CN117916215A - 茚化合物、其药物组合物及其治疗应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种茚化合物，例如式(I)化合物，及其药物组合物。本发明还提供一种使用该茚化合物及其药物组合物治疗、预防或缓解纤维化疾病的一种或多种症状的方法。

Description

茚化合物、其药物组合物及其治疗应用
相关专利的交叉引用
根据美国法典第35条119款a项(35U.S.C 119(a))，本申请要求2021年5月15日提交的国际申请No.PCT/CN2021/093975的优先权；该国际申请公开的全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本文提供茚化合物及其药物组合物。本文还提供其用于治疗、预防或缓解纤维化疾病一种或多种症状的方法。
背景技术
纤维化是细胞外基质成分在器官或组织中的积累，改变其结构并导致正常功能的损坏，并且在多数情况下，最终导致器官衰竭和死亡。参见Hernandez-Gea等人,Annu.Rev.Pathol.2011,6,425-456；Makarev等人.,Cell Cycle 2016,15,1667-1673)。纤维化几乎可以发生在任何器官或组织中，并与多种疾病有关，在发达国家造成多达45％的死亡。参见Mehal等人,Nat.Med.2011,17,552-553；Makarev等人,Cell Cycle 2016,15,1667-1673。
发明内容
本文提供式(I)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中：
R1为(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)NR2bOR2c或杂芳基；其中R2a，R2b和R2c可各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
R3，R4，R5和R6可各自独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；
RB和X为(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
(i)X为键、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；且
RB为C3-10环烷基或杂环基；
(ii)X为–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；且
RB为C6-14芳基或杂芳基；
(iii)X为–N(RX)–；
RB为C6-14芳基或杂芳基；且
RX为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或
(iv)X为–N(RX)–；且
RB和RX连同其连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；
L为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C3-10亚环烷基或亚杂环基；且
R1a、R1b、R1c和R1d可各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c连同其连接的N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c连同其连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基可各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中Q各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自可进一步任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc连同其连接的N原子一起形成任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代的杂环基；
其中Qa各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg连同其连接的N原子一起形成杂环基。
本文也提供式(I)所示的化合物:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中：
R1为(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
R2、RA和X为(i)、(ii)或(iii):
(i)X为C1-6亚烷基、–N(RX)–C1-6亚烷基、–O–C1-6亚烷基、–S–C1-6亚烷基、–S(O)–C1-6亚烷基或–S(O)2–C1-6亚烷基；
R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或杂芳基；其中
R2a、R2b和R2c各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；且
RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；
(ii)X为–N(RX)–、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；
R2为–C(O)N(R2b)OR2c；其中R2b为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和R2c为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；且
RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；或
(iii)X为–N(RX)–、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；
R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或杂芳基；其中
R2a、R2b和R2c各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；且
RA为C9-14亚芳基或双环亚杂芳基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
RB为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
RX各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
L为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C3-10亚环烷基或亚杂环基；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c连同其连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c连同其连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基可各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中Q各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自可进一步任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc连同其连接的N原子一起形成任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代的杂环基；
其中Qa各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg连同其连接的N原子一起形成杂环基。
本发明还提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；以及医药学上可接受的赋形剂。
另外，本发明提供一种治疗，预防或缓解受试者纤维化疾病的一种或多种症状的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
此外，本申请提供一种治疗，预防或缓解受试者增殖性疾病的一种或多种症状的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
附图说明
图1示出马洛替酯(malotilate，Mal)以及化合物B2对C57/BL6小鼠中α-SMA的mRNA水平的影响。
具体实施方式
为了便于理解本发明所述的公开内容，以下提供相关术语的定义和解释。
本发明使用的命名法和本文描述的有机化学、药物化学、生物化学、生物学和药理学中的实验室程序通常都是本领域众所周知且常用的常规步骤。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本公开所属领域的一般技术人员普遍理解的相同含义。
术语“受试者”是指动物，包括(但不限于)灵长类动物(例如，人类)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中例如提到哺乳动物受试者，例如人受试者时可互换使用。在一种实施方式中，受试者是人类。
术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指包括减轻或消除病症、疾病或病况，或与该病症、疾病或病况相关的一种或多种症状；或者减轻或根除该病症、疾病或病况的起因。
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指意包括延迟和/或阻碍病症、疾病或病况和/或其伴随症状发作；阻止受试者患上病症、疾病或病况；或降低受试者患上病症、疾病或病况的风险的方法。
术语“减轻(alleviate/alleviating)”是指缓解或减少病症、疾病或病况的一种或多种症状(例如，疼痛)。该术语还可以指减少与活性成分有关的副作用。有时，受试者从预防剂或治疗剂获得的有益效果不会导致治愈所述病症、疾病或病况。
术语“接触(contacting/contact)”是指将治疗剂和生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞或组织结合在一起，以使得因这种接触而产生生理和/或化学效应。接触可在体外、离体或体内发生。在一种实施方式中，治疗剂与生物分子体外接触以确定治疗剂对生物分子的作用。在另一种实施方式中，治疗剂与细胞培养物中的细胞(体外)接触以确定治疗剂对细胞的作用。在又一种实施方式中，治疗剂与生物分子、细胞或组织的接触包括将治疗剂施用于具有待接触的生物分子、细胞或组织的受试者。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指包括在施用时足以预防接受治疗的病症、疾病或病况的一或多种症状的发展或在某种程度上减轻该病症、疾病或病况的一种或多种症状的化合物的量。术语“治疗有效量”或“有效量”还指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医生正在寻求的对生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应的化合物的量。
术语“IC50”或“EC50”是指在测量反应的分析法中实现最大反应的50％一致所需的化合物的量、浓度或剂量。
术语“医药学上可接受的载剂”、“医药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载剂”或“生理学上可接受的赋形剂”是指医药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。在一种实施方式中，每种组分在与医药制剂的其他成分相容的意义上是“医药学上可接受的”，并且适合用于与受试者(例如，人类)的组织或器官接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，并与合理的收益/风险比相称。参见例如《雷明登氏：药学科学与实践》(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)，第23版；Adejare编；学术出版社(Academic Press)，2020；《药物辅料手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第9版；Sheskey等人编；医药出版社(Pharmaceutical Press)，2020；
《药用辅料手册》(Handbook of Pharmaceutical Additives)，第3版，Ash和Ash编；突触信息资源公司(Synapse Information Resources)出版，2007；《药剂处方前和处方研究》(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)，第1版；Gibson编；CRC出版社，2015。
术语“约”或“大约”是指如由本领域一般技术人员确定的特定值的可接受误差，这部分取决于该值如何测量或确定的。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”是指在1、2或3个标准偏差内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％以内。
术语“烷基”是指直链或支链饱和单价烃基，其中烷基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和单价烃基。在某些实施方式中，烷基为具有1至20个碳原子(C1-20)、1至15个碳原子(C1-15)、1至10个碳原子(C1-10)或1至6个碳原子(C1-6)的直链饱和单价烃基或具有3至20个碳原子(C3-20)、3至15个碳原子(C3-15)、3至10个碳原子(C3-10)或3至6个碳原子(C3-6)的支链饱和单价烃基。如本文所用，直链C1-6和支链C3-6烷基也称为“低碳数烷基”。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式，例如正丙基和异丙基)、丁基(包括所有异构形式，例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(包括所有异构形式，例如正戊基、异戊基、仲戊基、辛戊基和叔戊基)和己基(包括所有异构形式，例如正己基、异己基和仲己基)。
术语“杂烷基”是指在其主链中含有一个或多个，各自独立地选自O、S和N的杂原子的直链或支链饱和单价烃基，杂烷基可任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。例如，C1-6杂烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和单价烃基。在某些实施方式中，杂烷基为具有1至20个碳原子(C1-20)、1至15个碳原子(C1-15)、1至10个碳原子(C1-10)或1至6个碳原子(C1-6)的直链饱和单价烃基或具有3至20个碳原子(C3-20)、3至15个碳原子(C3-15)、3至10个碳原子(C3-10)或3至6个碳原子(C3-6)的支链饱和单价烃基。如本文所用，直链C1-6和支链C3-6杂烷基也称为“低碳数杂烷基”。杂烷基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙基(包括所有异构形式，例如正丙基和异丙基)、丁基(包括所有异构形式，例如正丁基、异丁基、–CH2OCH3、甲胺基、–ONHCH3、–NHOCH3、–SCH3、–CH2NHCH2CH3和–NHCH2CH2CH3。取代的杂烷基的实例包括(但不限于)–CH2NHC(O)CH3和–NHC(O)CH2CH3。
术语“亚烷基”和“烷二基”在本文中提到直链或支链饱和二价烃基时可互换使用，其中亚烷基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。例如，C1-6亚烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚烷基为具有1至30个碳原子(C1-30)、1至20个碳原子(C1-20)、1至15个碳原子(C1-15)、1至10个碳原子(C1-10)或1至6个碳原子(C1-6)的直链饱和二价烃基或具有3至30个碳原子(C3-30)、3至20个碳原子(C3-20)、3至15个碳原子(C3-15)、3至10个碳原子(C3-10)或3至6个碳原子(C3-6)的支链饱和二价烃基。如本文所用，直链C1-6和支链C3-6亚烷基也称为“低碳数亚烷基”。亚烷基的实例包括(但不限于)亚甲基、亚乙基(包括所有异构形式，例如乙烷-1，1-二基和乙烷-1，2-二基)、亚丙基(包括所有异构形式，例如丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基和丙烷-1，3-二基)、亚丁基(包括所有异构形式，例如丁烷-1，1-二基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基和丁烷-1，4-二基)、亚戊基(包括所有异构形式，例如戊烷-1，1-二基、戊烷-1，2-二基、戊烷-1，3-二基和戊烷-1，5-二基)和亚己基(包括所有异构形式，例如己烷-1，1-二基、己烷-1，2-二基、己烷-1，3-二基和己烷-1，6-二基)。取代亚烷基的实例包括(但不限于)–C(O)CH2–、–C(O)(CH2)2–、–C(O)(CH2)3–、–C(O)(CH2)4–、–C(O)(CH2)5–、–C(O)(CH2)6–、–C(O)(CH2)7–、–C(O)(CH2)8–、–C(O)(CH2)9–、–C(O)(CH2)10–、–C(O)CH2C(O)–、–C(O)(CH2)2C(O)–、–C(O)(CH2)3C(O)–、–C(O)(CH2)4C(O)–或–C(O)(CH2)5C(O)–。
术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链单价烃基，在一种实施方式中其含有一个、两个、三个或四个碳-碳双键，在另一种实施方式中其含有一个碳-碳双键。烯基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。如本领域一般技术人员所了解，术语“烯基”涵盖具有“顺”或“反”构型或其混合物，或者具有“Z”或“E”构型或其混合物的基团。例如，C2-6烯基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或具有3至6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施方式中，烯基为具有2至20个碳原子(C2-20)、2至15个碳原子(C2-15)、2至10个碳原子(C2-10)或2至6个碳原子(C2-6)的直链单价烃基或具有3至20个碳原子(C3-20)、3至15个碳原子(C3-15)、3至10个碳原子(C3-10)或3至6个碳原子(C3-6)个碳原子的支链单价烃基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基(包括所有异构形式，例如丙烯-1-基、丙烯-2-基和烯丙基)和丁烯基(包括所有异构形式，例如丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基和2-丁烯-1-基)。
术语“亚烯基”和“烯二基”在本文中提到含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃基时可互换使用，在一种实施方式中其含有一个、两个、三个或四个碳-碳双键，在另一种实施方式中其含有一个碳-碳双键。亚烯基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。如本领域一般技术人员所了解，术语“亚烯基”涵盖具有“顺”或“反”构型或其混合物，或者具有“Z”或“E”构型或其混合物的基团。例如，C2-6亚烯基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或具有3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚烯基为具有2至30个碳原子(C2-30)、2至20个碳原子(C2-20)、2至15个碳原子(C2-15)、2至10个碳原子(C2-10)或2至6个碳原子(C2-6)的直链二价烃基或具有3至30个碳原子(C3-30)、3至20个碳原子(C3-20)、3至15个碳原子(C3-15)、3至10个碳原子(C3-10)或3至6个碳原子(C3-6)的支链二价烃基。亚烯基的实例包括(但不限于)亚乙烯基(包括所有异构形式，例如乙烯-1，1-二基或乙烯-1，2-二基)、亚丙烯基(包括所有异构形式，例如1-丙烯-1，1-二基、1-丙烯-1，2-二基和1-丙烯-1，3-二基)、亚丁烯基(包括所有异构形式，例如1-丁烯-1，1-二基、1-丁烯-1，2-二基和1-丁烯-1，4-二基)、亚戊烯基(包括所有异构形式，例如1-戊烯-1，1-二基、1-戊烯-1，2-二基和1-戊烯-1，5-二基)和亚己烯基(包括所有异构形式，例如1-己烯-1，1-二基、1-己烯-1，2-二基和1-己烯-1，6-二基)。
术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链单价烃基，在一种实施方式中其含有一个、两个、三个或四个碳-碳三键，在另一种实施方式中其含有一个碳-碳三键。炔基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。例如，C2-6炔基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或具有4至6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施方式中，炔基为具有2至20个碳原子(C2-20)、2至15个碳原子(C2-15)、2至10个碳原子(C2-10)或2至6个碳原子(C2-6)的直链单价烃基或具有4至20个碳原子(C4-20)、4至15个碳原子(C4-15)、4至10个碳原子(C4-10)或4至6个碳原子(C4-6)的支链单价烃基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基(–C≡CH)、丙炔基(包括所有异构形式，例如1-丙炔基(–C≡CCH3)和炔丙基(–CH2C≡CH))、丁炔基(包括所有异构形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有异构形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构形式，例如1-己炔-1-基和2-己炔-1-基)。
术语“环烷基”是指环状单价烃基，其任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。在一种实施方式中，环烷基为饱和或不饱和但非芳香族、和/或桥接或非桥接、和/或稠合的双环基团。在某些实施方式中，环烷基具有3至20个碳原子(C3-20)、3至15个碳原子(C3-15)、3至10个碳原子(C3-10)或3至7个碳原子(C3-7)。在一种实施方式中，环烷基是单环的。在另一种实施方式中，环烷基是双环的。在又一种实施方式中，环烷基是三环的。在又一种实施方式中，环烷基是多环的。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、十氢萘基和金刚烷基。
术语“亚环烷基”和“环烷二基”在本文中提到环状二价烃基时可互换使用，其可任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。在一种实施方式中，环烷基可以是饱和或不饱和但非芳香族、和/或桥接或非桥接、和/或稠合的双环基团。在某些实施方式中，亚环烷基具有3至30个碳原子(C3-30)、3至20个碳原子(C3-20)、3至15个碳原子(C3-15)、3至10个碳原子(C3-10)或3至7个碳原子(C3-10)。亚环烷基的实例包括(但不限于)亚环丙基(包括所有异构形式，例如环丙-1，1-二基和环丙-1，2-二基)、亚环丁基(包括所有异构形式，例如环丁-1，1-二基、环丁-1，2-二基和环丁-1，3-二基)、亚环戊基(包括所有异构形式，例如环戊-1，1-二基、环戊-1，2-二基和环戊-1，3-二基)、亚环己基(包括所有异构形式，例如环己-1，1-二基、环己-1，2-二基、环己-1，3-二基和环己-1，4-二基)、亚环庚基(包括所有异构形式，例如环庚-1，1-二基、环庚-1，2-二基、环庚-1，3-二基和环庚-1，4-二基)、亚十氢萘基(包括所有异构形式，例如十氢萘-1，1-二基、十氢萘-1，2-二基和十氢萘-1，8-二基)和亚金刚烷基(包括所有异构形式，例如金刚烷-1，2-二基、金刚烷-1，3-二基和金刚烷-1，8-二基)。
术语“芳基”是指含有至少一个芳香族碳环的单价单环芳香族烃基和/或单价多环芳香族烃基。在某些实施方式中，芳基具有6至20个环碳原子(C6-20)、6至15个环碳原子(C6-15)或6至10个环碳原子(C6-10)。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基还指的是双环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，其他环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。在一种实施方式中，芳基是单环的。在另一种实施方式中，芳基是双环的。在又一种实施方式中，芳基是三环的。在又一种实施方式中，芳基是多环的。在某些实施方式中，芳基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“亚芳基”和“芳烃二基”在本文中提到含有至少一个芳香族烃环的二价单环芳香族烃基或二价多环芳香族烃基时可互换使用。在某些实施方式中，亚芳基具有6至20个环原子(C6-20)、6至15个环原子(C6-15)或6至10个环原子(C6-10)。亚芳基的实例包括(但不限于)亚苯基(包括所有异构形式，例如苯-1，2-二基、苯-1，3-二基和苯-1，4-二基)、亚萘基(包括所有异构形式，例如萘-1，2-二基、萘-1，3-二基和萘-1，8-二基)、亚芴基(包括所有异构形式，例如芴-1，2-二基、芴-1，3-二基和芴-1，8-二基)、亚薁基(包括所有异构形式，例如薁-1，2-二基、薁-1，3-二基和薁-1，8-二基)、亚蒽基(包括所有异构形式，例如蒽-1，2-二基、蒽-1，3-二基和蒽-1，8-二基)、亚菲基(包括所有异构形式，例如菲-1，2-二基、菲-1，3-二基和菲-1，8-二基)、亚芘基(包括所有异构形式，例如芘-1，2-二基、芘-1，3-二基和芘-1，8-二基)、亚联苯基(包括所有异构形式，例如联苯-2，3-二基、联苯-3，4’-二基和联苯-4，4’-二基)和亚三联苯基(包括所有异构形式，例如三联苯-2，3-二基、三联苯-3，4’-二基和三联苯-4，4’-二基)。亚芳基还指的是双环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，其他环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，例如亚二氢萘基(包括所有异构形式，例如二氢萘-1，2-二基或二氢萘-1，8-二基)、亚茚基(包括所有异构形式，例如茚-1，2-二基、茚-1，5-二基或茚-1，7-二基)、亚茚满基(包括所有异构形式，例如茚满-1，2-二基、茚满-1，5-二基或茚满-1，7-二基)或亚四氢萘基(包括所有异构形式，例如四氢萘-1，2-二基、四氢萘-1，5-二基或四氢萘-1，8-二基)。在某些实施方式中，亚芳基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指经一个或多个芳基取代的单价烷基。在某些实施方式中，芳烷基具有7至30个碳原子(C7-30)、7至20个碳原子(C7-20)或7至16个碳原子(C7-16)。芳烷基的实例包括(但不限于)苄基、苯基乙基(包括所有异构形式，例如1-苯基乙基和2-苯基乙基)和苯基丙基(包括所有异构形式，例如1-苯基丙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基)。在某些实施方式中，芳烷基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“杂芳基”是指含有至少一个芳香环的单价单环芳香族基团或单价多环芳香族基团，其中至少一个芳香环的环中含有一个或多个杂原子，每个杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基通过芳香环与分子的剩余部分键结。杂芳基的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子；前提条件是每个环中的杂原子总数是四个或四个以下，且每个环都含有至少一个碳原子。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20个环原子、5至15个环原子或5至10个环原子。在一种实施方式中，杂芳基是单环的。单环杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶二唑基、恶唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。在另一种实施方式中，杂芳基是双环的。双环杂芳基的实例包括(但不限于)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并恶唑基、呋喃并吡啶基(包括所有异构形式，例如呋喃[2,3-b]吡啶基、呋喃[2,3-c]吡啶基、呋喃[3,2-b]吡啶基、呋喃[3,2-c]吡啶基、呋喃[3,4-b]吡啶基和呋喃[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(包括所有异构形式，例如咪唑[1,2-a]吡啶基、咪唑[4,5-b]吡啶基和咪唑[4,5-c]吡啶基)、咪唑并噻唑基(包括所有异构形式，例如咪唑[2,1-b]噻唑基和咪唑[4,5-d]噻唑基)、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基(例如苯并[c]噻吩基)、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基(包括所有异构形式，例如1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基和1,8-萘啶基)、恶唑并吡啶基(包括所有异构形式，例如恶唑[4,5-b]吡啶基、恶唑[4,5-c]吡啶基、恶唑[5,4-b]吡啶基和恶唑[5,4-c]吡啶基)、酞嗪基(phthalazinyl)、喋啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、吡咯并吡啶基(包括所有异构形式，例如吡咯[2,3-b]吡啶基、吡咯[2,3-c]吡啶基、吡咯[3,2-b]吡啶基和吡咯[3,2-c]吡啶基)、喹啉基、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、噻二唑并嘧啶基(thiadiazolopyrimidyl)(包括所有异构形式，例如[1,2,5]噻二唑[3,4-d]嘧啶基([1,2,5]thia-diazolo[3,4-d]pyrimidinyl)和[1,2,3]噻二唑[4,5-d]嘧啶基([1,2,3]thiadiazolo[4,5-d]pyrimidinyl)和噻吩并吡啶基(thienopyridyl)(包括所有异构形式，例如噻吩[2,3-b]吡啶基(thieno[2,3-b]pyridinyl)、噻吩[2,3-c]吡啶基(thieno[2,3-c]pyridinyl)、噻吩[3,2-b]吡啶基(thieno[3,2-b]-pyridinyl)和噻吩[3,2-c]吡啶基(thieno[3,2-c]pyridinyl))。在又一种实施方式中，杂芳基是三环的。三环杂芳基的实例包括(但不限于)吖啶基(acridineyl)、苯并吲哚基、咔唑基(carbazolyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、白啶基(perimidinyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl，二氮杂菲基)、菲啶基(phenanthridinyl)(包括所有异构形式，例如1,5-二氮杂菲基、1,6-二氮杂菲基、1,7-二氮杂菲基、1,9-二氮杂菲基和2,10-二氮杂菲基)、吩砷嗪基(二苯并砷嗪基、氮砷杂蒽基，phenarsazinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(二苯并[b,e]噻嗪、硫氮杂蒽基，phenothiazinyl)、吩恶嗪基(二苯并[b,e]恶嗪、氧氮杂蒽基，phenoxazinyl)和氧杂蒽基(呫吨基，xanthenyl)。在某些实施方式中，杂芳基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“亚杂芳基”和“杂芳烃二基”在本文中提到含有至少一个芳香环的二价单环芳香族基团或二价多环芳香族基团时可互换使用，其中至少一个芳香环的环中含有一个或多个杂原子，每个杂原子各自独立地选自O、S和N。亚杂芳基通过其芳香环与分子的剩余部分具有至少一个键联。亚杂芳基的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子，前提条件是每个环中的杂原子总数是四个或四个以下，且每个环都含有至少一个碳原子。在某些实施方式中，亚杂芳基具有5至20个环原子、5至15个环原子或5至10个环原子。单环亚杂芳基的实例包括(但不限于)亚呋喃基、亚咪唑基、亚异噻唑基、亚异恶唑基、亚恶二唑基、亚恶唑基、亚吡嗪基、亚吡唑基、亚哒嗪基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡咯基、亚噻二唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚四唑基、亚三嗪基和亚三唑基。