1:4、1:8.3。
根据本发明的实施方案，所述步骤(2)中，所述离子液体为普通季铵盐离子液体、普通季鏻盐离子液体、咪唑盐离子液体和吡啶盐离子液体中的一种或多种，优选为咪唑盐离子液体。
根据本发明的实施方案，所述步骤(2)中，所述光引发剂为安息香二甲醚(DMPA),三联吡啶氯化钌(Ru(bpy)3Cl2),曙红Y(Eosin Y)中的一种或多种，优选为安息香二甲醚(DMPA)。
根据本发明的实施方案，所述步骤(2)中，所述催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述步骤(2)中，所述氨基化合物为水合肼，己二酸二酰肼，戊二酸二酰肼中的一种或多种，优选为水合肼。
根据本发明的实施方案，所述步骤(3)中，所述超干有机溶剂为超干N,N-二甲基甲酰胺，超干二甲基亚砜，超干四氢呋喃，超干二氯甲烷中的一种或多种，优选为超干二氯甲烷。
根据本发明的实施方案，所述步骤(3)中，所述催化剂为三乙胺，三氟乙酸，乙酸中的一种或多种。
本发明提供一种纤维素基聚合物微球，包含如上所述的纤维素接枝聚合物。
本发明还提供所述纤维素接枝聚合物共聚微球的制备方法，包括将所述纤维素接枝聚合物和高分子量可降解聚合物一起溶于溶剂制得油相(O相)，与造孔剂溶液(W相)混合得到初乳液；将初乳液加入到乳化剂溶液中，搅拌得到二次乳液，蒸馏水洗涤，冷冻干燥，得到纤维素接枝聚合物共聚微球。其中，高分子量可降解聚合物为聚乳酸或聚己内酯或聚乳酸-己内酯无规共聚物其中的一种，分子量范围为10000～50000；纤维素接枝聚合物和高分子量可降解聚合物的混合质量比的范围为1:10～1:50。
根据本发明的实施方案，所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。
根据本发明的实施方案，所述油相中，聚合物与溶剂的质量体积比(g/mL)为1:(5-40)，优选为1:(10-35)，例如1:16、1:32。
根据本发明的实施方案，所述聚合物与造孔剂的质量比为1:(0-0.5)，例如1:0.25。
根据本发明的实施方案，所述造孔剂为碳酸氢铵，所述造孔剂溶液的质量体积浓度为0-0.1g/mL，例如：0g/mL、0.05g/mL、0.1g/mL；所述造孔剂溶液所用溶剂为去离子水。当造孔剂溶液的质量体积浓度为0g/mL时，纤维素接枝聚合物共聚微球尺寸为100-150微米，为0.05g/mL时，纤维素接枝聚合物共聚微球尺寸为120-200微米，为0.1g/mL时，纤维素接枝聚合物共聚微球尺寸为150-250微米；造孔剂的加入使得微球具备多孔结构，孔洞含量随着NH4HCO3含量的增加而增加。
根据本发明的实施方案，所述油相与造孔剂溶液的体积比为(2-5):1，例如3.2:1；所述油相与乳化剂的体积比为1:(20-50)，优选为1:(30-40)，例如1:37.5；
根据本发明的实施方案，所述乳化剂为聚乙烯醇(PVA)，所述乳化剂溶液所用溶剂为去离子水；
所述乳化剂溶液的质量体积浓度为0-0.01g/mL，例如0.001g/mL、0.002g/mL、0.005g/mL；
根据本发明，所述纤维素接枝聚合物与溶剂的质量体积浓度为0.05-0.1g/mL，优选为0.0625g/mL。
本发明中，所述的纤维素接枝聚合物接枝链段R3的数均分子量范围为1000～2000。
本发明还提供了一种微球多孔支架材料，包含所述纤维素接枝聚合物共聚微球。
本发明还提供了纤维素接枝聚合物或聚合物微球的应用，其可用于组织工程中，所述酯化纤维素接枝聚合物共聚微球可包含用于治疗的药物，或可不包含药物。
