CN117919419A - 末梢神经病变或伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗剂 - Google Patents

末梢神经病变或伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN117919419A
CN117919419A CN202311766330.7A CN202311766330A CN117919419A CN 117919419 A CN117919419 A CN 117919419A CN 202311766330 A CN202311766330 A CN 202311766330A CN 117919419 A CN117919419 A CN 117919419A
Authority
CN
China
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
set forth
sequence set
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311766330.7A
Other languages
English (en)
Inventor
石田勇人
石田裕一
M·乔瑟夫·帕伦堡
佐佐木淳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of CN117919419A publication Critical patent/CN117919419A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明的课题在于提供一种新型的末梢神经病变的预防或治疗方法、以及由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状的预防或治疗方法。本发明提供一种末梢神经病变或者由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状的预防或治疗剂。

Description

末梢神经病变或伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病 变的疾病的疼痛的预防或治疗剂
本申请是中国申请号为201980046043.4的发明专利申请的分案申请(原申请的发明名称为“末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗方法”，原申请的申请日为2019年07月10日)。
技术领域
本发明涉及以抑制RGMa活性为特征的末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗剂以及使用其的预防或治疗方法。
背景技术
星形胶质细胞(Astrocyte)是存在于中枢神经系统的胶质细胞中的1种，具有如下多种功能：(1)在结构上支持神经元网络的功能，(2)介由物质运输来调节星形胶质细胞周围的各种条件的功能，(3)通过前突触、后突触、胶质细胞之间的密切关系而以3个细胞发挥的1个突触功能，(4)调节细胞外离子的浓度,(5)能量层面上的缓冲作用,以及(6)促进少突胶质细胞的髓鞘形成活性等。各种脑病中的如上所述的星形胶质细胞的功能受到关注，特别是与由伴随老化的星形胶质细胞的功能下降导致的阿尔茨海默症、帕金森症和认知障碍等神经退行性疾病、脑血管疾病以及精神疾病的关联性受到关注(非专利文献1～3)。
末梢神经病变是末梢神经的正常传导受到阻碍的病态。被末梢神经病变阻碍的神经的种类涉及运动神经、感觉神经和自主神经。末梢神经病变在临床学上被分为单神经病变(单神经病(Mononeuropathy)，单一神经的病变)、多发单神经病变(多发性单神经病(Multiple mononeuropathy)，处于不同区域的2个以上的神经的病变)或多发神经病变(多神经病(Polyneuropathy)，左右对称产生的广泛的神经病变)，在病理学上被分为轴突在中心被入侵的轴突病变或髓鞘变性脱落的脱髓鞘病变。末梢神经病变会对运动神经、感觉神经和自主神经造成阻碍。其结果，特征是造成疼痛、感觉异常、麻痹、麻木、肌无力、出汗异常或排尿障碍等症状，并会随时间而恶化。作为末梢神经病变的主要原因，可举出由变形等身体因素导致的损伤、压迫、血液循环障碍、遗传因素、代谢异常等。糖尿病性神经病变包含多发神经病变和单神经病变，多发神经病变包含作为末梢神经系统的感觉神经、运动神经和自主神经病变。
作为对末梢神经病变的治疗药，在临床上使用甲基维生素B12(甲基钴胺素)(非专利文献4)，但是，在临床上有效的病例极其稀少。另外，伴随神经病变的运动麻痹虽然对日常生活造成深刻影响，但有效的治疗方法尚未确立。
RGM(repulsive guidance molecule)是最初被鉴定为视觉系统的轴突导向分子的膜蛋白(参照非专利文献5)。RGM家族包含被称为RGMa、RGMb和RGMc的3种成员(非专利文献6)，已知至少RGMa和RGMb以相同的信号传导机制发挥作用(参照非专利文献7)。RGMc在铁代谢中发挥重要的作用。
通过之后的研究明确了RGM具有非洲爪蟾(Xenopus)和鸡胚中的轴突导向和层板形成，以及控制小鼠胚胎中的头部神经管的闭合等功能(参照非专利文献8)。在专利文献1中公开了含有抗RGM中和抗体作为有效成分的轴突再生促进剂。
RGMa除发育阶段的功能之外，还能在成年人类和大鼠的中枢神经系统损伤后再表达，在大鼠中RGMa抑制使脊髓损伤后的轴突生长亢进而促进功能恢复(参照非专利文献9)，因此认为RGMa是中枢神经系统损伤后的轴突再生抑制剂。作为中和RGMa的具体的抗体，例如记载于专利文献2(例如5F9、8D1)、专利文献3(例如AE12-1、AE12-1Y)、专利文献4(例如r116A3、r70E4、r116A3C、rH116A3)中。
另外，已知抗RGMa抗体对视神经脊髓炎具有效果(参照非专利文献10)。
如此，虽然在中枢神经系统损伤中明确了RGMa的作用，但在末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛症状中尚未鉴定出RGMa的关联。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2012/087268号
专利文献2：国际公开WO2012/106356号
专利文献3：国际公开WO2012/112922号
专利文献4：国际公开WO2012/175236号
非专利文献
非专利文献1：Dallerac G et al.,Prog Neurobiol.144:48-67(2016)
非专利文献2：Gerkau NJ et al.,J Neurosci Res.2017Feb 2.
非专利文献3：Alam Q et al.,Curr Pharm Des.22:541-8(2016)
非专利文献4：Yamazaki et al.Neurosci Lett,170:195-197.(1994)
非专利文献5：Stahl,B.,Muller,B.,von Boxberg,Y.,Cox,E.C.&Bonhoeffer,F.Biochemical characterization of a putative axonal guidance molecule of thechick visual system.Neuron 5,735-743(1990)
非专利文献6：Mueller et al.,Philos.Trans.R.Soc.Lond.B Biol.Sci.,361:1513-29,2006
非专利文献7：Liu,X.,Hashimoto,M.,Horii,H.,Yamaguchi,A.,Naito,K.andYamashita,T.Repulsive guidance molecule b inhibits neurite growth and isincreased after spinal cord injury.Biochem.Biophys.Res.Commun.382,795-800(2009)
非专利文献8：Yamashita,T.,Mueller,B.K.&Hata,K.Neogenin and repulsiveguidance molecule signaling in the central nervoussystem.Curr.Opin.Neurobiol.17,29-34(2007)
非专利文献9：Hata,K.et al.RGMa inhibition promotes axonal growth andrecovery after spinal cord injury.J.Cell Biol.173,47-58(2006)
非专利文献10：Harada K.et al.,Inhibition of RGMa alleviates symptomsin a rat model of neuromyelitis optica.Scientific Reports 8:341-9(2018)
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗方法。
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究。其结果发现RGMa抑制物质可成为末梢神经病变的预防或治疗剂。另外，发现RGMa抑制物质不仅改善末梢神经病变，还改善星形胶质细胞的病变或功能降低，由此对疼痛症状显示效果，因此，可成为对伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疼痛症状的预防或治疗剂，以至完成了本发明。
即，本发明涉及以下的各发明。
1.一种末梢神经病变的预防或治疗剂，包含RGM抑制物质。
2.根据项1所述的预防或治疗剂，其中，RGM抑制物质为RGMa抑制物质。
3.根据项2所述的预防或治疗剂，其中，RGM抑制物质为抗RGMa中和抗体或其片段。
4.根据项3所述的预防或治疗剂，其中，抗RGMa中和抗体为人源化抗体。
5.根据项3或4所述的预防或治疗剂，其中，抗RGMa中和抗体为识别选自序列号16、序列号36、序列号37、序列号38和序列号39中的氨基酸序列的抗体。
6.根据项3～5中任一项所述的预防或治疗剂，其中，抗RGMa中和抗体为选自下述(a1)～(l1)中的抗体：
(a1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号5中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号6中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号7中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号8中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号9中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号10中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(b1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号11中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号12中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号13中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号14中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号15中记载的氨基酸序列的HCDR2和在氨基酸序列中含有SFG的HCDR3，
