CN117936350A - 等离子体装置、光学诊断系统和执行单分子检测的方法 - Google Patents

Abstract

提供了等离子体装置、光学诊断系统和执行单分子检测的方法。所述等离子体装置包括沿着第一方向和第二方向延伸的支撑层、在所述支撑层上的绝缘层、以及在所述绝缘层上并且限定沿着所述第一方向延伸的腔的等离子体层，所述腔具有三维(3D)锥形结构并且被配置为使电磁场沿着所述第一方向传播并将所述电磁场聚集在所述腔的尖端处，其中，所述支撑层、所述绝缘层和所述等离子体层在其中限定开口，所述开口位于所述腔的所述尖端处并且被配置为使存在于所述等离子体层上的溶液的靶分子穿过。

Description

等离子体装置、光学诊断系统和执行单分子检测的方法

本申请要求于2022年10月24日提交的第63/418,957号美国临时申请(“3D-TAPERED NANOCAVITIES WITH ON-CHIP OPTICAL AND MOLECULAR CONCENTRATION FORSINGLE MOLECULE DIAGNOSTICS”)和于2022年12月5日提交的第18/075302号美国非临时申请的优先权和权益，该美国临时申请和该美国非临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明的多方面涉及分子感测系统及其使用方法的领域。

背景技术

最近，对于监测和个性化医疗的需求已经推动了用于感测单分子的诊断平台的开发。此类诊断系统可以在诸如荧光抗体测定、PCR测定、核酸扩增测试以及DNA或蛋白质测序的应用中使用。

目前，许多这些分子感测系统遭受分析物的扩散受限递送，这会导致读取时间较长。这造成检测事件之间的等待时间较长和背景荧光较多(其导致信噪比(SNR)低、误差较大以及检测灵敏度差)。此外，这样的系统通常缺乏向广范围的用于感测的分子(诸如用于测序的染料、DNA链或抗体)提供高效的信号增强的能力。

期望的是一种设备架构，其可以改善读出SNR并实现更快和更早的读出以用于更小的样本大小。

此背景技术部分中公开的上述信息仅用于增强对本发明的背景的理解，因此它可能包含不形成现有技术的信息。

发明内容

本发明的实施例的方面涉及诊断平台(例如，单分子诊断平台)的等离子体装置，其能够在其感测位点处引导靶分子的流动并聚集靶分子，并且提供高度的光学信号增强。在一些实施例中，等离子体装置是纳米结构，其利用在其端部具有开口的呈三维(3D)锥形的腔，其被配置为在腔的尖端处聚集分子以加速分子检测并放大靶区域处的光学读出，从而实现改善的读出信噪比(SNR)以及更快和更早的读出以用于更小的样本浓度和更大范围的分子尺寸。

根据本发明的一些示例性实施例，提供一种等离子体装置，所述等离子体装置包括：支撑层，沿着第一方向和第二方向延伸；绝缘层，在所述支撑层上；以及等离子体层，在所述绝缘层上并且限定沿着所述第一方向延伸的腔，所述腔具有三维(3D)锥形结构并且被配置为使电磁场沿着所述第一方向传播并且将所述电磁场聚集在所述腔的尖端处，其中，所述支撑层、所述绝缘层和所述等离子体层在其中限定开口，所述开口位于所述腔的所述尖端处并且被配置为使存在于所述等离子体层上的溶液的靶分子穿过。

在一些实施例中，所述腔在平面图中暴露所述绝缘层。

在一些实施例中，所述腔具有第一腔部分、锥形腔部分和第二腔部分，所述第一腔部分具有第一宽度和第一厚度，所述锥形腔部分具有沿着所述第一方向的渐细宽度以及沿着与所述第一方向和所述第二方向交叉的第三方向的渐细厚度，所述第二腔部分具有第二宽度和第二厚度，并且所述腔的所述尖端位于所述第二腔部分的端部处。

在一些实施例中，等离子体层包括：第一等离子体部分，具有所述第一厚度；第二等离子体部分，具有所述第二厚度；以及锥形等离子体部分，在所述第一等离子体部分与所述第二等离子体部分之间并具有所述渐细厚度。

在一些实施例中，所述锥形等离子体部分沿着第三方向渐细。

在一些实施例中，所述第二宽度小于所述第一宽度，并且所述第二厚度小于所述第一厚度。

在一些实施例中，所述等离子体层包括疏水材料，所述绝缘层包括亲水材料，并且所述绝缘层被配置为将存在于所述等离子体层上的流体吸引到所述开口中。

在一些实施例中，所述等离子体层包括金，所述绝缘层包括二氧化硅，并且所述支撑层包括氮化硅。

在一些实施例中，所述支撑层被配置为向所述等离子体层和所述绝缘层提供结构支撑以建立呈所述开口的两侧被打开的自由悬挂结构，并且所述等离子体装置还包括在所述支撑层下方的吸收层，所述吸收层被配置为吸收离开所述开口的底部的流体。