有益效果
本发明的优点与传统制备方法相比，本发明中运用的改性方法，可以有效提高纤维素在有机溶剂中的溶解性，并且合成过程简便易行、原料易得、环保、高产率、节约能源，遵循绿色化学的原则。抗炎药物吲哚美辛通过pH敏感化学键键合至酯化纤维素上，在酸性环境下可以加速释放该药物，从而实现了pH响应释药的效果。
本方法制备的多孔微球支架，可以实现微球和多孔结构的同步形成，制备方法简单易行，原料易得，成本低廉，可通过调整冷冻时间、冷冻温度和溶液的浓度和恒温温度可方便控制微球尺寸和孔径大小，孔隙率高，孔的连通性好，表面孔隙孔径更加均一，力学强度优良，生物相容性好，可降解，具有抗氧化活性，有望广泛应用于组织支架材料，具有良好的临床应用前景。
附图说明
图1为实施例1、2、3制备的马来酸酐改性纤维素接枝聚合物的合成路线图。
图2为实施例1制备的马来酸酐改性纤维素接枝聚乳酸的红外谱图。
图3为实施例4制备的马来酸酐化纤维素接枝聚乳酸共聚微球扫描电镜图。
术语定义和说明
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的含义相同。
除非另有说明，本发明使用的术语“惰性气体”包括对反应呈惰性的气体，例如氮气和稀有气体，如氩气。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
以下实施例中质量体积浓度的单位均为g/mL。
实施例1：酯化纤维素接枝聚乳酸的制备
利用马来酸酐对纤维素进行改性，制备羧基化纤维素；将羧基化纤维素与改性聚乳酸接枝反应，制备羧基化纤维素接枝聚乳酸；将以上聚合物与水合肼反应制备酰胺化羧基化纤维素接枝聚乳酸；将上述聚合物与吲哚美辛反应得到药物负载纤维素接枝聚合物，具体包括以下步骤：
步骤一：将微晶纤维素、马来酸酐、1-甲基咪唑充分混合，在90℃条件下搅拌反应24h，反应结束后，加入去离子水进行洗涤，以10000r/min离心5min，用水多次洗涤直至上清液经pH测试呈中性，冻干，得到羧基化纤维素；
其中：此处选微晶纤维素的质量为1.00g；所述马来酸酐与纤维素的质量比为：1:5；所述1-甲基咪唑与马来酸酐的摩尔比为：1:10；
步骤二：将羧基化纤维素与巯基改性聚乳酸(PLA-SH)分以质量比为：1：4溶于氯化1-烯丙基-3-甲基咪唑(AmimCl)中，搅拌下加入安息香二甲醚(DMPA)引发剂，在紫外灯照条件下反应12h，后加入一定比例的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和水合肼，反应结束后，将混合物在去离子水中沉淀。然后，产品再溶解在DMSO中，然后在过量的水中沉淀得到最终的纤维素接枝聚乳酸共聚物。纯化后的共聚物在真空烘箱中干燥直至达到恒定重量。得到酰胺化羧基化纤维素接枝聚乳酸；
其中：巯基改性聚乳酸(PLA-SH,Mn＝1000)的用量优选为0.5g；所述安息香二甲醚(DMPA)与羧基化纤维素的质量比为：1:4；所述N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的质量比为：1:3；所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)与羧基化纤维素的质量比为：1:1；所述羧基化纤维素与水合肼的质量体积比为：5mg/3uL。
