CN117903034A - DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及DUO‑5重要构成片段Boc‑Dap‑Tra单晶及其制备方法和应用，Boc‑Dap‑Tra单晶，它的分子中手性中心的绝对构型为：{C23(S)，C26(R)，C28(R)，C30(S)}。极大地简化了该化合物在研制过程中的结构确证的难度与正确性，为DUO‑5的绝对构型提供了有力的支持依据；且其制备方法操作简单，制备的晶型纯度高，粒径分布均匀，降低了生产成本，提升了生产DUO‑5的原料的纯度。
Description
技术领域
本发明属于单晶制备技术领域，涉及一种Boc-Dap-Tra单晶，具体是一种DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶及其制备方法和应用。
背景技术
抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素通过连接子连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。
ADC由抗体、细胞毒素和连接子三部分组成，通过抗体将细胞毒素输送到肿瘤组织，实现毒素的靶向输送，从而发挥抗肿瘤活性。
Duostatin 5(DUO-5)是一种基于海兔毒素设计的细胞毒素(cytotoxin)，如下式所示，具有非常有效的抗有丝分裂作用，它通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂，实现抗肿瘤目的。在ADC中可作为有效细胞毒素，通过蛋白酶可切割的linker接头与HER-2单抗偶联，用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。
目前，市售的DUO-5为无定型固体，尚未有任何文献或者专利对游离的DUO-5的晶体进行报道。DUO-5合成步骤长，起始原料存在纯度低，具有多个手性中心，绝对构型的控制难度大，手性纯度较低，绝对构型表征困难等问题，影响药物偶联物的安全性和有效性。因此提高起始原料的纯度，确定其手性碳的绝对构型具有重要的意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的第一目的在于提供一种DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶，它的分子中手性中心的绝对构型为：{C23(S)，C26(R)，C28(R)，C30(S)}。
优化地，它属于正交晶系，P212121空间群。
进一步地，它的单胞参数1为{ α＝90°，β＝90°，γ＝90°，/>}。
优化地，它为无水晶型，它的不对称单元仅由一个Boc-Dap-Tra分子所构成且其晶体结构中不含结晶水分子或其它溶剂分子。
本发明的又一目的在于提供一种上述DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶的制备方法，将Boc-Dap-Tra样品利用溶剂挥发进行单晶培养。
优化地，具体包括以下步骤：
将所述Boc-Dap-Tra样品与溶剂混合形成悬浊液，过滤收集滤液并进行密封，密封后在密封口开设小孔，在室温下使得溶剂挥发；所述溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂。
进一步地，所述醇类溶剂为选自C1～C5一元醇中的一种或多种组成的混合物，所述醚类溶剂为选自C1-C7醚中的一种或多种组成的混合物。
进一步地，所述醇类溶剂为甲醇、正丙醇或异丙醇，优选为甲醇；所述醚类溶剂为乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚，优选为2-甲基四氢呋喃。
优化地，所述Boc-Dap-Tra样品在溶剂中的浓度1mg/ml～50mg/ml，优选为20-40mg/ml。
进一步地，所述Boc-Dap-Tra样品在甲醇中浓度为40mg/ml，在室温下使得溶剂挥发能够析出晶体；在2-甲基四氢呋喃中浓度为40mg/ml在室温下使得溶剂挥发，能够析出晶体。
本发明的再一目的在于提供一种上述DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶作为标准品或对照品中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：本发明DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶，通过限定手性中心的绝对构型，极大地简化了该化合物在研制过程中的结构确证的难度与正确性，为DUO-5的绝对构型提供了有力的支持依据；且其制备方法操作简单，制备的晶型纯度高，粒径分布均匀，降低了生产成本，提升了生产DUO-5的原料的纯度。
附图说明
图1为本发明Boc-Dap-Tra样品的HPLC图谱；
图2为本发明Boc-Dap-Tra样品的LCMS图谱；
图3为本发明Boc-Dap-Tra样品的H-NMR图谱；
