CN117886711A - 一种阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、及lnp组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、及LNP组合物，涉及医药生物技术领域，解决目前需要持续对可离子化脂质分子的结构调整并针对特定RNA进行设计优化的技术问题。本发明主要采用的技术方案为：所述阳离子脂质化合物为化合物XH158或化合物XH154：；。化合物XH158化合物XH154本发明主要用于提供一种递送效果高、安全性好的阳离子脂质化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药生物技术领域，特别是涉及一种阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、及LNP组合物。
背景技术
m R N A（信使核糖核酸）是由D N A （脱氧核糖核酸）双链中的一条链为模板（template），在RNA聚合酶（RNA polymerase）的催化作用下，以4种三磷酸核糖核苷（A、U、G、C）为底物，通过磷酸二酯键聚合而成的一类单链核糖核酸。mRNA能够携带并传递细胞核内DNA所存储的遗传信息，在遗传信息向功能性蛋白的转换过程中发挥着关键作用。在细胞质中，未成熟的mRNA通过加帽，加尾，以及内含子剪切等步骤完成加工修饰变成成熟的mRNA，成熟的mRNA能够精确指导细胞质中蛋白质的合成过程。相对来说，由于mRNA比DNA的分子量小得多，易于转染，并且不会有整合到宿主DNA而引发插入突变的致癌风险。因此，以mRNA为预防性和治疗性药物，在多种疾病的防治方面有着巨大的优势和潜力。
mRNA核酸类药物是利用分子生物学的方法将目的功能基因或者目的基因的功能亚单位通过信使核糖核酸的形式导入患者体内，经靶向性胞内递送，晚期内含体逃逸，细胞内翻译及翻译后加工修饰，表达出具有特定功能的蛋白质，用以预防（功能性蛋白或者亚单位激活宿主免疫系统产生相应体液免疫或细胞免疫反应）或治疗疾病（表达出的蛋白或者亚单位具有治疗疾病的功能或调节其他基因表达的作用）的一种防治策略。与其他方法相比，其优势在于它可以直接在分子水平上激活机体产生针对特定病原体的功能性抗体或细胞免疫反应，或者有针对性地修复致病基因或纠正异常基因的表达，从而达到多种疾病预防和治疗的作用。mRNA核酸类药物可以达到传统药物无法替代的效果，例如单克隆抗体药物只能作用于细胞表面，而mRNA核酸类药物不仅可以针对细胞膜外蛋白发挥作用，也可以对细胞内蛋白发挥作用，甚至可以在细胞核内发挥作用，并具有精确的靶向性。在人类面临的7000多种疾病中，约1/3的疾病是由于功能性基因的表达出现了问题（缺失、降低或过表达），如血友病（Hemophilia）、杜氏肌营养不良（DMD）、囊性纤维化（Cysticfibrosis）和严重的免疫缺陷综合征（SCID）等，在临床上几乎是无药可治，而mRNA核酸类药物对这种单基因疾病非常有优势。在个性化医疗以及精准医疗普及的时代背景下。理论上，由患者基因差异或基因表达异常引起的疾病，都可利用mRNA核酸药物对其进行精准有效的治疗。
mRNA核酸类药物虽然在调控基因表达及恶性疾病的预防和治疗中有巨大的优势和潜力。但此类药物的研发、制备以及后续系统给药中均面临着诸多困难。首先，mRNA是以单链的形式存在，导致mRNA在体外及生理条件下极不稳定，不仅易被空气中或血液中的RNA核酸酶（RNAase）所降解，还易被肝脏、脾脏等组织器官中单核巨噬细胞清除；其次，由于mRNA带负电性，使其难以穿过细胞膜进入到细胞内部；再次，mRNA难以从内涵体逃逸并进入细胞质中发挥作用。此外，mRNA的尿嘧啶核糖核苷（U）易产生免疫原性，在某些情况下，免疫原性的产生有可能会增加mRNA药物潜在的毒副作用。最后，易产生脱靶效应也是mRNA核酸类药物在制备以及给药过程中面临的重要挑战。因此，mRNA核酸类药物胞内递送系统的开发，是其能够大规模临床应用的关键所在。