在一些实施例中，所述开口是流体通道，所述流体通道被配置为经由蒸发和表面张力梯度中的至少一种来使所述溶液能够被动流动并使所述溶液的靶分子聚集在所述开口中。

在一些实施例中，所述开口具有5nm至25nm的宽度。

在一些实施例中，所述等离子体层包括金，所述绝缘层包括二氧化硅，并且所述支撑层包括铁磁材料，所述铁磁材料包括镍、铁和钴中的至少一种。

在一些实施例中，所述等离子体装置还包括在所述支撑层下方的基底，其中，所述开口在平面图中暴露所述基底的顶表面。

在一些实施例中，所述溶液包括结合到磁性纳米颗粒的靶分子，并且所述开口被配置为通过将所述磁性纳米颗粒朝向由所述支撑层的被所述开口暴露的部分吸引来使所述溶液的所述靶分子聚集在所述开口中。

在一些实施例中，所述等离子体层包括：第一部分，包括第一等离子体部分、第二等离子体部分、锥形等离子体部分，所述第一等离子体部分具有第一厚度，所述第二等离子体部分具有第二厚度，所述锥形等离子体部分在所述第一等离子体部分与所述第二等离子体部分之间并具有渐细厚度；以及第二部分，与所述第一部分电隔离，其中，所述开口是使所述等离子体层的所述第二等离子体部分和所述第三等离子体部分物理地分离的横向间隙，并且其中，所述支撑层是限定所述横向间隙的底部的基底。

在一些实施例中，在存在跨所述横向间隙的交流电场(AC)的情况下，所述溶液的靶分子经由介电泳被引导至所述开口。

根据本发明的一些示例性实施例，提供一种光学诊断系统，所述光学诊断系统包括：等离子体装置，所述等离子体装置包括支撑层、绝缘层和等离子体层，所述支撑层沿着第一方向和第二方向延伸，所述绝缘层在所述支撑层上，所述等离子体层在所述绝缘层上并且限定沿着所述第一方向延伸的腔，所述腔具有三维(3D)锥形结构并且被配置为使电磁场沿着所述第一方向传播并将所述电磁场聚集在所述腔的尖端处，其中，所述支撑层、所述绝缘层和所述等离子体层在其中限定开口，所述开口位于所述腔的所述尖端处并且被配置为使存在于所述等离子体层上的溶液的靶分子穿过；光源，被配置为将激发光照射到所述等离子体装置；以及检测器，被配置为检测来自所述等离子体装置的返回信号。

在一些实施例中，所述返回信号是由与所述溶液的靶分子结合的荧光团响应于经由所述激发光的激发而发射的光谱信号或荧光信号。

在一些实施例中，所述腔横向地和竖直地渐细，并且所述开口是流体通道，所述流体通道被配置为经由蒸发和表面张力梯度中的至少一种来使所述溶液能够被动流动并使所述溶液的靶分子聚集在所述开口中。

根据本发明的一些示例性实施例，提供一种执行单分子检测的方法，所述方法包括：提供等离子体装置，所述等离子体装置包括支撑层、绝缘层和等离子体层，所述支撑层沿着第一方向和第二方向延伸，所述绝缘层在所述支撑层上，所述等离子体层在所述绝缘层上并限定沿着所述第一方向延伸的腔，所述腔具有三维(3D)锥形结构并被配置为使电磁场沿着所述第一方向传播并将所述电磁场聚集在所述腔的尖端处，其中，所述支撑层、所述绝缘层和所述等离子体层在其中限定开口，所述开口位于所述腔的所述尖端处并被配置为使存在于所述等离子体层上的溶液的靶分子穿过；朝向所述等离子体装置照射激发光；并且检测来自所述等离子体装置的返回信号，所述返回信号对应于所述靶分子。

附图说明

通过以下参照附图对本发明的示例性实施例的详细描述，本发明的以上和其他特征和方面将变得更加明显。

图1示出了根据本发明的一些示例性实施例的光学单分子诊断系统的示意图。

图2示出了根据本发明的一些实施例的诊断系统的等离子体装置的局部剖视图。

图3A示出了根据本发明的一些实施例的包括多个3D腔的等离子体装置的平面图。

图3B示出了根据本发明的一些实施例的沿着线AA'截取的多腔等离子体装置的剖视图。

图4示出了根据本发明的一些实施例的利用磁性纳米聚焦来引导流体流动的等离子体装置的剖视图。

图5示出了根据本发明的一些实施例的利用介电纳米聚焦来引导流体流动的等离子体装置的剖视图。

图6是示出根据本发明的一些实施例的执行单分子检测的过程的流程图。

具体实施方式

参照用于说明本发明的示例性实施例的附图以便提供对本发明、其优点以及通过实施本发明所实现的目的的充分理解。然而，本发明可以以许多不同的形式实施，并且不应被解释为限于本文阐述的示例性实施例；相反，这些示例性实施例被提供使得本发明将是彻底的和完整的，并且这些示例性实施例将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员。