步骤三：将酰胺化羧基化纤维素接枝聚乳酸与吲哚美辛按质量比为：4：1溶于超干二氯甲烷中，然后加入三乙胺和三氟乙酸搅拌待完全溶解后，对体系除水除氧，后在室温条件下(25℃)避光反应48h，反应结束后，加入二氯甲烷体积10倍的冰乙醚进行沉淀，以8000r/min离心5min，用乙腈洗涤1-2次后在40℃条件下进行真空干燥，得到药物负载羧基化纤维素接枝聚乳酸；
其中:三乙胺和三氟乙酸体积比为：10：1；所述吲哚美辛与三氟乙酸的质量体积比为：1mg/1uL；
实施例2：酯化纤维素接枝聚己内酯的制备
利用马来酸酐对纤维素进行改性，制备羧基化纤维素；将羧基化纤维素与改性聚己内酯接枝反应，制备羧基化纤维素接枝聚己内酯；将以上聚合物与水合肼反应制备酰胺化羧基化纤维素接枝聚己内酯，具体包括以下步骤：
步骤一：将纤维素、马来酸酐、1-甲基咪唑充分混合，在90℃条件下搅拌反应24h，反应结束后，加入去离子水进行洗涤，以10000r/min离心5min，用水多次洗涤直至上清液经pH测试呈中性，冻干，得到羧基化纤维素；
其中：此处选纤维素为1.00g；所述马来酸酐与纤维素的质量比为：1:5；所述1-甲基咪唑与马来酸酐的摩尔比为：1:10；
步骤二：将羧基化纤维素与巯基改性聚己内酯(PCL-SH)分以质量比为：1：4溶于氯化1-烯丙基-3-甲基咪唑(AmimCl)中，搅拌下加入安息香二甲醚(DMPA)引发剂，在紫外灯照条件下反应12h，后加入一定比例的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和水合肼，反应结束后，将混合物在去离子水中沉淀。然后，产品再溶解在DMSO中，然后在过量的水中沉淀得到最终的纤维素接枝聚乳酸共聚物。纯化后的共聚物在真空烘箱中干燥直至达到恒定重量。得到酰胺化羧基化纤维素接枝聚己内酯；
其中：巯基改性聚己内酯(PCL-SH,Mn＝1000)的用量优选为0.5g；所述安息香二甲醚(DMPA)与羧基化纤维素的质量比为：1:4；所述N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的质量比为：1:3；所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)与羧基化纤维素的质量比为：1:1；所述羧基化纤维素与水合肼的质量体积比为：5mg/3uL。
步骤三：将酰胺化羧基化纤维素接枝聚己内酯与吲哚美辛按质量比为：4：1溶于超干二氯甲烷中，然后加入三乙胺和三氟乙酸搅拌待完全溶解后，对体系除水除氧，后在室温条件下(25℃)避光反应48h，反应结束后，加入二氯甲烷体积10倍的冰乙醚进行沉淀，以8000r/min离心5min，用乙腈洗涤1-2次后在40℃条件下进行真空干燥，得到药物负载羧基化纤维素接枝聚己内酯；
其中:三乙胺和三氟乙酸体积比为：10：1；所述吲哚美辛与三氟乙酸的质量体积比为：1mg/1uL；
实施例3：酯化纤维素接枝聚乳酸-己内酯无规共聚物的制备
利用马来酸酐对纤维素进行改性，制备羧基化纤维素；将羧基化纤维素与改性聚乳酸-己内酯反应，制备羧基化纤维素接枝聚乳酸-己内酯；将以上聚合物与水合肼反应制备酰胺化羧基化纤维素接枝聚乳酸-己内酯；将上述聚合物与吲哚美辛反应得到药物负载纤维素接枝聚合物，将该聚合物溶于有机溶剂中，搅拌下缓慢滴加去离子水，即得纤维素基pH响应纳米药物，具体包括以下步骤：
步骤一：将纤维素、马来酸酐、1-甲基咪唑充分混合，在90℃条件下搅拌反应24h，反应结束后，加入去离子水进行洗涤，以10000r/min离心5min，用水多次洗涤直至上清液经pH测试呈中性，冻干，得到羧基化纤维素；
