CN117883439A - 吲哚-3-丙酸在制备抑制破骨细胞分化药物中的应用 - Google Patents

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陈玥琦
罗飞
邢方泽
杨川
谭玖林
邓梓涵
向婷文
许建中
魏小雨
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Abstract

本发明公开了吲哚‑3‑丙酸在制备抑制破骨细胞分化药物中的应用。为解决破骨细胞过度激活以及分化成熟时导致“成骨‑破骨”骨稳态失衡情况，因破骨细胞过度激活而引起的骨丢失的问题，申请人经实验摸索发现色氨酸代谢产物吲哚‑3‑丙酸可在安全浓度范围内抑制破骨细胞分化融合的过程，调节骨基质动态平衡，达到保护破骨细胞过度激活所致的骨丢失效果。细胞实验显示，吲哚‑3‑丙酸可在安全浓度范围内抑制破骨细胞分化，可用于抑制原代小鼠单核巨噬细胞BMMs向成熟破骨分化的进程，动态调节骨基质稳态，在骨组织工程以及破骨细胞过度活跃的骨丢失相关疾病的治疗方面拥有良好的应用前景。

Description

吲哚-3-丙酸在制备抑制破骨细胞分化药物中的应用
技术领域
本发明属于骨组织工程技术领域，涉及吲哚-3-丙酸在制备抑制破骨细胞分化药物中的应用。
背景技术
骨组织具有较强的自我修复能力，修复过程包括新骨的形成和塑形改建这两个相互交织和影响的过程。其中机体分泌骨生长因子和其它各类细胞因子，刺激成骨细胞分化，促进新骨的形成，同时激活破骨细胞，通过骨吸收对新骨的组织结构进行塑性和改建，最终恢复骨组织的结构和功能。成骨细胞和破骨细胞是骨修复过程中的两种主要细胞，参与维持生理状态下骨形成和吸收的稳态，但在骨修复的过程中，由于感染，内稳态失衡等原因，急慢性的炎症刺激会过度激活破骨细胞，导致过度的骨质破坏、骨溶解及骨不连，影响骨修复过程。
破骨细胞(osteoclasts,OCs)由骨髓中造血干细胞系髓系祖细胞分化而来，是骨组织成分中具有唯一具备骨吸收功能的多核巨噬细胞。破骨细胞前体是未成熟的增殖性单核吞噬细胞，在各种信号因子的作用下进入骨组织内，最终在各种细胞因子和化学因子的刺激下融合并分化成为破骨细胞。在破骨细胞的分化过程中，核因子κB受体活化因子配体(RANKL)和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)是主要关键分子。RNAKL主要由成骨细胞和T细胞分泌，能与表达于OCs前体以及树突状细胞等表面的核因子κB受体活化因子(RANK)结合，启动下游级联传导信号，引发其向破骨细胞分化。M-CSF则在早期OCs前体细胞的存活和增殖中发挥关键作用。此外，成骨细胞分泌骨保护素(OPG)，通过与RANKL的结合减少破骨细胞的产生。OPG/RANKL/RANK系统是调控骨吸收的重要通路之一。研究表明，在骨修复过程中，雌激素缺损等因素会使成骨细胞分泌RANKL的能力增强，而减少OPG的分泌。OPG/RANKL/RANK系统的失衡导致破骨细胞的过度激活，骨溶解增加，最终导致骨修复延迟。
吲哚-3-丙酸(indole-3-propionic acid，IPA)是一种由肠道菌群产生的代谢产物。它属于吲哚类化合物，是通过细菌对蔬菜、水果和谷物中的色氨酸进行代谢而生成的。IPA在肠道中的产生主要依赖于特定细菌群，例如肠杆菌属(Escherichia)、梭菌属(Clostridium)和乳酸菌属(Lactobacillus)等。这些细菌通过代谢色氨酸产生吲哚物质，随后再经过进一步的代谢转化形成IPA。IPA具有多种生物活性和潜在的健康益处。研究表明，IPA可以通过肠上皮吸收到血液中，它具有抗氧化、抗炎和神经保护作用。此外，IPA还可以增加肠黏膜的稳定性，维持肠道屏障功能并调节微生物群组成，对维持肠道菌群稳态起着积极作用。最近的研究还表明，IPA可能与一些慢性疾病的预防和治疗有关，可通过多重生物学效应缓解多种疾病的病理生理过程，例如，它被认为在调节血糖代谢、改善胰岛素敏感性、减轻炎症相关疾病(如炎症性肠病和关节炎)等方面发挥着积极的作用。此外，IPA在体内是一种有效的天然自由基清除剂，它可以与众所周知的细胞内抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)协同作用，防止脑、肾、肝的氧化损伤和脂质过氧化。目前关于IPA在骨代谢系统中的作用鲜有研究，尚未见关于IPA调节破骨细胞分化方面的任何报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供吲哚-3-丙酸在制备抑制破骨细胞分化药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、吲哚-3-丙酸在制备抑制破骨细胞分化药物中的应用。吲哚-3-丙酸的结构式如下：