为了更安全有效地发挥RNA的治疗能力，科学家使用脂质纳米颗粒（LNP）来封装和传递RNA到机体特定部位。这种RNA递送策略在递送双链小干扰RNA（siRNAs，21到23个核苷酸长度）方面展现出了巨大的应用价值。比如类脂质C12-200已被广泛用于制作siRNA-LNP制剂，用于体内各种治疗应用，以抑制蛋白表达。人工合成的可电离脂质材料（syntheticionizable lipids）和类脂质材料（lipid-likematerials）出现后，不仅大大降低了LNP的体内毒性，还使得体内递送大分子量RNA（比如mRNA）成为可能。这些含胺的可电离脂质或类脂质分子带正电荷，通过静电吸引的方式，可以高效的与带负电荷的mRNA结合并自组装形成LNP。LNP能够提高RNA的血液循环时间，并提高细胞的摄取率；在细胞内RNA通过内体逃逸途径，释放到细胞质中，得以表达出特定的蛋白，起到一定的治疗作用。
LNP的原料成分主要有以下4种：1）可电离脂质或类脂质分子（如DLin-KC2-DMA、DLin-MC3-DMA、L319）。这是实现体内递送mRNA的核心成分。2）磷脂分子，是一种磷脂，它为LNP双分子层提供结构，也可能有助于核内体逃逸；3）胆固醇，增强LNP稳定性，促进膜融合；4）聚乙二醇例如DMG-PEG2000，它可以控制并减少LNP的粒径，并“保护”LNP不受免疫细胞非特异性内吞作用的影响。
在体内，LNP的原料和组分变化会对mRNA-LNP制剂的物理化学稳定性和mRNA作用效力产生深远影响。现有的LNP组分方案无法充分的发挥mRNA-LNP制剂的效力，需要持续对可离子化脂质分子的结构调整并针对特定RNA进行设计优化。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、及LNP组合物，主要目的在于提供一种递送效果高、安全性好的阳离子脂质化合物。
为达到上述目的，本发明主要提供如下技术方案：
一方面，本发明的实施例提供一种阳离子脂质化合物，其中，所述阳离子脂质化合物为化合物XH158或化合物XH154：
化合物XH158；
化合物XH154。
另一方面，本发明实施例还提供了上述阳离子脂质化合物的制备方法，其中，所述化合物XH158的制备方程式如下：
其中，在室温条件下，向反应容器中加入化合物3、化合物1、乙腈，再向其中加入碳酸钾后，升温至50-55℃，进行反应；停止反应后，除去反应产物混合物中的乙腈，然后进行纯化，得到化合物XH158。
优选的，所述化合物1的制备方程式如下：
；
其中，在冰浴条件下，向反应容器中加入8-溴辛酸、二氯甲烷DCM、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI、4-二甲氨基吡啶DMAP，搅拌后，向其中再加入2-乙基壬醇，在室温条件下进行反应；停止反应后，对反应产物混合物进行萃取、浓缩、纯化处理，得到化合物1。
优选的，所述化合物3的制备方程式如下：
；
其中，在室温条件下，向反应容器中，加入化合物2、乙醇、3-氨基丙醇，升温至55-60℃，进行反应；停止反应后，旋去反应产物混合物中的乙醇，然后进行萃取、浓缩、纯化处理，得到化合物3。
优选的，所述化合物2的制备方程式如下：
；
其中，在冰浴条件下，向反应容器中加入8-溴辛酸、9-十七醇、DCM，进行，然后再向其中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI、4-二甲氨基吡啶DMAP；在室温条件下，进行反应；停止反应后，对反应产物混合物进行萃取、洗涤、浓缩、纯化处理，得到化合物2。
另一方面，本发明实施例还提供上述的阳离子脂质化合物的制备方法，其中，所述化合物XH154的制备方程式如下：
；
其中，在室温条件下，向反应容器中加入化合物6、化合物4、乙腈，再向其中加入碳酸钾，升温至50-55℃，进行反应；停止反应后，除去反应产物混合物中的乙腈后，进行纯化处理，得到化合物XH154。
优选的，所述化合物4的制备方程式如下：
；
其中，在室温条件下，向反应容器中加入化合物1、乙醇、3-氨基丙醇，升温至50-55℃，进行反应；停止反应后，除去反应产物混合物中的乙醇，然后进行纯化，得到化合物4。