其中：此处选纤维素为1.00g；所述马来酸酐与纤维素的质量比为：1:5；所述1-甲基咪唑与马来酸酐的摩尔比为：1:10；
步骤二：将羧基化纤维素与巯基改性聚乳酸-己内酯无规共聚物分以质量比为：1：4溶于氯化1-烯丙基-3-甲基咪唑(AmimCl)中，搅拌下加入安息香二甲醚(DMPA)引发剂，在紫外灯照条件下反应12h，后加入一定比例的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和水合肼，反应结束后，将混合物在去离子水中沉淀。然后，产品再溶解在DMSO中，然后在过量的水中沉淀得到最终的纤维素接枝聚乳酸共聚物。纯化后的共聚物在真空烘箱中干燥直至达到恒定重量。得到酰胺化羧基化纤维素接枝聚乳酸-己内酯；
其中：巯基改性聚乳酸-己内酯无规共聚物(P(LA/CL)-SH Mn＝1000)的用量优选为0.5g；所述安息香二甲醚(DMPA)与羧基化纤维素的质量比为：1:4；所述N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的质量比为：1:3；所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)与羧基化纤维素的质量比为：1:1；所述羧基化纤维素与水合肼的质量体积比为：5mg/3uL。
步骤三：将酰胺化羧基化纤维素接枝聚乳酸-己内酯无规共聚物与吲哚美辛按质量比为：4：1溶于超干二氯甲烷中，然后加入三乙胺和三氟乙酸搅拌待完全溶解后，对体系除水除氧，后在室温条件下(25℃)避光反应48h，反应结束后，加入二氯甲烷体积10倍的冰乙醚进行沉淀，以8000r/min离心5min，用乙腈洗涤1-2次后在40℃条件下进行真空干燥，得到药物负载羧基化纤维素接枝聚乳酸-己内酯无规共聚物；
其中:三乙胺和三氟乙酸体积比为：10：1；所述吲哚美辛与三氟乙酸的质量体积比为：1mg/1uL；
实施例4：酯化纤维素接枝聚乳酸共聚微球的制备
称取0.025g实施例1制备的酯化纤维素接枝聚乳酸聚合物和0.225g高分子量聚乳酸放入一个干净玻璃小瓶，加入4mL三氯甲烷作为溶剂，磁力搅拌溶解，作为油相。再取一个干净的小瓶子，配制1.25mL质量体积浓度为0.05g/mL的碳酸氢铵水溶液，它的溶剂为去离子水，碳酸氢铵溶液作为内水相。在冰浴的情况下，把内水相和油相混合在一起，匀浆机最大转速匀浆三分钟，得到初乳液，再把匀浆后的初乳液倒入150mL质量体积浓度为0.001g/mL的PVA去离子水溶液，搅拌四个小时。在二氯甲烷挥发的过程中，得到多孔微球，再用蒸馏水反复洗涤所得的微球，冷冻干燥，得到酯化纤维素接枝聚乳酸共聚微球。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种纤维素接枝可降解聚合物，所述纤维素接枝聚合物为马来酸酐化纤维素接枝聚乳酸或马来酸酐化纤维素接枝聚己内酯或马来酸酐化纤维素接枝聚乳酸-己内酯无规共聚物。
2.一种如权利要求1所述的纤维素接枝聚合物，包括式I所示的结构：
其中，R1为马来酸酐；R2选自腙键键合吲哚美辛，己二酸二酰肼键合吲哚美辛，戊二酸二酰键合吲哚美辛；R3选自聚乳酸或聚己内酯或聚乳酸-己内酯无规共聚物。
3.根据权利要求1-3任一项所述纤维素接枝聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化反应：将马来酸酐、催化剂和纤维素混合，搅拌，反应，然后离心，弃去上清得到固体，用去离子水或极性溶剂洗涤并干燥，得到酯化纤维素；