在下文中，将通过参照附图解释本发明的示例性实施例来详细地描述本发明。在附图中，遍及所有附图，使用同样的附图标记来表示同样的特征和同样的组件。

本发明的多方面涉及一种基于半导体的单分子光学诊断系统，该系统包括等离子体装置，该等离子体装置具有纳米结构，该纳米结构具有在其端部带有开口的3D锥形腔，该等离子体装置为多种分子尺寸提供流体控制、靶分子的聚集以及强的光学信号增强。在一些实施例中，被动流动、磁性梯度和介电泳中的一种或更多种被用来引导分子在等离子体装置上的流动以用于更快的检测。

在一些实施例中，等离子体装置具有3D锥形纳米孔传感器架构，该传感器架构具有用于单分子的光学检测的原地(on-site，或“就地”)分子聚集。等离子体装置可以使用穿过纳米孔的被动流体流动、磁性纳米聚焦或介电捕获来实现直接向感测热点的样本递送。等离子体装置直接在纳米孔位点处实现光学增强，从而实现单分子的可视化以用于各种诊断，包括但不限于抗体和适体测定、核酸扩增测试(例如，聚合酶链式反应(PCR)测试、环介导等温扩增(LAMP)测试等)以及脱氧核糖核酸(DNA)和蛋白质测序。

根据一些实施例，诊断系统可以用于分子被光激发以发射光学信号(荧光、拉曼光谱)的任何检测方法。诊断系统以这样的配置操作：靶分子本身在激发时可以发荧光，靶分子被转而用荧光团标记的抗体/结合剂识别，或者靶分子直接具有独特的光谱特征，诸如拉曼光谱(未必是荧光)。等离子体装置将光(即，电磁场)聚集在传感器热点处，因此可以增强依赖于光来生成输出信号的任何检测方法。

图1示出了根据本发明的一些示例性实施例的光学诊断系统1的示意图。图2示出了根据本发明的一些实施例的等离子体装置100的局部剖视图。

参照图1，在一些实施例中，光学诊断系统(例如，单分子诊断系统)1包括光源10、检测器20、控制器30和等离子体装置100。

光源10基于来自控制器30的控制信号而朝向等离子体装置100发射激发光。等离子体装置100利用腔(例如，3D锥形腔)110使光朝向该装置100的井150内的小热点(或称为“尖端”)120传播，并且将光约束在该装置100的井150内的小热点120处。井150被配置为容纳溶液，该溶液包括：将要由诊断系统1检测的靶分子132、以及结合到靶分子132并且对来自光源10的激发光敏感的荧光团(例如，荧光分子)134。荧光团134有效地充当用于靶分子132的荧光标记。当被来自光源10的激发光所激发时，荧光团134发射返回信号(例如，荧光的光)，由检测器20来检测该返回信号。然后，控制器30基于来自检测器20的检测信号的强度来确定溶液中靶分子132的存在和/或浓度。控制器30可以包括处理器32和处理器32本地的存储器34，该存储器34具有存储在其上的指令，该指令在被处理器32运行时使处理器32执行控制器30的处理操作。

虽然在本发明的一些实施例中，返回的荧光信号由荧光团134产生，但是本发明的实施例不限于此。例如，靶分子132本身可以在被激发时发荧光或者靶分子132可以具有独特的光谱特征，诸如拉曼光谱(未必是荧光)，其可以由检测器20来检测。换言之，可以由检测器20检测来自靶分子132的直接光谱信号。

在一些示例中，光源10可以发射在约400nm至约1200nm的可见或近红外波长范围内的光。根据一些示例，靶分子132可以是脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)链、蛋白质、肽(peptides)、激素(例如，胰岛素)、代谢分子(例如，葡萄糖)以及其他小分子。荧光团134可以包括荧光素、罗丹明、花青素、BODIPY-FL、7-硝基苯并-2-氧杂-1(7-nitrobenz-2-oxa-1)、3-二唑-4-基(3-diazole-4-yl)、萘二甲酰亚胺(荧光黄)、吖啶橙、alex afluor染料和/或类似物。

在一些实施例中，检测器20可以包括多个像素阵列，检测器20提供高检测灵敏度(例如，单光子灵敏度)以使得能够感测单个靶分子。例如，检测器20可以包括可见波长光检测器、光谱仪、基于窄带隙或宽带隙半导体的冷却红外光检测器，或者可以是基于热电和铁电材料的非冷却光检测器、电阻或电容微测辐射热计和/或基于磁性的晶体管。在一些示例中，检测器20可以包括多个雪崩光电二极管(APD)、量子图像传感器(QIS)和/或多个单光子雪崩二极管(SPAD)等。检测器20的高检测灵敏度允许诊断系统1相对于相关技术降低检测阈值，从而显著减少检测/测定时间。