优选的，所述化合物6的制备方程式如下：
；
其中，在室温条件下，向反应容器中加入8-溴辛酸、化合物5、二氯甲烷后，搅拌，再向其中加入苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯HBTU，在室温条件下进行反应；停止反应后，对反应产物混合物进行洗涤干燥、浓缩、纯化，得到化合物6。
优选的，所述化合物5的制备方程式如下：
；
其中，在冰浴条件下，向反应容器中，加入盐酸羟胺、三乙胺、DCM，进行搅拌，充分混合后，向其中加入正辛醛、三乙酰氧基硼氢化钠，在室温条件下，进行反应；停止反应后，进行水洗，旋去溶剂、纯化，得到化合物5。
再一方面，本发明实施例提供一种阳离子脂质化合物在制备LNP组合物中的应用；其中，所述LNP组合物用于递送mRNA或SiRNA。
再一方面，本发明实施例提供一种LNP组合物，其中，所述LNP组合物包括上述的阳离子脂质化合物；其中，所述LNP组合物用于递送mRNA或SiRNA。
与现有技术相比，本发明的阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、及LNP组合物至少具有下列有益效果：
一方面，本发明实施例开发一种新的阳离子脂质化合物，其结构如下所示：
化合物XH158；
化合物XH154。
在此，该阳离子脂质化合物用于制备mRNA递送系统，具有递送效果高、安全性好的效果的特点，用于递送蛋白、mRNA、SiRNA、核苷酸蛋白、生物分子。
另一方面，本发明实施例提供一种LNP组合物，由于该LNP组合物包括上述的阳离子脂质化合物，因此，该LNP组合物具有递送效果高、安全性好的效果的特点。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是本发明实施例的脂质纳米颗粒制剂和对照在注射部位、脾脏的蛋白表达对比图；其中，图1中的（a）图为本发明实施例的脂质纳米颗粒制剂和对照在注射部位的蛋白表达对比图；图1中的（b）图为本发明实施例的脂质纳米颗粒制剂和对照在脾脏的蛋白表达对比图。
图2是注射本发明实施例的脂质纳米颗粒制剂和对照后，小鼠的体重变化图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明申请的具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如后。在下述说明中，不同的“一实施例”或“实施例”指的不一定是同一实施例。此外，一或多个实施例中的特定特征、结构、或特点可由任何合适形式组合。
一方面，本发明实施例开发一种阳离子脂质化合物，其具有递送效果高、安全性好的效果。
本发明实施例提供的阳离子脂质化合物如下：
化合物XH158；
其中，化合物XH158的核磁数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.90 – 4.74 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.68 (d,J= 84.1 Hz, 5H), 2.28 (m,J= 7.5, 4.0 Hz, 4H), 1.77 (s, 2H), 1.66 – 1.41 (m,16H),1.39 – 1.13 (m, 49H), 0.92 – 0.81 (m, 12H).
化合物XH154；
其中，化合物XH154的核磁数据如下：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.81 (p, J = 6.3Hz, 1H), 3.79 (t, J= 5.1Hz, 2H), 2.90 – 2.63 (m, 6H), 2.48 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.28 (td, J =7.5, 4.3 Hz, 4H), 1.76 – 1.45 (m, 18H),1.40 – 1.15 (m, 44H), 0.97 – 0.78 (m,12H).
