CN117964796A - 一种透明质酸视黄酸酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种透明质酸视黄酸酯衍生物及其制备方法和应用，属于透明质酸视黄酸酯衍生物技术领域。制备过程中，通过羟基活化剂A打开透明质酸钠的空间结构，裸露出活泼的羟基；通过羟基活化剂B活化视黄酸的羧基形成活化酯，处理后的透明质酸钠和视黄酸在缩合剂和缚水剂的作用下发生缩合，制得所需的透明质酸视黄酸酯衍生物。本发明提供的透明质酸视黄酸酯衍生物具有较好的保湿性、抗氧化性和稳定性，既保留了透明质酸和视黄酸的特点，又提高了视黄酸的稳定性和水溶性，有效解决了现有技术中视黄酸稳定性差的问题，且本申请中的方法操作简单，使用的原料价格低廉，便于进行量产，降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于透明质酸视黄酸酯衍生物技术领域，具体涉及一种透明质酸视黄酸酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
视黄酸，又名维生素A酸、维A酸、维甲酸，是维生素A家族（维生素A类成分）的一员。在护肤品界，视黄醇被广泛应用于各类化妆品中，“早C晚A”的护肤品理念也被越来越多的人所熟知。而这个A就是指的视黄醇，也叫维生素A醇，俗称A醇，而视黄醇须被转换为视黄酸后才能够有效地作用在肌肤细胞，起到抗氧化，抗衰老，改善皮肤的功效作用。但视黄酸由于刺激性强，只能用在药品中，化妆品中不允许添加。而A醇也因其刺激性问题，通常需配合保湿成分产品，如现有技术中公开了一种全反式维甲酸低分子透明质酸酯衍生物，其中用维甲酸的羧基先与卤代丙醇成酯再与低分子乙酰化透明质酸的羧基成酯，引入了丙基作为“手臂”连接维甲酸与低分子透明质酸，但其合成步骤繁复，成本高，且取代值低。因此，制备一种既能解决视黄酸刺激性问题，又能解决产品水溶性差的问题，同时还具有保湿效果的视黄酸类衍生物，其制备方法简单且成本低，是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供了一种透明质酸视黄酸酯衍生物及其制备方法和应用，所制得的透明质酸视黄酸酯衍生物具有较好的保湿性、抗氧化性和稳定性，既保留了透明质酸和视黄酸的特点，又提高了视黄酸的稳定性，有效解决了现有技术中视黄酸稳定性差的问题，且本申请中的方法操作简单，使用的原料价格低廉，便于进行量产，降低生产成本。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种透明质酸视黄酸酯衍生物，其结构式如下所示：
其中，m≥1，n≥0。
进一步地，视黄酸基在透明质酸视黄酸酯衍生物中的质量占比为1-35%。
进一步地，视黄酸基在透明质酸视黄酸酯衍生物中的质量占比为5-15%。
进一步地，透明质酸视黄酸酯衍生物的平均分子量1-100Kda。
进一步地，透明质酸视黄酸酯衍生物的平均分子量4-10Kda。
上述透明质酸视黄酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（1）于避光条件下，将透明质酸钠溶于二甲基亚砜中，然后向其中添加羟基活化剂A，搅拌制得反应液1；其中透明质酸钠和活化剂A的质量比为40:1-40；
（2）将视黄酸溶于二甲基亚砜中，然后向其中添加羟基活化剂B，搅拌制得反应液2；其中视黄酸和透明质酸钠的质量比为3:4，视黄酸和活化剂B的质量比为3:1-9；
（3）将反应液2添加至反应液1中，然后向混合物中添加缩合剂和缚水剂，然后于70-90℃避光条件下搅拌反应3-5h，反应结束后滤除不溶物，然后将滤液于避光条件下置于醚液中进行沉淀，抽滤，收集沉淀、干燥，制得；其中透明质酸钠和缩合剂的质量比为40:1-80，透明质酸钠和缚水剂的质量比为40:1-80。
进一步地，羟基活化剂A包括盐酸、硫酸、三氟甲磺酸、2,4,6-三氯苯甲酰氯和磺酰氯中的至少一种；
羟基活化剂B包括1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐、羰基二咪唑和Boc酸酐中的至少一种。
进一步地，缩合剂包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；