(2)接枝反应：将步骤(1)所得酯化纤维素和经过化学修饰的聚合物，如改性的聚乳酸或聚己内酯或聚乳酸-己内酯无规共聚物按比例溶解于离子液体中，加入光引发剂，通过紫外灯照引发反应。随后，在溶液中加入催化剂和氨基化合物，搅拌反应，然后离心洗涤并干燥，得到纤维素接枝聚合物。
(3)药物负载：将步骤(2)所得纤维素接枝聚合物与吲哚美辛按比例溶解于超干有机溶剂中，在惰性气体保护下，加入催化剂反应，然后离心，弃去上清得到固体，为药物负载纤维素接枝聚合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，步骤(1)所述纤维素由微晶纤维素制备；所述酯化反应搅拌回流时间为12个小时以上，优选为24h以上；羧酸或酸酐与纤维素的质量比为(1-10):1，优选为(1-5):1，例如1:1、2:1、3:1。
所述步骤(2)中，所述酯化纤维素与聚合物的质量比为1:(1-10)，例如1:2.5、1:4、1:8.3；所述离子液体为普通季铵盐离子液体、普通季鏻盐离子液体、咪唑盐离子液体和吡啶盐离子液体中的一种或多种，优选为咪唑盐离子液体；所述光引发剂为安息香二甲醚(DMPA),三联吡啶氯化钌(Ru(bpy)3Cl2),曙红Y(Eosin Y)中的一种或多种，优选为安息香二甲醚(DMPA)；所述催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)中的一种或多种；所述氨基化合物为水合肼，己二酸二酰肼，戊二酸二酰肼中的一种或多种，优选为水合肼。
所述步骤(3)中，所述超干有机溶剂为超干N,N-二甲基甲酰胺，超干二甲基亚砜，超干四氢呋喃，超干二氯甲烷中的一种或多种，优选为超干二氯甲烷；所述催化剂为三乙胺，三氟乙酸，乙酸中的一种或多种。
5.本发明提供一种纤维素接枝聚合物共聚微球，包含根据权利要求3制备的纤维素接枝聚合物。
6.根据权利要求5所述共聚微球的制备方法，其特征在于，包括将马来酸酐化纤维素接枝聚合物和高分子量可降解聚合物一起溶于溶剂制得油相，与造孔剂溶液混合得到初乳液；将初乳液加入到乳化剂溶液中，搅拌得到二次乳液，蒸馏水洗涤，冷冻干燥，得到马来酸酐化纤维素接枝聚合物共聚微球。
优选，所述溶剂为二氯甲烷或氯仿；
优选，所述造孔剂为碳酸氢铵，造孔剂溶液的质量浓度为0-0.1g/mL，如0.05g/mL；
优选，所述造孔剂溶液所用溶剂为去离子水；
优选，所述乳化剂为聚乙烯醇(PVA)，乳化剂质量浓度为0-0.01g/mL，如0.001g/mL；
优选，所述改性纤维素聚合物与溶剂的质量体积比为0.05-0.1g/mL，如0.0625g/mL。
7.一种微球多孔支架材料，其特征在于，包含纤维素接枝聚合物共聚微球，所述纤维素接枝聚合物共聚微球为纤维素接枝聚乳酸共聚微球或纤维素接枝聚己内酯共聚微球或纤维素接枝聚乳酸-己内酯无规共聚物；优选地，所述纤维素接枝聚合物共聚微球为权利要求6所述的纤维素接枝聚合物共聚微球。
8.权利要求1-3所述的纤维素接枝聚合物的应用，其特征在于，其可用于组织工程中，所述改性纤维素接枝聚合物共聚微球可包含用于治疗的药物，或可不包含用于治疗的药物。
9.权利要求6所述的共聚微球的应用，其特征在于，其可用于组织工程中，所述马来酸酐化纤维素接枝聚合物共聚微球包含用于治疗的药物，或不包含用于治疗的药物。
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