另一方面，本发明实施例提供了上述阳离子脂质化合物的制备方法，具体如下：
1.化合物XH158的制备步骤如下：
；
在冰浴条件下，250mL的单口瓶中，加入8-溴辛酸(13g，58.3mmol，1.0eq)、DCM(100mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI(13.4g，69.9mmol，1.2eq）、4-二甲氨基吡啶DMAP(0.71g，5.81mmol，0.1eq)，搅拌10min，加入2-乙基壬醇 (10g，58.0mmol,1eq)。在室温条件下，进行反应，反应过夜；TLC监测有新点生成（反应不完全），停止反应，反应体系加水，用DCM萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接通过柱层析纯化(PE/PE:EA = 10:1)得到化合物1(10g，45.7%)。
；
在冰浴条件下，500mL的单口瓶中，加入8-溴辛酸(26.1g，117mmol，1.5eq)、9-十七醇(20g，78mmol，1.0eq)、DCM(200mL)，搅拌10min，再依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI(19.4g，101.2mmol，1.3eq)、4-二甲氨基吡啶DMAP(1.9g，45.6mmol，0.2eq)。在室温条件下进行反应，反应过夜；TLC监控有新点生成（反应不完全），停止反应，反应体系加水，用DCM萃取两次，有机相再用弱酸水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接通过柱层析纯化(PE:EA=20:1)得到化合物2(10g，27.8%)。
；
在室温条件下，250mL的三口瓶中，加入化合物2(10g，21.7mmol，1.0eq)、乙醇(100mL)、3-氨基丙醇(16.3g，216.7mmol，10eq)，升温至60℃，进行反应，反应过夜；TLC监控，反应完全，停止反应，冷却至室温后，旋去乙醇，加水、EA萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接通过柱层析纯化(DCM：MeOH=10：1)得到化合物3(5g，50.7%)。
；
在室温条件下，100mL的三口瓶中，加入化合物3(5g，11mmol，1.0eq)、化合物1(4.86g，12.9mmol，1.2eq)、乙腈(50mL)，再加入碳酸钾(2.23g，16.1mmol，1.5eq)，升温至50℃，反应过夜；TLC监控，反应完全，停止反应，冷却后旋去乙腈，粗品直接通过柱层析纯化(DCM：MeOH=20:1)得到产物XH158(4.2g，51%)。
化合物XH154的制备步骤如下：
；
在冰浴条件下，250毫升的三口瓶中，加入8-溴辛酸（12.95g，58mmol，1.0eq）、2-乙基壬醇（10g，58mmol，1.0eq）、二氯甲烷（100mL）。搅拌10分钟，再依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（13.35g，70mol，1.2eq）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）（0.71g，5.8mol，0.10eq）。室温条件下，反应过夜；TLC监控有新点生成（反应不完全），停止反应。反应体系加水，用二氯甲烷萃取两次，有机相再用弱酸水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接通过柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=1:0–5:1），得到化合物1（10g，46%）。
；
在室温条件下，250毫升的三口瓶中，加入化合物1（10g，26mmol，1.0eq）、乙醇（50mL）、3-氨基丙醇（20g，0.26mol，10eq）。升温至50℃，反应过夜；TLC监测有新点生成，反应完全，停止反应。冷却后旋去乙醇，粗品直接通过柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到化合物4（7.0g，71%）。
；
其中，在冰浴条件下，500毫升的三口瓶中，加入盐酸羟胺（10g，0.14 mol，1.0eq）、三乙胺（16g，0.16mol，1.1eq）、DCM（250mL）。搅拌5分钟，充分混合后，分两次，中间间隔1小时，加入正辛醛（38.7g，0.30mol，2.1eq）、三乙酰氧基硼氢化钠（91.5g，0.43mol，3.0eq）。室温条件下，反应过夜；TLC监测有新点生成，反应完全，停止反应。反应体系加水，水洗两次，收集有机相，旋去溶剂，粗品通过柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=20:1–10:1）得到化合物5（23g，62%）。