双环亚杂芳基的实例包括(但不限于)亚苯并呋喃基、亚苯并咪唑基、亚苯并异恶唑基、亚苯并哌喃基、亚苯并噻二唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并噻吩基、亚苯并三唑基、亚苯并恶唑基、亚呋喃并吡啶基(包括所有异构形式，例如亚呋喃[2,3-b]吡啶基、亚呋喃[2,3-c]吡啶基、亚呋喃[3,2-b]吡啶基、亚呋喃[3,2-c]吡啶基、亚呋喃[3,4-b]吡啶基和亚呋喃[3,4-c]吡啶基)、亚咪唑并吡啶基(包括所有异构形式，例如亚咪唑[1,2-a]吡啶基、亚咪唑[4,5-b]吡啶基和亚咪唑[4,5-c]吡啶基)、亚咪唑并噻唑基(包括所有异构形式，例如亚咪唑[2,1-b]噻唑基和亚咪唑[4,5-d]噻唑基)、亚吲唑基、亚吲哚嗪基、亚吲哚基、亚异苯并呋喃基、亚异苯并噻吩基(例如亚苯并[c]噻吩基)、亚异吲哚基、亚异喹啉基、亚萘啶基(包括所有异构形式，例如1,5-二氮杂萘二基、1,6-二氮杂萘二基、1,7-二氮杂萘二基和1,8-二氮杂萘二基)、亚恶唑并吡啶基(包括所有异构形式，例如亚恶唑[4,5-b]吡啶基、亚恶唑[4,5-c]吡啶基、亚恶唑[5,4-b]吡啶基和亚恶唑[5,4-c]吡啶基)、亚酞嗪基(phthalazindiyl)亚喋啶基(pteridindiyl)、亚嘌呤基(purindiyl)、亚吡咯并吡啶基(pyrrolopyridindiyl)(包括所有异构形式，例如亚吡咯[2,3-b]吡啶基(pyrrolo[2,3-b]pyridindiyl)、亚吡咯[2,3-c]吡啶基(pyrrolo[2,3-c]pyridindiyl)、亚吡咯[3,2-b]吡啶基(pyrrolo[3,2-b]pyridindiyl)和亚吡咯[3,2-c]吡啶基(pyrrolo[3,2-c]pyridindiyl))、亚喹啉基、亚喹喔啉基(quinoxalindiyl)、亚喹唑啉基(quinazolindiyl)、亚噻二唑并嘧啶基(thiadiazolopyrimidindiyl)(包括所有异构形式，例如亚[1,2,5]噻二唑[3,4-d]嘧啶基([1,2,5]thiadiazolo[3,4-d]-pyrimidindiyl)和亚[1,2,3]噻二唑[4,5-d]嘧啶基([1,2,3]thiadiazolo[4,5-d]pyrimidindiyl))和亚噻吩并吡啶基(thienopyridindiyl)(包括所有异构形式，例如亚噻吩[2,3-b]吡啶基(thieno[2,3-b]pyridindiyl)、亚噻吩[2,3-c]吡啶基(thieno[2,3-c]pyridindiyl)、亚噻吩[3,2-b]吡啶基(thieno[3,2-b]pyridindiyl)和亚噻吩[3,2-c]吡啶基(thieno[3,2-c]pyridindiyl))。三环亚杂芳基的实例包括(但不限于)亚吖啶基(acridindiyl)、亚苯并吲哚基(benzindoldiyl)、亚咔唑基(carbazoldiyl)、亚二苯并呋喃基(dibenzofurandiyl)、亚白啶基(perimidindiyl)、亚菲咯啉基(phenanthrolindiyl)(包括所有异构形式，例如1,5-二氮杂菲二基、1,6-二氮杂菲二基、1,7-二氮杂菲二基、1,9-二氮杂菲二基和2,10-二氮杂菲二基)、亚菲啶基(phenanthridindiyl)、亚吩砷嗪基(phenarsazindiyl)、亚吩嗪基(phenazindiyl)、亚吩噻嗪基(phenothiazindiyl)、亚吩恶嗪基(phenothiazindiyl)和亚氧杂蒽基(亚呫吨基，xanthendiyl)。在某些实施方式中，亚杂芳基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“杂环基”或“杂环”是指含有至少一个非芳香环的单价单环非芳香环系统或单价多环系统，其中非芳香环原子中的一个或多个是杂原子，每个杂原子独立地选自O、S和N；且剩余的环原子是碳原子。在某些实施方式中，杂环基或杂环状基团具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7个或5至6个环原子。杂环基通过非芳香环与分子的剩余部分键结。在某些实施方式中，杂环基为单环、双环、三环或四环系统，可以是稠合或桥接的，并且其中氮原子或硫原子可任选地经氧化，氮原子可任选地经季铵化，而且一些环可以是部分或完全饱和的或是芳香族的。杂环基可在任何杂原子或碳原子处连接至主结构，导致形成稳定化合物。杂环基和杂环状基团的实例包括(但不限于)氮杂基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并二氢吡喃基(色酮基，chromanyl)、十氢异喹啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢异噻唑基、苯并二氢异恶嗪基(包括所有异构形式，例如1,4-苯并[d][1,3]二氢恶嗪基、3,4-苯并[c][1,2]二氢恶嗪基和3,4-苯并[d][1,2]二氢恶嗪基)、苯并二氢噻吩基、二氢异苯并呋喃基、二氢苯并[c]噻吩基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢哌喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基(异色酮基，isochromanyl)、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶唑烷酮基、恶唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢哌喃基、四氢噻吩基、硫杂吗啉基、噻唑烷基、硫杂色酮基(thiochromanyl)、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方式中，杂环基任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“亚杂环基”是指含有至少一个非芳香环的二价单环非芳香环系统或二价多环系统，其中非芳香环原子中的一个或多个是独立地选自O、S和N的杂原子；且剩余的环原子是碳原子。亚杂环基通过非芳香环与分子的剩余部分键结。在某些实施方式中，亚杂环基具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7个或5至6个环原子。在某些实施方式中，亚杂环基是单环、双环、三环或四环系统，可以是稠合或桥接的，并且其中氮原子或硫原子可任选地经氧化，氮原子可任选地经季铵化，而且一些环可以是部分或完全饱和的或是芳香族的。亚杂环基可在任何杂原子或碳原子处连接至主结构，导致形成稳定化合物。所述亚杂环基的实例包括(但不限于)亚氮杂基、亚苯并二氧杂环己烷基、亚苯并二氧杂环戊烯基、亚苯并呋喃酮基、亚苯并二氢吡喃基(亚色酮基，chromandiyl)、亚十氢异喹啉基、亚苯并二氢呋喃基、亚苯并二氢异噻唑基、亚苯并二氢异恶嗪基(包括所有异构形式，例如亚1,4-苯并[d][1,3]二氢恶嗪基、亚3,4-苯并[c][1,2]二氢恶嗪基和亚3,4-苯并[d][1,2]二氢恶嗪基)、亚苯并二氢噻吩基、亚二氢异苯并呋喃基、亚二氢苯并[c]噻吩基、亚二氢呋喃基、亚二氢异吲哚基、亚二氢哌喃基、亚二氢吡唑基、亚二氢吡嗪基、亚二氢吡啶基、亚二氢嘧啶基、亚二氢吡咯基、亚二氧戊环基、亚1,4-二噻烷基、亚呋喃酮基、亚咪唑烷基、亚咪唑啉基、亚吲哚啉基、亚异苯并二氢吡喃基(亚异色酮基，isochromandiyl)、亚异吲哚啉基、亚异噻唑烷基、亚异恶唑烷基、亚吗啉基、亚八氢吲哚基、亚八氢异吲哚基、亚恶唑烷酮基、亚恶唑烷基、亚环氧乙烷基、亚哌嗪基、亚哌啶基、亚4-哌啶酮基、亚吡唑烷基、亚吡唑啉基、亚吡咯烷基、亚吡咯啉基、亚奎宁环基、亚四氢呋喃基、亚四氢异喹啉基、亚四氢哌喃基、亚四氢噻吩基、亚硫杂吗啉基、亚噻唑烷基、亚硫杂色酮基(thiochromandiyl)、亚四氢喹啉基和亚1,3,5-三噻烷基。
术语“卤素”、“卤离子”或“卤基”是指氟基、氯基、溴基和/或碘基。
术语“任选地经取代”是指基团或取代基，诸如烷基、杂烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基或亚杂环基，可经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，所述取代基Q各自独立地选自例如(a)氘(–D)、氰基(–CN)、卤基、亚氨基(＝NH)、硝基(–NO2)和氧亚基(＝O)；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OP(O)(ORa)ORd、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc连同其连接的N原子一起形成任选地经一个或多个、在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代的杂环基。如本文所用，可经取代的所有基团都是“任选地经取代”。
在一种实施方式中，Qa各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、亚氨基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OP(O)(ORf)ORg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg连同其连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方式中，“光学活性的”和“对映异构体活性的”是指分子的集合，其对映异构体过量不小于约80％、不小于约90％、不小于约91％、不小于约92％、不小于约93％、不小于约94％、不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。在某些实施方式中，基于所讨论的对映异构体混合物的总重量计，光学活性化合物包含约95％或95％以上的一种对映异构体和约5％或5％以下的另一种对映异构体。在某些实施方式中，基于所讨论的对映异构体混合物的总重量计，光学活性化合物包含约98％或98％以上的一种对映异构体和约2％或2％以下的另一种对映异构体。在某些实施方式中，基于所讨论的对映异构体混合物的总重量计，光学活性化合物包含约99％或99％以上的一种对映异构体和约1％或1％以下的另一种对映异构体。
在描述光学活性化合物中，使用前缀R和S表示化合物绕其手性中心的绝对构型。使用(+)和(-)表示化合物的旋光性，即光学活性化合物使偏振光平面旋转的方向。前缀(-)表示化合物是左旋的，即化合物使偏振光平面向左或反时针方向旋转。前缀(+)表示化合物是右旋的，即化合物使偏振光平面向右或顺时针方向旋转。然而，旋光性标识(+)和(-)与化合物的绝对构型(R和S)无关。
术语“同位素富集的”是指在构成化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方式中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括(但不限于)氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方式中，同位素富集的化合物呈稳定形式，即非放射性的。在某些实施方式中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括(但不限于)氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、和碘-127(127I)。在某些实施方式中，同位素富集的化合物呈不稳定的形式，即放射性的。在某些实施方式中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括(但不限于)氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。应了解，在如本文提供的化合物中，任何氢均可为例如2H，或任何碳均可为例如13C、或任何氮均可为例如15N或任何氧均可为例如18O，根据本领域一般技术人员判断是可行的。
术语“同位素富集”是指在分子中的给定位置处并入元素的较不普遍的同位素(例如，D代表氘或氢-2)代替该元素的更普遍同位素(例如，1H为氕或氢-1)的百分比。如本文所用，当分子中特定位置的原子被指定为特定的较不普遍的同位素时，应理解该同位素在该位置的丰度远大于其天然丰度。
术语“同位素富集因子”是指同位素富集化合物中的同位素丰度与特定同位素的天然丰度的比率。
术语“氢”或符号“H”是指以其天然丰度天然存在的氢同位素的组成，包括氕(1H)、氘(2H或D)和氚(3H)。氕是最常见的氢同位素，其天然丰度大于99.98％。氘是较不普遍的氢同位素，其天然丰度为约0.0156％。
术语“氘富集”是指在分子中的给定位置并入氘代替氢的百分比。例如，在给定位置1％的氘富集是指给定样品中1％的分子在指定位置处含有氘。因为天然存在的氘分布平均为约0.0156％，所以使用非富集起始材料合成的化合物中任何位置处的氘富集都平均为约0.0156％。如本文所用，当同位素富集化合物中的特定位置指定具有氘时，应理解化合物中该位置的氘丰度远大于其天然丰度(0.0156％)。
术语“碳”或符号“C”是指以其天然丰度天然存在的碳同位素的组成，包括碳-12(12C)和碳-13(13C)。碳-12是最常见的碳同位素，其天然丰度大于98.89％。碳-13是较不普遍的碳同位素，其天然丰度为约1.11％。
术语“碳-13富集”或“13C富集”是指在分子中的给定位置并入碳-13代替碳的百分比。例如，在给定位置10％的碳-13富集是指给定样品中10％的分子在指定位置处含有碳-13。因为天然存在的碳-13分布平均为约1.11％，所以使用非富集起始材料合成的化合物中任何位置处的碳-13富集都平均为约1.11％。如本文所用，当同位素富集化合物中的特定位置指定具有碳-13时，应理解化合物中该位置的碳-13丰度远大于其天然丰度(1.11％)。
术语“基本上纯的”和“基本上均质的”是指如通过本领域一般技术人员使用的标准分析方法(包括(但不限于)薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、核磁共振(NMR)和质谱(MS))所测定足够均质以显示不含易于检测的杂质；或足够纯使得进一步纯化不会可检测地改变物质的物理、化学、生物学和/或药理学性质，例如酶促活性和生物学活性。在某些实施方式中，“基本上纯的”和“基本上均质的”是指分子的集合，其中如通过标准分析方法所测定，至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少约99.5重量％的分子是单一化合物，包括单一对映异构体、外消旋混合物或对映异构体的混合物。如本文所用，当同位素富集分子中特定位置的原子指定为特定较不普遍的同位素时，在特定位置含有指定同位素以外同位素的分子是相对于同位素富集化合物的杂质。因此，对于在特定位置具有指定为氘的原子的氘化化合物而言，在相同位置含有氕的化合物是杂质。
术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子(例如本文提供的化合物)和一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体，其中溶质分子和溶剂分子以化学计量或非化学计量的量存在。合适的溶剂包括(但不限于)水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中，溶剂是医药学上可接受的。在一种实施方式中，复合物或聚集体呈结晶形式。在另一种实施方式中，复合物或聚集体呈非结晶形式。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。水合物的实例包括(但不限于)半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
对于本文所述的二价基团而言，二价基团的呈现方向并不意味着取向。例如，除非指定特定的取向，否则式–C(O)NH–表示–C(O)NH–和–NHC(O)–。
短语“其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”与短语“(i)其中提到的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体；(ii)其中提到的化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；或(iii)其中提到的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体的医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药”具有相同的含义。
化合物
在一种实施方式中，本文提供一种式(I)化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中：
R1是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
R2是–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或杂芳基；其中R2a、R2b和R2c可各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
R3、R4、R5和R6可各自独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；
RB和X为(i)、(ii)或(iii)：
(ix)X为键、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；且
RB为C3-10环烷基；
(x)X为–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；且
RB为C6-14芳基或杂芳基；
(xi)X为–N(RX)–；
RB为C6-14芳基或杂芳基；且
RX为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或
(xii)X为–N(RX)–；且
RB和RX连同其连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；
L为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C3-10亚环烷基或亚杂环基；且
R1a、R1b、R1c和R1d可各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c连同其连接的N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c连同其连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基可各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中Q各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自可进一步任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc连同其连接的N原子一起形成任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代的杂环基；
其中Qa各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg连同其连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方式中，本文提供的化合物不是以下所示的任意一个：
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-1-({2-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亚甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亚甲基)-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-1-{[4-(4-溴苯氧基)苯基]亚甲基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(3-甲基苯氧基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-1-{[4-(3-氰基苯氧基)苯基]亚甲基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)亚苄基)-1H-茚-3-基)乙酸；
2-[(1Z)-1-{[4-(4-乙基苯氧基)苯基]亚甲基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-1-{[2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亚甲基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-({2-甲氧基-4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}-亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(萘-2-基氧基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-1-({2-氯-4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亚甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-1-{[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]亚甲基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-1-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(2,4,5-三氟苯氧基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙酸；
3-[(1Z)-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]丙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]苯基}亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-(喹啉-5-基氧基)亚苄基)-1H-茚-3-基)乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-甲基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-(2-羟乙基)乙酰胺；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(4-苯氧基亚苄基)-1H-茚-3-基)-N-(1H-四唑-5-基)乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[甲基(苯基)氨基]苯基}亚甲基)-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-1-({4-[苄基(4-氟苯基)胺基]苯基}亚甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(甲基)氨基]苯基}亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-1-({4-[乙基(4-氟苯基)胺基]苯基}亚甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(丙基)氨基]苯基}亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(2-羟乙基)氨基]苯基}-亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(4-甲酰基苯基)氨基]苯基}-亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-甲酰基苯基)(苯基)氨基]苯基}亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[甲基(苯基)氨基]苯基}亚甲基)-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-1-({4-[苄基(4-氟苯基)氨基]苯基}亚甲基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
5-{[(1Z)-2-甲基-1-[(3-苯氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{[(1Z)-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{2-[(1Z)-2-甲基-1-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{2-[(1Z)-1-{[4-(4-溴苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{2-[(1Z)-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}亚甲基)-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{2-[(1Z)-1-{[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{2-[(1Z)-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亚甲基)-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{2-[(1Z)-2-甲基-1-{[4-(3-甲基苯氧基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑；
3-(4-{[(1Z)-2-甲基-3-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基]-1H-茚-1-亚基]甲基}苯氧基)苄腈；
5-{2-[(1Z)-1-{[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{2-[(1Z)-1-{[4-(3-溴苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{2-[(1Z)-2-甲基-1-({4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}亚甲基)-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{2-[(1Z)-2-甲基-1-{[4-(萘-2-基氧基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑；
(Z)-3-((2-甲基-1-(4-苯氧基亚苄基)-1H-茚-3-基)甲基)-1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮；5-{[(1E)-1-[(4-苯氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑；
5-{[(1E)-1-[(3-苯氧基苯基)亚甲基]-1H-茚-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(哌啶-1-基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(1H-吲哚-1-基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-1-{[4-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(吡咯烷-1-基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]乙酸；
(2E)-3-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]丙-2-烯酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯磺酰基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯亚磺酰基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)硫基]苯基}亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
(2E)-4-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]丁-2-烯酸；
2-[(1Z)-4,5-di氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2,4-二甲基-1H-茚-3-基]乙酸；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(吗啉-4-基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(哌啶-1-yl)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(1H-吲哚-1-基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-1-{[4-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(吡咯烷-1-基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]亚甲基}-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
(2E)-3-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基丙-2-烯酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯磺酰基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯亚磺酰基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)硫基]苯基}亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
(2E)-4-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基丁-2-烯酰胺；
2-[(1Z)-4,5-di氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]亚甲基}-2,4-二甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺；和
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯基)(2-羟乙基)氨基]苯基}亚甲基)-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺。
在另一种实施方式中，本文提供的化合物是
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中：
R1为(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
R2、RA和X为(i)、(ii)或(iii)：
(i)X为C1-6亚烷基、–N(RX)–C1-6亚烷基、–O–C1-6亚烷基、–S–C1-6亚烷基、–S(O)–C1-6亚烷基或–S(O)2–C1-6亚烷基；
R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或杂芳基；其中
R2a、R2b和R2c可各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；且
RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；
(ii)X为–N(RX)–、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；
R2为–C(O)N(R2b)OR2c；其中R2b为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和R2c为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；且
RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；或
(iii)X为–N(RX)–、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；
R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或杂芳基；其中
R2a、R2b和R2c可各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；且
RA为C9-14亚芳基或双环亚杂芳基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
RB为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
RX各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
L为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C3-10亚环烷基或亚杂环基；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c连同其连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c连同其连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基可各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中Q各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自可进一步任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc连同其连接的N原子一起形成任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代的杂环基；