(c1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号17中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号18中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号19中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号20中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号21中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号22中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(d1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号23中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号24中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号25中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号26中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号27中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号28中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(e1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号31中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(f1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号35中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(g1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号40中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(h1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号41中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(i1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号42中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(j1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号43中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(k1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号44中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(l1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号45中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3。
7.根据项1～6中任一项所述的预防或治疗剂，其中，末梢神经病变选自糖尿病性神经病变、包埋性神经病变(腕管综合征、肘部尺神经病变、腓总神经麻痹或踝管综合征)、家族性淀粉样变性多神经病、中毒性神经病、癌性神经病、免疫介导的神经病(吉兰-巴雷综合征(GBS)或慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP))、伴随胶原病的神经病、Crow-Fukase综合征(POEMS综合征)、遗传性神经病(Charcor-Marie-Tooth病)、带状疱疹后神经痛、由AIDS或莱姆病导致的末梢神经病变、尿毒症、多灶性运动神经病、血管炎性神经病。
8.根据项1～6中任一项所述的预防或治疗剂，其中，末梢神经病变为糖尿病性神经病变。
9.根据项8所述的预防或治疗剂，其中，糖尿病性神经病变为疼痛性糖尿病性神经病变和/或无症状糖尿病性神经病变。
10.根据项1～6中任一项所述的预防或治疗剂，用于由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状的预防或治疗。
11.根据项10所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病选自糖尿病性神经病变、包埋性神经病变(腕管综合征、肘部尺神经病变、腓总神经麻痹或踝管综合征)、家族性淀粉样变性多神经病、中毒性神经病、癌性神经病、免疫介导的神经病(吉兰-巴雷综合征(GBS)或慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP))、伴随胶原病的神经病变、Crow-Fukase综合征(POEMS综合征)、遗传性神经病(Charcor-Marie-Tooth病)、带状疱疹后神经痛、由AIDS或莱姆病导致的末梢神经病变、尿毒症、多灶性运动神经病、血管炎性神经病、视神经脊髓炎和亚历山大病。
12.根据项11所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病为糖尿病性神经病变或视神经脊髓炎。
13.根据项11所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病为糖尿病性神经病变。
14.根据项11所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病为视神经脊髓炎。
15.一种末梢神经病变的预防或治疗方法，包括对需要治疗的哺乳动物给予有效量的RGMa抑制物质。
16.根据项15所述的方法，其中，末梢神经病变为糖尿病性神经病变。
根据本发明，可以提供末梢神经病变的预防或治疗剂。本发明还可以提供伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛症状的预防或治疗方法。
附图说明
图1是表示通过对大鼠链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病性神经病变模型的机械性痛觉过敏反复给予r116A3所带来的改善效果的图。
图2是表示通过对大鼠STZ诱导的糖尿病性神经病变模型的运动神经传导速度降低反复给予r116A3所带来的改善效果的图。
图3是表示通过对大鼠STZ诱导的糖尿病性神经病变模型的脊髓的胶质细胞纤维性酸性蛋白质(GFAP)免疫染色阳性面积率反复给予r116A3所带来的效果的图。
图4是表示通过对大鼠STZ诱导的糖尿病性神经病变模型的脊髓的Iba1免疫染色阳性面积率反复给予r116A3所带来的效果的图。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行说明。
只要本说明书中没有另行定义，则与本发明中相关而使用的科学术语和技术术语具有本领域技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围必须是明确的，但在含义潜在性不明确的情况下，本说明书中提供的定义优先于词典或外部的定义。进而，只要没有另外记载，则单数型的术语包含复数，复数型的术语包含单数。在本说明书中，“或”的使用只要没有另外记载，则表示“和/或”的含义。
一般而言，与本说明书中记载的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学、蛋白质和核酸化学以及杂交相关而使用的命名法和这些技术是本领域中是公知的，被普遍使用。本发明的方法和技术只要没有另外说明，则在本领域中是公知的，可以按照各种一般文献以及本说明书中引用并讨论的更具体的文献中记载的惯用方法而实施。酶反应和纯化技术是本领域中通常实施的，或者如本说明书中记载的那样按照制造业者的说明书来实施的。与本说明书中记载的分析化学、合成有机化学以及医化学和作为医药的化学相关而使用的命名法以及它们的实验步骤和技术是本领域中是公知的，被普遍使用。标准技术是用于化学合成、化学分析、医药品、处方、递送和患者的治疗。
为了更容易地理解本发明，以下对本发明中使用的术语进行说明。
[中和]
在本申请中，中和是指与目标靶点结合并能够抑制该靶点的任一功能的作用。例如，RGMa抑制物质是指与RGMa结合，结果抑制RGMa的生物活性的物质。
[表位]
在本申请中，表位包含能够与免疫球蛋白或T细胞受体特异性结合的多肽决定基。在某一实施方式中，表位包含分子化学活性的表面基团(例如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基)，在某一实施方式中，可以具有特定的3维结构特性和/或特定的电荷特性。表位是通过抗体而结合的抗原区域。
[经分离的]
在本申请中，经分离的RGMa抑制物质(例如抗体等)等的“经分离”是经鉴定且分离和/或从自然状态下的成分中回收这样的含义。自然状态下的杂质是可能妨碍该抗体的诊断或治疗性使用的物质，可举出酶、激素和其它蛋白质性或非蛋白质的溶质。一般而言，将RGMa抑制物质等进行分离时，只要通过至少1个的纯化工序进行纯化即可，可以将通过至少1个纯化工序纯化的RGMa抑制物质称为“经分离的RGMa抑制物质”。
[抗体]
在本申请中，抗体在广义上是指保持免疫球蛋白(Ig)分子的实质上与表位结合的特征的由2根重链(H链)和2根轻链(L链)这4根多肽链构成的Ig分子。
[人类抗体]
在本申请中，“人类抗体”是指轻链、重链均来自人类免疫球蛋白的抗体。人类抗体根据重链的恒定区的不同，包含具有γ链的重链的IgG(包含IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、具有μ链的重链的IgM、具有α链的重链的IgA(包含IgA1、IgA2)、具有δ链的重链的IgD或具有ε链的重链的IgE。另外，作为原则，轻链包含κ链和λ链中的任一种。
[人源化抗体]
在本申请中，“人源化抗体”是指由可变区和来自人类抗体的恒定区构成的抗体，所述可变区由来自非人类动物的抗体的互补决定区和来自人类抗体的构架区构成。
[嵌合抗体]
在本申请中，“嵌合抗体”是指轻链、重链或这两者由来自非人类的可变区和来自人类的恒定区构成的抗体。
[单特异性抗体]
在本申请中，“单特异性抗体”是指具有单一的抗原特异性的具备单一独立的抗原识别部位的抗体。在本说明书中，例如将识别RGMa的单特异性抗体称为RGMa单特异性抗体。
[多特异性抗体]
在本申请中，“多特异性抗体”是指具有2种以上不同的抗原特异性的具备2个以上独立的抗原识别部位的抗体，可举出具有2种抗原特异性的双特异性抗体、具有3种抗原特异性的三特异性抗体等。
[互补决定区(CDR)]
“互补决定区(CDR)”是指免疫球蛋白分子的可变区中形成抗原结合部位的区域，也称为超可变区，是指每个免疫球蛋白分子中氨基酸序列的变化特别大的部分。对于CDR而言，轻链和重链各自具有3个CDR。有时将轻链中所含的3个CDR分别称为LCDR1、LCDR2和LCDR3，以及将重链中所含的3个CDR分别称为HCDR1、HCDR2和HCDR3。例如，免疫球蛋白分子的CDR可按照Kabat编号系统(Kabat等，1987、Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest、US Department of Health and Human Services、NIH、USA)来决定。
[有效量]
“有效量”是指足以减轻或改善病变或其1种以上的症状的重症度和/或期间，预防病变进行，使病变倒退，预防与病变相关的1种以上的症状的复发、发生、发病或进行，检测疾病，或者强化或提高其它治疗(如预防药或治疗药)中的1种以上的预防或治疗效果的预防或治疗剂的量。
[氨基酸序列的百分比(％)同源性]
可变区等的候补多肽序列的氨基酸序列的与参照多肽序列的氨基酸序列的“百分比(％)同源性”是将序列整列，为了得到最大的％同源性而根据需要导入间隙，任何的保守性取代均不视为序列同源性的一部分后，定义为与特定的参照多肽序列中的氨基酸残基相同的候选序列中的氨基酸残基的百分比。图测定％同源性为目的的比对(alignment)可以通过使用本领域技术人员的技能范围内的各种方法、例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTZR)软件这样的可公开获得的计算机软件而实现。本领域技术人员可以决定用于比对序列的适当的参数，该参数包括为了对被比较的序列的全长实现最大的比对所需的任意算法。但是，为了实现这里的目的，％同源性值可以通过在双序列比对中使用序列比较计算机程序BLAST而得到。
在氨基酸序列比较中使用BLAST的状况下，所提供的氨基酸序列A与所提供的氨基酸序列B的％同源性如下进行计算：
分率X/Y的100倍
这里，X为序列比对程序BLAST的A和B通过程序比对而相同这样的一致得分的氨基酸残基数量，Y为B的总氨基酸残基数量。在氨基酸序列A的长度与氨基酸序列B的长度不同的情况下，可以理解为A相对于B的％同源性与B相对于A的％同源性不同。只要没有特别说明，则这里的全部％同源性值正如上方的段落所示使用BLAST计算机程序而得到。
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的实施方式提供RGM抑制物质、特别是RGMa抑制物质的新型的用途即末梢神经病变的预防或治疗剂。另外，本发明的实施方式提供例如RGMa抑制物质的糖尿病性神经病变的预防或治疗剂。进而，本发明的其它实施方式提供RGMa抑制物质的由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状的预防或治疗剂。
另外，本发明的其它实施方式提供末梢神经病变、例如糖尿病性神经病变的预防或治疗方法，包括对需要治疗的哺乳动物给予含有有效量的RGMa抑制物质的预防或治疗剂的步骤。
＜RGM抑制物质＞