作为优选的技术方案之一，破骨细胞分化的介导因素选自以下任一种或几种：小鼠原代单核巨噬细胞BMMs细胞在RANKL与M-CSF共刺激条件下向破骨细胞融合或分化成熟；TRAP阳性成熟破骨细胞数目增多；成熟破骨细胞融合后细胞骨架F-actin环逐渐增大；成熟破骨细胞分化阶段标志基因在mRNA水平表达上调；成熟破骨细胞分化阶段标志基因在蛋白水平表达上调。
2、吲哚-3-丙酸在制备防治破骨细胞分化过度活化所致疾病的药物中的应用。
作为优选的技术方案之一，所述破骨细胞分化过度活化所致疾病包括但不限于：骨质疏松，骨溶解，类风湿性关节炎，骨代谢病。
3、一种抑制破骨细胞分化或者防治破骨细胞分化过度活化所致疾病的药物制剂，其有效成分为吲哚-3-丙酸。
作为优选的技术方案之一，所述药物制剂还包括药学上可接受的辅料。
作为优选的技术方案之一，所述药物制剂为胃肠道或非胃肠道给药的药物制剂。
作为优选的技术方案之一，所述药物制剂选自以下任一种：片剂，胶囊剂，颗粒剂，注射剂。
本发明的有益效果在于：
为解决破骨细胞过度激活以及分化成熟时导致“成骨-破骨”骨稳态失衡情况，因破骨细胞过度激活而引起的骨丢失的问题，申请人经实验摸索发现色氨酸代谢产物吲哚-3-丙酸可在安全浓度范围内抑制破骨细胞分化融合的过程，调节骨基质动态平衡，达到保护破骨细胞过度激活所致的骨丢失效果。
细胞实验显示，吲哚-3-丙酸可在安全浓度范围内抑制破骨细胞分化，可用于抑制原代小鼠单核巨噬细胞BMMs向成熟破骨分化的进程，动态调节骨基质稳态，在骨组织工程以及破骨细胞过度活跃的骨丢失相关疾病的治疗方面拥有良好的应用前景。
动物实验结果发现，在有效剂量内，吲哚-3-丙酸对原代小鼠单核巨噬细胞BMMs无毒性作用；在有效剂量内，吲哚-3-丙酸抑制RANKL和M-CSF共刺激条件下的小鼠原代骨髓单核巨噬细胞(BMMs)向破骨细胞成熟分化；在有效剂量内，吲哚-3-丙酸抑制RANKL和M-CSF共刺激条件下的小鼠原代骨髓单核巨噬细胞(BMMs)向破骨细胞融合并形成F-actin肌动蛋白环；在有效剂量内，吲哚-3-丙酸在mRNA水平可以显著下调成熟破骨细胞分化过程中标志基因(MMP9，CTSK，NFATc1,c-Fos，TRAP，DC-STAMP等)；在有效剂量内，吲哚-3-丙酸在蛋白水平可以显著下调成熟破骨细胞分化过程中标志基因(CTSK，NFATc1，c-Fos，TRAP)。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为不同浓度吲哚-3-丙酸对小鼠原代单核巨噬细胞BMMs细胞增殖的影响。其中，A为不同浓度吲哚-3-丙酸干预BMMs细胞24小时条件下细胞毒性检测结果；B为不同浓度吲哚-3-丙酸在RANKL和M-CSF诱导24小时条件下细胞毒性检测结果；C为不同浓度吲哚-3-丙酸在RANKL和M-CSF诱导72小时条件下细胞毒性检测结果。横坐标为吲哚-3-丙酸的上样终浓度，纵坐标为450nm的吸光度值；
图2为吲哚-3-丙酸对小鼠原代单核巨噬细胞BMMs向成熟破骨细胞分化的负向调控作用，示出了不同浓度吲哚-3-丙酸(0μM,100μM,200μM)作用下抑制RANKL与M-CSF共刺激诱导的破骨细胞分化的TRAP染色显微镜图；
图3为吲哚-3-丙酸抑制多核破骨细胞融合过程，示出了不同浓度吲哚-3-丙酸(0μM,100μM,200μM)作用下抑制RANKL与M-CSF共刺激多核成熟破骨细胞形成的细胞骨架F-actin免疫荧光染色图；
图4为吲哚-3-丙酸抑制破骨细胞分化过程标志基因在mRNA水平的表达。吲哚-3-丙酸(200uM)抑制RANKL与M-CSF共刺激诱导BMMs向成熟破骨细胞分化过程标志基因c-Fos(A)，MMP9(B)，CTSK(C)，NFATc1(D)，DC-STAMP(E)，TRAP(F)在mRNA水平的表达效果；
图5为吲哚-3-丙酸抑制破骨细胞分化过程标志基因在蛋白水平的表达。吲哚-3-丙酸(200uM)抑制RANKL与M-CSF共刺激诱导BMMs向成熟破骨细胞分化过程标志基因TRAP，CTSK，NFATc1，c-Fos在蛋白水平的表达效果。
图6为实时荧光定量PCR反应参数。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
BMMs为小鼠原代单核巨噬细胞，在RANKL以及M-CSF的共刺激诱导下可以向破骨细胞分化，是研究破骨细胞分化、融合、成熟等生物学行为的常用的细胞模型。故选择BMMs作为细胞模型，研究吲哚-3-丙酸对破骨细胞生成以及分化融合的影响十分适宜。吲哚-3-丙酸购买于MedChemExpress公司，用于破骨细胞诱导的小鼠来源重组RANKL蛋白以及重组M-CSF蛋白购买自Peprotech公司。
1)不同浓度吲哚-3-丙酸对破骨细胞前体无毒性
实验一：
组1：0μM吲哚-3-丙酸实验组；
组2：50μM吲哚-3-丙酸实验组；
组3：100μM吲哚-3-丙酸实验组；
组4：200μM吲哚-3-丙酸实验组；
实验二：
组1：RANKL(100ng/mL)+M-CSF(50ng/mL)共刺激诱导，0μM吲哚-3-丙酸实验组；
组2：RANKL(100ng/mL)+M-CSF(50ng/mL)共刺激诱导，50μM吲哚-3-丙酸实验组；
组3：RANKL(100ng/mL)+M-CSF(50ng/mL)共刺激诱导，100μM吲哚-3-丙酸实验组；
组4：RANKL(100ng/mL)+M-CSF(50ng/mL)共刺激诱导，200μM吲哚-3-丙酸实验组；
小鼠原代BMMs细胞提取：1.分离小鼠原代BMMs细胞所需的小鼠购买于陆军军医大学动物实验中心(6～8周龄C57/BL6J健康雄性小鼠，体重在20g～22g左右)。通过其双侧股骨及胫骨提取所需骨髓液。2.具体操作步骤：应用颈椎脱位法处死小鼠；将处死的小鼠置于75％酒精中，浸泡30分钟进行消毒；在超净台中解剖已经过消毒处理过的小鼠，取出其双侧的股骨与胫骨；使用弯剪简断双侧干骺端，并将其置于10cm的无菌细胞培养皿中；使用无菌注射器吸取无菌PBS，对髓腔进行反复冲洗，同时观察髓腔，其变白后停止冲洗；使用移液器轻柔反复吹打冲出骨髓中的细胞团，使其尽可能分散，然后用滤网将杂质(如骨块残渣等)滤掉后，将其转移至新的10cm细胞培养皿，将其置于细胞培养箱中；24h后，将培养皿中的液体置于离心管中进行离心，离心管底部即为未贴壁的细胞，弃去上清液，使用含有50ng/mlM-CSF的α-MEM完全培养基将其轻柔重悬混匀，接种于细胞培养皿中，将培养皿置于细胞培养箱中继续培养3天，获得的贴壁细胞即为小鼠原代BMMs细胞。
CCK-8检测：将新鲜提取的小鼠原代BMMs细胞以1×103个/well接种于96孔板，待细胞长满后弃掉培养基，培养基成分为：α-MEM培养基(Hyclone公司)+体积百分数10％胎牛血清(Gibco公司)+质量浓度1％双抗(青链霉素)，以终浓度为0μM(空白对照组)、50μM、100μM、200μM将吲哚-3-丙酸加入各个含新鲜培养基的孔板中，分别培养24h和72h(有或无RANKL，M-CSF共刺激诱导)，利用CCK-8法对细胞活性进行检测，观察不同浓度吲哚-3-丙酸作用下BMMs细胞增殖作用的影响。
结果所示：如图1中A，B和C，在CCK-8细胞毒性检测中，24h组或是72h组中，不同浓度的吲哚-3-丙酸(小于200μM)对破骨细胞分化过程中的细胞增殖无明显影响。
2)吲哚-3-丙酸减少RANKL诱导BMMs破骨分化过程TRAP阳性细胞产生
分组情况：
组1：无RANKL诱导，0μM吲哚-3-丙酸实验组；
组2：RANKL(100ng/mL)诱导，0μM吲哚-3-丙酸实验组；
组3：RANKL(100ng/mL)诱导，100μM吲哚-3-丙酸实验组；
组4：RANKL(100ng/mL)诱导，200μM吲哚-3-丙酸实验组；
将新鲜提取的小鼠原代BMMs细胞以3×103个/well接种于96孔板，待细胞长满后弃掉培养基，培养基成分为：α-MEM(Hyclone公司)+体积百分数10％胎牛血清(Gibco公司)+质量浓度1％双抗(青链霉素)，以终浓度为0μM(空白对照组)、100μM、200μM将吲哚-3-丙酸加入各个含新鲜培养基的孔板中，同时以RANKL(100ng/mL)、M-CSF(50ng/mL)诱导BMM细胞向破骨细胞分化。诱导培养120h后行抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色(试剂盒来源于美国Sigma公司)。弃置培养基后用1×PBS(0.01M浓度，pH 7.2～7.4)清洗3次，一次3min。质量浓度4％多聚甲醛固定20min，PBS清洗3次，一次3min。抗酒石酸酸性磷酸酶染液染色。避光染色1h，弃置染液。PBS漂洗3次后每孔加入100μL PBS待观察。光镜下可见TRAP阳性细胞被染成紫红色(图2)。
结果所示：在吲哚-3-丙酸的干预条件下，TRAP阳性成熟破骨细胞的数量具有相同的抑制效应趋势。证明吲哚-3-丙酸具有浓度依赖性抑制破骨细胞的生成的作用效果。
3)吲哚-3-丙酸抑制RANKL诱导BMMs破骨分化过程多核成熟破骨细胞的融合
分组情况：
组1：无RANKL诱导，0uM吲哚-3-丙酸实验组；
组2：RANKL(100ng/mL)诱导，0μM吲哚-3-丙酸实验组；
组3：RANKL(100ng/mL)诱导，100μM吲哚-3-丙酸实验组；
组4：RANKL(100ng/mL)诱导，200μM吲哚-3-丙酸实验组；
将BMM细胞以2×103个/well接种于96孔板，待细胞长满后弃掉培养基，培养基成分为：α-MEM培养基(Hyclone公司)+体积百分数10％胎牛血清(Gibco公司)+质量浓度1％双抗(青链霉素)，以终浓度为0μM(空白对照组)、100μM、200μM将吲哚-3-丙酸加入各个含新鲜培养基的孔板中，同时以RANKL(100ng/mL)、M-CSF(50ng/mL)诱导BMM细胞向破骨细胞分化。诱导培养120h后行细胞骨架免疫荧光染色。细胞取出后弃置培养基，1×PBS洗两遍，质量浓度4％多聚甲醛室温下固定20min，1×PBS(0.01M浓度，PH 7.2～7.4)洗两遍。质量浓度0.1％ Triton X-100穿透细胞5min，1×PBS(0.01M浓度，PH 7.2～7.4)洗两遍。封闭缓冲液(质量浓度1％ BSAin 1×PBS)固定30min。一抗(Anti-F-acitn,Cell TechnologySignaling公司)于封闭缓冲液稀释至工作浓度(体积比1：200)，室温孵育细胞1h。利用免疫荧光染色洗涤液洗涤3次，每次10min。绿色荧光二抗(Cell Technology Signaling公司)在避光条件下室温孵育1h，并利用免疫荧光染色洗涤液避光条件下洗涤3次，每次10min。室温下DAPI(体积比1：1000，美国Abcam公司)复染细胞核5min，1×冲洗缓冲液洗三遍，每次5-10min。荧光显微镜观察细胞F-actin肌动蛋白环形成情况并拍照记录。
结果所示：在吲哚-3-丙酸的干预条件下，成熟破骨细胞的F-actin肌动蛋白环数量具有相同的抑制效应趋势且呈现浓度依赖性的作用效果。(图3)
4)吲哚-3-丙酸抑制RANKL诱导BMMs破骨分化过程标志基因在mRNA水平的表达
分组情况：
组1：RANKL(100ng/mL)诱导，0μM吲哚-3-丙酸实验组；
组2：RANKL(100ng/mL)诱导，200μM吲哚-3-丙酸实验组；
将BMM细胞以1×105个/well接种于6孔板，待细胞长满至60％后弃掉培养基，培养基成分为：α-MEM培养基(美国纽约)+体积百分数10％胎牛血清+质量浓度1％双抗(青链霉素)，以终浓度为0μM(空白对照组)、100μM将吲哚-3-丙酸加入各个含新鲜培养基的孔板中，同时以RANKL(100ng/mL)、M-CSF(50ng/mL)诱导BMMs细胞向成熟破骨细胞分化。诱导120h后取出，弃置培养基，用Trizol裂解细胞，提取细胞内的总RNA，实时定量RT-PCR对成熟破骨细胞分化标志基因CTSK、c-Fos、NFATc1、DC-STAMP、TRAP、MMP9进行定量检测，β-actin作为内参对照。用CFX96 touch quantitative PCR system进行扩增，配置以下反应体系(表1)，共10μl，充分混匀，逆转录仪上设置反应条件：42℃，2分钟，迅速恢复至4℃。
表1.反应体系
qPCR反应体系所需试剂 试剂用量
5×DNA擦除缓冲液 2μl
gDNA擦除 1μl
总RNA(1000/RNA浓度) 1μg
双蒸水 补足至10μl
充分混匀并短速离心后，在PCR仪上进行反应，反应参数见图6。
由PCR仪器自动计算得出目的基因相对含量，采用2-ΔΔCT法分析。
引物序列如表2所示。
表2.引物序列
结果所示：在100μM吲哚-3-丙酸干预下，成熟破骨细胞分化标志基因CTSK、c-Fos、NFATc1、DC-STAMP、TRAP、MMP9在mRNA水平的表达呈现出明显的抑制效应。(图4)5)吲哚-3-丙酸抑制RANKL诱导BMMs破骨分化过程标志基因在蛋白水平的表达
分组情况：
组1：无RANKL诱导，0uM吲哚-3-丙酸实验组；
组2：RANKL(100ng/mL)诱导，0μM吲哚-3-丙酸实验组；
组3：RANKL(100ng/mL)诱导，100μM吲哚-3-丙酸实验组；
组4：RANKL(100ng/mL)诱导，200μM吲哚-3-丙酸实验组；
BMM细胞以1×105个/well接种于6孔板，待细胞长满至60％后弃掉培养基，培养基成分为：α-MEM培养基(美国纽约)+体积百分数10％胎牛血清+质量浓度1％双抗(青链霉素)，以终浓度为0μM(空白对照组)、100μM、200μM吲哚-3-丙酸加入各个含新鲜培养基的孔板中，同时以RANKL(100ng/mL)、M-CSF(50ng/mL)诱导BMM细胞向破骨细胞分化。诱导培养120h后行提取总蛋白。用放射免疫沉淀法(RIPA)裂解缓冲液溶解细胞。蛋白质经SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离后，转入聚偏氟乙烯(PVDF)膜，在质量浓度5％脱脂乳中封闭1小时后，在4℃下用各种特异性一抗(TRAP,c-Fos,NFATc1,CTSK)[美国Cell Signaling Technology公司]，在4℃处轻轻摇动一夜，然后用辣根过氧化物酶(HRP)结合的二抗孵育膜。然后配制并加入ECL HRP发光液，检测抗体反应性(美国药典生物技术公司，Piscataway，NJ)，在图像量化LAS 4000上显示。
结果所示：在100μM吲哚-3-丙酸干预下，成熟破骨细胞分化标志基因TRAP,c-Fos,NFATc1，CTSK在蛋白水平的表达呈现出明显的剂量依赖的抑制效果。(图5)
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (8)

1.吲哚-3-丙酸在制备抑制破骨细胞分化药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，破骨细胞分化的介导因素选自以下任一种或几种：小鼠原代单核巨噬细胞BMMs在RANKL与M-CSF共刺激条件下向成熟破骨细胞融合或分化；TRAP阳性成熟破骨细胞数目增多；成熟破骨细胞融合后细胞骨架F-actin环逐渐增大；成熟破骨细胞分化阶段标志基因在mRNA水平表达上调；成熟破骨细胞分化阶段标志基因在蛋白水平表达上调。
3.吲哚-3-丙酸在制备防治破骨细胞分化过度活化所致疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述破骨细胞分化过度活化所致疾病包括但不限于：骨质疏松，骨溶解，类风湿性关节炎，骨代谢病。
5.一种抑制破骨细胞分化或者防治破骨细胞分化过度活化所致疾病的药物制剂，其特征在于，其有效成分为吲哚-3-丙酸。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还包括药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为胃肠道或非胃肠道给药的药物制剂。
8.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂选自以下任一种：片剂，胶囊剂，颗粒剂，注射剂。
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