缚水剂包括分子筛或无水氯化钙中的至少一种。
进一步地，醚液为甲基叔丁基醚。
上述透明质酸视黄酸酯衍生物在制备化妆品中的应用。
本发明所产生的有益效果为：
本发明中提供了一种透明质酸视黄酸酯衍生物，其既具有视黄酸的抗衰、抗氧化、皮肤修复作用，又具有透明质酸的保湿作用，且其性能稳定，不易分解，可作为原料用于制备日用品，发挥保湿、抗衰、抗氧化、修复角质等作用。
制备过程中，添加羟基活化剂A用于打开透明质酸钠的空间结构，裸露出活泼的羟基；羟基活化剂B用于活化视黄酸的羧基形成活化酯，处理后的透明质酸钠和视黄酸在缩合剂和缚水剂的作用下发生缩合，制得所需的透明质酸视黄酸酯衍生物。
附图说明
图1为透明质酸视黄酸酯衍生物的核磁共振氢谱。
图2为透明质酸视黄酸酯衍生物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
因此，以下对提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，术语“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
下面结合实施例和附图对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
一种透明质酸视黄酸酯衍生物，其制备方法如下：
（1）氩气保护避光条件下，将40g 30Kda透明质酸钠（按双糖单元计，0.1mol，1eq）溶于棕色反应瓶的4L二甲基亚砜中，向其中加入5g盐酸（0.05mol，0.5eq）搅拌2小时，制得反应液1；
（2）将30g视黄酸（0.1mol，1eq）溶于棕色反应瓶的150mL二甲基亚砜中，加入27g1-羟基苯并三唑（0.2mol，2eq）搅拌0.5小时，制得反应液2；
（3）将反应液2添加至反应液1中，加入41.2g二环己基碳二亚胺（0.2mol，2eq）和22.2g无水氯化钙（0.2mol，2eq），于80℃避光条件下搅拌反应4小时，停止反应，冷却后滤出不溶物，滤液避光加入至甲基叔丁基醚中沉淀，抽滤，减压干燥得透明质酸视黄酸酯衍生物45g，其中视黄酸基质量占比为11.1%。
实施例2
一种透明质酸视黄酸酯衍生物，其制备方法如下：
（1）氩气保护避光条件下，将40g10Kda透明质酸钠（按双糖单元计，0.1mol，1eq）溶于棕色反应瓶的4L二甲基亚砜中，向其中加入1g硫酸（0.01mol，0.1eq）搅拌2小时，制得反应液1；
（2）将30g视黄酸（0.1mol，1eq）溶于棕色反应瓶的150mL二甲基亚砜中，加入37.9g苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐（0.1mol，1eq）搅拌1小时，制得反应液2；
（3）将反应液2添加至反应液1中，加入12.6g二异丙基碳二亚胺（0.1mol，1eq）和29g 10X分子筛（0.1mol，1eq），于80℃避光条件下搅拌反应4小时，停止反应，冷却后滤出不溶物，滤液避光加入至甲基叔丁基醚中沉淀，抽滤，减压干燥得透明质酸视黄酸酯衍生物47g，其中视黄酸基质量占比为14.9%。
实施例3
一种透明质酸视黄酸酯衍生物，其制备方法如下：
（1）氩气保护避光条件下，将40g10Kda透明质酸钠（按双糖单元计，0.1mol，1eq）溶于棕色反应瓶的4L二甲基亚砜中，向其中加入15g三氟甲磺酸（0.1mol，1eq）搅拌2小时，制得反应液1；
（2）将30g视黄酸（0.1mol，1eq）溶于棕色反应瓶的150mL二甲基亚砜中，加入48.6g羰基二咪唑（0.3mol，3eq）搅拌0.8小时，制得反应液2；
（3）将反应液2添加至反应液1中，加入38.7gN,N-二异丙基乙胺（0.3mol，3eq）和1.2g4-二甲氨基吡啶（0.01mol，0.1eq）和58g 10X分子筛（0.2mol，2eq），于80℃避光条件下搅拌反应4小时，停止反应，冷却后滤出不溶物，滤液避光加入至甲基叔丁基醚中沉淀，抽滤，减压干燥得透明质酸视黄酸酯衍生物60g，其中视黄酸基质量占比33.3%。
实验例
一、视黄酸基重量比测定
（1）采用HPLC法测定视黄酸基重量比