作为本发明的RGM抑制物质，可以为抑制RGM的活性(以下，有时简称为“RGM活性”)的物质或抑制RGM的表达的物质中的任一种，RGM活性是指诱导后述的末梢神经病变或者由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状，或者抑制从该疾病或症状的恢复。这里，RGM是指选自RGMa、RGMb和RGMc中的一种或两种以上，优选为RGMa。
RGMa被鉴定为中枢神经系统中的神经突起生长抑制蛋白质，人类RGMa蛋白质如序列号1所示，被生物合成为由450个氨基酸构成的前体蛋白质。存在于N末端的信号肽Met1～Pro47(是指从N端侧起第1个蛋氨酸残基到第47个脯氨酸残基的肽，以后同样地记载)被除去，Asp168与Pro169之间的肽键被切断而生成N末端结构域，进一步从Pro169起C末侧片段的C末端肽Ala425～Cys450被除去，并且对成为C末端的Ala424的C末端羧基附加GPI锚，生成C末侧结构域。进而，作为上述N末侧结构域(Cys48～Asp168)与C末侧结构域(Pro169～Ala424)通过硫键连接而成的成熟蛋白质，介由GPI锚点在细胞膜上表达。
在本发明中，RGMa可以来自任一动物，但优选为人类RGMa。人类的RGMa的前体蛋白质由序列表的序列号1所示的氨基酸序列构成。小鼠的RGMa的前体蛋白质由序列表的序列号2所示的氨基酸序列构成，大鼠的RGMa的前体蛋白质由序列表的序列号3所示的氨基酸序列构成，但由于C末端肽被除去，因此作为成熟蛋白质，成为相同的氨基酸序列。
作为RGMa基因，例如可举出由序列号4所示的碱基序列构成的人类RGMa基因等，但并不限定于此。来自各种生物的RGM基因的碱基序列可以从公知的数据库(GenBank等)容易地取得。
本发明中的RGMa抑制物质可以为抑制(中和)RGMa的活性(以下，在本说明书中有时简称为“RGMa活性”)的物质或抑制RGMa的表达的物质中的任一种，所述RGMa的活性是指诱导末梢神经病变或者由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状，或者抑制从该疾病或症状恢复。例如本发明中的RGMa抑制物质可以通过实施例1记载的评价方法、即评价对使用了大鼠STZ诱导糖尿病性神经病变模型的疼痛和神经传导障碍的改善效果等而选择。
作为本发明中的RGMa抑制物质例如是指结合于RGMa而直接抑制RGMa活性的物质，或者抑制RGMa与受体的结合而间接地抑制RGMa活性的物质，具体而言，可举出低分子化合物、抗RGMa中和抗体、其功能改变抗体、其偶联抗体或它们的片段等。另外，通过抑制RGMa的表达来抑制RGMa活性的物质也是RGMa抑制物质，具体而言，可举出RGMa基因的siRNA(shortinterfering RNA)、shRNA(short hairpin RNA)、反义寡核苷酸等，这些RGMa抑制物质中，优选为抗RGMa中和抗体、其功能改变抗体、其偶联抗体、它们的片段，更优选为抗RGMa中和抗体或其片段，特别优选为抗RGMa中和抗体。
进而，作为本发明的RGMa抑制物质，还包含虽然不直接作用于RGMa，但抑制RGMa诱导末梢神经病变、例如糖尿病性神经病变的症状的信号传导系统中的任一相关分子的活性的物质。
在本发明的实施方式中，抗RGMa中和抗体只要是结合于RGMa而中和本发明的RGMa活性的抗体即可，可以为多克隆抗体，也可以为单克隆抗体，优选为单克隆抗体。另外，本发明的RGMa中和抗体可以为RGMa单特异性抗体，也可以为识别多个RGMa和其它抗原的多特异性抗体，优选为RGMa单特异性抗体。
另外，作为具体的表位，在人类RGMa中，优选为序列号16(序列号1的氨基酸序列号47-69)、序列号36(序列号1的氨基酸序列号298-311)、序列号37(序列号1的氨基酸序列号322-335)、序列号38(序列号1的氨基酸序列号349-359)、序列号39(序列号1的氨基酸序列号367-377)中的1种以上，更优选为序列号36和37的组合，尤其优选为序列号36、37和39的组合。
本发明的抗RGMa中和抗体包含以RGMa蛋白质或其部分片段(例如上述表位片段)作为抗原，使小鼠等哺乳动物免疫该抗原而得到的多克隆抗体、单克隆抗体，使用基因重组技术制造的嵌合抗体和人源化抗体，以及使用产生人类抗体的转基因动物制造的人类抗体等。在将本发明的抗体作为药品对人类给予时，从副作用的观点出发，优选人源化抗体或人类抗体。
作为本发明的抗RGMa中和抗体，具体而言，可举出下述(a1)～(l2)的抗体，制造方法可以它们使用专利文献2-4中记载的方法。
可举出选自(a1)～(l1)的抗体：
(a1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号5中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号6中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号7中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号8中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号9中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号10中记载的氨基酸序列的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号36、37和39作为表位的抗体)，
(b1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号11中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号12中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号13中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号14中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号15中记载的氨基酸序列的HCDR2和在氨基酸序列中含有SFG的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号36、37和38作为表位的抗体)，
(c1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号17中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号18中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号19中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号20中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号21中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号22中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(d1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号23中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号24中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号25中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号26中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号27中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号28中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(e1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号31中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(f1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号35中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(g1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号40中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(h1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号41中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(i1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号42中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(j1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号43中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(k1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号44中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(l1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号45中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
更优选可举出选自下述(a2)～(l2)中的抗体：
(a2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号5中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号6中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号7中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号8中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号9中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号10中记载的氨基酸序列构成的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号36、37和39作为表位的抗体)，
(b2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号11中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号12中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号13中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号14中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号15中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由SFG的氨基酸序列构成的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号36、37和38作为表位的抗体)，
(c2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号17中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号18中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号19中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号20中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号21中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号22中记载的氨基酸序列构成的HCDR3，