参照图1和图2，根据一些实施例，等离子体装置100包括沿着第一方向(例如，X方向)和第二方向(例如，Y方向)延伸的支撑层102、在支撑层102上的绝缘层104、以及在绝缘层104上限定沿着第一方向延伸的腔(例如，纳米腔)110的等离子体层106。该腔110具有三维(3D)锥形结构(例如，3D线性锥形结构)，该3D锥形结构被配置为将通过耦合激发光而产生的电磁场沿着第一方向(例如，X方向)传播，并将该电磁场聚集在腔110的尖端120处。支撑层102、绝缘层104和等离子体层106在其中限定开口(例如，通孔、纳米孔或纳米缝)130。开口130可以在腔110的尖端120处，并且可以充当被配置为使等离子体层106的井150中存在的溶液的靶分子132穿过的流体/生物分子输送通道。

在一些实施例中，等离子体层106包括具有第一厚度t1的第一等离子体部分106a、具有第二厚度t2的第二等离子体部分106b、以及在第一等离子体部分106a与第二等离子体部分106b之间并具有渐细的厚度(例如，线性渐细/减小的厚度)和长度l1的锥形等离子体部分106t。

腔110具有第一腔部分110a、锥形腔部分110t和第二腔部分110b，第一腔部分110a具有第一宽度w1和第一厚度t1，锥形腔部分110t具有沿着第一方向(例如，X方向)的渐细宽度和沿着第三方向(例如，Z方向)的渐细厚度，第二腔部分110b具有第二宽度w2和第二厚度t2。这里，第二宽度w2小于第一宽度w1，并且第二厚度t2小于第一厚度t1。锥形腔部分110t沿着第三方向(即，Z方向)竖直地并且在由第一方向和第二方向(即，X方向和Y方向)限定的平面中横向地渐细至第二腔部分110b的纳米通道中。

在一些实施例中，第一宽度w1可以是约100nm至约350nm(例如，约150nm)，第二宽度w2可以是约5nm至约25nm(例如，约20nm)，第一厚度t1可以是约50nm至约300nm(例如，约150nm)，第二厚度t2可以是约30nm至约200nm(例如，30nm)，长度l1可以是约20nm至约1000nm(例如，约500nm)。锥形腔部分110t的横向和竖直锥角可以是约10°至约25°(例如，约18.5°)。然而，本发明的实施例不限于此，宽度、厚度、长度和锥角可以采用任何合适的值。

充当波导的腔110可以代表等离子体层106的被蚀刻掉(例如，通过离子磨铣去除)并且在平面图中暴露绝缘层104的部分。形成腔110的侧壁的等离子体层106具有等离子体性质和高导电性，这允许激发光沿着腔110的长度(例如，沿着第一方向或X方向)被高效地捕获和传播。等离子体层106的等离子体性质可以由腔壁处的相干电子振荡与腔110内的电磁波一起行进而产生，等离子体层106的等离子体性质引起强的光-物质相互作用，尤其是在腔110的边缘处的等离子体层106的导电壁与绝缘层104相遇的金属-绝缘体界面处。此外，等离子体层106的高电导率带来低的欧姆损耗和更长的传播长度，这使电磁场沿着腔波导的传播增强。在一些示例中，等离子体层106包括金(Au)、银(Ag)、铝(Al)和/或氮化镓(GaN)等。等离子体层106的材料的选择与激发光的波长密切相关，因为每种材料可以能够高效地耦合和约束特定波长范围的光。例如，约750nm或近红外(NIR)波长的激发波长可以适用于由金或氮化镓制成的等离子体层106，而约400nm至约550nm的波长可以更加适用于由铝或银制成的等离子体层106。

根据一些实施例，锥形腔部分110t的3D锥形结构(尤其是锥角)提供了电磁场的改善的(例如，最佳的)横向约束，并因此使得由较宽的第一腔部分110a捕获的光能够高效地聚焦到第二腔部分110b的窄纳米通道中。第二腔部分110b的长度被设计成确保在开口130所在的尖端120处的强的光增强(即，表面等离激元极化子(SPP，或“表面等离极化激元”)模式的强约束)。因此，腔110在开口130处产生具有高的且均匀的电磁场强度的传感器热点。结果，只要靶分子可以顺利通过开口130，返回光学信号(例如，荧光、振动光谱、或光谱信号)将经历强的增强，这带来光学读出的高信噪比(SNR)。