测量方法：色谱柱为Unitary C18（4.6mm*150mm，5μm），流动相为甲醇：7‰磷酸水溶液=95：5，波长355nm，进样量10μL，视黄酸在10～50μg/ml的范围内线性关系良好(r=0.9999)，平均回收率为100.9%(RSD=1.15%)。
a标准曲线的绘制
精密称取视黄酸标品10mg，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解稀释至刻度，摇匀，超声，冷却。精密量取上述溶液1、2、3、4、5ml，分别置于10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。分别进样色谱仪，记录色谱图，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标做线性回归，得线性方程。
b待测样品的处理
以实施例1-3中的透明质酸视黄酸酯为例，精密称取透明质酸视黄酸酯100mg，置于烧杯中，加入少量水溶解，加入适量氢氧化钠溶液，70℃加热10min，冷却后稀盐酸调pH至5-7，加入适量丙酮使溶液澄清，转移溶液至100ml容量瓶中，用适量甲醇稀释定容至刻度，摇匀，制得待测样品。取样进色谱仪，记录色谱图。
c计算
将样品透明质酸视黄酸酯的峰面积代入线性方程，计算浓度，再乘以稀释倍数，除以样品重量，得出实施例1中视黄酸基重量占比为11.1%，实施例2中视黄酸基重量占比为14.9%，实施例3中视黄酸基重量占比为33.3%。
（2）采用紫外-分光光度法测定视黄酸基重量占比
a标准曲线的绘制
精密称取维A酸标品10mg，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解稀释至刻度，摇匀，超声，冷却。精密量取上述溶液1、2、3、4、5ml，分别置于10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。先取纯甲醇于石英比色皿中，调整仪器归零。后分别取上述样品于石英比色皿中，插入分光光度计，记录读数，得出方程，进行数据处理。
b待测样品的处理
以实施例1中的透明质酸视黄酸酯为例，精密称取透明质酸视黄酸酯10mg，置于10ml容量瓶中，水溶解后稀释至刻度，摇匀，取样于比色皿中，插入分光光度计，记录读数。多次测量，取平均值，将数值代入方程，计算视黄酸基重量占比。计算最终结果可知，紫外-分光光度法与HPLC法测量结果吻合，测得视黄酸基的质量占比为11.1%。
以实施例1中制得的透明质酸视黄酸酯衍生物为例，其氢谱和碳谱图为图1-2；通过图1-2中可以看出，产物结构含有视黄酸基团，证明视黄酸成功的连接到透明质酸上，制备得到透明质酸视黄酸酯衍生物。
二、光热稳定性试验
（1）光稳定性试验
将维A酸标品溶液与透明质酸视黄酸酯衍生物样品溶液同时置于试验箱中，在照度为20000lx的条件下放置8h，取样检测（紫外-可见分光光度法）维A酸含量下降程度，结果如表1所示。
表1
（2）热稳定性试验
将维A酸标品溶液与透明质酸视黄酸酯衍生物样品溶液同时置于避光烘箱中，在30℃条件下放置8h，取样检测（紫外-可见分光光度法）维A酸含量下降程度，结果如表2所示。将维A酸标品溶液与透明质酸视黄酸酯衍生物样品溶液同时置于避光烘箱中，在55℃条件下放置8h，取样检测（紫外-可见分光光度法）维A酸含量下降程度，结果如表3所示。
表2
表3
通过以上稳定性试验对比，本发明的透明质酸视黄酸酯衍生物具有较高的光、热环境稳定性，且均远优于维A酸。
三、抗氧化性对比试验
称取一定量的DDPH，用甲醇配制成0.06mg/mL的DPPH溶液，超声5min，充分震摇，混合均匀。称取一定量的透明质酸钠，用水配置成1mg/mL的溶液备用。取维A酸标品溶液与透明质酸视黄酸酯衍生物溶液各2mL，分别与DPPH溶液2mL混匀后放置于37℃水浴加热15min后取出，于519nm测定溶液的吸光度值，重复3次，取平均值A，然后计算样品对DPPH自由基的清除率，计算公式如下：
DPPH清除率=[A0-(A1-A2）]/A0×100%；其中A0：2mL甲醇+2mLDPPH溶液的吸光值；A1：2mL样品溶液+2mLDPPH溶液的吸光值；A2：2mL样品溶液+2mL甲醇溶液的吸光值。按照上述方法分别对维A酸标品溶液与透明质酸视黄酸酯衍生物样品溶液的清除自由基性能进行检测，检测结果如表4所示：