(d2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号23中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号24中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号25中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号26中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号27中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号28中记载的氨基酸序列构成的HCDR3，
(e2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号29中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号30中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号31中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号32中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号33中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号34中记载的氨基酸序列构成的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(f2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号29中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号30中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号35中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号32中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号33中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号34中记载的氨基酸序列构成的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(g2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号29中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号30中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号40中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号32中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号33中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号34中记载的氨基酸序列构成的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(h2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号29中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号30中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号41中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号32中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号33中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号34中记载的氨基酸序列构成的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(i2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号29中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号30中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号42中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号32中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号33中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号34中记载的氨基酸序列构成的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(j2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号29中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号30中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号43中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号32中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号33中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号34中记载的氨基酸序列构成的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，
(k2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号29中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号30中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号44中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号32中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号33中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号34中记载的氨基酸序列构成的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)，以及
(l2)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含由序列号29中记载的氨基酸序列构成的LCDR1、由序列号30中记载的氨基酸序列构成的LCDR2和由序列号45中记载的氨基酸序列构成的LCDR3，所述重链可变区包含由序列号32中记载的氨基酸序列构成的HCDR1、由序列号33中记载的氨基酸序列构成的HCDR2和由序列号34中记载的氨基酸序列构成的HCDR3(该抗RGMa中和抗体也包含进一步以序列号16作为表位的抗体)。
它们之中，特别优选可举出(a2)记载的抗体。
本发明的抗RGMa中和抗体的制造方法可以使用已知的通常使用的制造方法。抗原可以直接用于免疫，也可以制成与载体蛋白质的复合物来使用。抗原与载体蛋白质的复合物的制备可以使用戊二醛、碳二亚胺、马来酰亚胺活性酯等缩合剂。载体蛋白质可例示牛血清白蛋白、甲状腺球蛋白、血蓝蛋白、KLH等。
作为免疫的哺乳动物，可举出小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、猪、山羊、马或牛等，接种方法可举出皮下、肌肉内或腹腔内给予。在给予时，抗原可以与完全弗氏佐剂、不完全弗氏佐剂混合而给予，给予通常每2～5各进行1次。由免疫后的动物的脾脏或淋巴结得到的抗体产生细胞与骨髓瘤(Myeloma)细胞进行细胞融合，以杂交瘤的形式被分离。作为骨髓瘤细胞，可以使用来自哺乳动物、例如来自小鼠、大鼠、人类等的骨髓瘤细胞。
多克隆抗体例如可以将如上所述的抗原与根据需要的弗氏佐剂(Freund'sAdjuvant)一起对如上所述的哺乳动物进行免疫，由此从由该免疫致敏动物得到的血清中取得。
单克隆抗体例如可以采用“Current Protocols in Molecular Biology”(JohnWiley&Sons(1987))、Antibodies:A Laboratory Manual,Ed.Harlow and David Lane,Cold Spring Harbor Laboratory(1988)中记载的方法而得到，分泌单克隆抗体的“杂交瘤”的制备可以按照Koehler和Milstein等的方法(自然(Nature)，256,495,1975)和依据该方法的修饰方法来进行。具体而言，单克隆抗体可以如下取得。即，将上述抗原作为免疫原，将该免疫原与根据需要的弗氏佐剂(Freund's Adjuvant)一起向如上所述的哺乳动物的皮下、肌肉内、静脉内、足垫内或者腹腔内注射1～几次或者进行移植而施加免疫致敏。通常，从初次免疫起每约1～14天进行1～4次的免疫，从最终免疫起约1～5天后，从免疫致敏后的该哺乳动物取得抗体产生细胞。
杂交瘤可以通过将上述抗体产生细胞与来自哺乳动物、优选小鼠、大鼠或人类的没有自身产生抗体能力的骨髓瘤细胞根据需要使用融合促进剂进行细胞融合而制备。
作为细胞融合中使用的骨髓瘤细胞，例如可以使用来自小鼠的骨髓瘤P3/X63-AG8.653(653)、P3/NSI/1-Ag4-1(NS-1)、P3/X63-Ag8.U1(P3U1)、SP2/0-Ag14(Sp2/O、Sp2)、PAI、F0或BW5147，来自大鼠的骨髓瘤210RCY3-Ag.2.3.，来自人类的骨髓瘤U-266AR1、GM1500-6TG-A1-2、UC729-6、CEM-AGR、D1R11或者CEM-T15等。
作为融合促进剂，可举出聚乙二醇等，通常可以使用20～50％左右浓度的聚乙二醇(平均分子量1000～4000)在20～40℃、优选30～37℃的温度下，使抗体产生细胞数与骨髓瘤细胞数的比通常为1：1～10：1左右，反应约1～10分钟左右，由此实施细胞融合。
产生单克隆抗体的杂交瘤克隆的筛选可以通过将杂交瘤在例如微孔板中进行培养，利用ELISA等免疫化学方法测定对孔的培养上清液的对免疫抗原的反应性来进行。
在抗体产生杂交瘤的筛选中，除与RGMa蛋白质的结合分析外，还进行该抗体是否抑制本发明的RGMa活性的评价。通过这些筛选方法，可以选择本发明的抗RGMa中和抗体。
从含有产生目标抗体的杂交瘤的孔中进一步利用有限稀释法进行克隆而得到克隆体。杂交瘤的酚酸、育种通常在添加HAT(次黄嘌呤、氨基蝶呤、胸苷)、含有10～20％牛胎儿血清的动物细胞用培养基中进行。
由杂交瘤制造单克隆抗体可以通过将杂交瘤在体外培养，或者使其在小鼠、大鼠等哺乳动物的腹水中等进行增体内殖，从得到的培养上清液或哺乳动物的腹水中分离而进行。
在体外培养的情况下，可以根据培养的细胞种类的特性和培养方法等各种条件，使用使杂交瘤细胞增殖、维持和保存且适于在培养上清液中产生单克隆抗体的营养培养基。营养培养基可以使用公知的营养培养基或由基本培养基制备的营养培养基等。
作为基本培养基，例如可举出Ham’F12培养基、MCDB153培养基或低钙MEM培养基等低钙培养基和MCDB104培养基、MEM培养基、D-MEM培养基、RPMI1640培养基、ASF104培养基或RD培养基等高钙培养基等，该基本培养基可以根据目的含有例如血清、激素、细胞因子和/或各种无机或有机物质等。
单克隆抗体的分离、纯化可以通过将上述的培养上清液或腹水供于饱和硫酸铵、优球蛋白沉淀法、己酸法、癸酸法、离子交换色谱法(DEAE或DE52等)、抗免疫球蛋白柱或者蛋白A柱等亲和柱色谱法等而进行。具体而言，单克隆抗体的纯化只要使用已知的方法作为免疫球蛋白的纯化法即可，例如，该制法可以通过硫酸铵分级法、PEG分级法、乙醇分级法、阴离子交换剂的利用以及使用了RGMa蛋白的亲和色谱法等方法而容易地实现。
单克隆抗体也可以通过噬菌体展示法而取得。在噬菌体展示法中，使用目标免疫原对由任意的噬菌体抗体文库分选的噬菌体进行筛选，选择对免疫原具有期望的结合性的噬菌体。接下来，对噬菌体中所含的抗体对应序列进行分离或测序，基于经分离的序列或经确定的序列信息构建含有编码抗体或抗原结合结构域的核酸分子的表达载体。然后，可以通过培养转染了该表达载体的细胞株而产生单克隆抗体。可以通过使用人类抗体文库作为噬菌体抗体文库而生成具有期望的结合性的人类抗体。
编码抗RGM抗体或其片段的核酸分子例如可以通过以下的方法而得到。首先，使用市售的RNA提取试剂盒由杂交瘤等的细胞制备全RNA，使用随机引物等，通过逆转录酶合成cDNA。接下来，在已知的人类抗体重链基因、轻链基因的可变区中，通过使用各自保存的序列的寡核苷酸作为引物的PCR法来扩增编码抗体的cDNA。对于编码恒定区的序列，可以通过利用PCR法将已知的序列进行扩增而得到。DNA的碱基序列可以编入测序用质粒等，通过常规方法来确定。