图4为本发明Boc-Dap-Tra单晶的PLM照片；
图5为Boc-Dap-Tra单晶样品的不对称单元示意图；
图6为Boc-Dap-Tra单晶样品单晶结构模型中分子的堆积结构示意图(沿a-轴观察)；
图7为Boc-Dap-Tra单晶样品单晶结构模型的单胞示意图；
图8为Boc-Dap-Tra单晶样品单晶结构模型的计算XRPD与Boc-Dap-Tra单晶样品的实测XRPD的叠图。
具体实施方式
本发明DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶的制备以无定型的Boc-Dap-Tra样品为起始，在其溶液中通过溶剂缓慢挥发的方法培养得到了棒状单晶样品。单晶x射线衍射表征显示该单晶属于正交晶系，P212121空间群，其单胞参数为：{α＝90°，β＝90°，γ＝90°，}。单晶结构解析显示该晶体结构的不对称单元仅由一个Boc-Dap-Tra分子所构成，晶体结构中不含任何结晶水分子或其它溶剂分子。这表明培养得到的该化合物Boc-Dap-Tra单晶为无水晶型。基于该化合物Boc-Dap-Tra的单晶结构数据，确证了化合物Boc-Dap-Tra的立体化学结构其分子中手性中心的绝对构型为{C23(S)，C26(R)，C28(R)，C30(S)}。
前述Boc-Dap-Tra样品的合成步骤具体如下：
1.1步骤一：Boc-Dap-Tra样品合成
在250ml三口瓶中，加入Boc-Dap8.27g(28.78mmol，1.1eq)和DCM 160ml，氮气保护下，冰浴降温到3℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCl12.74g(3.0eq)、1-羟基-苯并-三氮唑HOBt3.0g(1.0eq)，滴加N,N-二异丙基乙胺DIPEA 5.75g(2.0eq)控温搅拌20分钟，然后加入Tra 10.0g(1.0eq)，室温反应1小时，HPLC检测反应完全，加入250ml水洗涤1次，250ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，再用250ml水洗涤1次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，得到黄色固体14.0g。固体用500ml二氯甲烷溶解，滴加到1000ml正庚烷中，搅拌1小时，过滤，烘干得到淡黄色固体10.9g。
1.2步骤二Boc-Dap-Tra反相纯化
取5.0g上述淡黄色固体，加入4.0mlDMF、4.0ml乙腈和4.0ml纯化水，溶解后，用Biotage中压过柱机进行梯度洗脱，C18反相柱制备纯化；
纯化条件：80g C18反相柱，波长：220nm，流速：50ml/min；流动相：A：水、B：乙腈。收集产品混合，加入200ml二氯甲烷萃取，有机相用水50ml洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色固体1.32g，HPLC：99.65％，LCMS：683.38[M+H]+，H-NMR与结构相符(如图1至图3所示)。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
本实施例提供一种DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶及其制备方法，具体如下：
称取20.2mg的化合物Boc-Dap-Tra样品置于一个3mL玻璃小瓶内，加入0.5mL的甲醇溶剂并适当超声振荡形成样品悬浊液。随后采用注射器以及注射器式过滤头(0.45μm的PTFE滤膜)进行过滤，所得滤液转移一个洁净的4mL单晶瓶中。使用PE材质的单晶瓶塞进行封口，再在塞子上扎一个小孔。最后将体系静置于室温通风橱内进行室温溶剂缓慢挥发。溶剂挥发1天后观察到体系中析出棒状晶体样品，如图4所示。
对该棒状单晶样品进行拍照、x射线衍射以及单晶结构分析，参见图4-图8和表1。其中，图4为Boc-Dap-Tra单晶样品PLM的照片，图5为Boc-Dap-Tra单晶样品的不对称单元示意图，图6为Boc-Dap-Tra单晶样品单晶结构模型中分子的堆积结构示意图(沿a-轴观察)，图7为Boc-Dap-Tra单晶样品单晶结构模型的单胞示意图，图8为Boc-Dap-Tra单晶样品单晶结构模型的计算XRPD与Boc-Dap-Tra单晶样品的实测XRPD的叠图。
图5的Boc-Dap-Tra单晶样品的不对称单元示意图，解析显示该晶体的不对称单元仅由一个Boc-Dap-Tra分子所构成，晶体结构中不含任何结晶水分子或其它溶剂分子。这表明该化合物Boc-Dap-Tra单晶为无水晶型。
为了更清晰的展示该单晶结构特征，图7单晶结构模型的单胞示意图显示该单晶结构的每个单胞中含有4个Boc-Dap-Tra分子。基于解析得到的该化合物Boc-Dap-Tra的单晶结构数据，确证了化合物Boc-Dap-Tra的立体化学结构如式II所示其分子中手性中心的绝对构型为{C23(S)，C26(R)，C28(R)，C30(S)}。表1为化合物Boc-Dap-Tra单晶的晶体学数据及结构精修参数。
