CN117924419A - 一种靶向表皮生长因子受体2的亲和肽及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种靶向表皮生长因子受体2的亲和肽及其应用，本发明的多肽序列之一为：Leu‑Homo‑Arg‑Leu‑Ser‑Ala‑Gly‑Hyp‑Gln(Hyp代表羟脯氨酸，Homo‑Arg代表高精氨酸)。药效学实验证明本发明的多肽可用于癌症诊断和治疗中。这些高亲和多肽能和多种肿瘤细胞特异性结合，利用靶向肽高亲和力特性可用于恶性肿瘤的光学成像和核医学显像。这些高亲和力多肽直接或间接的偶联荧光染料可作为肿瘤特异性靶向分子探针，预期能达到对肿瘤边界精准定位的效果，可为术前和术中影像导航带来实时性，具有提高手术精确度的优点；还可偶联放射性核素在体实时检测恶性肿瘤，以达到疾病诊断或者治疗的目的。

Description

一种靶向表皮生长因子受体2的亲和肽及其应用
技术领域
本发明属于生物工程制药、蛋白质多肽类药物及生物医学工程技术领域，具体涉及一种靶向人表皮细胞生长因子受体2的亲和肽及其应用。
背景技术
在癌症转移到其他器官之前，早期发现恶性病变可以尽早进行明确的局部治疗，从而获得极高的生存率，因此，恶性肿瘤的早期诊断和治疗至关重要。对于肿瘤，常规影像诊断技术主要为B超、CT和MRI，这些影像诊断技术是通过显示组织的功能变化来达到诊断的结果，有较好的应用价值，但在鉴别诊断、全身分期和早期疗效评价上仍存在一定的不足。近年来，随着对肿瘤及其相关学科的认识和研究，研究的重点开始转移到针对肿瘤细胞内异常表达靶点的特异性肿瘤诊断药物，用于进行肿瘤的早期诊断。针对靶点的特异性肿瘤诊断药物主要特异性结合于肿瘤细胞上，对正常细胞无结合，因而可以达到高选择、低毒性的诊断效果。目前认为，靶向多肽是比较理想的肿瘤靶向治疗手段，具有以下优势：1)血浆清除速度快，亲和力高，特异性强；2)良好的组织穿透性，能被肿瘤细胞所摄取；3)易于化学合成，且免疫原性低，可避免单克隆抗体治疗的不足。
表皮生长因子受体(EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白,分子量约为180kDa,具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，它是ErbB这个保守的受体家族的一个成员,这个家族的其他成员包括HER2/Neu/ErbB2,HER3/ErbB3和HER4/ErbB4。ErbB受体的共同特征是:包含一个胞外(EC)配体结合区,是由两个重复的富含半胱氨酸的区域组成的单一跨膜区，以及含有酪氨酸蛋白激酶和自身磷酸化位点的胞内序列。当与配体结合后,受体二聚化,这对于改变配体和受体间的高亲和力状态以及受体在分子间传递磷酸化信号都至关重要。
HER2也称为c-erB2(表皮细胞生长因子受体2)，由922个腺嘌呤、1,382个胞嘧啶、1,346个鸟嘌呤和880个胸腺嘧啶组成。人类该基因定位于染色体17q21，属于原癌基因。其编码产物HER2蛋白为185kD的跨膜精蛋白，简称p185，由1255个氨基酸组成，720—987位属于酪氨酸激酶区。HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一。蛋白由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成，由于尚未发现能与其直接结合的配体，HER2蛋白主要通过与家族中其他成员包括EGFR(HERl/erbBI)、HER3/erbB3、HER4/erbB4形成异二聚体而与各自的配体结合。HER2蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其它异二聚体。当与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径，磷脂酰肌醇3羟基激酶(PI3K)/Akt途径，信号转导及转录激活(STAT)途径和PLC通路等。HER2在正常人体各组织器官中的表达有限，但在阳性肿瘤中表达水平较高。因此HER2受体可以成为肿瘤特异性成像的靶点。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种肿瘤靶向多肽，该多肽能够靶向表皮生长因子受体2(HER2)，使其能够对HER2受体高表达的肿瘤进行在体诊断，可用于制备新型的靶向药物载体。