或者，也可以化学合成可变区或其一部分的序列并与包含恒定区的序列结合，从而得到编码本发明的单克隆抗体的DNA。
该核酸分子可以将重链和轻链的恒定区和可变区全部编码，也可以仅将重链和轻链的可变区编码。将恒定区和可变区全部编码时的重链和轻链的恒定区的碱基序列优选为Nucleic Acids Research vol.14,p1779,1986、The Journal of Biological Chemistryvol.257,p1516,1982以及Cell vol.22,p197,1980中记载的碱基序列。
功能改变抗体可以通过如下所述的方法来制备。例如，通过使用提高了与Fc受体之一的FcRn的结合的Fc区域的变异体，可以实现血中半衰期的延长(桥口周平等，生化学，2010、Vol.82(8),p710)。这些功能改变抗体可以进行基因工程制造。
作为偶联抗体，可举出使抗RGMa中和抗体与聚乙二醇(PEG)等非肽聚合物、放射性物质、毒素、低分子化合物、细胞因子、生长因子(TGF-β、NGF、神经营养因子等)、白蛋白、酶、其它抗体等本申请的抗RGMa中和抗体以外的功能分子进行化学方式或基因工程结合而得的抗RGMa中和抗体。
结合PEG作为功能分子时，PEG可以非限定地使用分子量2000～100000Da，更优选10000～50000Da的PEG，可以为直链型，也可以为支链型。PEG例如可以通过使用NHS活性基团而与RGMa抑制物质的氨基酸的N末端氨基等结合。
使用放射性物质作为功能分子时，可以使用131I、125I、90Y、64Cu、99Tc、77Lu或211At等。放射性物质可以通过氯胺T法等而与RGMa抑制物质直接结合。
使用毒素作为功能分子时，可以使用细菌毒素(例如白喉毒素)、植物毒素(例如蓖麻毒素)、低分子毒素(例如格尔德霉素)、美登素类和卡奇霉素等。
使用低分子化合物作为功能分子时，可举出道诺霉素、多柔比星、甲氨蝶呤、丝裂霉素、新制癌菌素、长春地辛和FITC等荧光色素等。
使用酶作为功能分子时，可以使用荧光素酶(例如萤火虫荧光素酶和细菌荧光素酶；美国专利第4737456号)、苹果酸脱氢酶、尿素酶、过氧化物酶(例如，辣根过氧化物酶(HRPO))、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖淀粉酶、溶菌酶、糖类氧化酶(例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)、杂环式氧化酶(例如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶等)、乳过氧化物酶、微过氧化物酶等。
作为将毒素、低分子化合物或酶化学结合时使用的连接子，可举出二价自由基(例如亚烷基、亚芳基、亚杂芳基)、以-(CR2)nO(CR2)n-(R为任意的取代基、n为正整数)表示的连接子、烷氧基的重复单元(例如聚亚乙基氧基、PEG、聚亚甲基氧基等)和烷基氨基的重复单元(例如聚亚乙基氨基、JeffamineTM)以及二酸酯和酰胺(可举出琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酯、丙二酸酯和己酰胺等)。结合功能分子的化学修饰方法已经在该领域中确立(D.J.King.,Applications and Engineering of Monoclonal antibodies.,1998T.J.International Ltd,Monoclonal Antibody-Based Therapy of Cancer.,1998Marcel Dekker Inc；Chari et al.,Cancer Res.,1992Vol152:127；Liu et al.,ProcNatl Acad Sci USA.,1996Vol93:8681)。
在本发明的实施方式中，抗体的“片段”是指如上所述的抗体的具有抗原结合性的一部分区域，具体而言，可举出F(ab')2、Fab'、Fab、Fv(variable fragment ofantibody)、二硫键Fv、单链抗体(scFv)以及它们的聚合物等，进而，在在片段中包含化学方式或基因工程结合了聚乙二醇(PEG)等非肽聚合物、放射性物质、毒素、低分子化合物、细胞因子、生长因子(TGF-β、NGF、神经营养因子等)、白蛋白、酶、其它抗体等本申请的抗RGMa中和抗体以外的功能分子的偶联片段。
“F(ab')2”和“Fab'”是指通过用作为蛋白分解酶的胃蛋白酶或木瓜蛋白酶等处理免疫球蛋白而制造，在铰链区中的存在于2根重链间的二硫键前后被消化而生成的抗体片段。例如，如果用木瓜蛋白酶处理IgG，则在铰链区中的存在于2根重链间的二硫键的上游被切断，能够制造由VL(轻链可变区)和CL(轻链恒定区)构成的轻链以及由VH(重链可变区)和CHγ1(重链恒定区中的γ1区域)构成的重链片段在C末端区域由二硫键结合的相同的2个抗体片段。将这2个相同的抗体片段分别称为Fab。另外，如果用胃蛋白酶处理IgG，则在铰链区中的存在于2根重链的二硫键的下游被切断，能够制造比在铰链区连接了上述2个Fab的抗体片段稍大的抗体片段。将该抗体片段称为F(ab')2。
作为本发明的抗RGMa中和抗体的优选的方式，可举出嵌合抗体。作为“嵌合抗体”，可例示可变区为来自非人类动物(小鼠、大鼠、仓鼠、鸡等)的免疫球蛋白的可变区，恒定区为来自人类免疫球蛋白的恒定区的嵌合抗体。例如可以通过将抗原对小鼠进行免疫，从该小鼠单克隆抗体的基因中切出与抗原结合的可变区，与来自人类骨髓的抗体恒定区结合而制作。来自人类免疫球蛋白的恒定区根据IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgA(IgA1、IgA2)、IgD和IgE等同型而各自具有固有的氨基酸序列，本发明中的重组嵌合抗体的恒定区可以为属于任一同型的人类免疫球蛋白的恒定区。优选为人类IgG的恒定区。可以使用如此制作的嵌合抗体的基因来制作表达载体。通过用该表达载体将宿主细胞进行转化而得到产生嵌合抗体的转化细胞，通过培养该转型细胞而从培养上清液中得到目标嵌合化抗体。
作为本发明的抗RGMa中和抗体的其它优选的方式，可举出人源化抗体。本发明中的“人源化抗体”是仅将小鼠等非人类动物抗体的抗原结合位点(CDR、互补决定区)的DNA序列移植(CDR移植)到人类抗体基因而得的抗体。例如，可以参照日本特表平4-506458号公报和日本专利2912618号说明书等中记载的方法进行制作。具体而言，是指具有如下特征的人源化抗体：其CDR的一部分或全部为来自非人类哺乳动物(小鼠、大鼠、仓鼠等)的单克隆抗体的CDR，其可变区的构架区为来自人类免疫球蛋白的可变区的构架区，且其恒定区为来自人类免疫球蛋白的恒定区。
本发明中的人源化抗体例如可以如下方式制造。但是，当然不限定于这样的制造方法。
例如，来自小鼠单克隆抗体的重组人源化抗体可以参照日本特表平4-506458号公报和日本特开昭62-296890号公报等以基因工程的方式进行制作。即，从产生小鼠单克隆抗体的杂交瘤中分离小鼠重链CDR部分的DNA和小鼠轻链CDR部分的DNA，从人类免疫球蛋白基因中分离人类重链CDR以外的全部区域的人类重链基因和人类轻链CDR以外的全部区域的人类轻链基因。
将移植了经分离的小鼠重链CDR部分的DNA的人类重链基因以能够表达的方式导入到适当的表达载体中，同样地，将移植了小鼠轻链CDR部分的DNA的人类轻链基因以能够表达的方式导入到适当的另1个表达载体中。或者，也可以将移植了小鼠的CDR的人类的重链和轻链基因以能够表达的方式导入到同一个表达载体。通过用如此制作的表达载体对宿主细胞进行转化而得到产生人源化抗体的转化细胞，通过培养该转化细胞而从培养上清液中得到目标人源化抗体。
作为本发明的抗RGMa中和抗体的其它优选的方式，可举出人类抗体。“人类抗体”是指包含构成免疫球蛋白的重链可变区和重链恒定区以及轻链可变区和轻链恒定区的全部区域为来自编码人类免疫球蛋白的基因的免疫球蛋白的抗体，可以将人类抗体基因导入到小鼠中来制作。具体而言，例如可以通过至少将人类免疫球蛋白基因编入小鼠等人类以外的哺乳动物的基因座中，将由此制作的转基因动物用抗原进行免疫致敏，与上述多克隆抗体或单克隆抗体的制作方法同样地进行制造。
例如，产生人类抗体的转基因小鼠可以按照Nature Genetics,Vol.7,p.13-21,1994；Nature Genetics,Vol.15,p.146-156,1997；日本特表平4-504365号公报；日本特表平7-509137号公报；国际公开WO94/25585号公报；Nature,Vol.368,p.856-859,1994；以及日本特表平6-500233号公报等记载的方法来制作。更具体而言，可举出HuMab(注册商标)小鼠(Medarex,Princeton NJ)、KMTM小鼠(Kirin Pharma Company,Japan)、KM(FCγRIIb-KO)小鼠等。
作为本发明的抗RGMa中和抗体，具体而言，可举出在重链可变区具有包含特定的氨基酸序列的CDR、在轻链可变区具有包含特定的氨基酸序列的CDR的抗RGMa中和抗体(上述(a1)～(l2)的抗体)。
应予说明，只要维持具有与RGMa的结合能力、抑制(中和)RGMa活性这样的本发明的抗体的特性，则在抗RGMa中和抗体的氨基酸序列中也可以取代、缺失、附加或插入1或几个氨基酸(1～20个、1～10个、1～5个、1～3个或1～2个)。这样的取代、缺失、附加可以导入到CDR，但优选导入到CDR以外的区域。另外，为了维持本发明的特性，该氨基酸取代优选为保守性取代。
在氨基酸序列中包含取代、缺失等的本发明的抗体的氨基酸序列例如为如下氨基酸序列：氨基酸序列改变后的重链可变区与改变前的氨基酸序列具有90％以上(更优选为95％、96％、97％、98％、99％以上)的％同源性，氨基酸序列改变后的轻链可变区与改变前的氨基酸序列具有90％以上(更优选为95％、96％、97％、98％、99％以上)的％同源性。
siRNA为能够抑制目标基因(在本发明中为RGMa基因)的表达的短的双链RNA。只要作为抑制本发明的RGMa活性的siRNA发挥功能，则碱基序列、长度(碱基长度)没有特别限定，优选小于约30个碱基，更优选为约19～27个碱基，进一步优选为约21～25个碱基。shRNA是指由通过在单链RNA中包含部分回文状的碱基序列而在分子内形成双链结构且在3'末端具有突出部的短的发夹结构构成的约20个碱基对以上的分子。这样的shRNA在导入细胞内后，在细胞内被分解为约20个碱基(代表性地为例如21个碱基、22个碱基、23个碱基)的长度，与siRNA同样地能够抑制目标基因的表达。在本发明中，siRNA和shRNA只要能够抑制RGMa基因的表达，则可以是任何形态。
siRNA或shRNA可以人工进行化学合成。另外，例如可以使用T7RNA聚合酶和T7启动子，由模板DNA在体外合成反义和有义的RNA。反义寡核苷酸只要是与RGMa基因的DNA序列中连续的5～100个长度的碱基序列互补的或杂交的核苷酸即可，DNA或RNA均可。另外，只要不阻碍功能，则也可以是经修饰的。反义寡核苷酸可以按照常规方法进行合成，例如可以利用市售的DNA合成装置而容易地合成。
优选的序列可以使用通常的选择方法来选择，作为本发明中的siRNA或shRNA，可以通过评价功能性RGMa的表达抑制来确认。
在本发明的实施方式中，所谓末梢神经病变，可举出糖尿病性神经病变、包埋性神经病变(腕管综合征、肘部尺神经病变、腓总神经麻痹或踝管综合征等)、家族性淀粉样变性多神经病、中毒性神经病、癌性神经病、免疫介导的神经病(吉兰-巴雷综合征(GBS)或慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP))、伴随胶原病的神经病、Crow-Fukase综合征(POEMS综合征)、遗传性神经病(Charcor-Marie-Tooth病)、带状疱疹后神经痛、由AIDS或莱姆病引起的末梢神经病变、尿毒症、多灶性运动神经病或血管炎性神经病等。
在本发明的其它实施方式中，作为确认到星形胶质细胞病变的疾病，是指确认到星形胶质细胞病变或功能降低的疾病，具体而言，可举出视神经脊髓炎、亚历山大病等。
在这些实施方式中，作为末梢神经病变，优选可举出糖尿病性神经病变。另外，作为确认到星形胶质细胞病变的疾病，优选可举出视神经脊髓炎。
进而，在本发明的其它实施方式中，作为由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状，可举出由于末梢神经受到损伤，或者在中枢神经系统中星形胶质细胞被阻碍或功能降低而发病的症状。这里，在本发明中，作为引起疼痛症状的确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病，与上述确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的意义相同。
例如，在这样的疼痛症状中，确认到末梢神经病变的疾病如后述实施例1(1-6)所示，通过RGMa抑制物质、例如抗RGMa抗体而改善了神经传导速度，因此，启示了RGMa抑制物质治疗确认到末梢神经病变的疾病，进而，由于也抑制疼痛，因此启示了RGMa抑制物质对由确认到末梢神经病变的疾病导致的疼痛显示镇痛效果。