；
其中，在室温条件下，250毫升的单口瓶中，加入8-溴辛酸（10g，45 mmol，1.0eq）、化合物5（11.5g，45mmol，1.0eq）、二氯甲烷（100mL）。搅拌5分钟，再加入苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）（18.6g，49mmol，1.1eq）。室温条件下，反应过夜；TLC监控有新点生成（反应完全），停止反应。反应体系加弱酸水，洗涤一次，有机相再用弱碱水和饱和食盐水各洗涤一次，干燥，浓缩，粗品直接通过柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=50:1）得到化合物6（19g，92%）。
；
其中，在室温条件下，100毫升的三口瓶中，加入化合物6（7.0g，19mmol，1.0eq）、化合物4（10.4g，22mmol，1.2eq）、乙腈（50mL），再加入碳酸钾（3.9g，28mmol，1.5eq）。升温至50℃，反应过夜；TLC监控，反应完全，停止反应。冷却后旋去乙腈，粗品直接通过柱层析纯化（二氯甲烷：甲醇=1:0–20:1）得到产物XH154（4.0g，28%）。
本发明实施例制备的阳离子脂质化合物具有递送效率高，安全性好的效果，用于递送蛋白、mRNA、SiRNA、核苷酸蛋白、生物分子。
下面说明本发明的阳离子脂质化合物应用在mRNA递送中的技术效果。
实施例1
脂质纳米颗粒制剂的制备及检测。
1.制备步骤：
将本发明的上述化合物（化合物XH158、化合物XH154）分别与DSPC、胆固醇和DMG-PEG2000以50：10：38.5：1.5的摩尔比溶于乙醇，制备乙醇脂质溶液。
将N1-甲基-假尿苷修饰的萤光素酶mRNA用50mM柠檬酸盐缓冲（pH=4.0）稀释得到mRNA水溶液。
通过微流控装置以1：3的体积比混合乙醇脂质溶液和mRNA水溶液制备脂质纳米颗粒，经过1X PBS透析18小时以除去乙醇和完成柠檬酸盐缓冲液换液过程。最后，脂质纳米颗粒溶液经过无菌过滤（0.2µm）和超滤浓缩步骤得到包被萤光素酶mRNA的脂质纳米颗粒制剂，具体定义为XH158脂质纳米颗粒制剂、XH154脂质纳米颗粒制剂。
另外，用相同方法制备出SM102脂质纳米颗粒制剂、XH159脂质纳米颗粒制剂、XH106脂质纳米颗粒制剂作为对照。
其中，XH159、XH106的结构式如下：
2.检测步骤
利用Litesizer™500 (Anton Paar，Austria )测定脂质纳米颗粒粒径、多分散指数(PDI) 和电位 (Zeta)。其中，粒径及电位均在0.1%PBS中测定。通过RiboGreen法检测脂质纳米颗粒制剂包封率。测试结果如表1所示：
从表1可以看出：本发明的化合物XH154、XH158作为阳离子脂质可形成脂质纳米颗粒。
实施例2
脂质纳米颗粒制剂体内递送。
将BALB/c小鼠随机分为五组，每组3只。各组单次肌肉（0.15mg/kg）注射SM102或XH154或XH158或XH159或XH106脂质纳米颗粒制剂。具体地，第一组单次肌肉注射SM102脂质纳米颗粒制剂。第二组单次肌肉注射XH154脂质纳米颗粒制剂。第三组单次肌肉注射XH158脂质纳米颗粒制剂。第四组单次肌肉注射XH159脂质纳米颗粒制剂。第五组单次肌肉注射XH106脂质纳米颗粒制剂。
6h后腹腔注射萤光素酶底物，等待10min后利用小动物活体成像系统观察注射部位并定量信号，随后解剖并取脾脏，利用小动物活体成像系统观察并定量信号。
结果如图1所示：本发明的XH154脂质纳米颗粒制剂、XH158脂质纳米颗粒制剂在注射部位（参见图1中的（a）图）的表达均高于SM102脂质纳米颗粒制剂、XH159脂质纳米颗粒制剂、XH106这三种对照脂质纳米颗粒制剂。
另外，XH154脂质纳米颗粒制剂在脾脏蛋白表达水平明显高于三种对照制剂，XH158脂质纳米颗粒制剂则和三种对照制剂达到了相当的蛋白表达水平（参见图1中的（b）图）。
由此可见，由本发明的阳离子脂质化合物制备的脂质纳米颗粒具有优异的体内递送效率。
实施例3
脂质纳米颗粒制剂安全性考察。
将BALB/c小鼠随机分为六组，每组5只。每组单次肌肉注射SM102脂质纳米颗粒制剂或XH154脂质纳米颗粒制剂或XH158脂质纳米颗粒制剂（剂量1ug/只或10ug/只），并分别在给药前、给药后1天、2天及4天记录小鼠体重变化。具体地，第一组单次肌肉注射SM102脂质纳米颗粒制剂，剂量为1ug/只。第二组单次肌肉注射SM102脂质纳米颗粒制剂，剂量为10ug/只。第三组单次肌肉注射XH158脂质纳米颗粒制剂，剂量为1ug/只。第四组单次肌肉注射XH158脂质纳米颗粒制剂，剂量为10ug/只。第五组单次肌肉注射XH154脂质纳米颗粒制剂，剂量为1ug/只。第六组单次肌肉注射XH154脂质纳米颗粒制剂，剂量为10ug/只。