本发明的另一目的在于提供上述肿瘤靶向多肽在制备肿瘤诊断试剂或肿瘤靶向药物载体中的应用。
本发明的又一目的在于提供一种肿瘤诊断试剂。
本发明的又一目的在于提供一种修饰的多肽及其应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
第一方面，本发明请求保护一种肿瘤靶向多肽，该肿瘤靶向多肽选自如下任意一条多肽:
YQGL-1：Leu-Homo-Arg-Leu-Ser-Ala-Gly-Hyp-Gln；其中Hyp代表羟脯氨酸，Homo-Arg代表高精氨酸；
YQGL-2：D-Leu-Arg-D-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Gln；其中D-Leu代表D型Leu；
YQGL-3：Leu-D-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Gln；其中D-Arg代表D型Arg；
YQGL-4：Leu-Homo-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Glu；其中Homo-Arg代表高精氨酸；
YQGL-5：D-Leu-D-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Hyp-Glu；其中Hyp代表羟脯氨酸,D-Leu代表D型Leu,D-Arg代表D型Arg；
YQGL-6：AC-Lys-Gly-Gly-Gly-Leu-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Hyp-Glu；其中Hyp代表羟脯氨酸。
第二方面，本发明请求保护上述的肿瘤靶向多肽在制备肿瘤诊断试剂或肿瘤靶向药物载体中的应用。
进一步，所述的肿瘤诊断试剂为肿瘤的荧光成像试剂或放射性显像试剂。更进一步，所述的肿瘤诊断试剂为用于肿瘤边界的精准定位和术中影像导航的肿瘤诊断显像剂以及放射性核素显像，但不限于此。本发明所述的多肽化合物可特异性靶向至肿瘤部位，并且在肿瘤部位有很好的摄取和滞留，具有较高的靶/非靶比值，适合用作荧光肿瘤显像剂以及放射性核素显像剂，并可用于制备肿瘤术中影像导航及肿瘤边界精准定位的光学显像药物。
第三方面，本发明请求保护一种修饰的多肽，该多肽具备以下通式：
M-L-YQGL-X，或M-YQGL-X，
其中，M表示光标记或放射性核素标记；
中间L为连接基团；
YQGL-X为上述的YQGL-1、YQGL-2、YQGL-3、YQGL-4、YQGL-5和YQGL-6中的任意一条多肽。
当M为光标记时，此时的：M-L-YQGL-X为一种具有优良显像性能的荧光分子影像探针，其结构中含有用于靶向肿瘤的本发明多肽YQGL-X和用于光学成像的光标记以及起到增加靶向多肽与光标记之间的距离并调节体内药代动力学特性的连接基团L。
进一步，所述的光标记选自有机发色团、有机荧光团、光吸收化合物、光反射化合物、光散射化合物和生物发光分子中的至少一种。更进一步，所述的有机荧光团为近红外荧光染料，更进一步优选自近红外荧光染料MPA(ICG衍生物七甲川菁近红外染料)、IRDye800、Cy7.5和Cy5.5中的至少一种。最优选为MPA。
进一步，所述的放射性核素选自99m Tc、68Ga，64Cu，67Ga，90Y，111In或177Lu和125I中的至少一种。
进一步，所述的连接基团选自叠氮戊酸、丙炔酸、聚乙二醇、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、巯基乙酰三甘氨酸、MAG2、N3S、N2S2类配体、二乙基三胺五乙酸、1,4-丁二酸、5-氨基戊酸、聚乙烯亚胺、6-肼基吡啶-3-甲酸、溴甲酸苯甲基和N-(2-氨基乙酸)马来酰亚胺中的任意一种或至少两种的组合。
更进一步，所述的连接基团选自6-氨基己酸、PEG 4、PEG 6、HYNIC-PEG4和HYNIC中的任意一种或至少两种的组合。
第四方面，本发明请求保护上述的修饰的多肽在制备肿瘤诊断、治疗或示踪试剂中的应用。进一步，所述的肿瘤诊断、治疗或示踪试剂为肿瘤的荧光成像试剂或放射性显像试剂。进一步优选在制备肿瘤边界的精准定位和术中影像导航显像试剂或制备放射性核素显像试剂中的应用。
本发明所述的肿瘤靶向肽在制备肿瘤靶向药物载体中的应用也属于本发明的保护范围。