另外，对于由确认到星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状，认为其1个作用机制是由于星形胶质细胞的病变或功能降低而中枢的谷氨酸转运蛋白的表达降低，其结果，谷氨酸的作用增强，神经因超敏感或兴奋而发病(例如Neuron 67,834-846,Sep.9,2010)。该疼痛症状由于星形胶质细胞病变而确认到伴随上述疾病的发病的麻木感、疼痛或感觉迟钝等症状。
因此，如后述的实施例1(1-6)所示，在大鼠STZ诱导糖尿病性神经病变模型中，引起末梢神经病变和星形胶质细胞病变，其结果，疼痛发病，RGMa抑制物质、例如抗RGMa中和抗体对该疼痛确认到镇痛效果。另一方面，通过RGMa抑制物质、例如抗RGMa中和抗体，虽然对小神经胶质细胞的减少没有效果，但确认到对星形胶质细胞的减少有抑制效果，因此启示了RGMa抑制物质、例如抗RGMa中和抗体对由确认到星形胶质细胞病变或功能降低的疾病导致的疼痛显示镇痛效果。因此，根据实施例1的实验结果，可以期待RGMa抑制物质、优选为抗RGMa中和抗体对这样的由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病中的任一者或两者导致的疼痛症状显示效果。应予说明，在非专利文献10中，进行了关于视神经脊髓炎中的星形胶质细胞病变的实验。然而，本实验模型是无法评价疼痛的动物模型，因此，根据该文献，确认到星形胶质细胞病变的疾病与疼痛症状的关系尚不明确。因此，确认到星形胶质细胞病变的疾病与疼痛症状的关系是在本申请的实施例1中得到的新发现。
在本发明的优选的实施方式中，例如糖尿病性神经病变是糖尿病患者中最多的并发症之一，由血糖控制不良、长期的糖尿病患病期间、高血压、脂质异常等公知的危险因素引起，但其发病机制尚未确定。糖尿病性神经病变被分为远端对称性的多发神经病变和局部性的单神经病变，特别是前者被称为糖尿病性神经病变的核心症状，包含感觉神经病变、运动神经病变、自主神经病变。
作为糖尿病性神经病变的诊断，不存在特异的症状、检查，在仔细地对患者进行神经症状的听诊，并且实施痛觉、振动觉、压触觉、腱反射检查等神经学检查而综合地进行判断。
作为糖尿病性神经病变的主要症状，大致可举出感觉神经病变、运动神经病变、自主神经病变。在感觉神经病变中，存在痛觉异常显著的疼痛性神经病变和没有自发感觉异常的无症状神经病变。感觉神经病变在发病早期在下肢末端确认到麻木感、疼痛，之后症状发展时，感觉迟钝变得显著。另外，症状发展时，不仅下肢，在上肢末端也出现麻木感、疼痛、感觉迟钝等症状。感觉神经病变不仅导致患者的QOL降低，而且症状发展而出现感觉迟钝时，导致足坏疽、沙尔科关节的风险提高，还有可能导致截肢、生命预后的恶化。因此，糖尿病性神经病变从发病早期的治疗干预较为重要。另一方面，在运动神经病变中特别确认到下肢的肌无力、肌肉萎缩、足部变形这样的症状。通常不会明显到对日常生活造成影响的程度，但病变发展时，这些症状可见对维持平衡、爬坡、爬楼梯、快走这样的有负担的步行造成影响。
本发明中的糖尿病性神经病变的预防或治疗剂可以用于由上述检查发现的症状的改善或者从上述症状中选择的症状的预防或治疗。
作为利用本发明中的糖尿病性神经病变的预防或治疗剂所预防或治疗的糖尿病性神经病变，在呈现上述症状的糖尿病性神经病变中，优选可举出疼痛性糖尿病性神经病变和无症状糖尿病性神经病变，更优选可举出疼痛性糖尿病性神经病变。
这里，“治疗”包含对哺乳动物、特别是人类的疾病的任意的治疗，包含抑制疾病症状、即阻止其发展或消除疾病或症状，以及减轻疾病症状、即引起疾病或症状的后退或症状发展的延迟。应予说明，在本发明中，治疗并不是基于通过降低血糖等进行的糖尿病的治疗来治疗糖尿病性神经病变，而是直接治疗糖尿病性神经病变。在其它实施方式中，治疗是治疗上的神经再生或神经保护性的局部或全身的治疗。
另外，“预防”包含在哺乳动物、特别是人类中防止上述疾病的发病。
本发明中的末梢神经病变的预防或治疗剂或者由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状的预防或治疗剂通常以口服或非口服的形式全身或局部地进行给予。
本发明中的末梢神经病变的预防或治疗剂或者由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状的预防或治疗制剂可以以RGMa抑制物质为有效成分而制剂成适当配合了药学上允许的载体或添加剂的药物组合物。具体而言，可以制成片剂、包衣片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液体剂、悬浮剂、乳剂等口服制剂，注射剂、输液、栓剂、软膏、贴剂等非口服制剂。对于载体或添加剂的配合比例，只要基于医药品领域中通常采用的范围进行适当设定即可。可以配合的载体或添加剂没有特别限定，例如可举出水、生理盐水、其它水性溶剂、水性或油性基剂等各种载体；赋形剂、粘合剂、pH调节剂、崩解剂、吸收促进剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、香料等各种添加剂。
在RGMa抑制物质为抗RGMa中和抗体、其功能改变抗体、其偶联抗体或它们的片段的情况下，作为与在药学上允许的载体一起制剂化的注射剂或输液，优选以非口服给予途径、例如静脉内、肌肉内、皮肤内、腹腔内、皮下或局部进行给予。包含抗RGMa中和抗体的注射剂或输液可以作为溶液、悬浮液或乳浊液使用。作为其溶剂，例如可以使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液和等渗溶液(例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂、丙二醇等的溶液)等。进而，该注射剂或输液还可以包含稳定剂、助溶剂、悬浮化剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲剂、保存剂、防腐剂、pH调节剂等。作为稳定剂，例如可以使用白蛋白、球蛋白、明胶、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、乙二醇、丙二醇、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、EDTA钠、柠檬酸钠、二丁基羟基甲苯等。作为助溶剂，例如可以使用醇(例如乙醇等)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇等)、非离子性表面活性剂(例如Polysolvate80(注册商标)、HCO-50等)等。作为悬浮化剂，例如可以使用单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸铝、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、月桂基硫酸钠等。作为乳化剂，例如可以使用阿拉伯胶、海藻酸钠、黄蓍胶等。作为无痛化剂，例如可以使用苄醇、氯丁醇、山梨醇等。作为缓冲剂，例如可以使用磷酸缓冲液、乙酸缓冲液、硼酸缓冲液、碳酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、Tris缓冲液等。作为保存剂，例如可以使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苄醇、苯扎氯铵、脱氢乙酸钠、依地酸钠、硼酸、硼砂等。作为防腐剂，例如可以使用苯扎氯铵、对羟基苯甲酸、氯丁醇等。作为pH调节剂，例如可以使用盐酸、氢氧化钠、磷酸、乙酸等。
在RGMa抑制物质为核酸(siRNA、shRNA、反义寡核苷酸以及编码抗RGMa中和抗体和其片段的核酸分子等)的情况下，可以以非病毒载体或病毒载体的形式进行给予。在非病毒载体形式的情况下，可以利用使用脂质体导入核酸分子的方法(脂质体法、HVJ-脂质体法、阳离子脂质体法、脂质转染法、脂质转染胺试剂(Lipofectamine)法等)、微注射法、用基因枪(Gene Gun)将载体(金属颗粒)与核酸分子一起转移到细胞中的方法等。例如，在使用病毒载体对生物体进行给予的情况下，可以利用重组腺病毒、逆转录病毒等病毒载体。向已无毒化的逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒、疱疹病毒、牛痘病毒、痘病毒、脊髓灰质炎病毒、辛德比斯病毒、仙台病毒、SV40等DNA病毒或RNA病毒中导入表达siRNA或shRNA的DNA，使细胞或组织感染该重组病毒，由此将基因导入到细胞或组织内。
如此得到的制剂通过对需要治疗的对象、例如人类或其它哺乳动物(例如大鼠、小鼠、兔子、绵羊、猪、牛、猫、狗、猴子等)给予其有效量，能够预防或治疗末梢神经病变、例如糖尿病性神经病变或者由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状。给予量可以考虑目的、疾病的严重程度、患者的年龄、体重、性别、过往病史、有效成分的种类等而适当设定。例如在有效成分为抗RGMa中和抗体的情况下，将平均具有约65～70kg的体重的人作为对象时，优选每天为0.02mg～4000mg左右，更优选为0.1mg～200mg左右。每天的总给予量可以为单一给予量，也可以为分开的给予量。
本发明的末梢神经病变的预防或治疗剂或者确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病中的疼痛症状的预防或治疗剂可以与现有的疼痛治疗药并用或合剂化。
作为与本发明并用的药剂，可举出疼痛治疗药、糖尿病药等。
作为疼痛治疗药，可以与例如三环系抗抑郁药(阿米替林、丙咪嗪等)、α2δ配体(例如普瑞巴林等)、钠通道阻滞剂(美西律等)、抗癫痫药(例如加巴喷丁、卡马西平等)、醛糖还原酶抑制剂(依帕司他等)、5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，例如度洛西汀)并用或合剂化。
作为抗糖尿病药，可以与磺酰脲系抗糖尿病药、双胍系抗糖尿病药、抗胰岛素系改善剂(吡格列酮等)、α葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1类似物、胰岛素类似物等并用或合剂化。
实施例
以下，举出实施例对本发明进行更具体的说明，但它们并不限定本发明的范围。
[实施例1]
抗RGMa中和抗体对大鼠STZ诱导糖尿病性神经病变模型的疼痛和运动神经传导障碍的效果的研究
该大鼠STZ诱导糖尿病性神经病变模型是评价对末梢神经病变、特别是糖尿病性神经病变中的末梢神经病变的效果的模型。除此之外，本模型是还能够评价对末梢神经病变、特别是糖尿病性神经病变的疼痛症状的效果以及对由确认到星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状的效果的模型。
(1-1)大鼠STZ诱导糖尿病性神经病变模型的制作
在实验中使用SD系雄性大鼠。向大鼠尾静脉内给予以0.75mM柠檬酸缓冲液(pH4.5)溶解为30％浓度的STZ(链脲佐菌素)(60mg/kg)，3周后，将血糖值达到300mg/dl以上的大鼠用作STZ实验组(糖尿病组)。正常组使用与实验组相同周龄的STZ非给予大鼠。
(1-2)行为疼痛评价
von Frey刺激试验使用up-down法(参照Chaplan,S.R.,Bach,F.W.,Pogrel,J.W.,Chung,J.M.,Yaksh,T.L.,Quantitative assessment of tactile allodynia in the ratpaw,J.Neurosci.Methods,53,55-63(1994))，求出将后肢抬高的50％逃避反应阈值(g)，评价机械性痛觉过敏。
(1-3)运动神经传导速度(MNCV)的测定
使大鼠持续吸入异氟烷气体而麻醉，腹位固定，利用体温控制装置(ATB-1100，日本光电株式会社)保持体温(直肠温度)恒定(37.5～38.5℃)，测定MNCV。
将右坐骨神经的坐骨结节部位设为近远端刺激点(S1)，将右胫骨神经的踝关节部位设为远近端刺激点(S2)，分别插入针电极(-极)。另外，将无干电极(+极)插入到从S1起向脊髓侧约1cm处。另一方面，记录用的导出电极(-极)和基准电极(+极)分别较浅地插入到右足底肌肉部位。应予说明，基准电极(+极)设置在比-极更靠末梢侧。使用诱导电位记录装置[Neuropackμ(型号：MEB-9102、日本光电工业株式会社)]对S1和S2分别施加单一矩形脉冲(刺激频率：1Hz、持续时间：0.1msec、电流：supramaximal、刺激次数：1次)的电刺激，记录记录电极中得到的活动电位的变化。对S1刺激、S2刺激分别测定从刺激时到活动电位上升为止的潜伏时间t1、t2(msec)以及S1、S2间的距离d(mm)，通过下式算出MNCV。
MNCV＝d/(t1-t2)
(1-4)分组和抗RGMa中和抗体的给予
在STZ给予3周后，将血糖值为300mg/dL以下的动物从分组对象中排除，以体重、50％逃避阈值以及MNCV的平均值和方差在各组中均质化的方式进行分组。STZ/对照抗体给予组、STZ/抗RGMa中和抗体给予组、正常/对照抗体给予组均由10只构成。
以10mg/kg的用量尾静脉内给予抗RGMa中和抗体或对照抗体(小鼠IgG)，从STZ给予第3周起每周实施1次，合计实施4次。
作为抗RGMa中和抗体，使用通过文献记载的方法制作的r116A3(参照专利文献4)。
(1-5)GFAP，Iba1免疫染色的病理组织学评价
从被试验物质初次给予起28天后(从STZ给予起51天后)灌流生理盐水，放血使其安乐死，以10vol％的中性缓冲福尔马林进行灌流固定。然后采取脊髓，浸渍固定于10vol％的中性缓冲福尔马林中。