图2结果可见，和对照SM102脂质纳米颗粒制剂相似，肌肉注射不同剂量的XH154脂质纳米颗粒制剂、XH158脂质纳米颗粒制剂，小鼠的体重变化均在安全范围内，说明其具有良好的生物安全性。
综上所述，本发明提供的阳离子脂质化合物、LNP组合物具有递送效果高和安全性好的技术效果。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (11)
1.一种阳离子脂质化合物，其特征在于，所述阳离子脂质化合物为化合物XH158或化合物XH154：
化合物XH158；
化合物XH154。
2.权利要求1所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物XH158的制备方程式如下：
；
其中，在室温条件下，向反应容器中加入化合物3、化合物1、乙腈，再向其中加入碳酸钾后，升温至50-55℃，进行反应；停止反应后，除去反应产物混合物中的乙腈，然后进行纯化，得到化合物XH158。
3.根据权利要求2所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物1的制备方程式如下：
；
其中，在冰浴条件下，向反应容器中加入8-溴辛酸、二氯甲烷DCM、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI、4-二甲氨基吡啶DMAP，搅拌后，向其中再加入2-乙基壬醇，在室温条件下进行反应；停止反应后，对反应产物混合物进行萃取、浓缩、纯化处理，得到化合物1。
4.根据权利要求2所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方程式如下：
；
其中，在室温条件下，向反应容器中，加入化合物2、乙醇、3-氨基丙醇，升温至55-60℃，进行反应；停止反应后，旋去反应产物混合物中的乙醇，然后进行萃取、浓缩、纯化处理，得到化合物3。
5.根据权利要求4所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方程式如下：
；
其中，在冰浴条件下，向反应容器中加入8-溴辛酸、9-十七醇、DCM，进行，然后再向其中依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI、4-二甲氨基吡啶DMAP；在室温条件下，进行反应；停止反应后，对反应产物混合物进行萃取、洗涤、浓缩、纯化处理，得到化合物2。
6.权利要求1所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物XH154的制备方程式如下：
；
其中，在室温条件下，向反应容器中加入化合物6、化合物4、乙腈，再向其中加入碳酸钾，升温至50-55℃，进行反应；停止反应后，除去反应产物混合物中的乙腈后，进行纯化处理，得到化合物XH154。
7.根据权利要求6所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备方程式如下：
；
其中，在室温条件下，向反应容器中加入化合物1、乙醇、3-氨基丙醇，升温至50-55℃，进行反应；停止反应后，除去反应产物混合物中的乙醇，然后进行纯化，得到化合物4。
8.根据权利要求6所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物6的制备方程式如下：
；
其中，在室温条件下，向反应容器中加入8-溴辛酸、化合物5、二氯甲烷后，搅拌，再向其中加入苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯HBTU，在室温条件下进行反应；停止反应后，对反应产物混合物进行洗涤干燥、浓缩、纯化，得到化合物6。
9.根据权利要求8所述的阳离子脂质化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物5的制备方程式如下：
；
其中，在冰浴条件下，向反应容器中，加入盐酸羟胺、三乙胺、DCM，进行搅拌，充分混合后，向其中加入正辛醛、三乙酰氧基硼氢化钠，在室温条件下，进行反应；停止反应后，进行水洗，旋去溶剂、纯化，得到化合物5。
10.权利要求1所述的阳离子脂质化合物在制备LNP组合物中的应用；其中，所述LNP组合物用于递送mRNA或SiRNA。
11.一种LNP组合物，其特征在于，所述LNP组合物包括权利要求1所述的阳离子脂质化合物；其中，所述LNP组合物用于递送mRNA或SiRNA。
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