本发明所述的多肽能高度模拟HER2(表皮细胞生长因子受体2)的肿瘤靶向，高效结合表皮细胞生长因子受体2(HER2)至肿瘤部位，并且在肿瘤部位有很好的聚集和滞留，具有较高的靶和非靶比值，适合用作荧光肿瘤显像剂，并可用于制备肿瘤术中影像导航及肿瘤边界精准定位的光学显像药物。
药效学实验证明本发明的多肽可用于癌症诊断和治疗中。这些高亲和多肽能和多种肿瘤细胞特异性结合，优选乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、脑胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌。利用靶向肽高亲和力特性可用于恶性肿瘤的光学成像和核医学显像。这些高亲和力多肽单体，多肽二聚体或者多肽的多聚体直接或间接的偶联荧光染料可作为肿瘤特异性靶向分子探针，预期能达到对肿瘤边界精准定位的效果，可为术前和术中影像导航带来实时性，具有提高手术精确度的优点。此系列多肽单体，二聚体或者多聚体还可偶联放射性核素在体实时检测恶性肿瘤，以达到疾病诊断或者治疗的目的。
本发明的有益效果为：
1、本发明开发了一系列新的模拟HER2(表皮细胞生长因子受体2)的高亲和力的多肽，可用于靶向表皮细胞生长因子受体2(HER2)。利用HER2受体在肿瘤中高表达，基于YQGL-X(X＝1-6)多肽与HER2受体特异性结合的原理，可用于HER2高表达肿瘤的早期诊断。
2、这些多肽均为低分子量多肽，合成成本低廉，并且此系列短肽引入了非天然氨基酸进行修饰，从而极大提高了多肽在活体内的稳定性。通过延长多肽的半衰期来提高其在体内的循环时间，促进影像探针在肿瘤部位的浓聚和滞留，进而获得更好的肿瘤显像效果，使其更利于临床推广应用。
3、这些肽均为首次报道，制备方法简单,获取渠道方便。
4、YQGL-X(X＝1-6)系列多肽可以和肿瘤细胞特异性结合，经活体光学成像和结果证实对多种肿瘤具有优异的显像效果，包括乳腺癌、肝癌、宫颈癌及结直肠癌等。
5、本发明利用近红外荧光染料MPA穿透深度更深、背景组织自发荧光更弱的优点，在荧光成像和荧光指导手术中有良好的应用前景。
6、YQGL-X(X＝1-6)多肽放射性药物可用于肿瘤的筛查和早期诊断，还可以实时无损在位监测早期恶性肿瘤以及治疗。
附图说明
图1为靶向化合物YQGL-1的化学结构式。
图2为靶向化合物YQGL-1的HPLC分析图。
图3为靶向化合物YQGL-1的MS分析图。
图4为流式细胞术检测不同荧光靶向化合物在SKOV3细胞的亲和力。
图5为荧光靶向化合物MPA-YQGL-1在乳腺癌SKOV3荷瘤鼠体内的光学成像图。
图6为荧光靶向化合物MPA-YQGL-2在乳腺癌MDA-MB-231荷瘤鼠体内的光学成像图。
图7为荧光靶向化合物MPA-YQGL-3在乳腺癌MCF7荷瘤鼠体内的光学成像图。
图8为荧光靶向化合物MPA-YQGL-4在结直肠腺癌HT29荷瘤鼠体内的光学成像图。
图9为荧光靶向化合物MPA-YQGL-5在肝癌A549荷瘤鼠体内的光学成像图。
图10为荧光靶向化合物MPA-YQGL-6在宫颈癌Hela荷瘤鼠体内的光学成像图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例和应用例来进一步说明本发明：其中合成步骤中所使用的化学物质均为现有物质或市售商品。各实施例中所涉及的多肽均由本实验室自主合成。
实施例1提供多肽YQGL-1的制备方法
多肽通过固相合成方法合成，其具体合成方法如下：
1)树脂溶胀
称取n当量Rink Amide MBHA树脂放入多肽合成管，加入二氯甲烷(DCM)溶胀30min。抽掉DCM溶液，用DMF洗涤，抽干。
2)脱除Fmoc
合成管中加入20％哌啶的DMF溶液，脱保护时间为5min，重复两次。反应结束后用DMF洗涤。
3)偶联
向合成管中加入2n当量的氨基酸、2n当量的DIPEA、2n当量的HCTU和DMF，震荡反应1h，抽掉反应液并用DMF洗涤，然后加入按步骤2)的方式脱Fmoc，洗净，茚三酮检测。
4)依步骤3)的方式依次加入序列中不同的氨基酸进行各种修饰。其中涉及的氨基酸残基可以是L-型，也可以是D-型，或者是L、D-型的混合，脯氨酸(Pro)也可以替换成羟脯氨酸(Hyp)，精氨酸(Arg)可以替换成高精氨酸(homo-Arg)，丙氨酸可以替换成β-丙氨酸。
5)裂解
将树脂用氮气吹干，向多肽合成管中加入切割液(87.5％TFA+5％苯甲硫醚+2.5％乙二硫醇+2.5％苯酚+2.5％水)，切割液体积和树脂的比例大约为10ml/g，反应2-3h后，抽滤得到滤液，加入大量乙醚，然后离心，固体用乙醚洗涤三遍，得到多肽粗品。
6)分离纯化
采用反相高效液相色谱法纯化，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，流动相系统为0.1％TFA/水溶液-0.1％TFA/乙腈溶液，采用梯度系统洗脱，采用紫外分光光度法测定多肽紫外吸收进行定量，结果显示成功合成该多肽，且纯度为95％以上。将收集好的洗脱液放入冻干机进行浓缩，冻干成白色粉末。
实施例2制备多肽YQGF-X(X＝2-6)
按照实施例1的方法制备以下肿瘤靶向肽：
肿瘤靶向肽YQGL-2，该序列为D-Leu-Arg-D-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Gln；其中D-Leu代表D型Leu；所示多肽,质谱确证[M-H]-＝824。
肿瘤靶向肽YQGL-3，该序列为Leu-D-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Gln；其中D-Arg代表D型Arg；所示多肽，质谱确证[M-H]-＝824。
肿瘤靶向肽YQGL-4，该序列为Leu-Homo-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Glu；Homo-Arg代表高精氨酸；所示多肽，质谱确证[M-H]-＝836。
肿瘤靶向肽YQGL-5，该序列为D-Leu-D-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Hyp-Glu；Hyp代表羟脯氨酸,D-Leu代表D型Leu,D-Arg代表D型Arg；质谱确证[M-H]-＝840。
肿瘤靶向肽YQGL-6，该序列为AC-Lys-Gly-Gly-Gly-Leu-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Hyp-Glu所示多肽，Hyp代表羟脯氨酸；所示多肽，质谱确证[M-H]-＝1183。
实施例3制备荧光靶向化合物MPA-YQGL-1
MPA来自我们课题组前期申请的一篇发明专利，公开号：CN 101440282A。
(1)取0.02mmol MPA溶于200μL超干DMSO中，加入3.7mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和2.2mg N-羟基琥珀酰亚胺(EDCI/NHS)(摩尔比MPA:EDCI:NHS＝1:1.5:1.5)，避光反应4h，进行羧基活化反应。
(2)取固相合成的多肽YQGL-1(X＝1-6)0.02mmol与0.1mmol三乙胺和200μL超干DMSO加入到5mL反应瓶中，氮气保护下反应10min；将上述反应(1)中溶液加入(2)的反应液中，室温搅拌反应12h；
(3)反应结束后，通过冻干浓缩反应液，然后加入蒸馏水稀释，用制备液相进行分离纯化，制备液相条件如下所示：使用了Agilent 1220Infinity II系列HPLC系统配备Agilent ZORBAX SB-C18半制备柱(9.4×250mm，5um)，梯度淋洗60分钟，流速2mL/min，其中流动相A为超纯水(0.01％TFA)，B为乙腈(0.01％TFA)。淋洗梯度设定为：0-5分钟时95％A和5％B，15分钟时85％A和15％B，30分钟时70％A和30％B，45分钟时50％A和50％B，60分钟时10％A和90％B。最后制得的绿色产物经分析型HPLC和ESI-MS质谱分析确认为预期产物MPA-YQGL-1，参见图1-3。在上述制备过程中，以固相合成的YQGL-X(X＝2、3、4、5、6)多肽替代步骤中使用的YQGL-1多肽，即得到其他多种具有肿瘤靶向光学成像功能的多肽化合物MPA-YQGL-2、MPA-YQGL-3、MPA-YQGL-4、MPA-YQGL-5、MPA-YQGL-5。
实施例4制备的化合物MPA-YQGL-X(X＝1-6)对SKOV3细胞的亲和力。
将培养好的人乳腺癌SKOV3细胞从12孔板上洗脱后重悬于PBS溶液，分别与实施例制备的MPA-YQGL-X(X＝1-6)(10umol/L)共孵育2小时，并通过流式细胞术检测其平均荧光强度,荧光强度越强证明对细胞的亲和力越强。当探针与细胞上的受体亲和力强时，流式细胞仪检测出的细胞平均荧光强度值高，参见图4。体外亲和力实验结果显示浓度相同的MPA-YQGL-X(X＝1-6)的探针分别与HER2高表达的SKOV3细胞孵育后，本发明的YQGL-1与SKOV3的亲和力强度最大，但YQGL-2、YQGL-3、YQGL-4、YQGL-5、YQGL-6相较于空白对照组也有明显的亲和力。
实施例5制备的化合物MPA-YQGL-1在乳腺癌SKOV3荷瘤鼠体内的光学成像图。
将实施例3制备的化合物MPA-YQGL-1配制成生理盐水溶液(1mg/mL)，通过尾静脉分别给3只乳腺癌SKOV3荷瘤裸鼠(体重约20克)注射药物MPA-YQGL-1溶液15μL，并于给药后0.5h、1h、2h、4h、6h和12h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。化合物MPA-YQGL-2在3只荷瘤裸鼠中的成像结果基本一致，从1h的成像图中可以看出探针已经在肿瘤中有明显聚集，肿瘤边缘轮廓较清晰，直至12h探针依然在肿瘤中有滞留。显像结果如图5所示。其中，2h时探针在肿瘤部位富集最多，而在其它背景器官的摄取清除较快，从膀胱的信号可以推断出此探针主要通过肾脏代谢。
实施例6制备的化合物MPA-YQGL-2在乳腺癌MDA-MB-231荷瘤鼠体内的光学成像图。
将实施例3制备的化合物MPA-YQGL-2配制成生理盐水溶液(1mg/mL)，通过尾静脉分别给3只乳腺癌MDA-MB-231荷瘤裸鼠(体重约20克)注射药物MPA-YQGL-2溶液15μL，并于给药后0.5h、1h、2h、4h、6h和12h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。化合物MPA-YQGL-2在3只荷瘤裸鼠中的成像结果基本一致，从1h的成像图中可以看出探针已经在肿瘤中有明显聚集，肿瘤边缘轮廓较清晰，直至12h探针依然在肿瘤中有滞留。显像结果如图6所示。其中，2h时探针在肿瘤部位富集最多，而在其它背景器官的摄取清除较快，从膀胱的信号可以推断出此探针主要通过肾脏代谢。
实施例7制备的化合物MPA-YQGL-3在乳腺癌MCF7荷瘤鼠体内的光学成像图。
将实施例3制备的化合物MPA-YQGL-3配制成生理盐水溶液(1mg/mL)，通过尾静脉分别给3只结乳腺癌MCF7荷瘤裸鼠(体重约20克)注射药物MPA-YQGL-3溶液15μL，并于给药后0.5h、1h、2h、4h、6h和12h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。化合物MPA-YQGL-3在3只荷瘤裸鼠中的成像结果基本一致，从1h的成像图中可以看出探针已经在肿瘤中有明显聚集，肿瘤边缘轮廓较清晰，直至12h探针依然在肿瘤中有滞留。显像结果如图7所示。其中，2h时探针在肿瘤部位富集最多，而在其它背景器官的摄取清除较快，从膀胱的信号可以推断出此探针主要通过肾脏代谢。
实施例8制备的化合物MPA-YQGL-4在结直肠腺癌HT29荷瘤鼠体内的光学成像图。
将实施例3制备的化合物MPA-YQGL-4配制成生理盐水溶液(1mg/mL)，通过尾静脉分别给3只结直肠腺癌HT29荷瘤裸鼠(体重约20克)注射药物MPA-YQGL-4溶液15μL，并于给药后0.5h、1h、2h、4h、6h和12h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。化合物MPA-YQGL-4在3只荷瘤裸鼠中的成像结果基本一致，从1h的成像图中可以看出探针已经在肿瘤中有明显聚集，肿瘤边缘轮廓较清晰，直至12h探针依然在肿瘤中有滞留。显像结果如图8所示。其中，2h时探针在肿瘤部位富集最多，而在其它背景器官的摄取清除较快，从膀胱的信号可以推断出此探针主要通过肾脏代谢。
实施例9制备的化合物MPA-YQGL-5在肝癌A549荷瘤鼠体内的光学成像图。
将实施例3制备的化合物MPA-YQGL-5配制成生理盐水溶液(1mg/mL)，通过尾静脉分别给3只肝癌A549荷瘤裸鼠(体重约20克)注射药物MPA-YQGL-5溶液15μL，并于给药后0.5h、1h、2h、4h、6h和12h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。化合物MPA-YQGL-5在3只荷瘤裸鼠中的成像结果基本一致，从1h的成像图中可以看出探针已经在肿瘤中有明显聚集，肿瘤边缘轮廓较清晰，直至12h探针依然在肿瘤中有滞留。显像结果如图9所示。其中，2h时探针在肿瘤部位富集最多，而在其它背景器官的摄取清除较快，从膀胱的信号可以推断出此探针主要通过肾脏代谢。
实施例10制备的化合物MPA-YQGL-6在宫颈癌Hela荷瘤鼠体内的光学成像图。