实施GFAP(星形胶质细胞的染色)和Iba1(小神经胶质细胞的染色)的免疫染色，在光学显微镜下病理组织学地评价GFAP和Iba1的表达。
使用虚拟载玻片扫描仪Aperio(Aperio AT2，Leica Microsystems)拍摄(倍率20倍)载玻片标本后，将标本整体的图像100％提取(extract)，转换为JPEG图像。使用图像分析软件Image-Pro premier(ver.9.3.2,Media Cybernetics)将灰白质部分的前角(腹角)和后角(背角)用Area of Interest(AOI)包围，提取各区域中的免疫染色阳性面积(尺寸＞1mm2)进行测定后，算出相对于各区域的整体面积的染色阳性面积率。得到的结果以个体值和平均值±标准误差表示，对于各面积率，在非糖尿病组与糖尿病组之间以及糖尿病组与糖尿病+被检物质给予组之间实施Student's t检验。
(1-6)结果
将对机械性痛觉过敏反复给予抗RGMa中和抗体的效果示于图1。因诱发糖尿病而降低的50％逃避反应阈值从给予抗RGMa中和抗体后1周起发现显著的改善。改善效果经周增强，改善效果至少持续到最终评价的时刻的4周为止。
将对运动神经传导障碍反复给予抗RGMa中和抗体的效果示于图2。对于因诱发糖尿病而降低的运动神经传导速度，抗RGMa中和抗体也显示改善作用，在给予开始后4周发现显著的改善。
将GFAP阳性面积率的算出结果示于图3。在前角中，与非糖尿病组相比，在糖尿病组中确认到显著的减少，在前角和后角中，与糖尿病组相比，在糖尿病+被检物质给予组中确认到显著的增加。
将Iba1阳性面积率的算出结果示于图4。在前角和后角中，与非糖尿病组相比，在糖尿病组中确认到显著的减少。
＜序列表的说明＞
序列号1：人类RGMa前体蛋白质的氨基酸序列
序列号2：小鼠RGMa前体蛋白质的氨基酸序列
序列号3：大鼠RGMa前体蛋白质的氨基酸序列
序列号4：人类RGMa基因的DNA序列
序列号5：抗RGMa中和抗体r116A3的LCDR1的氨基酸序列
序列号6：抗RGMa中和抗体r116A3的LCDR2的氨基酸序列
序列号7：抗RGMa中和抗体r116A3的LCDR3的氨基酸序列
序列号8：抗RGMa中和抗体r116A3的HCDR1的氨基酸序列
序列号9：抗RGMa中和抗体r116A3的HCDR2的氨基酸序列
序列号10：抗RGMa中和抗体r116A3的HCDR3的氨基酸序列
序列号11：抗RGMa中和抗体r70E的LCDR1的氨基酸序列
序列号12：抗RGMa中和抗体r70E的LCDR2的氨基酸序列
序列号13：抗RGMa中和抗体r70E的LCDR3的氨基酸序列
序列号14：抗RGMa中和抗体r70E的HCDR1的氨基酸序列
序列号15：抗RGMa中和抗体r70E的HCDR2的氨基酸序列
序列号16：人类RGMa的表位的氨基酸序列
序列号17：抗RGMa中和抗体5F9的LCDR1的氨基酸序列
序列号18：抗RGMa中和抗体5F9的LCDR2的氨基酸序列
序列号19：抗RGMa中和抗体5F9的LCDR3的氨基酸序列
序列号20：抗RGMa中和抗体5F9的HCDR1的氨基酸序列
序列号21：抗RGMa中和抗体5F9的HCDR2的氨基酸序列
序列号22：抗RGMa中和抗体5F9的HCDR3的氨基酸序列
序列号23：抗RGMa中和抗体8D1的LCDR1的氨基酸序列
序列号24：抗RGMa中和抗体8D1的LCDR2的氨基酸序列
序列号25：抗RGMa中和抗体8D1的LCDR3的氨基酸序列
序列号26：抗RGMa中和抗体8D1的HCDR1的氨基酸序列
序列号27：抗RGMa中和抗体8D1的HCDR2的氨基酸序列
序列号28：抗RGMa中和抗体8D1的HCDR3的氨基酸序列
序列号29：抗RGMa中和抗体AE12-1的LCDR1的氨基酸序列
序列号30：抗RGMa中和抗体AE12-1的LCDR2的氨基酸序列
序列号31：抗RGMa中和抗体AE12-1的LCDR3的氨基酸序列
序列号32：抗RGMa中和抗体AE12-1的HCDR1的氨基酸序列
序列号33：抗RGMa中和抗体AE12-1的HCDR2的氨基酸序列
序列号34：抗RGMa中和抗体AE12-1的HCDR3的氨基酸序列
序列号35：抗RGMa中和抗体AE12-1Y的LCDR3的氨基酸序列
序列号36：人类RGMa的表位的氨基酸序列
序列号37：人类RGMa的表位的氨基酸序列
序列号38：人类RGMa的表位的氨基酸序列
序列号39：人类RGMa的表位的氨基酸序列
序列号40：抗RGMa中和抗体AE12-1F的LCDR3的氨基酸序列
序列号41：抗RGMa中和抗体AE12-1H的LCDR3的氨基酸序列
序列号42：抗RGMa中和抗体AE12-1L的LCDR3的氨基酸序列
序列号43：抗RGMa中和抗体AE12-1V的LCDR3的氨基酸序列
序列号44：抗RGMa中和抗体AE12-1I的LCDR3的氨基酸序列
序列号45：抗RGMa中和抗体AE12-1K的LCDR3的氨基酸序列产业上的可利用性
本发明对末梢神经病变的预防或治疗或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛症状的预防或治疗是有用的，在医药品产业中具有较高的利用价值。

Claims (8)

1.RGM抑制物质在由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状的预防或治疗剂制造中的应用，
确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病选自疼痛性糖尿病性神经病变、包埋性神经病变、家族性淀粉样变性多神经病、中毒性神经病、癌性神经病、免疫介导的神经病、伴随胶原病的神经病变、Crow-Fukase综合征即POEMS综合征、遗传性神经病即Charcor-Marie-Tooth病、带状疱疹后神经痛、由AIDS或莱姆病导致的末梢神经病变、尿毒症、多灶性运动神经病、血管炎性神经病、视神经脊髓炎和亚历山大病，所述包埋性神经病变为腕管综合征、肘部尺神经病变、腓总神经麻痹或踝管综合征，所述免疫介导的神经病为吉兰-巴雷综合征即GBS或慢性炎症性脱髓鞘性多神经病即CIDP。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病选自腕管综合征、肘部尺神经病变、腓总神经麻痹、踝管综合征、家族性淀粉样变性多神经病、中毒性神经病、癌性神经病、吉兰-巴雷综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、伴随胶原病的神经病、Crow-Fukase综合征、Charcor-Marie-Tooth病、带状疱疹后神经痛、由AIDS或莱姆病导致的末梢神经病变、尿毒症、多灶性运动神经病、血管炎性神经病、视神经脊髓炎和亚历山大病。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病为视神经脊髓炎。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其中，RGM抑制物质为RGMa抑制物质。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，RGMa抑制物质为抗RGMa中和抗体或其片段。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，抗RGMa中和抗体为人源化抗体。
7.根据权利要求5所述的应用，其中，抗RGMa中和抗体为识别选自序列号16、序列号36、序列号37、序列号38和序列号39中的氨基酸序列的抗体。
8.根据权利要求5所述的应用，其中，抗RGMa中和抗体为选自下述(a1)～(l1)中的抗体：
(a1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号5中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号6中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号7中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号8中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号9中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号10中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(b1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号11中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号12中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号13中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号14中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号15中记载的氨基酸序列的HCDR2和在氨基酸序列中含有SFG的HCDR3，
(c1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号17中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号18中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号19中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号20中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号21中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号22中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(d1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号23中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号24中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号25中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号26中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号27中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号28中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(e1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号31中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(f1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号35中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(g1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号40中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(h1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号41中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(i1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号42中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(j1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号43中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(k1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号44中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3，