在一些实施例中，在等离子体层106、绝缘层104和支撑层102中建立的开口130使得溶液能够被动流过传感器热点(即，120/130)，并且使得靶分子132能够聚集在传感器热点(即，120/130)处。因为等离子体层106的材料(例如，金)是疏水性的而绝缘层104的材料(例如，二氧化硅)和支撑层102的材料(例如，氮化硅)是亲水性的，所以在开口130的内壁处产生了表面张力梯度，该表面张力梯度将流体拉向开口130并拉动流体通过开口130。另外，在开口130的底端(靠近支撑层102)处的流体的蒸发从开口130的顶部(靠近等离子体层106)进一步拉拽流体。然而，蒸发过程可能是缓慢的并且不如上述表面张力梯度现象那样占据优势。通过将靶分子132被动地引导至开口130处的等离子体热点，等离子体装置100使得甚至在亚微摩尔浓度下也能够快速检测扩散在溶液中的分子。

在一些示例中，吸收层108可以位于支撑层102下方，吸收层108可以吸收离开开口130的流体，从而允许更多的流体流过并且允许靶分子132被更好地聚集在开口130中。吸收层108可以包括吸收性纤维素和/或聚丙烯酸钠等。然而，本发明的实施例不限于利用吸收层，在一些实施例中，空气间隙可以存在于开口130下方以代替吸收层。

在一些实施例中，开口130可以是尺寸略大于靶分子的通孔(例如，纳米孔)或纳米狭缝，这改善了(例如，最大化)靶分子在开口130的内壁处的相互作用(例如，结合)。这与来自等离子体热点(即，开口130)处的分子的增强的光学信号一起，允许诊断系统1以高SNR执行单分子检测。在一些示例中，开口130可以为约5nm到约25nm宽。根据一些示例，20nm开口的体积限制使得单个等离子体装置100能够检测种类繁多的靶分子，诸如单个DNA链、抗体、蛋白质分子等，其尺寸通常小于20nm。这里，如果开口130相对于靶分子的尺寸过宽，则电磁场强度会在开口中心附近减小而导致较弱的非均匀场强，并且靶分子会与开口壁具有较少的相互作用而更快地流过开口，所有这些都可能导致较弱的光学读出(例如，较弱的荧光或较弱的光谱信号)和较低的SNR。

根据一些实施例，支撑层102提供建立稳定、薄、自由悬挂(例如，悬臂式)的纳米光子结构所需的刚性和结构支撑，使得当等离子体装置100在尖端120处被磨铣贯通时，所得开口130的两侧是打开的。在一些示例中，第二等离子体部分106b可以为约100nm厚，绝缘层104可以为约200nm厚，并且支撑层102可以为约100nm至约500nm厚。因此，开口130可以在长度上(例如，沿着Z方向)小于一微米。如果不是支撑层102的增加的刚性，则可能无法在尖端120处在不破坏等离子体装置100或不使之变形的情况下使用传统磨铣方法钻出这种纵横比的开口/纳米孔。例如，与200nm厚的氮化硅膜相比，完全贯通500μm厚的硅晶片钻出20nm宽的孔可能是极其困难的。

可以在硅基底109上制造等离子体装置100的层。除了低成本和易获取之外，硅基底的原子层平坦允许制造也表现出原子层平坦的层。

虽然图1和图2示出了其中等离子体装置100包括单个3D锥形腔的实施例，但是本发明的实施例不限于此。

图3A示出了根据本发明的一些实施例的包括多个3D腔的等离子体装置100-1的平面图。图3B示出了根据本发明的一些实施例的沿着线AA'截取的等离子体装置100-1的剖视图。

在一些实施例中，多个腔(例如，110-1至110-4)可以将激发光聚焦到单个开口130上，以进一步增加开口130处的电磁场的强度和均匀性。这种布置可以产生比包括单个腔110的实施例高的SNR。虽然图3A示出了围绕开口130对称定位的四个同心腔，但是本发明的实施例不限于此，等离子体装置100-1可以包括任何合适数量的腔。

虽然图1至图3B的实施例的等离子体装置100和100-1在传感器热点处利用了被动分子聚集，但是本发明的实施例不限于此。例如，等离子体装置可以利用磁性纳米聚焦或介电捕获主动地将靶分子聚集在传感器热点处。

图4示出了根据本发明的一些实施例的利用磁性纳米聚焦来引导流体流动的等离子体装置100-2的剖视图。除了支撑层102-2、基底109-2和磁性源200以及使用磁性荧光团134-2之外，等离子体装置100-2与等离子体装置100基本上相同。为了简洁和简明起见，下面的描述将主要侧重于等离子体装置100-2与上面参照图1至图3B描述的等离子体装置之间的差异。

在一些实施例中，等离子体装置100-2利用磁性纳米聚焦主动地将靶分子132聚集在等离子体热点(即，开口130)处。在这样的实施例中，磁性荧光团134-2包括对磁场梯度敏感并且可以在磁场梯度的存在下移动的磁性纳米颗粒(例如，磁珠)。磁性荧光团134-2可以包括在其外表面处具有能够与靶分子132结合的分子受体的拥有磁芯的塑料珠或二氧化硅珠。