其中Qa各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg连同其连接的N原子一起形成杂环基。
在又一种实施方式中，本文提供一种式(II)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、L和X各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供一种式(III)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、L和X各自如本文所定义。
在某些实施方式中，在式(I)、(II)或(III)中，X为键、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；且RB为C3-10环烷基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(I)、(II)或(III)中，X为–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；且RB为C6-14芳基或杂芳基，各自可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(I)、(II)或(III)中，X为–N(RX)–，其中RX为(i)氢；或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自可任选地经一个或多个取代基Q取代；且RB为C6-14芳基或杂芳基，各自可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(I)、(II)或(III)中，X为–N(RX)–；且RB和RX连同其连接的N原子一起形成任选地经一个或多个取代基Q取代的杂芳基或杂环基。
在某些实施方式中，在式(I)、(II)或(III)中，X为C1-6亚烷基,–N(RX)–C1-6亚烷基、–O–C1-6亚烷基、–S–C1-6亚烷基、–S(O)–C1-6亚烷基或–S(O)2–C1-6亚烷基，其中RX如本文所定义；R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或杂芳基；其中R2a、R2b和R2c各自独立地为氢、任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；其中烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基或杂环基各自任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(I)、(II)或(III)中，X为–N(RX)–、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–，其中RX如本文所定义；R2为–C(O)N(R2b)OR2c；其中R2b为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和R2c为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；其中烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基或杂环基各自任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(I)、(II)或(III)中，X为–N(RX)–、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–，其中如本文所定义；R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或杂芳基；其中R2a、R2b和R2c各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和RA为C9-14亚杂芳基或双环亚杂芳基；其中烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基或杂环基各自任选地经一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，在式(I)、(II)或(III)中，当R3为甲氧基和RA为亚苯基时，–X-RB一同并非为苄氧基、4-甲氧基苄氧基、3,4-二甲氧基苯氧基、3,4,5-三甲氧基苄氧基和4-(二甲基氨基)苄氧基中的任一者。在某些实施方式中，本文提供的化合物非为(Z)-2-(1-(4-(苯并[d][1,3]二亚氧基-5-基甲氧基)-3,5-二甲氧基亚苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸。
在又一种实施方式中，本文提供一种式(IV)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中：
R7各自独立地为(a)氘、氰基、卤基或硝基；(b)各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中，经一个、两个、三个或四个取代基Q取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
n为整数0、1、2、3或4；且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、RB、R1a、R1b、R1c、R1d、L和X各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供一种式(V)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RB、L、X和n各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供一种式(VI)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RB、L、X和n各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供一种式(VII)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RB、L、X和n各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供一种式(VIII)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RB、L、X和n各自如本文所定义。
在又一种实施方式中，本文提供一种式(IX)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药等；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RB、L、X和n各自如本文所定义。
在某些实施方式中，式(IV)至(IX)中的任一者中，当R3为甲氧基时，–X-RB一同并非为苄氧基、4-甲氧基苄氧基、3,4-二甲氧基苄氧基、3,4,5-三甲氧基苄氧基和4-(二甲基氨基)苄氧基中的任一者。
在一种实施方式中，在式(IV)至(IX)中的任一者中，
R1为C1-6烷基；
R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(C1-6烷基)OH、–C(O)NHOC1-6烷基、–C(O)N(C1-6烷基)OC1-6烷基或杂芳基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R7为卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
RB为C6-14芳基或杂芳基；
L为C1-6亚烷基
X为C1-6亚烷基、–OC1-6亚烷基或–N(C1-6烷基)C1-6亚烷基；且
n为整数0或1；
其中烷基、烷氧基、亚烷基、芳基和杂芳基可各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中，经一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在另一种实施方式中，在式(IV)至(IX)中的任一者中，
R1为甲基、丙基或苄基；
R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(Me)OH、–C(O)N(Me)OMe或四唑基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、氟、丁基、三氟甲基或甲氧基；
R7为氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；
RB为苯基，可任选地经一个或两个各自独立地为氰基、氯、氟、硝基、甲基、三氟甲基、丙基、丁基或甲氧基的取代基取代；
L为亚甲基或亚乙基；
X为–CH2–、–CH2CH2–、–OCH2–、–N(CH3)CH2–或–N(Bn)CH2–；且
n为整数0或1。
在又一种实施方式中，在式(IV)至(IX)中的任一者中，
R1为甲基、异丙基或苄基；
R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(Me)OH、–C(O)N(Me)OMe或四唑基；
R3为氢、氟或甲氧基；
R4氢、氟、丁基、三氟甲基或甲氧基；
R5为氢、氟、三氟甲基或甲氧基；
R6为氢或氟；
R7为氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；
RB为苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、硝基苯基、三氟甲基苯基、丙基苯基、丁基苯基、甲氧基苯基、二氟苯基或氟甲基苯基；
L为亚甲基或乙烷-1,2-二基；
X为–CH2–、–CH2CH2–、–OCH2–、–N(CH3)CH2–或–N(Bn)CH2–；且
n为整数0或1。
在又一种实施方式中，在式(IV)至(IX)中的任一者中，
R1为甲基、异丙基或苄基；
R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(Me)OH、–C(O)N(Me)OMe或四唑-5-基；
R3为氢、氟或甲氧基；
R4为氟、叔丁基、三氟甲基或甲氧基；
R5为氢、氟、三氟甲基或甲氧基；
R6为氢或氟；
R7为氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；
RB为苯基、4-氰基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-异丙基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基或3-氟-4-甲基苯基；
L为亚甲基或乙烷-1,2-二基；
X为–CH2–、–CH2CH2–、–OCH2–、–N(CH3)CH2–或–N(Bn)CH2–；且
n为整数0或1。
在又一种实施方式中，在式(IV)至(IX)中的任一者中，
R1为甲基；
R2为–C(O)OH；
R3为氢或甲氧基；
R4为氢或氟；
R5为氢或甲氧基；
R6为氢；
R7为氟、甲基或三氟甲基；
RB为苯基、4-氟苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基或3,4-二氟苯基；
L为亚甲基；
X为–CH2–、–CH2CH2–、–OCH2–、–N(CH3)CH2–或–N(Bn)CH2–；且
n为整数0或1。
在一种实施方式中，在式(IV)至(IX)中的任一者中，
R1为C1-6烷基；
R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(C1-6烷基)OH、–C(O)NHOC1-6烷基、–C(O)N(C1-6烷基)OC1-6烷基或杂芳基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R7为卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
RB为C6-14芳基或杂芳基；
L为C1-6亚烷基；
X为–O–或–N(C1-6烷基)–；且
n为整数0、1、2、3或4；
其中烷基、烷氧基、亚烷基、芳基和杂芳基可各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中，经一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
在另一种实施方式中，在式(IV)至(IX)中的任一者中，
R1为甲基、丙基或苄基；
R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(Me)OH、–C(O)N(Me)OMe或四唑基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、氟、丁基、三氟甲基或甲氧基；
R7为氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；
RB为苯基，可任选地经一个或两个各自独立地为氰基、氯、氟、硝基、甲基、三氟甲基、丙基、丁基或甲氧基的取代基取代；
L为亚甲基或亚乙基；
X为–O–或–N(CH3)–；和
n为整数0或1。
在又一种实施方式中，在式(IV)至(IX)中的任一者中，
R1为甲基、丙基或苄基；
R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(Me)OH、–C(O)N(Me)OMe或四唑基；
R3为氢、氟或甲氧基；
R4为氟、丁基、三氟甲基或甲氧基；
R5为氢、氟、三氟甲基或甲氧基；
R6为氢或氟；
R7为氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；
RB为苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、硝基苯基、三氟甲基苯基、丙基苯基、丁基苯基、甲氧基苯基、二氟苯基或氟甲基苯基；
L为亚甲基或亚乙基；
X为–O–或–N(CH3)–；且
n为整数0或1。
在又一种实施方式中，在式(IV)至(IX)中的任一者中，
R1为甲基、丙基或苄基；
R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(Me)OH、–C(O)N(Me)OMe或四唑-5-基；
R3为氢、氟或甲氧基；
R4为氢、氟叔丁基、三氟甲基或甲氧基；
R5为氢、氟、三氟甲基或甲氧基；
R6为氢或氟；
R7为氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；
RB为苯基、4-氰基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-异丙基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基或3-氟-4-甲基苯基；
L为亚甲基或乙烷-1,2-二基；
X为–O–或–N(CH3)–；且
n为整数0或1。
在又一种实施方式中，在式(IV)至(IX)中的任一者中，
R1为甲基、异丙基或苄基；
R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH或四唑-5-基；
R3为氢、氟或甲氧基；
R4为氢、氟、叔丁基、三氟甲基或甲氧基；
R5为氢、氟、三氟甲基或甲氧基；
R6为氢或氟；
R7为氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；
RB为苯基、4-氰基苯基、4-氯苯基,4-氟苯基、3-硝基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-异丙基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基或3-氟-4-甲基苯基；
L为亚甲基或乙烷-1,2-二基；
X为–O–或–N(CH3)–；且
n为整数0或1。
本文所述各式，包括式(I)至(IX)中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RA、RB、L、X和n在本文所述的实施方式中进一步定义。本文提供的实施方式关于所述基团的所有组合均在本发明的范围内。
在某些实施方式中，R1为氢。在某些实施方式中，R1为氘。在某些实施方式中，R1为氰基。在某些实施方式中，R1为卤基。在某些实施方式中，R1为氟或氯。在某些实施方式中，R1为硝基。在某些实施方式中，R1为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R1为各自任选经一个或多个取代基Q取代的甲基或丙基。在某些实施方式中，R1为甲基。在某些实施方式中，R1为异丙基。在某些实施方式中，R1为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6烯基。在某些实施方式中，R1为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6炔基。在某些实施方式中，R1为任选地经一个或多个取代基Q取代的C3-10环烷基。在某些实施方式中，R1为任选地经一个或多个取代基Q取代的环丙基。在某些实施方式中，R1为任选地经一个或多个取代基Q取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，R1为任选地经一个或多个取代基Q取代的C7-15芳烷基。在某些实施方式中，R1为任选地经一个或多个取代基Q取代的苄基。在某些实施方式中，R1为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂芳基。在某些实施方式中，R1为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂环基。
在某些实施方式中，R2为–C(O)OR2a，其中R2a如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–C(O)OH。在某些实施方式中，R2为任选地经一个或多个取代基Q取代的–C(O)O–C1-6烷基。在某些实施方式中，R2为–C(O)NR2bR2c，其中R2b和R2c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–C(O)NR2bR2c，其中R2b和R2c各自独立地为(i)氢；或(ii)各自任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基或杂芳基。在某些实施方式中，R2为–C(O)NR2bR2c，其中R2b和R2c各自独立地为(i)氢；或(ii)各自任选地经一个或多个取代基Q取代的甲基、乙基或四唑基。在某些实施方式中，R2为–C(O)NHR2c，其中R2c如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–C(O)NHR2c，其中R2c为(i)氢；或(ii)各自任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基或杂芳基。在某些实施方式中，R2为–C(O)NHR2c，其中R2c为(i)氢；或(ii)各自任选地经一个或多个取代基Q取代的甲基、乙基或四唑基。在某些实施方式中，R2为–C(O)NH2、–C(O)NHCH3、–C(O)NHCH2CH2OH或–C(O)NH(四唑基)。在某些实施方式中，R2为–C(O)N(R2b)OR2c，其中R2b和R2c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R2为–C(O)N(R2b)OR2c，其中R2b和R2c各自如本文所定义；附带条件为R2b和R2c中的一者非为氢。在某些实施方式中，R2为–C(O)N(R2b)OR2c，其中R2b和R2c各自独立地为经一个或多个取代基Q取代的氢或C1-6烷基。在某些实施方式中，R2为–C(O)N(R2b)OH，其中R2b为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R2为–C(O)NHOR2c，其中R2c为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R2为–C(O)N(R2b)OR2c，其中R2b和R2c各自独立地为经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R2为–C(O)NHOH、–C(O)N(CH3)OH、–C(O)NHOCH3或–C(O)N(CH3)OCH3。在某些实施方式中，R2为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂芳基。在某些实施方式中，R2为任选地经一个或多个取代基Q取代的单环杂芳基。在某些实施方式中，R2为任选地经一个或多个取代基Q取代的6元杂芳基。在某些实施方式中，R2为任选地经一个或多个取代基Q取代的5元杂芳基。在某些实施方式中，R2为任选地经一个或多个取代基Q取代的四唑基或1,2,4-恶二唑基。在某些实施方式中，R2为四唑-5-基或5-羟基-1,2,4-恶二唑-5-基。
在某些实施方式中，R3为氢。在某些实施方式中，R3为氘。在某些实施方式中，R3为氰基。在某些实施方式中，R3为卤基。在某些实施方式中，R3为氟。在某些实施方式中，R3为氯。在某些实施方式中，R3为硝基。在某些实施方式中，R3为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R3为甲基、叔丁基或三氟甲基。在某些实施方式中，R3为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6烯基。在某些实施方式中，R3为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6炔基。在某些实施方式中，R3为任选地经一个或多个取代基Q取代的C3-10环烷基。在某些实施方式中，R3为任选地经一个或多个取代基Q取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，R3为任选地经一个或多个取代基Q取代的C7-15芳烷基。在某些实施方式中，R3为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂芳基。在某些实施方式中，R3为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂环基。
在某些实施方式中，R3为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–
C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–
C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–
OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R3为甲氧基。在某些实施方式中，R3为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–OC(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–NR1aC(NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R3为氢、氟或甲氧基。
在某些实施方式中，R4为氢。在某些实施方式中，R4为氘。在某些实施方式中，R4为氰基。在某些实施方式中，R4为卤基。在某些实施方式中，R4为氟。在某些实施方式中，R4为氯。在某些实施方式中，R4为硝基。在某些实施方式中，R4为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R4为甲基、叔丁基或三氟甲基。在某些实施方式中，R4为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6烯基。在某些实施方式中，R4为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6炔基。在某些实施方式中，R4为任选地经一个或多个取代基Q取代的C3-10环烷基。在某些实施方式中，R4为任选地经一个或多个取代基Q取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，R4为任选地经一个或多个取代基Q取代的C7-15芳烷基。在某些实施方式中，R4为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂芳基。在某些实施方式中，R4为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂环基。
在某些实施方式中，R4为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R4为甲氧基。在某些实施方式中，R4为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–OC(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–NR1aC(NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R4为氢、氟、叔丁基、三氟甲基或甲氧基。
在某些实施方式中，R5为氢。在某些实施方式中，R5为氘。在某些实施方式中，R5为氰基。在某些实施方式中，R5为卤基。在某些实施方式中，R5为氟。在某些实施方式中，R5为氯。在某些实施方式中，R5为硝基。在某些实施方式中，R5为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R5为甲基、叔丁基或三氟甲基。在某些实施方式中，R5为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6烯基。在某些实施方式中，R5为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6炔基。在某些实施方式中，R5为任选地经一个或多个取代基Q取代的C3-10环烷基。在某些实施方式中，R5为任选地经一个或多个取代基Q取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，R5为任选地经一个或多个取代基Q取代的C7-15芳烷基。在某些实施方式中，R5为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂芳基。在某些实施方式中，R5为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂环基。
在某些实施方式中，R5为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5为甲氧基。在某些实施方式中，R5为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–OC(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–NR1aC(NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R5为氢、氟、三氟甲基或甲氧基。
在某些实施方式中，R6为氢。在某些实施方式中，R6为氘。在某些实施方式中，R6为氰基。在某些实施方式中，R6为卤基。在某些实施方式中，R6为氟。在某些实施方式中，R6为氯。在某些实施方式中，R6为硝基。在某些实施方式中，R6为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R6为甲基、叔丁基或三氟甲基。在某些实施方式中，R6为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6烯基。在某些实施方式中，R6为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6炔基。在某些实施方式中，R6为任选地经一个或多个取代基Q取代的C3-10环烷基。在某些实施方式中，R6为任选地经一个或多个取代基Q取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，R6为任选地经一个或多个取代基Q取代的C7-15芳烷基。在某些实施方式中，R6为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂芳基。在某些实施方式中，R6为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂环基。
在某些实施方式中，R6为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R6为甲氧基。在某些实施方式中，R6为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–OC(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R6为氢或氟。
在某些实施方式中，R7为氢。在某些实施方式中，R7为氘。在某些实施方式中，R7为氰基。在某些实施方式中，R7为卤基。在某些实施方式中，R7为氟。在某些实施方式中，R7为氯。在某些实施方式中，R7为硝基。在某些实施方式中，R6为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，R7为甲基或三氟甲基。在某些实施方式中，R7为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6烯基。在某些实施方式中，R7为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6炔基。在某些实施方式中，R7为任选地经一个或多个取代基Q取代的C3-10环烷基。在某些实施方式中，R7为任选地经一个或多个取代基Q取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，R7为任选地经一个或多个取代基Q取代的C7-15芳烷基。在某些实施方式中，R7为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂芳基。在某些实施方式中，R7为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂环基。
在某些实施方式中，R7为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7为甲氧基。在某些实施方式中，R7为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–OC(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–NR1aC(NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R7为氟、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的C6-14亚芳基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的亚苯基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的苯-1,2-二基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的苯-1,3-二基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的苯-1,4-二基。在某些实施方式中，RA为各自任选地经氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯-1,2-二基、苯-1,3-二基或苯-1,4-二基。在某些实施方式中，RA为苯-1,2-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、氟苯-1,2-二基、氟苯-1,3-二基、甲基苯-1,3-二基、甲氧基苯-1,3-二基、甲基苯-1,4-二基或三氟甲基苯-1,4-二基。在某些实施方式中，RA为苯-1,2-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、4-氟苯-1,2-二基、4-氟苯-1,3-二基、5-甲基苯-1,3-二基、5-甲氧基苯-1,3-二基、2-甲基苯-1,4-二基或2-三氟甲基苯-1,4-二基。在某些实施方式中，RA为各自任选地经一个或多个取代基Q取代的亚萘基或5,6,7,8-四氢亚萘基。在某些实施方式中，RA为各自任选地经一个或多个取代基Q取代的萘-1,4-二基或5,6,7,8-四氢萘-1,4-二基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的亚杂芳基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的单环亚杂芳基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的5元亚杂芳基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的6元亚杂芳基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的亚吡啶基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的吡啶-2,5-二基。在某些实施方式中，RA为亚吡啶基或甲基-亚吡啶基。在某些实施方式中，RA为吡啶-2,5-二基或3-甲基-吡啶-2,5-二基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的双环亚芳基。在某些实施方式中，RA为任选地经一个或多个取代基Q取代的亚喹啉基。
在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的C3-10环烷基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的单环C3-10环烷基。在某些实施方式中，RB为各自任选地经一个或多个取代基Q取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环戊烯基。在某些实施方式中，RB为环丙基或环戊烷-1-烯基。