表4
由表4可知，与对照透明质酸钠相比，样品透明质酸视黄酸酯衍生物溶液的DPPH自由基清除率显著提升，说明透明质酸视黄酸酯衍生物具有显著的抗氧化功效。
四、皮肤功效试验
采用3D表皮皮肤模型Epikutis进行透明质酸视黄酸酯衍生物的皮肤刺激性和保湿功效的测试。通过检测样品作用后组织活力、皮肤含水量、天然保湿因子（PCA,UCA）、兜甲蛋白（LOR）、丝聚蛋白（FLG）和水通道蛋白3（AQP3)含量的变化，评判透明质酸视黄酸酯衍生物的刺激性分类和皮肤保湿功效。刺激性测试方案如表5所示：
表5
其中刺激性分类的评判，检测方法用MTT法，设置阴性对照和阳性对照，依据OECDTG439《体外皮肤刺激：重组人表皮试验》刺激性评判标准，样品透明质酸视黄酸酯衍生物在10%（m/v）浓度下评判为非刺激性。皮肤保湿功效测试方案如表6所示：
表6
备注：WY14643用于PCA、UCA、FLG、LOR和AQP3的阳性对照；甘油用于皮肤含水量的阳性对照。
由表5-6可知，基于3D表皮皮肤模型Epikutis，与对照组相比，样品透明质酸视黄酸酯衍生物在0.2%（m/v）浓度下的皮肤含水量、天然保湿因子（PCA、UCA）、兜甲蛋白（LOR）、丝聚蛋白（FLG）和水通道蛋白3（AQP3)含量均显著上升，提升率分别为220.3%、61.2%、12.3%、16.7%、66.0%、52.0%。说明样品在该浓度下，通过提升皮肤含水量、天然保湿因子（PCA、UCA）、兜甲蛋白（LOR）、丝聚蛋白（FLG）和水通道蛋白3（AQP3)含量，达到保湿功效。
Claims (10)
1.一种透明质酸视黄酸酯衍生物，其特征在于，其结构式如下所示：
其中，m≥1，n≥0。
2.如权利要求1所述的透明质酸视黄酸酯衍生物，其特征在于，视黄酸基在透明质酸视黄酸酯衍生物中的质量占比为1-35%。
3.如权利要求2所述的透明质酸视黄酸酯衍生物，其特征在于，视黄酸基在透明质酸视黄酸酯衍生物中的质量占比为5-15%。
4.如权利要求1所述的透明质酸视黄酸酯衍生物，其特征在于，所述透明质酸视黄酸酯衍生物的平均分子量为1-100Kda。
5.如权利要求4所述的透明质酸视黄酸酯衍生物，其特征在于，所述透明质酸视黄酸酯衍生物的平均分子量为4-10Kda。
6.权利要求1-5任一项所述的透明质酸视黄酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）于避光条件下，将透明质酸钠溶于二甲基亚砜中，然后向其中添加羟基活化剂A，搅拌制得反应液1；其中透明质酸钠和羟基活化剂A的质量比为40:1-40；
（2）将视黄酸溶于二甲基亚砜中，然后向其中添加羟基活化剂B，搅拌制得反应液2；其中视黄酸和透明质酸钠的质量比为2-4:3-5，视黄酸和羟基活化剂B的质量比为3:1-9；
（3）将反应液2添加至反应液1中，然后向混合物中添加缩合剂和缚水剂，然后于70-90℃避光条件下搅拌反应3-5h，反应结束后滤除不溶物，然后将滤液于避光条件下置于醚液中进行沉淀，抽滤，收集沉淀、干燥，制得；其中透明质酸钠和缩合剂的质量比为40:1-80，透明质酸钠和缚水剂的质量比为40:1-80。
7.如权利要求6所述的透明质酸视黄酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述羟基活化剂A包括盐酸、硫酸、三氟甲磺酸、2,4,6-三氯苯甲酰氯和磺酰氯中的至少一种；
所述羟基活化剂B包括1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐、羰基二咪唑和Boc酸酐中的至少一种。
8.如权利要求6所述的透明质酸视黄酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；
所述缚水剂包括分子筛或无水氯化钙中的至少一种。
9.如权利要求6所述的透明质酸视黄酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，醚液为甲基叔丁基醚。
10.权利要求1-5任一项所述的透明质酸视黄酸酯衍生物在制备化妆品中的应用。
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