根据一些实施例，等离子体装置100-2包括在开口130的位置处产生磁场的磁性源200。另外，支撑层102-2包括用于加强开口130处的磁场的一种或更多种铁磁材料，诸如镍、钴和铁。因为在等离子体层106的3D锥形腔的边缘处的开口130处的锐利的空间梯度，所以在热点区域中施加均匀磁场使在开口130处产生了强磁场。该强磁场将磁性荧光团134-2上捕获的靶分子132快速地引导向开口130，并且将靶分子132聚集在传感器热点处。结果，诊断系统能够以高SNR来执行单分子的快速片上检测。

这里，基底(例如，硅基底)109-2可以沿着支撑层102-2的下侧延伸并覆盖开口130的底部。

图5示出了根据本发明的一些实施例的利用介电纳米聚焦来引导流体流动的等离子体装置100-3的剖视图。除了等离子体层的被电隔离的第一部分106-3和第二部分106-4、支撑层102-3以及交流(AC)源210之外，等离子体装置100-3与等离子体装置100基本相同。为了简洁和简明起见，下面的描述将主要聚焦于等离子体装置100-3与上面参照图1至图3B描述的等离子体装置之间的差异。

在一些实施例中，等离子体装置100-3利用介电泳将靶分子132朝向开口130输送以增强靶分子132的分子荧光和检测。在这样的实施例中，等离子体层106被分成电隔离的两个部分106-3和106-4。AC源210跨两个部分106-3和106-4施加AC电压，这感生出跨开口130(例如，纳米间隙或横向间隙)的AC电场，致使在横向间隙处(即，在开口130处)产生了强的梯度电力(或梯度电场)。开口130附近的非均匀电场对靶分子132施加力，将它们朝向开口130引导并且将靶分子132聚集在传感器热点处。因此，诊断系统可以以高SNR来执行单分子的快速片上检测。

这里，支撑层102-3可以是沿着绝缘层104的下侧延伸并覆盖开口130的底部的基底(例如，硅基底)。

图6是示出根据本发明的一些实施例的执行单分子检测的过程600的流程图。

在一些实施例中，提供等离子体装置100，其包括沿着第一方向(例如，X方向)和第二方向(例如，Y方向)延伸的支撑层102、在支撑层102上的绝缘层104、以及在绝缘层104上的等离子体层106(S602)。等离子体层106限定沿着第一方向延伸的腔110，该腔110具有三维(3D)锥形结构并且被配置为使电磁场沿着第一方向传播并将电磁场聚集在腔的尖端处。在一些实施例中，支撑层102、绝缘层104和等离子体层106一起在其中限定开口130，该开口130在腔110的尖端处并且被配置为使等离子体层106的井150中存在的溶液的靶分子132穿过。

在一些实施例中，控制器30向光源10发送控制信号以朝向等离子体装置100照射激发光(S604)，检测器20检测来自等离子体装置100的对应于靶分子的返回信号，并将该信号传输到控制器30进行处理(S606)。

因此，如上所述，本发明的实施例提供了一种单分子诊断系统，其包括纳米等离子体装置，该纳米等离子体装置在传感器热点处提供光学增强并且还能够将靶分子聚集在该热点中，得到具有高SNR的快速读出。该等离子体装置利用了在其端部处具有开口的3D锥形腔，其可以高效地耦合激发光并将光约束在开口的位点处。该等离子体装置还可以经由被动流体流动、磁性纳米约束、或介电捕获来引导靶分子向开口的流动。这允许了光学诊断系统将单分子可视化以用于各种诊断，包括但不限于抗体和适体测定、NAAT测试(PCR或LAMP)和/或DNA和蛋白质测序等。

虽然已经特别参照其说明性实施例详细描述了本发明，但是本文描述的实施例并不旨在穷举或将本发明的范围限制为所公开的确切形式。本发明所属领域和技术的技术人员将理解，在非有意义地脱离如所附权利要求及其等同物中阐述的本发明的原理、精神和范围的情况下，可以实践所描述的结构以及组装和操作方法的改变和变化。

将理解，尽管本文可以使用术语“第一”、“第二”、“第三”等来描述各种元件、组件和/或部分，但是这些元件、组件和/或部分不应该受到这些术语的限制。这些术语被用于将一个元件、组件或部分与另一个元件、组件或部分区分开。因此，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，上面讨论的第一元件、组件或部分可以被称为第二元件、组件或部分。

将理解，除了图中描绘的取向之外，本文使用的空间相对术语还旨在涵盖装置在使用或操作中的不同取向。装置可以以其他方式定向(例如，旋转90度或处于其他取向)，并且本文使用的空间相对描述语应相应地解释。此外，还将理解，当层被称为“在”两个层“之间”时，它可以是两个层之间的唯一层，或者也可以存在一个或更多个中间层。