表1Boc-Dap-Tra单晶的晶体学数据及结构精修参数
实施例2
本实施例提供一种DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶及其制备方法，具体如下：
称取20.2mg的化合物Boc-Dap-Tra起始样品置于一个3mL玻璃小瓶内。加入0.5mL的2-甲基四氢呋喃溶剂并适当超声振荡形成样品悬浊液。随后采用注射器以及注射器式过滤头(0.45μm的PTFE滤膜)进行过滤，所得滤液转移一个洁净的4mL单晶瓶中。使用PE材质的单晶瓶塞进行封口，再在塞子上扎一个小孔。最后将体系静置于室温通风橱内进行室温溶剂缓慢挥发。溶剂挥发1天后观察到体系中发现晶体，形成集簇(不便于切割用于单晶数据采集)。
实施例3
本实施例提供一种DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶及其制备方法，具体如下：
称取5.0mg的化合物Boc-Dap-Tra起始样品置于一个3mL玻璃小瓶内。加入0.5mL的异丙醇溶剂并适当超声振荡形成样品悬浊液。随后采用注射器以及注射器式过滤头(0.45μm的PTFE滤膜)进行过滤，所得滤液转移一个洁净的4mL单晶瓶中。使用PE材质的单晶瓶塞进行封口，再在塞子上扎一个小孔。最后将体系静置于室温通风橱内进行室温溶剂缓慢挥发。溶剂挥发数天后观察到体系中发现晶体，形成集簇。
实施例4
本实施例提供一种DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶及其制备方法，具体如下：
称取3.0mg的化合物Boc-Dap-Tra起始样品置于一个3mL玻璃小瓶内。加入0.5mL的甲基叔丁基醚溶剂并适当超声振荡形成样品悬浊液。随后采用注射器以及注射器式过滤头(0.45μm的PTFE滤膜)进行过滤，所得滤液转移一个洁净的4mL单晶瓶中。使用PE材质的单晶瓶塞进行封口，再在塞子上扎一个小孔。最后将体系静置于室温通风橱内进行室温溶剂缓慢挥发。溶剂挥发数天后观察到体系中发现晶体，形成集簇。
对比例1-12
对比例1-12与实施例1中的基本一致，不同的仅是溶剂种类和物料用量不同，但是它们无法析出晶体，具体如表2所示。
表2对比例1-4的单晶生长参数表
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶，其特征在于，它的分子中手性中心的绝对构型为：{C23(S)，C26(R)，C28(R)，C30(S)}。
2.根据权利要求1所述的DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶，其特征在于：它属于正交晶系，P212121空间群。
3.根据权利要求2所述的DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶，其特征在于：它的单胞参数1为{ α＝90°，β＝90°，γ＝90°，/>}。
4.根据权利要求1所述的DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶，其特征在于：它为无水晶型，它的不对称单元仅由一个Boc-Dap-Tra分子所构成且其晶体结构中不含结晶水分子或其它溶剂分子。
5.权利要求1至4中任一所述DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶的制备方法，其特征在于，将Boc-Dap-Tra样品利用溶剂挥发进行单晶培养。
6.权利要求5中任一所述DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述Boc-Dap-Tra样品与溶剂混合形成悬浊液，过滤收集滤液并进行密封，密封后在密封口开设小孔，在室温下使得溶剂挥发；所述溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂。
7.权利要求6中任一所述DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为选自C1～C5一元醇中的一种或多种组成的混合物，所述醚类溶剂为选自C1-C7醚中的一种或多种组成的混合物。
8.权利要求7中任一所述DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、正丙醇或异丙醇，优选为甲醇；所述醚类溶剂为乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚，优选为2-甲基四氢呋喃。
9.权利要求5中任一所述DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶的制备方法，其特征在于：所述Boc-Dap-Tra样品在溶剂中的浓度1mg/ml～50mg/ml，优选为20-40mg/ml。
10.权利要求1至4中任一所述DUO-5重要构成片段Boc-Dap-Tra单晶作为标准品或对照品中的应用。
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