在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的单环C6-14芳基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的苯基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个、两个或三个取代基Q取代的苯基，所述取代基Q各自独立地选自(i)氰基、卤基或硝基；(ii)任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基；和(iii)任选地经一个或多个取代基Q取代的–OC1-6烷基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个、两个或三个取代基Q取代的苯基，所述取代基Q各自独立地选自氰基、氯、氟、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、丁基或甲氧基。在某些实施方式中，RB为苯基,氰苯基、氯苯基、氟苯基、硝基苯基、三氟甲基苯基、丙基苯基、丁基苯基、甲氧基苯基、二氟苯基或氟-甲基苯基。在某些实施方式中，RB为苯基、4-氰基苯基,4-氯苯基、4-氟苯基、3-硝基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-异丙基苯基、3-叔丁基苯基,4-叔丁基苯基,4-甲氧基苯基,2,4-二氟苯基,3,4-二氟苯基或3-氟-4-甲基苯基。
在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的双环C6-14芳基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的萘基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的萘-1-基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的萘-2-基。
在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的杂芳基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的单环杂芳基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的5元芳基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的6元芳基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的吡啶基。在某些实施方式中，RB为氟吡啶基或氟-甲基吡啶基。在某些实施方式中，RB为2-氟吡啶-5-基或2-氟-3-甲基-吡啶-5-基。
在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的双环杂芳基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的5,6-稠合杂芳基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的6,6-稠合杂芳基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的喹啉基。在某些实施方式中，RB为任选地经一个或多个取代基Q取代的喹啉-5-基。
在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成杂芳基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成单环杂芳基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成5元杂芳基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成吡咯基或咪唑基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成吡咯-1-基或2-氨基-咪唑-1-基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成6元杂芳基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成双环杂芳基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成吲哚基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成杂环基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成单环杂环基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成5或6元杂环基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4-吗啉-4-基。在某些实施方式中，当X为–N(RX)–时，RB和RX连同其连接的N原子一起形成双环杂环基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，L为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6亚烷基。在某些实施方式中，L为各自任选地经一个或多个取代基Q取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基。在某些实施方式中，L为–(CH2)p–，其中p为整数1、2、3或4。在某些实施方式中，L为–(CH2)p–，其中p为整数1、2或3。在某些实施方式中，L为–(CH2)p–，其中p为整数1或2。在某些实施方式中，L为–CH2–。在某些实施方式中，L为–CH2CH2–。在某些实施方式中，L为任选地经一个或多个取代基Q取代的C2-6亚烯基。在某些实施方式中，L为任选地经一个或多个取代基Q取代的亚乙烯基。在某些实施方式中，L为任选地经一个或多个取代基Q取代的乙烯-1,2-二基。在某些实施方式中，L为(E)-乙烯-1,2-二基。在某些实施方式中，L为(Z)-乙烯-1,2-二基。在某些实施方式中，L为任选地经一个或多个取代基Q取代的C3-10亚环烷基。在某些实施方式中，L为任选地经一个或多个取代基Q取代的亚杂环基。
在某些实施方式中，X为键。在某些实施方式中，X为–O–。在某些实施方式中，X为–NRX–，其中RX如本文所定义。在某些实施方式中，X为–NH–。在某些实施方式中，X为–S–。在某些实施方式中，X为–S(O)–。在某些实施方式中，X为–S(O)2–。
在某些实施方式中，X为任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6亚烷基。在某些实施方式中，X为–N(RX)–C1-6亚烷基，其中RX如本文所定义，且其任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，X为–N(C1-6烷基)–C1-6亚烷基，其中烷基和亚烷基各自任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，X为–O–C1-6亚烷基，其中亚烷基任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，X为–S–C1-6亚烷基，其中亚烷基任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，X为–S(O)–C1-6亚烷基，其中亚烷基任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，X为–S(O)2–C1-6亚烷基，其中亚烷基任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，X为–CH2–、–CH2CH2–、–OCH2–、–N(CH3)CH2–或–N(Bn)CH2–。
在某些实施方式中，n为整数0。在某些实施方式中，n为整数1。在某些实施方式中，n为整数2。在某些实施方式中，n为整数3。在某些实施方式中，n为整数4。
在一种实施方式中，本文提供一种如下的化合物：
2-[(1Z)-5-氟-1-(4-((4-氟苯氧基)甲基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A1；
2-[(1Z)-5-氟-1-(4-(苄氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A2；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苄基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸A3；
2-[(1Z)-5-氟-1-(3-(苄氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A4；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-(苯氧基甲基)苯甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸A5；
2-[(1Z)-5-氟-1-({3-[(4-氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A6；
2-[(1Z)-1-{[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A7；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(2-苯基乙基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸A8；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A9；
2-[(1Z)-1-[(4-{[苄基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A10；
2-[(1Z)-4-甲氧基-1-(4-((苯氧基)甲基)苯甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸A11；
(Z)-2-(6-甲氧基-2-甲基-1-(4-(苯氧基甲基)苯甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸A12；
2-[(1Z)-6-甲氧基-2-甲基-1-[(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A13；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}-甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A14；
2-[(1Z)-1-({4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A15；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)-甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A16；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[3-(2-苯基乙基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸A17；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(3-甲基-5-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A18；
2-[(1Z)-1-({3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A19；
2-[(1Z)-1-({3-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A20；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(3-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A21；或
2-[(1Z)-1-({3-[(4-叔丁基苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A22；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在另一种实施方式中，本文提供一种如下的化合物：
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]-N-羟基-N-甲基乙酰胺B1；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基-N-甲基乙酰胺B2；
(Z)-2-(1-(4-环丙基苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺B3；
(Z)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺B4；或
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基苯甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺B5；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一种实施方式中，本文提供一种如下的化合物：
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-((4-甲基萘-1-基)甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺C1；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-((4-甲基萘-1-基)甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺C2；
(Z)-2-(1-((4-溴萘-1-基)甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸C3；
(Z)-2-(1-((4-溴萘-1-基)甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺C4；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(喹啉-4-基甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸C5；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(喹啉-4-基甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺C6；或
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸C7；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一种实施方式中，本文提供一种如下的化合物：
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺D1；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(叔丁基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D2；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-(叔丁基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D3；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-氟-4-甲基苯氧基]苯基}-甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D4；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D5；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-硝基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D6；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D7；
2-[(1Z)-5-氟-2-异丙基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D8；
2-[(1Z)-5-氟-2-苄基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D9；
2-[(1Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D10；
2-[(1Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸D11；
2-[(1Z)-1-{[2-三氟甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D12；
2-[(1Z)-1-{[3-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D13；
2-[(1Z)-1-{[2-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D14；
2-[(1Z)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D15；
2-[(1Z)-4,6-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D16；
2-[(1Z)-5-叔丁基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D17；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基苯甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸D18；
2-[(1Z)-5-氟-1-(2-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D19；
2-[(1Z)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D20；
2-[(1Z)-4,6-二氟-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D21；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-甲氧基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D22；
2-[(1Z)-5-氟-1-(4-氟-3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D23；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氰基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D24；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氯苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D25；2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-三氟甲基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D26；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[3-三氟甲基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D27；
2-[(1Z)-4-甲氧基-1-(4-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D28；
2-[(1Z)-6-甲氧基-1-(4-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D29；
2-[(1Z)-6-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D30；
2-[(1Z)-5-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D31；
2-[(1Z)-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸D32；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸D33；
2-[(1Z)-5-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D34；
2-[(1Z)-6-甲氧基-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D35；
2-[(1Z)-6-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D36；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[甲基(苯基)氨基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D37；或
2-[(1Z)-5-氟-1-[(3-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲亚基]-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D38；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一种实施方式中，本文提供一种如下的化合物：
(Z)-2-(1-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸D39；或
(Z)-2-(1-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺D40；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一种实施方式中，本文提供一种如下的化合物：
(Z)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺D41；或
(Z)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺D42；或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在又一种实施方式中，本文提供一种如下的化合物：
2-[(1E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸E1；
2-[(1E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸E2；
2-[(1E)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸E3；
2-[(1E)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸E4；
5-{2-[(1E)-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑E5；
(E)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺E6；或
2-[(1E)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸E7；
或其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在某些实施方式中，本文提供的化合物是富集氘的。在某些实施方式中，本文提供的化合物是富集碳-13的。在某些实施方式中，本文提供的化合物是富集碳-14的。在某些实施方式中，本文提供的化合物是氮-15富集的、或氧-17或氧-18富集的、或硫-34、硫-35或硫-36富集的。
在某些实施方式中，本文提供的化合物的同位素富集因子不小于约5、不小于约10、不小于约20、不小于约50、不小于约100、不小于约200、不小于约500、不小于约1,000、不小于约2,000、不小于约5,000或不小于约10,000。然而，在任何情况下，指定同位素的同位素富集因子不大于该指定同位素的最大同位素富集因子，所述最大同位素富集因子即当给定位置的化合物100％富集该指定同位素时的同位素富集因子。因此，不同同位素的最大同位素富集因子不同。氘的最大同位素富集因子为6,410，碳-13的最大同位素富集因子为90。
在某些实施方式中，本文提供的化合物的氘富集因子不小于约64(约1％氘富集)、不小于约130(约2％氘富集)、不小于约320(约5％氘富集)、不小于约640(约10％氘富集)、不小于约1,300(约20％氘富集)、不小于约3,200(约50％氘富集)、不小于约4,800(约75％氘富集)、不小于约5,130(约80％氘富集)、不小于约5,450(约85％氘富集)、不小于约5,770(约90％氘富集)、不小于约6,090(约95％氘富集)、不小于约6,220(约97％氘富集)、不小于约6,280(约98％氘富集)、不小于约6,350(约99％氘富集)或不小于约6,380(约99.5％氘富集)。氘富集可使用本领域一般技术人员已知的常规分析方法来测定，包括质谱法和核磁共振光谱法。在某些实施方式中，如关于氘富集所规定的，本文提供的化合物的至少一个原子的氘富集不小于约1％、不小于约2％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％。
在某些实施方式中，本文提供的化合物是经过分离或纯化的。在某些实施方式中，本文提供的化合物的纯度为至少约90重量％、至少约95重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少约99.5重量％。
除非指定特定的立体化学，否则本文提供的化合物欲涵盖所有可能的立体异构体。当本文提供的化合物含有烯基时，该化合物可以以几何顺式/反式(或Z/E)异构体之一或混合物的形式存在。当结构异构体可互相转化时，该化合物可以以单一互变异构体或互变异构体混合物的形式存在。这在包含例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中可以采取质子互变异构的形式；或在含有芳香族部分的化合物中采取所谓的价互变异构。由此可见，一种化合物可能表现出一种以上的异构现象。
本文提供的化合物可以是对映异构纯的，诸如单一的对映异构体或单一的非对映异构体，或者可以是立体异构混合物，诸如对映异构体的混合物，例如两种对映异构体的外消旋混合物；或两种或更多种非对映异构体的混合物。因此，本领域一般技术人员将认识到，对于经历过体内差向异构的化合物而言，施用(R)形式的化合物与施用(S)形式的该化合物是等效的。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行合成、从非手性起始物质进行不对称合成、或拆分对映异构体混合物，例如手性色谱法、重结晶、拆分、非对映异构盐形成、或衍生成非对映异构加合物，然后进行分离。
当本文提供的化合物含有酸性或碱性部分时，也可以以医药学上可接受的盐的形式提供。参见Berge等人，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)1977，66，1-19；《药用盐手册：性质、选择和使用》(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse)，第2版；Stahl和Wermuth编；John Wiley&Sons出版社,2011。在某些实施方式中，本文提供的化合物的医药学上可接受的盐是溶剂化物。在某些实施方式中，本文提供的化合物的医药学上可接受的盐是水合物。
用于制备本文提供的化合物的医药学上可接受的盐的合适酸包括(但不限于)乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。
用于制备本文提供的化合物的医药学上可接受的盐的合适碱包括(但不限于)无机碱，诸如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，诸如伯、仲、叔和季脂肪族和芳香族胺，包括(但不限于)L-精氨酸、苄乙二胺(benethamine)、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环(quinuclidine)、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。
本文提供的化合物也可以作为前药提供，前药是该化合物的功能性衍生物并且在体内易于转化为母体化合物。前药通常很有用，因为在某些情况下，它们可能比母体化合物更容易施药。例如，它们通过口服可具有生物利用性，而母体化合物则不能。与母体化合物相比，前药还可以在药物组合物中具有更强的溶解度。前药可以通过各种机制转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。
药物组合物
在一种实施方式中，本文提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；以及医药学上可接受的赋形剂。
本文提供的药物组合物可配制成各种剂型，包括(但不限于)用于口服、肠胃外施药和局部施药的剂型。药物组合物也可以配制成调节释放的剂型，包括延迟释放、延期释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放、快速释放、靶向释放、按程序释放的胃滞留剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备。参见例如《雷明登氏：药学科学与实践》，同上；《控释药物递送技术》
(Modified-Release Drug Delivery Technology)，第2版；Rathbone等人编；《药物与医药科学》(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)184；CRC出版社：波卡拉顿(Boca Raton)，佛罗里达(FL)，2008。
在一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成用于口服的剂型。在另一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成供肠胃外施药的剂型。在又一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成供静脉内施药的剂型。在又一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成供肌肉内施药的剂型。在又一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成供皮下施药的剂型。在又一种实施方式中，本文提供的药物组合物配制成供局部施药的剂型。
本文提供的药物组合物可以按单位剂型或多剂型提供。如本文所用，单位剂型是指物理上离散的单位，其适合施用于受试者并且如本领域所知单独包装。每个单位剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分(例如，本文提供的化合物)，以及所需的医药赋形剂。单位剂型的实例包括(但不限于)安瓿、注射器和单独包装的锭剂和胶囊。单位剂型可以分次或多次施药。多剂型是指多个相同的单位剂型包装在单个容器中，以分开的单位剂型进行施药。多剂型的实例包括(但不限于)小瓶、锭剂瓶或胶囊瓶，或品脱瓶或加仑瓶。
本文提供的药物组合物可一次性施用或按时间间隔多次施用。应了解，治疗的准确剂量和持续时间可随接受治疗的受试者的年龄、体重和病况而变化，并且可使用已知的试验方案根据经验来确定或通过从体内或体外测试或诊断数据外推来确定。还应了解，对于任何特定个体而言，具体的剂量方案应根据受试者的需要和施用药物组合物的人员或监督施用药物组合物的人员的专业判断随时间进行调整。
A.口服施药
本文提供的用于口服的药物组合物可以固体、半固体或液体剂型提供以供口服。如本文所用，口服还包括颊、舌和舌下施药。合适的口服剂型包括(但不限于)锭剂、速溶剂、咀嚼片、胶囊、药丸、条剂、口含锭、菱形锭剂、丸剂、扁囊剂、粒剂、含药口香糖、整装散剂、起泡或不起泡的散剂或颗粒剂、口服喷雾剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、薄片、喷剂、酏剂和糖浆。除活性成分以外，药物组合物可含有一种或多种医药学上可接受的载剂或赋形剂，包括(但不限于)粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳来源。