本文使用的术语是为了描述特定实施例的目的而不旨在限制本发明。如本文所使用的，单数形式的“一”和“一个”旨在也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。还将理解，术语“包括(include)”、“包括(including)”、“包含(comprises)”和/或“包含(comprising)”在本说明书中使用时，指定所述特征、整体、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除一个或更多个其他特征、整体、步骤、操作、元件、组件和/或它们的组的存在或添加。如本文所使用的，术语“和/或”包括一个或多个相关联的所列项目的任何和所有组合。此外，当描述本发明的实施例时，“可以”的使用是指“本发明的一个或更多个实施例”。此外，术语“示例性”旨在指代示例或说明。

将理解的是，当元件或组件被称为“连接到”或“耦合到”另一元件或组件时，它可以直接连接到或直接耦合到另一元件或组件，或者可以存在一个或更多个中间元件或组件。当元件或层被称为“直接连接到”或“直接耦合到”另一元件或组件时，不存在中间元件或组件。

如本文所使用的，术语“基本上”、“约”和类似术语用作近似术语而不是程度术语，并且旨在解释本领域普通技术人员将认识到的测量值或计算值的固有变化。

如本文所使用的，可以认为术语“使用(use)”、“使用(using)”和“使用(used)”分别与术语“利用(utilize)”、“利用(utilizing)”和“利用(utilized)”同义。

此外，本文所述的任何数值范围旨在包括包含在所述范围内的相同数值精度的所有子范围。例如，“1.0至10.0”的范围旨在包括在所述最小值1.0和所述最大值10.0之间(并且包括端点)的所有子范围，即，具有等于或大于1.0的最小值和等于或小于10.0的最大值的所有子范围，诸如以2.4至7.6为例。本文所述的任何最大数值限制旨在包括其中包含的所有较低数值限制，并且本说明书中所述的任何最小数值限制旨在包括其中包含的所有较高数值限制。因此，申请人保留修改本说明书(包括权利要求书)的权利，以明确地叙述包含在本文明确叙述的范围内的任何子范围。

本文描述的根据本发明的实施例的控制器和/或任何其他相关设备或组件可以通过利用任何合适的硬件、固件(例如，专用集成电路)、软件或者软件、固件和硬件的合适组合来实现。例如，控制器的各种组件可以形成在一个集成电路(IC)芯片上或单独的IC芯片上。此外，控制器的各种组件可以在柔性印刷电路膜、带载封装(TCP)、印刷电路板(PCB)上实现，或者形成在同一基底上。此外，控制器的各种组件可以是进程或线程，其在一个或更多个计算设备中在一个或更多个处理器上运行，执行计算机程序指令并与用于执行本文描述的各种功能的其他系统组件交互。计算机程序指令存储在存储器中，该存储器可以使用诸如以随机存取存储器(RAM)为例的标准存储器装置实现在计算设备中。计算机程序指令也可以存储在诸如以CD-ROM、闪存驱动器等为例的其他非暂时性计算机可读介质中。此外，本领域技术人员应当认识到，在不脱离本发明的示例性实施例的范围的情况下，各种计算设备的功能可以组合或集成到单个计算设备中，或者特定计算设备的功能可以分布在一个或更多个其他计算设备上。

虽然已经特别参照其说明性实施例详细描述了本发明，但是本文描述的实施例并不旨在穷举或将本发明的范围限制为所公开的确切形式。本发明所属领域和技术的技术人员将理解，在非有意义地脱离如所附权利要求及其等同物中阐述的本发明的原理、精神和范围的情况下，可以实践所描述的结构和方法的合适的改变和变化。

Claims (20)

1.一种等离子体装置，所述等离子体装置包括：

支撑层，沿着第一方向和第二方向延伸；

绝缘层，在所述支撑层上；以及

等离子体层，在所述绝缘层上并限定沿着所述第一方向延伸的腔，所述腔具有三维锥形结构并且被配置为使电磁场沿着所述第一方向传播并将所述电磁场聚集在所述腔的尖端处，

其中，所述支撑层、所述绝缘层和所述等离子体层在其中限定开口，所述开口位于所述腔的所述尖端处并被配置为使存在于所述等离子体层上的溶液的靶分子穿过。

2.根据权利要求1所述的等离子体装置，其中，所述腔在平面图中暴露所述绝缘层。

3.根据权利要求1所述的等离子体装置，其中，

所述腔具有第一腔部分、锥形腔部分和第二腔部分，所述第一腔部分具有第一宽度和第一厚度，所述锥形腔部分具有沿着所述第一方向的渐细宽度以及沿着与所述第一方向和所述第二方向交叉的第三方向的渐细厚度，所述第二腔部分具有第二宽度和第二厚度，并且

其中，所述腔的所述尖端位于所述第二腔部分的端部处。

4.根据权利要求3所述的等离子体装置，其中，所述等离子体层包括：

第一等离子体部分，具有所述第一厚度；

第二等离子体部分，具有所述第二厚度；以及

锥形等离子体部分，在所述第一等离子体部分与所述第二等离子体部分之间并具有所述渐细厚度。

5.根据权利要求4所述的等离子体装置，其中，所述锥形等离子体部分沿着所述第三方向渐细。

6.根据权利要求3所述的等离子体装置，其中，所述第二宽度小于所述第一宽度，并且所述第二厚度小于所述第一厚度。

7.根据权利要求1所述的等离子体装置，其中，所述等离子体层包括疏水材料，所述绝缘层包括亲水材料，并且

其中，所述绝缘层被配置为将存在于所述等离子体层上的流体吸引到所述开口中。

8.根据权利要求1所述的等离子体装置，其中，

所述等离子体层包括金，所述绝缘层包括二氧化硅，并且所述支撑层包括氮化硅。

9.根据权利要求1所述的等离子体装置，其中，所述支撑层被配置为向所述等离子体层和所述绝缘层提供结构支撑以建立呈所述开口的两侧被打开的自由悬挂结构，并且

其中，所述等离子体装置还包括在所述支撑层下方的吸收层，所述吸收层被配置为吸收离开所述开口的底部的流体。

10.根据权利要求1所述的等离子体装置，其中，

所述开口是流体通道，所述流体通道被配置为经由蒸发和表面张力梯度中的至少一种来使所述溶液能够被动流动并使所述溶液的靶分子聚集在所述开口中。

11.根据权利要求1所述的等离子体装置，其中，所述开口具有5nm到25nm的宽度。

12.根据权利要求1所述的等离子体装置，其中，所述等离子体层包括金，所述绝缘层包括二氧化硅，所述支撑层包括铁磁材料，所述铁磁材料包括镍、铁和钴中的至少一种。

13.根据权利要求12所述的等离子体装置，所述等离子体装置还包括在所述支撑层下方的基底，

其中，所述开口在平面图中暴露所述基底的顶表面。

14.根据权利要求12所述的等离子体装置，其中，所述溶液包括结合到磁性纳米颗粒的靶分子，并且

其中，所述开口被配置为通过将所述磁性纳米颗粒朝向由所述支撑层的被所述开口暴露的部分吸引来使所述溶液的所述靶分子聚集在所述开口中。

15.根据权利要求1所述的等离子体装置，其中，所述等离子体层包括：

第一部分，包括：第一等离子体部分，具有第一厚度；第二等离子体部分，具有第二厚度；和锥形等离子体部分，在所述第一等离子体部分与所述第二等离子体部分之间并具有渐细厚度；以及

第二部分，与所述第一部分电隔离，

其中，所述开口是使所述等离子体层的所述第一部分和所述第二部分物理地分离的横向间隙，并且

其中，所述支撑层是限定所述横向间隙的底部的基底。

16.根据权利要求15所述的等离子体装置，其中，在存在跨所述横向间隙的交流电场的情况下，所述溶液的所述靶分子经由介电泳被引导至所述开口。

17.一种光学诊断系统，所述光学诊断系统包括：

等离子体装置，所述等离子体装置包括：支撑层，沿着第一方向和第二方向延伸；绝缘层，在所述支撑层上；以及等离子体层，在所述绝缘层上并且限定沿着所述第一方向延伸的腔，所述腔具有三维锥形结构并且被配置为使电磁场沿着所述第一方向传播并将所述电磁场聚集在所述腔的尖端处，其中，所述支撑层、所述绝缘层和所述等离子体层在其中限定开口，所述开口位于所述腔的所述尖端处并且被配置为使存在于所述等离子体层上的溶液的靶分子穿过；

光源，被配置为将激发光照射到所述等离子体装置；以及

检测器，被配置为检测来自所述等离子体装置的返回信号。

18.根据权利要求17所述的光学诊断系统，其中，所述返回信号是由与所述溶液的靶分子结合的荧光团响应于经由所述激发光的激发而发射的光谱信号或荧光信号。

19.根据权利要求17所述的光学诊断系统，其中，所述腔横向地和竖直地渐细，并且

其中，所述开口是流体通道，所述流体通道被配置为经由蒸发和表面张力梯度中的至少一种来使所述溶液能够被动流动并使所述溶液的靶分子聚集在所述开口中。

20.一种执行单分子检测的方法，所述方法包括：

提供等离子体装置，所述等离子体装置包括：支撑层，沿着第一方向和第二方向延伸；绝缘层，在所述支撑层上；以及等离子体层，在所述绝缘层上并限定沿着所述第一方向延伸的腔，所述腔具有三维锥形结构并被配置为使电磁场沿着所述第一方向传播并将所述电磁场聚集在所述腔的尖端处，其中，所述支撑层、所述绝缘层和所述等离子体层在其中限定开口，所述开口位于所述腔的所述尖端处并被配置为使存在于所述等离子体层上的溶液的靶分子穿过；

朝向所述等离子体装置照射激发光；并且

检测来自所述等离子体装置的返回信号，所述返回信号对应于所述靶分子。