将实施例3制备的化合物MPA-YQGL-6配制成生理盐水溶液(1mg/mL)，通过尾静脉分别给3只宫颈癌Hela荷瘤裸鼠(体重约20克)注射药物MPA-YQGL-6溶液15μL，并于给药后0.5h、1h、2h、4h、6h和12h进行光学信号采集。观察探针在小鼠体内的分布以及在肿瘤区域的富集。化合物MPA-YQGL-6在3只荷瘤裸鼠中的成像结果基本一致，从1h的成像图中可以看出探针已经在肿瘤中有明显聚集，肿瘤边缘轮廓较清晰，直至12h探针依然在肿瘤中有滞留。显像结果如图10所示。其中，2h时探针在肿瘤部位富集最多，而在其它背景器官的摄取清除较快，从膀胱的信号可以推断出此探针主要通过肾脏代谢。

Claims (10)

1.一种肿瘤靶向多肽，其特征在于，该肿瘤靶向多肽选自如下任意一条多肽:
YQGL-1：Leu-Homo-Arg-Leu-Ser-Ala-Gly-Hyp-Gln；其中Hyp代表羟脯氨酸，Homo-Arg代表高精氨酸；
YQGL-2：D-Leu-Arg-D-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Gln；其中D-Leu代表D型Leu；
YQGL-3：Leu-D-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Gln；其中D-Arg代表D型Arg；
YQGL-4：Leu-Homo-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Glu；其中Homo-Arg代表高精氨酸；
YQGL-5：D-Leu-D-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Hyp-Glu；其中D-Leu代表D型Leu,D-Arg代表D型Arg；
YQGL-6：AC-Lys-Gly-Gly-Gly-Leu-Arg-Leu-Ser-Gly-Gly-Hyp-Glu；其中Hyp代表羟脯氨酸。
2.权利要求1所述的肿瘤靶向多肽在制备肿瘤诊断试剂或肿瘤靶向药物载体中应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤诊断试剂为肿瘤的荧光成像试剂或放射性显像试剂。
4.一种修饰的多肽，其特征在于，该多肽具备以下通式：
M-L-YQGL-X，或M-YQGL-X，
其中，M表示光标记或放射性核素标记；
中间L为连接基团；
YQGL-X为权利要求1中所述的YQGL-1、YQGL-2、YQGL-3、YQGL-4、YQGL-5和YQGL-6中的任意一条多肽。
5.根据权利要求4所述的修饰的多肽，其特征在于，所述的光标记选自有机发色团、有机荧光团、光吸收化合物、光反射化合物、光散射化合物和生物发光分子中的至少一种；所述的放射性核素选自99m Tc、68Ga，64Cu，67Ga，90Y，111In或177Lu和125I中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的修饰的多肽，其特征在于，所述的光标记选自近红外荧光染料MPA、IRDye800、Cy7.5、Cy5.5中的至少一种。
7.根据权利要求4所述的修饰的多肽，其特征在于，所述的连接基团选自叠氮戊酸、丙炔酸、聚乙二醇、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、巯基乙酰三甘氨酸、MAG2、N3S、N2S2类配体、二乙基三胺五乙酸、1,4-丁二酸、5-氨基戊酸、聚乙烯亚胺、6-肼基吡啶-3-甲酸、溴甲酸苯甲基、N-(2-氨基乙酸)马来酰亚胺中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求4所述的修饰的多肽，其特征在于，所述的连接基团选自6-氨基己酸、PEG 4、PEG 6、HYNIC-PEG4、HYNIC中的任意一种或至少两种的组合。
9.权利要求4～8中任一所述的修饰的多肽在如下(1)或(2)中的应用：
(1)制备肿瘤诊断、治疗或示踪的试剂；
(2)制备肿瘤靶向药物载体。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤诊断、治疗或示踪的试剂为肿瘤的荧光成像试剂或放射性显像试剂。
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