粘合剂或粒化剂赋予锭剂粘结性以确保锭剂在压缩后保持完整。合适的粘合剂或粒化剂包括(但不限于)淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如，淀粉)；明胶；糖类，诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成胶类，诸如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔藓提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、茄替胶(ghatti gum)、洋车前子壳粘液(mucilage of isabgol husk)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、粉末状黄芪胶和瓜尔胶(guar gum)；纤维素，诸如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；和微晶纤维素，诸如PH-101、/>PH-103、/>PH-105和/>RC-581。合适的填充剂包括(但不限于)滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉和预胶化淀粉。本文提供的药物组合物中的粘合剂或填充剂的量根据制剂的类型而变化，且易于被本领域一般技术人员所辨别。本文提供的药物组合物中可存在约50重量％至约99重量％的粘合剂或填充剂。
合适的稀释剂包括(但不限于)磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉和粉末状糖。某些稀释剂，诸如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇，当足量存在时，可赋予某些压制锭剂允许通过咀嚼在口中崩解的特性。所述压制锭剂可用作咀嚼片。本文提供的药物组合物中的稀释剂的量可根据制剂的类型而变化，且易于被本领域一般技术人员所辨别。
合适的崩解剂包括(但不限于)琼脂；膨润土；纤维素，诸如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木材制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶，诸如瓜尔胶和HV；柑橘渣；交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，诸如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，诸如羟乙酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilin potassium)；淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；黏土；和褐藻酸。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂的类型而变化，且易于被本领域一般技术人员所辨别。本文提供的药物组合物可含有约0.5至约15重量％或约1至约5重量％的崩解剂。
合适的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇类，诸如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石粉；氢化植物油，诸如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；和二氧化硅或硅胶，诸如200和本文提供的药物组合物中的润滑剂的量根据制剂的类型而变化，且易于被本领域一般技术人员所辨别。本文提供的药物组合物可含有约0.1至约5重量％的润滑剂。
合适的助流剂包括(但不限于)胶体二氧化硅、和不含石棉的滑石粉。合适的着色剂包括(但不限于)经批准、认证的悬浮在氧化铝水合物上的水溶性FD&C染料和水不溶性FD&C染料以及色淀中的任一者。色淀是通过使水溶性染料吸附至重金属的水合氧化物从而产生不可溶形式的染料的组合。合适的调味剂包括(但不限于)从植物(诸如水果)提取的天然香料，以及产生愉悦味觉的化合物(例如薄荷和水杨酸甲酯)的合成掺合物。合适的甜味剂包括(但不限于)蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆、甘油和人工甜味剂，诸如糖精和阿斯巴甜(aspartame)。合适的乳化剂包括(但不限于)明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂，诸如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯20(/>20)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80(80)和三乙醇胺油酸酯。合适的悬浮剂和分散剂包括(但不限于)羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、/>阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括(但不限于)甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和苯甲酸钠和醇。合适的湿润剂包括(但不限于)单硬脂酸丙二醇酯、山梨糖醇酐单油酸酯、单月桂酸二乙二醇酯和聚氧乙烯月桂基醚。合适的溶剂包括(但不限于)甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳液中使用的合适非水性液体包括(但不限于)矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括(但不限于)柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳来源包括(但不限于)碳酸氢钠和碳酸钠。
应了解，许多载剂和赋形剂可起到若干种功能，即使在相同的制剂中。
本文提供的用于口服的药物组合物可以压制锭剂、研制锭剂、可咀嚼菱形锭剂、快速溶解锭剂、多重压制锭剂或肠包衣锭剂、糖包衣或膜包衣锭剂形式提供。肠包衣锭剂是用抵抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣，由此保护活性成分免于胃中酸性环境的压制锭剂。肠包衣包括(但不限于)脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。糖包衣锭剂是由糖包衣包围的压制锭剂，其可有益于掩饰令人讨厌的味道或气味并保护锭剂免于氧化。膜包衣锭剂是被水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制锭剂。膜包衣包括(但不限于)羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。膜包衣赋予与糖包衣相同的一般特征。多重压制锭剂是通过一个以上的压缩循环制得的压制锭剂，包括多层锭剂和压制包衣或干包衣锭剂。
锭剂剂型可以由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独制备或与本文所述的一种或多种载剂或赋形剂组合制备，所述载剂或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂和甜味剂尤其适用于形成咀嚼片和菱形锭剂。
本文提供的用于口服的药物组合物可以软胶囊或硬胶囊的形式提供，所述软胶囊或硬胶囊可由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制得。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分套在另一部分上，由此完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔球形壳，例如明胶壳，通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇进行增塑。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂是本文所述的那些防腐剂，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有此类溶液的胶囊可如美国专利第4,328,245号、第4,409,239号和第4,410,545号中所述来制备。胶囊也可以如本领域技术人员已知进行包衣以调节或维持活性成分的溶解。
本文提供的用于口服的药物组合物可以液体和半固体剂型提供，包括乳液、溶液、混悬液、酏剂和糖浆。乳液是两相系统，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，可以是水包油或油包水。乳液可包括医药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可包括医药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可包括医药学上可接受的缩醛，例如低碳数烷基醛的二(低碳数烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛；和具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清、甜味的水醇溶液。糖浆是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，而且也可含有防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液，可以用足量的医药学上可接受的液体载体(例如水)进行稀释，以方便地测量进行施药。
其他适用的液体和半固体剂型包括(但不限于)含有活性成分和二烷基化单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇的剂型，所述单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550、750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些剂型可进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
本文提供的用于口服的药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利第6,350,458号中所述来制备。
本文提供的用于口服的药物组合物可以以不起泡或起泡的颗粒剂和散剂的形式提供，以重构为液体剂型。不起泡的颗粒剂和散剂中使用的医药学上可接受的载剂和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。起泡颗粒剂或散剂中使用的医药学上可接受的载剂和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳来源。
着色剂和调味剂可用在本文所述的所有剂型中。
本文提供的用于口服的药物组合物可配制成立即释放或调节释放的剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和按程序释放的形式。
B.肠胃外施药
本文提供的药物组合物可通过注射、输注或植入进行肠胃外施药，用于局部或全身施药。如本文所用，肠胃外施药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内、膀胱内和皮下施药。
本文提供的用于肠胃外施药的药物组合物可配制成适合肠胃外施药的任何剂型，包括(但不限于)溶液、悬浮液、乳液、胶束、脂质体、微球、纳米系统和适用于在注射之前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式。此类剂型可根据医药科学领域技术人员已知的常规方法来制备。参见例如《雷明登氏：药学科学与实践》，同上。
本文提供的用于肠胃外施药的药物组合物可包括一种或多种医药学上可接受的载剂和赋形剂，包括(但不限于)水性媒剂、水混溶性媒剂、非水性媒剂、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、钳合剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性媒剂包括(但不限于)水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer’s injection)、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格氏注射液。合适的非水性媒剂包括(但不限于)植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油以及椰子油和棕榈籽油的中链甘油三酯。合适的水混溶性媒剂包括(但不限于)乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括(但不限于)酚、甲酚、汞、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。合适的等渗剂包括(但不限于)氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括(但不限于)磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂包括本文所述的那些，诸如亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括(但不限于)盐酸普鲁卡因(procainehydrochloride)。合适的悬浮剂和分散剂包括本文所述的那些，诸如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文所述的那些，诸如聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合适的钳合剂或螯合剂包括(但不限于)EDTA。合适的pH调节剂包括(但不限于)氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括(但不限于)环糊精、包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精
当本文提供的药物组合物配制成用于多剂量施药时，多剂量肠胃外制剂必须含有抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。如本领域中已知和实践，所有肠胃外制剂必须是无菌的。
在一种实施方式中，用于肠胃外施药的药物组合物以即用型无菌溶液的形式提供。在另一种实施方式中，药物组合物以无菌干溶性产品的形式提供，包括冻干粉和皮下注射锭剂，以在使用之前用媒剂重构。在又一种实施方式中，药物组合物以即用型无菌悬浮液的形式提供。在又一种实施方式中，药物组合物以无菌干燥不溶性产品的形式提供，以在使用之前用媒剂重构。在又一种实施方式中，药物组合物以即用型无菌乳液的形式提供。
本文提供的用于肠胃外施药的药物组合物可配制成立即释放或调节释放的剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和按程序释放的形式。
本文提供的用于肠胃外施药的药物组合物可配制成悬浮液、固体、半固体或触变性液体，用于以植入式储库的形式施药。在一种实施方式中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散穿过的外部聚合膜包围。
合适的内部基质包括(但不限于)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(诸如，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和交联部分水解聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合膜包括(但不限于)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯基氧乙醇共聚物。
C.局部施药
本文提供的药物组合物可局部施用于皮肤、孔口或粘膜。如本文所用，局部施药包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸道和直肠施药。
本文提供的药物组合物可配制成适合局部施药以实现局部或全身效应的任何剂型，包括(但不限于)乳液、溶液、悬浮液、乳霜、凝胶、水凝胶、软膏、撒粉剂、敷料、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、薄膜、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂还可包含脂质体、胶束、微球和纳米系统。
适用于局部制剂中的医药学上可接受的载剂和赋形剂包括(但不限于)水性媒剂、水混溶性媒剂、非水性媒剂、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、钳合剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
药物组合物也可以通过电穿孔、离子电渗、超声透入、超声促渗或微针或无针注射进行局部施药，诸如POWDERJECTTM和BIOJECTTM。
本文提供的药物组合物可以软膏、乳霜和凝胶的形式提供。合适的软膏媒剂包括油性或烃类媒剂，包括猪油、苯甲酸化猪油、橄榄油、棉籽油和其他油类、白凡士林；可乳化或吸收媒剂，诸如亲水性凡士林、硫酸羟基硬脂精和无水羊毛脂；水可去除媒剂，诸如亲水性软膏；水溶性软膏媒剂，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液媒剂，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。参见例如《雷明登氏：药学科学与实践》，同上。这些媒剂是润肤剂，但通常需要添加抗氧化剂和防腐剂。
合适的乳霜基质可以是水包油型或油包水型。合适的乳膏媒剂可以是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，通常由凡士林和脂肪醇(诸如鲸蜡醇或硬脂醇)组成。水相通常但未必在体积上超过油相，并且通常含有保湿剂。乳霜制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体、悬浮液型系统。单相凝胶含有基本上均匀分布在整个液体载剂中的有机大分子。合适的胶凝剂包括(但不限于)交联丙烯酸聚合物，诸如卡波姆(carbomer)、羧基聚亚烷基和亲水性聚合物，诸如聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；胶，例如黄芪胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为制备均匀凝胶，可添加分散剂，诸如醇或甘油，或可通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本文提供的药物组合物可以栓剂、阴道栓、探条、泥敷剂或巴布剂(cataplasm)、糊剂、粉剂、敷料、乳霜、膏药、避孕药、软膏、溶液、乳液、混悬液、棉塞、凝胶、泡沫、喷雾剂或灌肠剂的形式经直肠、尿道、阴道或阴道周围施用。这些剂型可使用例如《雷明登氏：药学科学与实践》(同上)中所述的常规工艺来制造。
直肠栓剂、尿道栓剂和阴道栓剂是用于插入身体孔口的固体，在常温下是固体，但在体温下熔融或软化以在孔口内释放活性成分。直肠栓剂和阴道栓剂中使用的医药学上可接受的载剂包括基质或媒剂(诸如硬化剂)，其在与活性成分一起配制时产生接近体温的熔点；以及如本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的媒剂包括(但不限于)可可脂(可可油)、甘油-明胶、卡波蜡(carbowax，聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物，以及水凝胶，诸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。也可以使用各种媒剂的组合。直肠栓剂和阴道栓剂可通过压制或模制来制备。直肠栓剂和阴道栓剂的典型重量为约2至约3g。
本文提供的药物组合物可以以溶液、悬浮液、软膏、乳液、凝胶形成溶液、溶液用粉末、凝胶、眼用插入物和植入物的形式经眼施用。
本文提供的药物组合物可经鼻内或通过吸入呼吸道来施用。药物组合物可以气溶胶或溶液的形式提供，以使用加压容器、泵、喷雾机(spray)、雾化器(atomizer)(诸如使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器(nebulizer)将其单独或与合适的推进剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)组合递送。药物组合物也可以干粉形式提供，以用于单独或与惰性载剂(诸如乳糖或磷脂)及滴鼻剂组合吹入。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘合剂，包括壳聚糖或环糊精。
用于加压容器、泵、喷雾机、雾化器或喷雾器的溶液或悬浮液可配制为含有乙醇、乙醇水溶液或用于分散、增溶或延长活性成分释放的合适替代剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，诸如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文提供的药物组合物可微粒化至适合通过吸入递送的大小，诸如约50微米或以下，或约10微米或以下。具有所述大小的颗粒可使用本领域技术人员已知的粉碎方法来制备，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药管可配制成含有本文提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末基质，诸如乳糖或淀粉；和性能调节剂，诸如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载剂包括(但不限于)葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本文提供的用于吸入/鼻内施药的药物组合物还可以包含合适的香料，诸如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，诸如糖精和糖精钠。
本文提供的用于局部施药的药物组合物可配制成立即释放或调节释放，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和按程序释放。
D.调节释放
本文提供的药物组合物可配制成调节释放剂型。如本文所用，术语“调节释放”是指如下的剂型，其中活性成分的释放速率或释放位置与立即释放剂型在通过相同的途径施用时是不同的。调节释放剂型包括(但不限于)延迟释放、延迟释放、延期释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、按程序释放和胃滞留剂型。调节释放剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的多种调节释放装置和方法来制备，包括(但不限于)基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可以通过改变活性成分的粒度和多晶型来调节。
1.基质控释装置
呈调节释放剂型的本文提供的药物组合物可使用本领域技术人员已知的基质控释装置来制造。参见例如Takada等人，在《受控药物递送百科全书》(Encyclopedia ofControlled Drug Delivery)，Mathiowitz编；Wiley，1999；第2卷。
在某些实施方式中，呈调节释放剂型的本文提供的药物组合物是使用可侵蚀基质装置配制的，所述可侵蚀基质装置是水可溶胀、可侵蚀或可溶的聚合物，包括(但不限于)合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，诸如多糖和蛋白质。
可用于形成可侵蚀基质的材料包括(但不限于)几丁质、壳聚糖、葡聚糖和普鲁兰多糖(pullulan)；琼脂糖、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、茄替胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉类，诸如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，诸如果胶；磷脂，诸如卵磷脂；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；明胶；胶原蛋白；纤维素，诸如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)；聚丙交酯；L-谷氨酸与L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；以及其他丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。
在某些实施方式中，使用不可侵蚀基质装置来配制本文提供的药物组合物。将活性成分溶解或分散在惰性基质中，并且在施药后主要通过扩散穿过惰性基质来释放。适合用作不可侵蚀基质装置的材料包括(但不限于)不溶性塑料，诸如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯基氧乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，诸如乙基纤维素、乙酸纤维素、交聚维酮和交联部分水解聚乙酸乙烯酯等；和脂肪化合物，诸如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、微晶蜡和甘油三酯。
在基质控释系统中，可例如通过采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒径、活性成分相对于聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂或载剂来控制期望的释放动力学。
呈调节释放剂型的本文提供的药物组合物可通过本领域技术人员已知的方法来制备，包括直接压制、干法或湿法粒化随后压制和熔融粒化随后压制。
2.渗透控释装置
呈调节释放剂型的本文提供的药物组合物可使用渗透控释装置来制造，所述渗透控释装置包括(但不限于)单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT)和挤压核心系统(ECS)。一般而言，这种装置具有至少两个组件：(a)含有活性成分的核心；(b)具有至少一个递送口的半透膜，所述半透膜将核心封装。半透膜控制水从使用的水性环境流入核心，从而通过递送口挤压致使药物释放。
除活性成分以外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，所述渗透剂产生将水从使用环境输送到装置核心中的驱动力。一类渗透剂是水溶胀性亲水性聚合物，也称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。适合作为渗透剂的水溶胀性亲水性聚合物包括(但不限于)亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖如海藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体(诸如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶和羟乙酸淀粉钠。
另一类渗透剂是渗透原(Osmogen)，渗透原能够吸入水以影响穿越周围包衣屏障的渗透压梯度。合适的渗透原包括(但不限于)无机盐，诸如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖类，诸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，诸如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；及其混合物。
可采用具有不同溶解速率的渗透剂来影响活性成分最初从剂型中递送的速度。例如，可使用诸如MANNOGEMTMEZ的无定形糖在前几个小时内提供更快的递送，从而迅速产生期望的治疗效果，并逐渐且持续地释放剩余量以在延长的时间段内维持期望程度的治疗或预防效应。在这种情况下，活性成分以这种速率释放以代替所代谢和排泄的活性成分的量。
核心还可以包括多种其他如本文所述的赋形剂和载剂，以增强剂型的性能或促进稳定性或加工。
可用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸类、乙烯类、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，它们在生理学相关的pH值下具有水可渗透性和水不可溶性，或易于通过化学改变(诸如交联)变得不溶于水。适用于形成包衣的聚合物的实例包括增塑、未增塑和增强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、CA二甲氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、乙酸琼脂、三乙酸直链淀粉、β乙酸葡聚糖、β三乙酸葡聚糖、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和酯以及聚(甲基丙烯酸)酸和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中所述孔基本上充满气体并且不被水性介质润湿但可渗透水蒸气，如美国专利第5,798,119号中所公开。这种疏水性的但可透水蒸气的膜通常由疏水性聚合物组成，诸如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的递送口可在包衣后通过机械或激光钻孔形成。递送口也可以通过水溶性材料的塞子腐蚀或通过使膜的较薄部分在核心的凹痕上破裂而原位形成。此外，递送口可以在包衣过程中形成，如在美国专利第5,612,059号和第5,698,220号中公开的类型的不对称膜包衣的情况下。
释放的活性成分的总量和释放速率基本上可以通过半透膜的厚度和孔隙率、核心的组成以及递送口的数量、大小和位置来调节。
呈渗透控释剂型的药物组合物可进一步包含如本文所述的额外的常规赋形剂或载剂，以促进制剂的性能或加工。
渗透控释剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备。参见例如《雷明登氏：药学科学与实践》，同上；Santus和Baker，《控释杂志》
(J.Controlled Release)，1995，35，1-21；Verma等人《,药物开发与工业药学》
(Drug Dev.Ind.Pharm.)，2000，26，695-708；Verma等人，《控释杂志》，2002，79，7-27。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物被配制成AMT控释剂型，其包含对包含活性成分和其他医药学上可接受的赋形剂或载剂的核心进行包衣的不对称渗透膜。参见例如美国专利第5,612,059号和WO 2002/17918。AMT控释剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备，包括直接压制、干法粒化、湿法粒化和浸涂法。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物被配制成ESC控释剂型，其包含对包含活性成分、羟乙基纤维素和其他医药学上可接受的赋形剂或载剂的核心进行包衣的渗透膜。
3.多颗粒控释装置
呈调节释放剂型的本文提供的药物组合物可制成多颗粒控释装置，其包含多种直径在约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm范围内的颗粒、微粒或丸粒。此类多颗粒可通过本领域技术人员已知的方法来制备，包括湿法和干法粒化、挤出/滚圆、碾压、熔融凝结和通过喷涂种子核心。参见例如《多颗粒口服药物递送》(Multiparticulate OralDrug Delivery)；Ghebre-Sellassie编；《药物和医药科学65》(Drugs and thePharmaceutical Sciences 65)；CRC出版社：1994；和《医药制粒技术》
(Pharmaceutical Pelletization Technology)；Ghebre-Sellassie编；《药物和医药科学37》；CRC出版社：1989。
如本文所述的其他赋形剂或载剂可与药物组合物掺合，以帮助加工和形成多颗粒。所得颗粒本身可构成多颗粒装置或可由各种成膜材料(诸如肠溶性聚合物、水溶胀性和水溶性聚合物)进行包衣。多颗粒可进一步加工成胶囊或锭剂。
4.靶向递送
本文提供的药物组合物还可配制成靶向待治疗受试者身体的特定组织、受体或其他区域，包括基于脂质体、再密封红细胞和抗体的递送系统。实例包括(但不限于)美国专利第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号和第5,709,874号中所公开的那些。
使用方法
在一种实施方式中，本文提供一种治疗、缓解或预防受试者的纤维化疾病的一种或多种症状的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物，例如，式(I)的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在另一种实施方式中，本文提供一种治疗、预防或缓解受试者的增殖性疾病的一种或多种症状的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
在某些实施方式中，增殖性疾病为癌症。在某些实施方式中，增殖性疾病为乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、表皮样癌、肝癌、肺腺癌或黑色素瘤。在某些实施方式中，增殖性疾病为难治性的和/或复发性的。在某些实施方式中，癌症为难治性的。在某些实施方式中，癌症为复发性的。在某些实施方式中，癌症为转移性的。在某些实施方式中，癌症为不可切除的。在某些实施方式中，癌症为耐药性的。在某些实施方式中，癌症为多重耐药性的。在某些实施方式中，癌症为化疗耐药性的。在某些实施方式中，癌症为对免疫疗法有抗性的。在某些实施方式中，癌症为对癌症的标准疗法有抗药性的。
在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人类。
在某些实施方式中，本文所述化合物的治疗有效量在每天约0.1至约100mg/kg、每天约0.1至约50mg/kg、每天约0.1至约60mg/kg、每天约0.1至约50mg/kg、每天约0.1至约25mg/kg、每天约0.1至约20mg/kg、每天约0.1至约15mg/kg、每天约0.1至约10mg/kg或每天约0.1至约5mg/kg。在一种实施方式中，本文所述化合物的治疗有效量在每天约0.1至约100mg/kg的范围内。在另一种实施方式中，本文所述化合物的治疗有效量在每天约0.1至约50mg/kg的范围内。在又一种实施方式中，本文所述化合物的治疗有效量在每天约0.1至约60mg/kg的范围内。在又一种实施方式中，本文所述化合物的治疗有效量在每天约0.1至约50mg/kg的范围内。在又一种实施方式中，本文所述化合物的治疗有效量在每天约0.1至约25mg/kg的范围内。在又一种实施方式中，本文所述化合物的治疗有效量在每天约0.1至约20mg/kg的范围内。在又一种实施方式中，本文所述化合物的治疗有效量在每天约0.1至约15mg/kg的范围内。在又一种实施方式中，本文所述化合物的治疗有效量在每天约0.1至约10mg/kg的范围内。在又一种实施方式中，本文所述化合物的治疗有效量在每天约0.1至约5mg/kg的范围内。
应了解，施药剂量也可以用除mg/kg/天以外的单位来表示。例如，肠胃外施药的剂量可表示为mg/m2/天。对于给定的受试者身高或体重或两者而言，本领域一般技术人员将易于知晓如何将剂量从mg/kg/天转化为mg/m2/天。例如，对于65kg的人而言，1mg/m2/天的剂量约等于58mg/kg/天。
根据待治疗的疾病和受试者的病况，本文提供的化合物可通过口服、肠胃外(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)施药途径来施用。本文提供的化合物可以与医药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂或媒剂一起配制成合适的剂量单位，以适用于每种施药途径。
在一种实施方式中，本文提供的化合物经口施用。在另一种实施方式中，本文提供的化合物经肠胃外施用。在又一种实施方式中，本文提供的化合物经静脉内施用。在又一种实施方式中，本文提供的化合物经肌肉内施用。在又一种实施方式中，本文提供的化合物经皮下施用。在又一种实施方式中，本文提供的化合物经局部施用。
本文提供的化合物可作为单一剂量递送，例如单次推注，或口服锭剂或丸剂；或随着时间的推移进行递送，例如随着时间的推移连续输注或随着时间的推移分次推注给药。如有必要，可重复施用本文提供的化合物，例如直到受试者经历稳定的疾病或消退，或直到受试者经历疾病进展或不可接受的毒性。疾病稳定或不存在稳定疾病通过本领域中已知的方法来确定，诸如评估受试者的症状、身体检查、使用X射线、CAT、PET或MRI扫描和其他常规接受的评估方式对癌症成像进行可视化。
本文提供的化合物可每日施用一次(QD)或分成多次日剂量施用，诸如每日两次(BID)和每日三次(TID)。此外，施药可以是连续的(即每天)或是间歇性的。如本文所用的术语“间歇的”或“间歇地”是指以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，间歇性施用本文提供的化合物是每周施药一至六天，周期性施药(例如，每天施药连续两周至八周，然后休息期不施药长达一周)，或隔日施药。
本文提供的化合物还可以与适用于治疗和/或预防本文所述的病况、病症或疾病的其他治疗剂合并或组合使用。
如本文所用，术语“组合”包括使用一种以上的疗法(例如，一种或更多种预防剂和/或治疗剂)。然而，使用术语“组合”并不限制对患有疾病或病症的受试者施用疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。第一疗法(例如，预防剂或治疗剂，例如本文提供的化合物)可以在向受试者施用第二疗法(例如，预防剂或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、50分钟、65分钟、1小时、2小时、6小时、6小时、12小时、26小时、68小时、72小时、96小时、1周、2周、5周、6周、8周或12周之前)、与此同时或在此之后(例如，5分钟、15分钟、50分钟、65分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、26小时、68小时、72小时、96小时、1周、2周、5周、6周、8周或12周之后)施用。本文中也涵盖三重疗法。
本文提供的化合物的施药途径与第二疗法的施药途径无关。在一种实施方式中，本文提供的化合物经口施用。在另一种实施方式中，本文提供的化合物经静脉内施用。因此，根据这些实施方式，本文提供的化合物经口或静脉内施用，而第二疗法可经口、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型施用。在一种实施方式中，本文提供的化合物与第二疗法通过相同的施药模式(经口或静脉内)施用。在另一种实施方式中，本文提供的化合物通过一种施药模式(例如静脉内)施用，而第二药剂通过另一种施药模式(例如经口)施用。
本文提供的化合物也可以使用本领域技术人员熟知的包装材料以制品的形式提供。参见例如美国专利第5,525,907号、第5,052,558号和第5,055,252号。医用包装材料的实例包括(但不限于)泡罩包装、瓶子、管子、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器和适用于所选制剂和预期施药和治疗模式的任何包装材料。
在某些实施方式中，本文提供一种试剂盒，在被执业医师使用时，该试剂盒可简化将适当量的本文提供的化合物作为活性成分施用于受试者。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括容器和一种剂型的本文提供的化合物。
本文提供的试剂盒可进一步包括用于施用活性成分的装置。所述装置的实例包括(但不限于)注射器、无针注射器滴袋、贴剂和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用于施用活性成分的卫生套。
本文提供的试剂盒可进一步包括可用于施用一种或多种活性成分的医药学上可接受的媒剂。例如，如果活性成分以必须重新配制用于肠胃外施药的固体形式提供，则试剂盒可包含合适媒剂的密封容器，活性成分可在其中溶解以形成适用于肠胃外施药的无颗粒的无菌溶液。医药学上可接受的媒剂的实例包括(但不限于)水性媒剂，包括(但不限于)注射用水USP、氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液以及乳酸盐林格氏注射液；水混溶性媒剂，包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒剂，包括(但不限于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
通过以下非限制性实施例将进一步理解本发明。
实施例
如本文所用，这些方法、流程和实施例中使用的符号和规定，无论特定缩写是否具体定义，都与当代科学文献中使用的符号和规定一致，所述科学文献例如《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society)、《药物化学杂志》(Journal ofMedicinal Chemistry)或《生物化学杂志》(Journal of Biological Chemistry)。具体而言，但不受限制，在实施例和整个说明书中可使用以下缩写：g(克)；mg(毫克)；L(升)；mL(毫升)；μL(微升)；mol(摩尔)；mM(毫摩尔浓度)；μM(微摩尔浓度)；mmol(毫摩尔)；eq.(当量)；h(小时)；min(分钟)；Et(乙基)；Me(甲基)；ACN(乙腈)；DMF(二甲基甲酰胺)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；MTBE(甲基叔丁基醚)；THF(四氢呋喃)；AcOH(乙酸)；DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；Et3N(三乙胺)；MeONa(甲醇钠)；PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷六氟磷酸鏻)；HRMS(高分辨质谱法)；以及NMR(核磁共振)。
对于所有以下实施例而言，可使用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有规定，否则所有反应均在室温下进行。本文说明的合成方法旨在通过使用特定实施例来举例说明适用的化学，而并不表示本发明的范畴。
实施例1
茚4的合成
如下文流程1中所示制备茚4，其中R1、R3、R4、R5、R6和p各自如本文中所定义。化合物1和2是可购得的，或例如根据美国专利第9,611,235号中所述的程序来制备，该美国专利的公开内容通过引用全文并入本文中。
流程1：
在氮气下将化合物1(1eq.)、锌粉(2eq.)和催化量的碘在THF(1L/mol)中的混合物加热至60℃。先添加一小部分的化合物2(3eq.)以起始反应，随后使用恒压滴液漏斗添加剩余部分。在60℃搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，随后用浓HCl(5eq.)淬灭反应。将酸化的混合物在室温下再搅拌2h，随后用水稀释、用EtOAc萃取并用盐水(Brine)洗涤。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥且随后在真空中浓缩以产生化合物3。
向化合物3于乙醇中的混合物(0.5L/mol)中添加NaOH水溶液(20％)。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温、用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥且随后在真空中浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱纯化以产生化合物4。
实施例2
茚5的合成
如下文流程2中所示制备茚5，其中R1、R3、R4、R5、R6、R2b、R2c和p各自如本文中所定义。
流程2：
将化合物4(1eq.)、胺(HNR2bR2c)、PyBOP(1.2eq.)和DIPEA(2eq.)于DMF中的混合物(1L/mol)在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释、用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥且随后在真空中浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱纯化以产生化合物5。
实施例3
茚6的合成
如下文流程3中所示制备茚6，其中R1、R3、R4、R5、R6和p各自如本文中所定义。
流程3：
向化合物3(1eq.)于MeOH中的溶液(1L/mol)中添加NH2OH(50重量％于水中，10eq.)，接着添加MeONa(33重量％于甲醇中，10eq.)。在室温下搅拌过夜后，用HCl(1mol/L)淬灭反应并用EtOAc萃取反应混合物。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱纯化以产生化合物6。
实施例4
茚9的合成
如下文流程4中所示制备茚9，其中R1、R3、R4、R5和R6各自如本文中所定义。
在0℃下向氰基甲基膦酸二乙酯7(2eq.)于ACN中的溶液(1.5L/mol)中添加DBU(3eq.)，接着添加化合物1(1eq.)。在室温下搅拌过夜后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，且将反应混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱纯化以产生化合物8。
流程4：
向化合物8(1eq.)于DMF中的溶液(1L/mol)中添加NaN3(5eq.)和Et3N·HCl(5eq.)。在110℃下搅拌48h后。将反应混合物用HCl酸化至pH<2，然后用EtOAc萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱纯化以产生化合物9。
实施例5
茚12的合成
如下文流程5中所示制备茚12，其中R1、R3、R4、R5和R6各自如本文中所定义。
在氮气下向化合物1(1eq.)、丙烯腈(2eq.)和异丙醇(0.1eq.)于THF中的溶液(2L/mol)中添加THF中的碘化钐(II)(3eq.)。在0℃下搅拌过夜后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用MTBE(2L/mol)稀释。过滤混合物并将滤液用硫代硫酸钠溶液洗涤、经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱纯化以产生化合物10。
将化合物10于AcOH/H2SO4中的混合物在室温下搅拌过夜。然后用水淬灭反应，且将反应混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱纯化以产生化合物11。
流程5：
向化合物11(1eq.)于DMF中的溶液(1L/mol)中添加NaN3(5eq.)和Et3N·HCl(5eq.)。在110℃下搅拌48h后。将反应混合物用HCl酸化至pH<2，然后用EtOAc萃取。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱纯化以产生化合物12。
实施例6
化合物A1至A85的合成
各自如下文流程6中所示制备化合物A1至A17、A19至A22、B1至B5、C1至C7、D1至D16、D18至D30、D32、D33、D35、D37至D42和E1至E7，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、L和X各自如本文中所定义。
向茚13(1eq.)和醛14(2.5eq.)于MeOH中的溶液(12L/mol)中添加碱(例如，MeONa)(3eq.)。在80℃下搅拌过夜后，将反应用1N HCl淬灭至pH低于7，且将反应混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层合并、经无水硫酸钠干燥且随后在真空中浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱纯化以产生式(I)化合物。
流程6：
2-[(1Z)-5-氟-1-(4-((4-氟苯氧基)甲基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,4H),7.19(s,1H),7.16-7.15(m,1H),7.15-7.14(m,1H),7.13(t,J＝2.38Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),7.06-7.05(m,1H),7.03(dd,J＝2.48,9.44Hz,1H),6.62(dd,J＝2.38,8.80Hz,1H),5.14(s,2H),3.19(br s,2H),2.10(s,3H).
2-[(1Z)-5-氟-1-(4-(苄氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.39(br s,1H),7.51(d,J＝8.62Hz,2H),7.50-7.46(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.30(s,1H),7.13(d,J＝8.62Hz,2H),7.01(dd,J＝2.57,9.35Hz,1H),6.73(dt,J＝2.02,8.80Hz,1H),5.18(s,2H),3.56(s,2H),2.14(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苄基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸A3。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝7.89Hz,2H),7.34-7.28(m,4H),7.22(dd,J＝5.32,8.44Hz,1H),7.19(s,1H),7.16-7.10(m,2H),7.01(dd,J＝2.48,9.44Hz,1H),6.65(ddt,J＝1.47,2.38,8.99Hz,1H),4.00(s,2H),2.10(s,3H),1.85(s,2H).
2-[(1Z)-5-氟-1-(3-(苄氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A4。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.47-7.43(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.27(dd,J＝5.13,8.80Hz,1H),7.20(s,1H),7.14-7.12(m,1H),7.11(d,J＝7.70Hz,1H),7.02(dd,J＝2.38,8.25Hz,1H),6.89(dd,J＝2.38,8.99Hz,1H),6.56(dt,J＝2.02,7.50Hz,1H),5.09(s,1H),3.60(s,2H),2.22(s,3H)。
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-(苯氧基甲基)苯甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸A5。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42(br.s.,1H),7.62(s,1H),7.45-7.54(m,3H),7.37(s,1H),7.26-7.33(m,2H),7.17(dd,J＝5.32,8.44Hz,1H),6.98-7.04(m,3H),6.92-6.97(m,1H),6.61(dt,J＝2.38,8.89Hz,1H),5.17(s,2H),3.57(s,2H),2.15(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-1-({3-[(4-氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A6。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42(br.s.,1H),7.60(s,1H),7.46-7.54(m,3H),7.36(s,1H),7.16(dd,J＝5.14,8.44Hz,1H),7.10-7.14(m,2H),7.02-7.04(m,2H),7.00(dd,J＝2.38,8.99Hz,1H),6.62(dt,J＝1.83,8.80Hz,1H),5.14(s,2H),3.57(s,2H),2.15(s,3H)。
2-[(1Z)-1-{[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A7。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.43(br.s.,1H),7.51(t,J＝7.61Hz,1H),7.36-7.39(m,2H),7.35-7.36(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.21(s,1H),7.18(dd,J＝5.32,8.44Hz,1H),7.15(dd,J＝2.38,11.37Hz,1H),7.02(dd,J＝2.48,9.26Hz,1H),6.90(dt,J＝2.38,8.89Hz,1H),5.21(s,2H),3.57(s,2H),2.12(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(2-苯基乙基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸A8。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.38(br.s.,1H),7.44(d,J＝7.89Hz,2H),7.32-7.34(m,2H),7.31-7.32(m,1H),7.26-7.30(m,2H),7.23-7.26(m,3H),7.19-7.22(m,1H),7.01(dd,J＝2.38,9.35Hz,1H),6.71(dt,J＝2.38,8.80Hz,1H),3.57(s,2H),2.95(s,4H),2.15(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A9。MS(ESI)m/z:414[M+H]+。
2-[(1Z)-1-[(4-{[苄基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A10。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42(br.s.,1H),7.50(d,J＝7.89Hz,2H),7.37(d,J＝8.07Hz,2H),7.30-7.35(m,3H),7.21-7.30(m,4H),7.06-7.14(m,2H),7.00(dd,J＝2.29,9.26Hz,1H),6.68-6.72(m,3H),6.59(t,J＝7.24Hz,1H),4.77(s,2H),4.75(s,2H),3.56(s,2H),2.14(s,3H)；MS(ESI)m/z:490[M+H]+。
2-[(1Z)-4-甲氧基-1-(4-((苯氧基)甲基)苯甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸A11。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.09(br.s.,1H),7.49-7.61(m,4H),7.30-7.34(m,2H),7.29(s,1H),7.05(d,J＝7.89Hz,2H),6.94-6.99(m,1H),6.89-6.94(m,1H),6.83(t,J＝8.10Hz,1H),6.78-6.82(m,1H),5.17(s,2H),3.72(s,3H),3.65(s,2H),2.06(s,3H)。
(Z)-2-(6-甲氧基-2-甲基-1-(4-(苯氧基甲基)苯甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸A12。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.57(m,4H),7.25-7.36(m,3H),7.13(d,J＝8.25Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(d,J＝7.89Hz,2H),6.95(t,J＝7.34Hz,1H),6.75(d,J＝2.38Hz,1H),6.66(dd,J＝2.38,8.25Hz,1H),5.17(s,2H),3.50(s,2H),3.15(s,2H),2.04(s,3H)。
2-[(1Z)-6-甲氧基-2-甲基-1-[(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A13。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.36(br.s.,1H),7.47(d,J＝8.07Hz,2H),7.31(d,J＝8.07Hz,2H),7.24(s,1H),7.15(dd,J＝7.24,8.71Hz,2H),7.04(d,J＝8.25Hz,1H),6.83(d,J＝2.20Hz,1H),6.73-6.75(m,2H),6.72(dd,J＝2.38,8.25Hz,1H),6.58-6.65(m,1H),4.63(s,2H),3.50(s,5H),3.04(s,3H),2.08(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A14。MS(ESI)m/z:487[M+H]+。
2-[(1Z)-1-({4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A15。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.62Hz,2H),7.55(d,J＝8.07Hz,2H),7.50(d,J＝8.07Hz,2H),7.27(dd,J＝4.77,8.62Hz,1H),7.21(s,1H),7.09(d,J＝8.62Hz,2H),6.89(dd,J＝2.20,8.80Hz,1H),6.57(dt,J＝2.20,8.80Hz,1H),5.18(s,2H),3.61(s,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z:459[M+H]+。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A16。MS(ESI)m/z:414[M+H]+。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[3-(2-苯基乙基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸A17。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.43(br.s.,1H),7.41(s,1H),7.37-7.40(m,1H),7.32-7.36(m,2H),7.25-7.30(m,3H),7.21-7.25(m,2H),7.13-7.20(m,2H),7.01(dd,J＝2.20,9.17Hz,1H),6.68(dt,J＝2.20,7.50Hz,1H),3.57(s,2H),2.92(s,4H),2.15(s,3H)。
2-[(1Z)-1-({3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A19。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.43-7.50(m,3H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),7.20(dd,J＝5.14,8.44Hz,1H),6.96(dt,J＝5.32,9.17Hz,1H),6.85-6.91(m,2H),6.77(dd,J＝1.50,2.80Hz,1H),6.53(dt,J＝2.38,8.80Hz,1H),5.13(s,2H),3.60(s,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z:871[2M-H]-。
2-[(1Z)-1-({3-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A20。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.48(s,1H),7.45-7.48(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.22(s,1H),7.20(dd,J＝5.14,8.44Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),6.89(dd,J＝2.29,8.89Hz,1H),6.80(ddd,J＝2.93,6.60,11.92Hz,1H),6.65-6.70(m,1H),6.53(dt,J＝2.38,8.80Hz,1H),5.05(s,2H),3.61(s,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z:871[2M-H]-。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(3-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A21。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.56(d,J＝8.62Hz,2H),7.47-7.51(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.22(s,1H),7.19(dd,J＝5.14,8.44Hz,1H),7.04(d,J＝8.62Hz,2H),6.89(dd,J＝2.38,8.80Hz,1H),6.51(dt,J＝2.38,8.80Hz,1H),5.15(s,2H),3.60(s,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z:935[2M-H]-。
2-[(1Z)-1-({3-[(4-叔丁基苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A22。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.46(d,J＝0.92Hz,3H),7.33-7.35(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.24(dd,J＝5.32,7.52Hz,1H),7.23(s,1H),6.92-6.94(m,1H),6.91-6.92(m,1H),6.88(dd,J＝2.29,8.89Hz,1H),6.49(dt,J＝2.02,8.80Hz,1H),5.09(s,2H),3.59(s,2H),2.21(s,3H),1.32(s,9H)。MS(ESI)m/z:479[M+Na]+。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]-N-羟基-N-甲基乙酰胺B1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.06(br s,1H),7.56(d,J＝8.80Hz,2H),7.45(t,J＝7.89Hz,2H),7.33(dd,J＝5.23,8.34Hz,1H),7.28(s,1H),7.20(t,J＝7.34Hz,1H),7.13(d,J＝8.07Hz,2H),7.09(d,J＝8.44Hz,2H),7.00(dd,J＝2.38,9.35Hz,1H),6.73(dt,J＝2.38,8.89Hz,1H),3.67(s,2H),3.12(s,3H),2.14(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基-N-甲基乙酰胺B2.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.60(d,J＝8.25Hz,2H),7.38(dd,J＝5.32,8.25Hz,1H),7.36-7.31(m,3H),7.27-7.21(m,2H),7.15-7.09(m,2H),7.05(dd,J＝2.38,9.17Hz,1H),6.78(dt,J＝2.57,8.80Hz,1H),3.73(s,2H),3.17(s,3H),2.19(s,H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)169.6,163.1,161.5,159.4,157.8,157.4,151.9,147.3,139.2,137.9,132.5,131.2,130.8,129.8,129.6,122.9,121.4,117.7,116.8,116.7,110.1,106.1,105.9,36.1,31.0,10.4。
(Z)-2-(1-(4-环丙基苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺B3。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝8.25Hz,2H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.48(d,J＝8.25Hz,2H),7.40(ddd,J＝0.92,7.01,8.21Hz,3H),7.25(s,1H),7.17(dd,J＝5.23,8.34Hz,1H),7.00(dd,J＝2.20,9.35Hz,1H),6.72(dt,J＝2.57,8.80Hz,1H),3.67(s,2H),3.12(s,3H),2.13(s,3H)。
(Z)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺B4。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.47(m,4H),7.36(dd,J＝5.23,8.34Hz,1H),7.29(s,1H),7.00(dd,J＝2.20,9.35Hz,1H),6.72(dt,J＝2.38,7.90Hz,1H),3.74(s,3H),3.71(s,2H),3.12(br s,3H),2.14(s,3H),1.33(s,9H)。
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基苯甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺B5。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.06(br s,1H),7.51(t,J＝7.89Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.31-7.25(m,2H),7.20(dd,J＝5.32,8.25Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.12-7.07(m,3H),7.04(br.s,1H),6.98(dd,J＝2.20,9.35Hz,1H),6.70(dt,J＝2.38,7.70Hz,1H),3.65(s,2H),3.11(s,3H),2.10(s,3H)。
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-((4-甲基萘-1-基)甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺C1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.09(br s,1H),8.13(d,J＝8.44Hz,1H),8.01(d,J＝8.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.63(t,J＝7.43Hz,1H),7.56(t,J＝7.52Hz,1H),7.53(d,J＝7.15Hz,1H),7.46(d,J＝7.15Hz,1H),6.99(dd,J＝1.65,8.62Hz,1H),6.69(dd,J＝5.32,8.25Hz,1H),6.54(dt,J＝1.83,7.50Hz,1H),3.71(s,2H),3.14(br s,3H),2.74(s,3H),2.26(s,3H).
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-((4-甲基萘-1-基)甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺C2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.74(br s,1H),8.89(br s,1H),8.12(d,J＝8.25Hz,1H),7.99(d,J＝8.25Hz,1H),7.70(s,1H),7.63(t,J＝7.52Hz,1H),7.55(t,J＝7.61Hz,1H),7.52(d,J＝6.97Hz,1H),7.46(d,J＝7.15Hz,1H),7.11(d,J＝9.17Hz,1H),6.68(dd,J＝5.32,8.25Hz,1H),6.55(dd,J＝1.65,9.35Hz,1H),3.34(s,2H),2.73(s,3H),2.31(s,3H)。
(Z)-2-(1-((4-溴萘-1-基)甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸C3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.25(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),8.07-8.03(m,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.3,6.8,1.2Hz,1H),7.67(d,J＝3.6Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.55(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),6.98(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H),6.62(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),6.58(td,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.61(s,2H),2.27(s,3H)。
(Z)-2-(1-((4-溴萘-1-基)甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺C4。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.90(s,1H),8.25(d,J＝8.62Hz,1H),8.03(d,J＝8.44Hz,1H),7.98(d,J＝7.52Hz,1H),7.75(d,J＝7.34Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.53(d,J＝7.52Hz,1H),7.12(dd,J＝2.02,9.35Hz,1H),6.61-6.57(m,1H),6.57-6.53(m,1H),3.34(s,2H),2.31(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.8,163.2,161.6,147.0(d,J＝8.80Hz,1C),141.6,137.8,134.1,133.2,132.2,131.3,129.8,128.4,127.7,127.7,127.4,127.0,125.9,123.2(d,J＝9.90Hz,1C),122.3,110.3(d,J＝23.11Hz,1C),106.4(d,J＝23.11Hz,
1C),30.0,10.5。
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(喹啉-4-基甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸C5。MS(ESI)m/z:346[M+H]+。
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(喹啉-4-基甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺C6。MS(ESI)m/z:361[M+H]+。
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸C7。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝8.25Hz,2H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.48(d,J＝8.25Hz,2H),7.40(ddd,J＝0.92,7.01,8.21Hz,3H),7.25(s,1H),7.17(dd,J＝5.23,8.34Hz,1H),7.00(dd,J＝2.20,9.35Hz,1H),6.72(dt,J＝2.57,8.80Hz,1H),3.67(s,2H),3.12(s,3H),2.13(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺D1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.75(br s,1H),9.02(br s,1H),7.54(d,J＝8.44Hz,2H),7.33(dd,J＝5.32,7.89Hz,1H),7.32-7.26(m,3H),7.13(d,J＝9.35Hz,1H),7.07-7.01(m,4H),6.73(td,J＝1.80,9.40Hz,1H),3.30(s,2H),2.96-2.85(m,1H),2.18(s,3H),1.22(d,J＝6.79Hz,6H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(叔丁基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝8.44Hz,2H),7.36(t,J＝7.89Hz,1H),7.31(dd,J＝5.32,8.44Hz,1H),7.29(s,1H),7.22(td,J＝0.87,7.79Hz,1H),7.12(t,J＝2.11Hz,1H),7.10-7.04(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.90(ddd,J＝0.73,2.38,8.25Hz,1H),6.70(dt,J＝2.38,8.89Hz,1H),3.51(s,2H),2.14(s,3H),1.28(s,9H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.9,163.1,161.5,157.1,155.8,153.3,147.2(d,J＝9.90Hz,1C),144.0,139.2,137.5,131.2(2C),130.8,130.1,129.7,122.9(d,J＝9.90Hz,1C),120.9,118.1(2C),116.3,116.1,110.0(d,J＝23.11Hz,1C),105.9(d,J＝24.21Hz,1C),34.5,31.0(3C),10.3。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-(叔丁基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D3。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝8.44Hz,2H),7.45(d,J＝8.62Hz,2H),7.35(dd,J＝5.23,8.34Hz,1H),7.29(s,1H),7.05(dd,J＝2.29,8.71Hz,4H),7.01(d,J＝7.52Hz,1H),6.73(dt,J＝2.20,9.90Hz,1H),3.54(br s,2H),2.14(s,3H),1.30(s,9H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.8,163.1,161.5,157.4,153.4,147.0(d,J＝9.90Hz,1C),146.4,139.0,137.8,131.2(2C),130.5,130.3,129.6,126.9(2C),123.0(d,J＝8.80Hz,1C),119.0(2C),117.8(2C),110.2(d,J＝23.11Hz,1C),105.8(d,J＝23.11Hz,1C),34.1,31.2(4C),10.3。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-氟-4-甲基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D4。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.41(br s,1H),7.57(d,J＝8.62Hz,2H),7.37-7.32(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.14-7.07(m,2H),7.01(dd,J＝2.48,9.26Hz,1H),6.98(dd,J＝2.38,10.82Hz,1H),6.87(dd,J＝2.38,8.25Hz,1H),6.74(dt,J＝1.83,8.99Hz,1H),3.57(s,2H),2.22(d,J＝1.47Hz,3H),2.15(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,162.1(d,J＝243.19Hz,1C),160.9(d,J＝244.29Hz,1C),156.8,155.0(d,J＝11.01Hz,1C),146.9(d,J＝8.80Hz,1C),139.1,138.0,132.4(d,J＝6.60Hz,1C),131.7(d,J＝2.20Hz,1C),131.3(2C),130.7(d,J＝114.44Hz,1C),129.5(d,J＝3.30Hz,1C),123.0(d,J＝8.80Hz,1C),119.8,119.7,118.2(2C),115.0(d,J＝3.30Hz,1C),110.3(d,J＝23.11Hz,1C),106.8(d,J＝25.31Hz,1C),105.8(d,J＝23.11Hz,1C),31.1,13.6(d,J＝3.30Hz,1C),10.3。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D5。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝8.44Hz,2H),7.50(d,J＝10.45Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.27(s,1H),7.16-7.07(m,2H),7.01(dd,J＝2.48,9.26Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.72(dt,J＝2.38,8.10Hz,1H),3.50(s,2H),2.13(s,3H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.9,163.1,161.5,156.6,152.3(dd,J＝8.80,3.30Hz,1C),149.8(dd,J＝246.49,14.30Hz,1C),147.3(d,J＝8.80Hz,1C),146.2(dd,J＝238.78,13.20Hz,1C),139.4,137.3,131.5,131.3(2C),129.7,129.6(d,J＝2.20Hz,1C),122.9(d,J＝8.80Hz,1C),118.3(d,J＝18.71Hz,1C),118.2(2C),115.8(dd,J＝6.60,3.30Hz,1C),110.1(d,J＝22.01Hz,1C),109.4(d,J＝19.81Hz,1C),106.0(d,J＝24.21Hz,1C),32.2,10.3。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-硝基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D6。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(ddd,J＝0.83,2.15,8.21Hz,1H),7.80(t,J＝2.29Hz,1H),7.72(t,J＝8.25Hz,1H),7.63-7.55(m,3H),7.26-7.22(m,2H),7.20(s,1H),7.19(dd,J＝5.32,7.89Hz,1H),7.05(dd,J＝2.48,9.44Hz,1H),6.65(dt,J＝2.57,8.99Hz,1H),3.20(s,2H),2.11(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D7。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42(br s,1H),7.79(d,J＝8.62Hz,2H),7.62(d,J＝8.62Hz,2H),7.35(s,1H),7.32(dd,J＝5.23,8.34Hz,1H),7.26(d,J＝8.62Hz,2H),7.23(d,J＝8.44Hz,2H),7.02(dd,J＝2.38,9.35Hz,1H),6.76(dt,J＝2.38,8.89Hz,1H),3.58(s,2H),2.16(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.1,160.2,155.8,147.4(d,J＝8.80Hz,1C),139.9,138.4,132.8,132.4(2C),131.9(2C),130.6,129.9(d,J＝2.20Hz,1C),128.1(q,J＝3.30Hz,1C),125.6,124.2(d,J＝31.91Hz,1C),123.8,123.6(d,J＝8.80Hz,1C),120.2(2C),119.1(2C),110.7(d,J＝23.11Hz,1C),106.4(d,J＝23.11Hz,1C),31.6,10.7。
2-[(1Z)-5-氟-2-异丙基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D8。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.40(br s,1H),7.55(d,J＝8.62Hz,2H),7.33(dd,J＝5.32,8.44Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),7.22-7.15(m,2H),7.06(d,J＝8.62Hz,2H),7.01(dd,J＝2.38,9.35Hz,1H),6.75(dt,J＝2.38,8.89Hz,1H),3.58(s,2H),2.48(d,J＝7.34Hz,2H),1.92-1.79(m,1H),0.93(d,J＝6.60Hz,6H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-苄基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸；D9。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.48(br s,1H),7.46(d,J＝8.62Hz,2H),7.38(dd,J＝5.32,8.44Hz,1H),7.33-7.22(m,7H),7.19-7.13(m,3H),7.07(dd,J＝2.48,9.26Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),6.82-6.73(m,1H),4.03(s,2H),3.67(s,2H)。
2-[(1Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D10。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.37(br s,1H),7.55(d,J＝8.62Hz,2H),7.32-7.23(m,3H),7.20-7.15(m,2H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝8.62Hz,2H),6.76(d,J＝2.38Hz,1H),6.49(dd,J＝2.29,8.34Hz,1H),3.73(s,3H),3.53(s,2H),2.12(s,3H)。
2-[(1Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸D11。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.38(br s,1H),7.56(d,J＝8.44Hz,2H),7.45(t,J＝7.98Hz,2H),7.30(d,J＝8.44Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.15(s,1H),7.14-7.10(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.76(d,J＝2.20Hz,1H),6.50(dd,J＝2.38,8.44Hz,1H),3.73(s,3H),3.53(s,2H),2.12(s,3H)。
2-[(1Z)-1-{[2-三氟甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D12。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝8.44Hz,1H),7.43(d,J＝2.38Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.28-7.25(m,2H),7.23(br s,1H),7.02(dd,J＝2.11,9.26Hz,1H),6.67(dt,J＝2.38,8.80Hz,1H),6.65-6.58(m,1H),3.50(s,2H),2.11(s,3H)。
2-[(1Z)-1-{[3-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D13。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.45(br.s,1H),7.49(d,J＝1.47Hz,1H),7.38(dd,J＝1.93,8.34Hz,1H),7.35(dd,J＝5.23,8.34Hz,1H),7.29(s,1H),7.27-7.21(m,2H),7.10-7.04(m,2H),7.01(dd,J＝2.48,9.26Hz,1H),6.89(d,J＝8.25Hz,1H),6.75(dt,J＝2.38,8.89Hz,1H),3.57(s,2H),2.25(s,3H),2.14(s,3H)。
2-[(1Z)-1-{[2-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D14。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.24(m,3H),7.19-7.12(m,2H),7.04-6.97(m,2H),6.95(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.71(td,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.57(s,2H),2.25(s,3H),2.16(s,3H)。
2-[(1Z)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D15。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),7.47(s,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),7.30-7.26(m,2H),7.16-7.12(m,2H),7.02-6.97(m,3H),6.83(td,J＝10.1,2.2Hz,1H),3.61(s,2H),2.19(s,3H)。
2-[(1Z)-4,6-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D16。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(s,1H),7.33-7.25(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.11-7.08(m,2H),7.02(dq,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),3.63(s,2H),2.11(s,3H)。
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基苯甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸D18。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42(br.s.,1H),7.51(t,J＝7.89Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.30(s,1H),7.29(d,J＝8.07Hz,1H),7.21(dd,J＝5.23,8.34Hz,1H),7.15(t,J＝7.43Hz,1H),7.11(d,J＝2.38Hz,1H),7.07-7.10(m,2H),7.05(s,1H),6.99(dd,J＝2.48,9.26Hz,1H),6.72(d,J＝1.65Hz,1H),3.55(s,2H),2.11(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.6,163.2,161.6,157.1,156.2,146.9,139.8,137.9,132.2,130.4,130.2,130.0,129.3,124.2,123.9,123.2,119.2,118.5,110.3,105.9,31.1,10.2。
2-[(1Z)-5-氟-1-(2-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D19。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.37(br.s.,1H),7.60(d,J＝7.34Hz,1H),7.46(t,J＝7.34Hz,1H),7.34(t,J＝7.98Hz,2H),7.26(t,J＝7.43Hz,1H),7.19(s,1H),7.17(dd,J＝5.32,8.25Hz,1H),7.10(t,J＝7.34Hz,1H),7.01(d,J＝7.89Hz,2H),6.97(d,J＝8.07Hz,2H),6.70-6.81(m,1H),3.55(s,2H),2.04(s,3H)。
2-[(1Z)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D20。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),7.46(s,1H),7.40(dt,J＝15.5,7.9Hz,3H),7.12(t,J＝7.6Hz,2H),7.04(t,J＝7.8Hz,3H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(t,J＝10.1Hz,1H),3.58(s,2H),2.15(s,3H)。
2-[(1Z)-4,6-二氟-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D21。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝13.6Hz,2H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),3.60(s,2H),2.08(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-甲氧基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D22。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),7.53-7.43(m,1H),7.28(s,1H),7.26-7.19(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.04(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.98-6.96(m,3H),6.74(ddd,J＝9.4,8.4,2.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.55(s,2H),2.11(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-1-(4-氟-3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D23。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),7.51(ddq,J＝15.2,10.3,4.5Hz,1H),7.44–7.32(m,3H),7.29–7.04(m,6H),6.98(ddd,J＝7.9,5.5,2.5Hz,1H),6.82–6.57(m,1H),3.53(s,2H),2.13(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氰基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D24。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(t,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.27-7.14(m,5H),7.10-6.96(m,1H),6.73(d,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.56(s,2H),2.13(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氯苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D25。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.38-7.29(m,2H),7.21(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.18-7.05(m,4H),7.00(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.73(ddd,J＝9.5,8.3,2.5Hz,1H),3.56(s,2H),2.12(s,3H)。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-三氟甲基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D26。MS(ESI)m/z:455[M+H]+。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[3-三氟甲基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D27。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),7.64(t,J＝7.89Hz,1H),7.56(t,J＝7.89Hz,1H),7.51(t,J＝7.89Hz,1H),7.35-7.42(m,3H),7.32(s,1H),7.13-7.22(m,3H),7.00(dd,J＝2.38,9.17Hz,1H),6.69(dt,J＝2.57,7.70Hz,1H),3.55(s,2H),2.12(s,3H)；MS(ESI)m/z:455[M+H]+。
2-[(1Z)-4-甲氧基-1-(4-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D28。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.59(m,2H),7.42-7.47(m,2H),7.26(s,1H),7.17-7.23(m,1H),7.11-7.14(m,2H),7.06-7.10(m,2H),7.04(d,J＝7.52Hz,1H),6.88(t,J＝7.89Hz,1H),6.82(d,J＝8.25Hz,1H),3.72(s,3H),3.65(s,2H),2.06(s,3H)。
2-[(1Z)-6-甲氧基-1-(4-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D29。MS(ESI)m/z:399[M+H]+。
2-[(1Z)-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸D32。MS(ESI)m/z:373[M+H]+。
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸D33。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.49(br.s.,1H),7.83(dd,J＝5.14,8.25Hz,1H),7.70(d,J＝8.62Hz,2H),7.61(s,1H),7.25-7.31(m,2H),7.13-7.20(m,3H),7.11(s,1H),7.06-7.08(m,2H),7.05(dd,J＝1.28,8.07Hz,1H),3.67(s,2H)。
2-[(1Z)-6-甲氧基-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D35。MS(ESI)m/z:399[M+H]+。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[甲基(苯基)氨基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D37。MS(ESI)m/z:400[M+H]+。
2-[(1Z)-5-氟-1-[(3-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲亚基]-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D38。MS(ESI)m/z:417[M+H]+。
(Z)-2-(1-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸D39。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.45(br s,1H),7.57(d,J＝8.25Hz,2H),7.51(d,J＝8.07Hz,2H),7.38-7.27(m,2H),7.00(dd,J＝2.38,9.17Hz,1H),6.72(d,J＝1.83Hz,1H),6.41(t,J＝1.93Hz,1H),3.57(s,2H),2.76-2.63(m,2H),2.54-2.51(m,2H),2.15(s,3H),2.05-1.92(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.7,162.4(d,J＝243.19Hz,1C),146.9(d,J＝8.80Hz,1C),141.5,139.2,138.0,136.1,134.6,131.8(d,J＝2.20Hz,1C),130.9,129.6(d,J＝2.20Hz,1C),129.5(2C),127.3,125.6(2C),123.1(d,J＝9.90Hz,1C),110.3(d,J＝22.01Hz,1C),105.9(d,J＝24.21Hz,1C),33.1,32.6,31.1,22.9,10.3。
(Z)-2-(1-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺D40。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.87(br s,1H),7.56(d,J＝8.07Hz,2H),7.50(d,J＝8.07Hz,2H),7.36-7.26(m,2H),7.13(dd,J＝1.83,9.35Hz,1H),6.77-6.62(m,1H),6.40(br.s.,1H),3.31(s,2H),2.76-2.64(m,2H),2.56-2.51(m,2H),2.18(s,3H),1.98(quin,J＝7.47Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.9,162.4(d,J＝242.09Hz,1C),146.9(d,J＝8.80Hz,1C),141.5,139.4,138.1,136.1,134.6,132.4,130.6,129.7(d,J＝2.20Hz,1C),129.5(2C),127.3,125.6(2C),123.0(d,J＝9.90Hz,1C),110.2(d,J＝22.01Hz,1C),106.1(d,J＝24.21Hz,1C),33.1,32.6,29.9,22.9,10.5。
(Z)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺D41。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.53(br.s,1H),7.51(d,J＝6.24Hz,1H),7.50(d,J＝5.14Hz,2H),7.47-7.49(m,1H),7.35(dd,J＝5.32,8.44Hz,1H),7.27(s,1H),7.09(dd,J＝2.48,9.44Hz,1H),6.94-7.00(m,1H),6.72(dt,J＝2.38,7.70Hz,1H),3.39(s,2H),1.33(s,9H)。
(Z)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺D42。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.86(s,1H),7.54-7.43(m,4H),7.35(dd,J＝5.32,8.25Hz,1H),7.28(s,1H),7.13(dd,J＝2.11,9.45Hz,1H),6.73(br s,1H),3.31(s,2H),2.18(s,3H),1.33(s,9H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.9,162.3(d,J＝243.19Hz,1C),151.1,146.9(d,J＝8.80Hz,1C),139.0,138.1,133.1,132.2,130.7,129.7,129.1(2C),125.3(2C),122.9(d,J＝9.90Hz,1C),110.1(d,J＝23.11Hz,1C),106.1(d,J＝24.21Hz,1C),34.5,31.1(3C),29.9,10.5。
2-[(1E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸E1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42(br s,1H),7.79(s,1H),7.73(dd,J＝5.14,8.25Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.29(ddd,J＝2.93,6.79,11.74Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),7.06(dd,J＝2.38,7.89Hz,1H),6.98-6.95(m,1H),6.95-6.91(m,1H),3.56(s,2H),1.85(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.4,162.4(d,J＝240.98Hz,1C),156.5,152.4(d,J＝8.80Hz,1C),149.8(dd,J＝246.49,14.31Hz,1C),146.1(dd,J＝240.99,12.10Hz,1C),143.7(d,J＝9.90Hz,1C),138.6,136.3(d,J＝2.20Hz,1C),134.5,133.2,131.6(2C),131.4,129.3,120.1(d,J＝8.80Hz,1C),118.3(d,J＝18.71Hz,1C),117.8(2C),115.6(dd,J＝5.50,3.30Hz,1C),110.6(d,J＝23.11Hz,1C),109.2(d,J＝19.81Hz,1C),105.5(d,J＝24.21Hz,1C),31.2,14.0。
2-[(1E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸E2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.72(dd,J＝5.14,8.25Hz,1H),7.44(d,J＝8.44Hz,2H),7.30-7.23(m,2H),7.16-7.12(m,2H),7.03(dd,J＝2.38,9.17Hz,1H),7.03-7.00(m,2H),6.97-6.91(m,1H),3.55(s,2H),1.84(s,3H)。
2-[(1E)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸E3。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.42(br.s.,1H),7.78(s,1H),7.72(dd,J＝4.95,8.25Hz,1H),7.46-7.44(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.19(t,J＝7.43Hz,1H),7.10-7.07(m,2H),7.06-7.05(m,J＝2.40Hz,1H),7.05-7.04(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.95(dt,J＝2.40,8.80Hz,1H),3.56(s,2H),1.85(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.5,162.4(d,J＝242.09Hz,1C),156.9,156.1,143.7(d,J＝8.80Hz,1C),138.4,136.2(d,J＝2.20Hz,1C),134.5,133.2(d,J＝2.20Hz,1C),131.6(2C),130.9,130.2(2C),129.4,123.9,120.1(d,J＝9.90Hz,1C),119.1(2C),117.8(2C),110.6(d,J＝24.21Hz,1C),105.5(d,J＝24.21Hz,1C),31.2,14.0。
2-[(1E)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸E4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),7.87(d,J＝2.6Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.33-7.23(m,2H),7.20-7.11(m,2H),7.06-6.96(m,4H),3.58(s,2H),1.80(s,3H)。
5-{2-[(1E)-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑E5。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝7.15Hz,1H),7.71(d,J＝8.80Hz,2H),7.56(s,1H),7.43-7.49(m,2H),7.38(d,J＝7.15Hz,1H),7.29(dt,J＝1.01,7.29Hz,1H),7.25(dt,J＝1.10,7.30Hz,1H),7.20-7.24(m,1H),7.10-7.15(m,2H),7.08(d,J＝8.99Hz,2H),6.91(s,1H),3.35(t,J＝7.30Hz,2H),3.11(t,J＝7.52Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.8,156.3,146.7,141.4,138.5,137.6,132.5,132.0,130.7,127.7,127.3,125.9,124.6,121.9,119.9,119.8,119.2,118.8,25.8,22.1。
(E)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺E6。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.88(s,1H),7.75(s,1H),7.71(dd,J＝5.14,8.25Hz,1H),7.46(d,J＝8.25Hz,2H),7.36(d,J＝8.07Hz,2H),7.15(dd,J＝2.20,9.35Hz,1H),6.93(dt,J＝2.20,7.70Hz,1H),3.29(s,2H),1.87(s,3H),1.32(s,9H)。
2-[(1E)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸E7。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.22-7.13(m,2H),7.09-6.97(m,6H),3.56(s,2H),1.73(s,3H)。
下示化合物可依据本文提供实施例的相似合成步骤或合成方法制备。
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(3-甲基-5-{[甲基(苯基)氨基]甲基}-苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A18。
2-[(1Z)-5-叔丁基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D17。
2-[(1Z)-6-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D30。
/>
2-[(1Z)-5-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D31。
2-[(1Z)-5-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D34。
2-[(1Z)-6-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D36。
实施例B1
抑制α-平滑肌肌动蛋白
在经CCl4处理的贮脂细胞(CCl4-treated fat storing cells,CFSC)中评估化合物抑制TGF-β诱发的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达的能力。α-SMA被认为是肝脏星状细胞活化的可靠标志物和肝纤维化的关键生物标志物。
将维持在补充有10％胎牛血清的DMEM培养基中的CFSC细胞接种到12孔培养皿中，并使其在次日生长至60-70％的汇合度。将培养物换成不含血清的DMEM培养基，并在TGF-β(10ng/mL)存在的情况下用10μM的化合物进行处理。将细胞再培育24小时。所有培养物都维持在37℃、5％二氧化碳中。
使用添加有无EDTA混合物的NP-40裂解物溶液(50mM Tris(pH 7.4)、150mM NaCl、1％NP-40)在冰上裂解细胞30分钟。收集裂解物并在4℃下以12,000rpm离心10分钟。弃去颗粒物，并将上清液转移至新管中。向细胞裂解物中加载5×上样缓冲液并煮沸10分钟，通过10％ SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)进行拆分，并转移至PVDF膜。将膜用5％的脱脂牛奶在Tris缓冲盐水和20(TBST；10mM Tris–HCl(pH 8.0)、150mM NaCl、0.1％20)中在室温下阻断1小时，然后在4℃下用α-SMA和β-肌动蛋白抗体培育过夜。在用TBST洗涤两次后，在室温下用辣根过氧化物连接的抗免疫球蛋白(1:5000稀释)探测膜1小时。随后在TBST中冲洗两次后，使免疫反应产物与ECL反应，并通过UVP CHEMSTUDIOTM成像系统可视化。使用ImageJ软件对蛋白质印迹(western blotting)条带进行定量。通过计算与仅用TGF-β处理的条带强度相比的条带强度降低百分比获得抑制百分比。
结果汇总在表1中，其中在化合物为10μM时，A表示不小于80％的抑制值，B表示小于80％但不小于50％的抑制值，C表示小于50％但不小于30％的抑制值，且D表示小于30％的抑制值。
表1.对α-SMA的抑制
实施例B2
抗纤维化活性
将八周大的C57BL/6小鼠随机分为两组：对照组和CCl4施药组。通过以0.5mL/kg体重(用玉米油稀释)每周两次腹膜内施用25％的CCl4持续6周来诱发肝纤维化。在施用CCl4的最后2周期间开始给药。作为阳性对照的马洛替酯以及化合物B2各自通过溶解在PEG 400中新鲜制备，并以10mL/kg的给药体积口服施药。根据体重对小鼠进行分层(每组n＝6-8)，并每天一次给药媒剂、马洛替酯(60mg/kg)或化合物B2(50mg/kg)，持续2周。在干预期间每天监测它们的体重。治疗结束时，处死小鼠并如下处理其肝脏样品。
使用TRIEASYTM Plus总RNA试剂盒从肝脏中提取RNA。使用用于qPCR(gDNA消化酶plus)试剂盒的第一链cDNA合成SuperMix逆转录总RNA(5μg)。使用如下引物组：α-SMA、5′-GTTCAGTGGTGCCTCTGTCA-3′(正义)和5′-ACTGGGACGACATGGAAAAG-3′(反义)；HPRT、5’-GTTAAGCAGTACAGCCCCAAA-3’(正义)和5’-AGGGCATATCCAACAACAAACTT-3′(反义)。使用STEPONE实时PCR仪器和qPCR SYBR Green Master Mix(Low Rox Plus)试剂盒进行qRT-PCR。将表达与HPRT RNA的表达进行归一化处理。结果显示在图1中。
实施例B3
抗增殖活性
在以下细胞系：MDA-MB-231(乳腺癌)、HepG2(肝癌)、SW480(肠癌)、B16F10(恶性黑色素瘤)、A431(表皮样癌)、A549(肺腺癌)和HELA(宫颈癌)中评估化合物的抗增殖活性。MDA-MB-231、HepG2、SW480、B16F10和A431细胞培养于补充有10％胎牛血清(FBS)的DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)培养基中。HELA细胞培养于补充有10％胎牛血清(FBS)的MEM/EBSS(MEM)培养基中。A549细胞维持于补充有10％ FBS的F12K(Kaighn’smodification of Ham’s F-12)培养基中。细胞活力检测试剂盒(CCK-8)方法用于评估化合物处理后的细胞活力。
简单地，细胞以2,000-5,000个细胞/100μL/孔的细胞密度接种到96孔培养皿中。后附，细胞在媒剂存在的情况下用3.3μM、10μM或30μM浓度的化合物，或DMSO作为参照进行处理。将细胞在37℃下再培育72小时后，每孔中加入CCK-8溶液(10μL)。然后在37℃下再培育4小时，使用多孔读板机(multi-well plate reader)在450nm波长处测定每孔的光吸收值。细胞活力的百分比以DMSO处理的细胞为参考。结果汇总在下示表2至4中，A表示不小于50％的细胞生长抑制值，B表示小于50％但不小于30％的细胞生长抑制值，C表示小于30％的细胞生长抑制值。结果总结于表2至5。
表2.3.3μM浓度的化合物对癌细胞的抑制
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/>
表3.10μM浓度的化合物对癌细胞的抑制
/>
/>
表4.30μM浓度的化合物对癌细胞的抑制
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*****
提供上述实施例是为了向本领域一般技术人员提供关于如何制备和使用要求保护的实施方式的完整公开和描述，而并不旨在限制本文公开内容的范畴。对本领域技术人员显而易见的修改旨在落入权利要求的范畴内。本说明书中引用的所述公布、专利和专利申请都通过引用并入本文，就像所述公布、专利或专利申请各自具体地且单独地指示通过引用并入本文一般。

Claims (65)

1.一种式(I)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1为(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
R2、RA和X为(i)、(ii)或(iii)：
(i)X为C1-6亚烷基、–N(RX)–C1-6亚烷基、–O–C1-6亚烷基、–S–C1-6亚烷基、–S(O)–C1-6亚烷基或–S(O)2–C1-6亚烷基；
R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或杂芳基；其中R2a、R2b和R2c各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；且
RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；
(ii)X为–N(RX)–、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；
R2为–C(O)N(R2b)OR2c；其中R2b为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；和R2c为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；且
RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；或
(iii)X为–N(RX)–、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；
R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或杂芳基；
其中R2a、R2b和R2c各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；且
RA为C9-14亚芳基或双环亚杂芳基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
RB为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
RX各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
L为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C3-10亚环烷基或亚杂环基；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c连同其连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c连同其连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基可各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中Q各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自可进一步任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc连同其连接的N原子一起形成任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代的杂环基；
其中Qa各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg连同其连接的N原子一起形成杂环基。
2.一种式(I)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R1为(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；或(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)NR2bOR2c或杂芳基；其中R2a，R2b和R2c可各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
R3，R4，R5和R6可各自独立地是(a)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
RA为C6-14亚芳基或亚杂芳基；
RB和X为(i)、(ii)或(iii)：
(v)X为键、–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；且
RB为C3-10环烷基或杂环基；
(vi)X为–O–、–S–、–S(O)–或–S(O)2–；且
RB为C6-14芳基或杂芳基；
(vii)X为–N(RX)–；
RB为C6-14芳基或杂芳基；且
RX为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或
(viii)X为–N(RX)–；且
RB和RX连同其连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；
L为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C3-10亚环烷基或亚杂环基；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c连同其连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c连同其连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基可各自任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中Q各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自可进一步任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(O)SRa、–C(NRa)NRbRc、–C(S)Ra、–C(S)ORa、–C(S)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(O)SRa、–OC(NRa)NRbRc、–OC(S)Ra、–OC(S)ORa、–OC(S)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(O)SRd、–NRaC(NRd)NRbRc、–NRaC(S)Rd、–NRaC(S)ORd、–NRaC(S)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc连同其连接的N原子一起形成任选地经一个或多个，在一种实施方式中经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代的杂环基；
其中Qa各自独立地选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基和氧亚基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(O)SRe、–C(NRe)NRfRg、–C(S)Re、–C(S)ORe、–C(S)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(O)SRe、–OC(NRe)NRfRg、–OC(S)Re、–OC(S)ORe、–OC(S)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(O)SRf、–NReC(NRh)NRfRg、–NReC(S)Rh、–NReC(S)ORf、–NReC(S)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg连同其连接的N原子一起形成杂环基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中RA为C6-14亚杂芳基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中RA为苯-1,2-二基、苯-1,3-二基或苯-1,4-二基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中RA为苯-1,2-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、4-氟苯-1,2-二基、4-氟苯-1,3-二基、5-甲基苯-1,3-二基、5-甲氧基苯-1,3-二基、2-甲基苯-1,4-二基或2-三氟甲基苯-1,4-二基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中RA为双环C9-14亚芳基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。
7.根据权利要求1至3和6中任一项所述的化合物，RA为萘-1,4-二基或5,6,7,8-四氢萘-1,4-二基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(IV)的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：
R7各自独立地为(a)氘、氰基、卤基或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；且
n为整数0、1、2、3或4。
9.根据权利要求8，其具有式(VI)的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
10.根据权利要求8，其具有式(VII)的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
11.根据权利要求8，其具有式(VIII)的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
12.根据权利要求8，其具有式(IX)的结构：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R1为氢或任选地经一个、两个或三个取代基Q取代的C1-6烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R1为氢、甲基、异丙基或苄基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R1为甲基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R2为–C(O)OR2a、–C(O)NR2bR2c、–C(O)N(R2b)OR2c或任选地经一个、两个或三个取代基Q取代的杂芳基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(C1-6烷基)OH、–C(O)NHOC1-6烷基、–C(O)N(C1-6烷基)OC1-6烷基或杂芳基，其中烷基和杂芳基各自任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R2为–C(O)OH、–C(O)NHOH、–C(O)N(Me)OH、–C(O)NHOMe、–C(O)N(Me)OMe或四唑基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2为–C(O)OH。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2为–C(O)N(Me)OH、–C(O)NHOMe或–C(O)N(Me)OMe。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R3为氢、卤基、C1-6烷基或–OR1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R3为氢、卤基、C1-6烷基或–OC1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R3为氢、氟或甲氧基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R4为氢、卤基、C1-6烷基或–OR1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4为氢、卤基、C1-6烷基或–OC1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R4为氢、氟、丁基、三氟甲基或甲氧基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为氟。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R5为氢、卤基、C1-6烷基或–OR1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R5为氢、卤基、C1-6烷基或–OC1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R5为氢、氟、三氟甲基或甲氧基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R5为氢。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中R6为氢、卤基、C1-6烷基或–OR1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R6为氢、卤基、C1-6烷基或–OC1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中R6为氢、氟、三氟甲基或甲氧基。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中R6为氢。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中n为整数1。
38.根据权利要求8至37中任一项所述的化合物，其中R7为卤基、C1-6烷基或–OR1a，其中烷基任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中R7为卤基、C1-6烷基或–OC1-6烷基，其中烷基各自任选地经一个、两个或三个取代基Q取代。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中R7为氟、甲基、三氟甲基或甲氧基。
41.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中n为整数0。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中L为亚烷基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中L为亚甲基或亚乙基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中L为亚甲基。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中X为C1-6亚烷基、–N(RX)–C1-6亚烷基、–O–C1-6亚烷基、–S–C1-6亚烷基、–S(O)–C1-6亚烷基或–S(O)2–C1-6亚烷基；其中亚烷基和杂芳基各自任选地经一个或多个取代基Q取代。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中X为C1-6亚烷基、–N(RX)–C1-6亚烷基或–O–C1-6亚烷基，其中亚烷基各自任选地经一个或多个取代基Q取代。
47.根据权利要求46中的化合物，其中X为–CH2–、–CH2CH2–、–OCH2–、–N(CH3)CH2–或–N(Bn)CH2–。
48.根据权利要求46中的化合物，其中X为–CH2–、–CH2CH2–或–OCH2–。
49.根据权利要求2至45中任一项所述的化合物，其中X为–O–或–NRX–。
50.根据权利要求49中的化合物，其中X为–O–或–N(CH3)–。
51.根据权利要求49中的化合物，其中X为–O–。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中RB为C6-14芳基或杂芳基，其各自任选地经一个或多个取代基Q取代。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中RB为C6-14芳基，其任选地经一个或多个取代基Q取代。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中RB为苯基，其任选地经一个或两个各自独立地为氰基、氯、氟、硝基、甲基、三氟甲基、丙基、丁基或甲氧基的取代基取代。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中RB为苯基、4-氰基苯基、4-氯苯基,4-氟苯基,3-硝基苯基、3-三氟甲基苯基,4-三氟甲基苯基,4-异丙基苯基,3-叔丁基苯基,4-叔丁基苯基,4-甲氧基苯基,2,4-二氟苯基,3,4-二氟苯基或3-氟-4-甲基苯基。
56.权利要求的化合物选自：
2-[(1Z)-5-氟-1-(4-((4-氟苯氧基)甲基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A1；
2-[(1Z)-5-氟-1-(4-(苄氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A2；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苄基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸A3；
2-[(1Z)-5-氟-1-(3-(苄氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A4；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-(苯氧基甲基)苯甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸A5；
2-[(1Z)-5-氟-1-({3-[(4-氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A6；
2-[(1Z)-1-{[2-(苄氧基)-4-氟苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A7；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[4-(2-苯基乙基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸A8；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A9；
2-[(1Z)-1-[(4-{[苄基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A10；
2-[(1Z)-4-甲氧基-1-(4-((苯氧基)甲基)苯甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸A11；
(Z)-2-(6-甲氧基-2-甲基-1-(4-(苯氧基甲基)苯甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸A12；
2-[(1Z)-6-甲氧基-2-甲基-1-[(4-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A13；
2-[(1Z)-5-氟-1-({4-[(4-氟苯氧基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基}甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A14；
2-[(1Z)-1-({4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A15；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A16；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-{[3-(2-苯基乙基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸A17；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(3-甲基-5-{[甲基(苯基)氨基]甲基}苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A18；
2-[(1Z)-1-({3-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A19；
2-[(1Z)-1-({3-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A20；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(3-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苯基)-甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸A21；
2-[(1Z)-1-({3-[(4-叔丁基苯氧基)甲基]苯基}甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸A22；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]-N-羟基-N-甲基乙酰胺B1；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-2-甲基-1H-茚-3-基]-N-羟基-N-甲基乙酰胺B2；
(Z)-2-(1-(4-环丙基苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺B3；
(Z)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺B4；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基苯甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺B5；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-((4-甲基萘-1-基)甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基-N-甲基乙酰胺C1；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-((4-甲基萘-1-基)甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺C2；
(Z)-2-(1-((4-溴萘-1-基)甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸C3；
(Z)-2-(1-((4-溴萘-1-基)甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺C4；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(喹啉-4-基甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸C5；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(喹啉-4-基甲亚基)-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺C6；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸C7；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]-N-羟基乙酰胺D1；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(叔丁基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D2；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-(叔丁基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D3；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-氟-4-甲基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D4；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D5；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3-硝基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D6；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D7；
2-[(1Z)-5-氟-2-异丙基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D8；
2-[(1Z)-5-氟-2-苄基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D9；
2-[(1Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D10；
2-[(1Z)-5-甲氧基-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸D11；
2-[(1Z)-1-{[2-三氟甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D12；
2-[(1Z)-1-{[3-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D13；
2-[(1Z)-1-{[2-甲基-4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D14；
2-[(1Z)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D15；
2-[(1Z)-4,6-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D16；
2-[(1Z)-5-叔丁基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D17；
(Z)-2-(5-氟-2-甲基-1-(3-苯氧基苯甲亚基)-1H-茚-3-基)乙酸D18；
2-[(1Z)-5-氟-1-(2-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D19；
2-[(1Z)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D20；
2-[(1Z)-4,6-二氟-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D21；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-甲氧基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D22；
2-[(1Z)-5-氟-1-(4-氟-3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D23；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氰基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D24；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-氯苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D25；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[4-三氟甲基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D26；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[3-三氟甲基苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D27；
2-[(1Z)-4-甲氧基-1-(4-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D28；
2-[(1Z)-6-甲氧基-1-(4-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D29；
2-[(1Z)-6-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D30；
2-[(1Z)-5-三氟甲基-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D31；
2-[(1Z)-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸D32；
2-[(1Z)-5-氟-1-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲亚基}-1H-茚-3-基]乙酸D33；
2-[(1Z)-5-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D34；
2-[(1Z)-6-甲氧基-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D35；
2-[(1Z)-6-三氟甲基-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D36；
2-[(1Z)-5-氟-2-甲基-1-({3-[甲基(苯基)氨基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸D37；
2-[(1Z)-5-氟-1-[(3-甲氧基-5-苯氧基苯基)甲亚基]-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸D38；
(Z)-2-(1-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸D39；
(Z)-2-(1-(4-(环戊-1-烯-1-基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺D40；
(Z)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酰胺D41；
(Z)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺D42；
2-[(1E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[3,4-二氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸E1；
2-[(1E)-5-氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸E2；
2-[(1E)-5-氟-2-甲基-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙酸E3；
2-[(1E)-5,7-二氟-2-甲基-1-({4-[4-氟苯氧基]苯基}甲亚基)-1H-茚-3-基]乙酸E4；
5-{2-[(1E)-1-[(4-苯氧基苯基)甲亚基]-1H-茚-3-基]乙基}-1H-1,2,3,4-四唑E5；
(E)-2-(1-(4-(叔丁基)苯甲亚基)-5-氟-2-甲基-1H-茚-3-基)-N-羟基乙酰胺E6；和
2-[(1E)-5,7-二氟-1-(3-(苯氧基)苯甲亚基)-2-甲基-1H-茚-3-基]乙酸E7；
和其互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物和其同位素变体；和其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药。
57.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及医药学上可接受的赋形剂。
58.一种治疗、预防或缓解受试者的纤维化疾病的一种或多种症状的方法，包括对有需要的所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至56中任一项所述的化合物。
59.一种治疗、预防或缓解受试者的增殖性疾病的一种或多种症状的方法，包括对有需要的所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至56中任一项所述的化合物。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。
61.根据权利要求59或60中所述的方法，其中所述增殖性疾病为乳腺癌、宫颈癌、肠癌、表皮样癌、肝癌、肺腺癌或黑色素瘤。
62.根据权利要求60或61中所述的方法，其中所述癌症是复发性的或难治性的。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
64.根据权利要求62至63中任一项所述的方法，其中所述癌症是耐药性的。
65.根据权利要求58至64中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
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