(l1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗RGMa中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的LCDR1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的LCDR2和含有序列号45中记载的氨基酸序列的LCDR3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的HCDR1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的HCDR2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的HCDR3。
CN202311766330.7A 2018-07-10 2019-07-10 末梢神经病变或伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗剂 Pending CN117919419A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862696052P 2018-07-10 2018-07-10
US62/696,052 2018-07-10
PCT/JP2019/027370 WO2020013238A1 (ja) 2018-07-10 2019-07-10 末梢神経障害又は末梢神経障害若しくはアストロサイト障害が認められる疾患に伴う疼痛の予防又は治療方法
CN201980046043.4A CN112533635A (zh) 2018-07-10 2019-07-10 末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980046043.4A Division CN112533635A (zh) 2018-07-10 2019-07-10 末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117919419A true CN117919419A (zh) 2024-04-26

Family

ID=69142006

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311766330.7A Pending CN117919419A (zh) 2018-07-10 2019-07-10 末梢神经病变或伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗剂
CN201980046043.4A Pending CN112533635A (zh) 2018-07-10 2019-07-10 末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗方法
CN202311768779.7A Pending CN117919420A (zh) 2018-07-10 2019-07-10 末梢神经病变或伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗剂
CN202311763054.9A Pending CN117919418A (zh) 2018-07-10 2019-07-10 末梢神经病变或伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗剂

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980046043.4A Pending CN112533635A (zh) 2018-07-10 2019-07-10 末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗方法
CN202311768779.7A Pending CN117919420A (zh) 2018-07-10 2019-07-10 末梢神经病变或伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗剂
CN202311763054.9A Pending CN117919418A (zh) 2018-07-10 2019-07-10 末梢神经病变或伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗剂

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20210269516A1 (zh)
EP (1) EP3821908A4 (zh)
JP (2) JP7449859B2 (zh)
KR (1) KR20210032412A (zh)
CN (4) CN117919419A (zh)
AR (1) AR115722A1 (zh)
AU (2) AU2019301336B2 (zh)
BR (1) BR112021000300A2 (zh)
CA (1) CA3106074A1 (zh)
IL (1) IL280018A (zh)
MX (1) MX2021000324A (zh)
PH (1) PH12021550055A1 (zh)
SG (1) SG11202100235YA (zh)
TW (1) TW202019481A (zh)
WO (1) WO2020013238A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230055626A1 (en) * 2020-01-15 2023-02-23 Osaka University Agent for prevention or treatment of diabetic autonomic neuropathy
WO2023081458A1 (en) * 2021-11-08 2023-05-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Systems and methods for diagnosis and/or treating demyelinating neuropathy

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4737456A (en) 1985-05-09 1988-04-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Reducing interference in ligand-receptor binding assays
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
EP1690934A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
CA2089661C (en) 1990-08-29 2007-04-03 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
SG48760A1 (en) 1992-07-24 2003-03-18 Abgenix Inc Generation of xenogenetic antibodies
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
AU2002231736A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-08 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Use of repulsive guidance molecule (rgm) and its modulators
WO2005087268A1 (ja) 2004-03-11 2005-09-22 Bioclues, Inc 軸索再生促進剤
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
PL2510001T3 (pl) * 2009-12-08 2016-06-30 Abbvie Deutschland Monoklonalne przeciwciało przeciwko białku RGM A do zastosowania w leczeniu zwyrodnienia warstwy włókien nerwowych siatkówki (RNFL)
WO2012047706A2 (en) * 2010-10-06 2012-04-12 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Methods for promotiing reinnervation of auditory hair cells
IL305223A (en) 2012-01-27 2023-10-01 Abbvie Inc The composition and method for the diagnosis and treatment of diseases related to the degeneration of nerve cells
DK3290441T3 (da) 2015-04-28 2020-01-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Rgma-bindingsprotein og anvendelse deraf
CN109496218A (zh) * 2016-06-01 2019-03-19 艾伯维公司 用于治疗脊髓损伤和疼痛的抗反义导向分子a（rgma）拮抗性抗体

Also Published As

Publication number Publication date
CA3106074A1 (en) 2020-01-16
TW202019481A (zh) 2020-06-01
AU2023200728A1 (en) 2023-03-16
AU2019301336A1 (en) 2021-02-11
JP7449859B2 (ja) 2024-03-14
US20210269516A1 (en) 2021-09-02
CN117919418A (zh) 2024-04-26
IL280018A (en) 2021-03-01
KR20210032412A (ko) 2021-03-24
SG11202100235YA (en) 2021-02-25
CN112533635A (zh) 2021-03-19
EP3821908A1 (en) 2021-05-19
AU2019301336B2 (en) 2022-11-24
JP2024026683A (ja) 2024-02-28
PH12021550055A1 (en) 2021-11-08
EP3821908A4 (en) 2022-03-30
WO2020013238A1 (ja) 2020-01-16
CN117919420A (zh) 2024-04-26
JPWO2020013238A1 (ja) 2021-07-15
BR112021000300A2 (pt) 2021-04-06
AR115722A1 (es) 2021-02-17
MX2021000324A (es) 2021-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210093718A1 (en) Neutralizing anti-tl1a monoclonal antibodies
JP6955721B2 (ja) ＲＧＭａ結合タンパク質及びその使用
EP3783021A1 (en) Monoclonal antibody of nerve growth factor and encoding gene and use thereof
AU2023200728A1 (en) Prevention or treatment method for peripheral neuropathy or pain accompanying disease in which peripheral neuropathy or astrocyte disorder is recognized
US20230090965A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for dementia
WO2021145432A1 (ja) 糖尿病性自律神経障害の予防又は治療剤
EP4082574A1 (en) Agent for preventing or treating acute-phase neuromyelitis optica
WO2024101345A1 (ja) 異常タンパク質の凝集体蓄積が関与する疾患の予防又は治療剤
JP4214249B2 (ja) Ｆｃ受容体γ鎖活性化物質を含有する医薬組成物
WO2023238869A1 (ja) 筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、老化に関連する変性疾患若しくは神経疾患、脳老化、あるいは脳老化を伴う疾患の予防剤又は治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination