CN117883363A - 一种稳定的过氧化苯甲酰软膏得制备工艺及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺及应用，其包含如下重量份的原料组分：活性成分0.5～1份、卡波姆9800.1～0.5份、丙二醇0.5～1份、多库酯钠0.1～0.5份、1,3‑二羟甲基‑5,5‑二甲基海因0.01～0.1份、水10～15份。本发明制备得到过氧化苯甲酰‑大环化合物复合物，将其作为主要活性成分，不仅提升了所制备的药膏的紫外稳定性和热稳定性能，并且降低了对皮肤的刺激性。同时，将卡波姆980与过氧化苯甲酰‑大环化合物复合物协同使用，改善了复合物的水溶性，提高了活性成分的皮肤渗透性，提高了药膏的抗菌疗效。

Description

一种稳定的过氧化苯甲酰软膏得制备工艺及其应用

技术领域

本发明涉及宠物皮肤疾病治疗药物技术领域，具体涉及一种稳定的过氧化苯甲酰软膏得制备工艺及其应用。

背景技术

皮肤是机体最大的器官，是全身性感染和损伤极其重要的屏障。犬、猫的皮肤结构与人类有差异(主要是细胞层数的差异、皮肤pH值不同、汗腺分布不同、敏感性不同)，生活习性也大不相同，且犬、猫作为长毛动物，因此很容易出现皮肤类疾病。犬、猫的皮肤病常造成患畜皮肤瘙痒、脱毛、丘疹和溃烂等，每年各季均可发生，病理过程长，类症鉴别，治疗难度大。宠物皮肤病致病原因复杂，有真菌、寄生虫、细菌感染和过敏等因素，其中真菌性皮肤病是小动物常见的病之一。

真菌皮肤病一般不会导致死亡,但治疗有一定难度,治疗周期长,且复发率高,而且有的病例久治不愈。还有一些更严重的真菌感染，如芽孢菌病和隐球菌病。这些感染会影响大脑、骨骼和呼吸道造成更加严重的后果。真菌性疾病一方面严重影响了动物本身的生活质量,另一方面容易传染给人类，因此宠物的真菌性疾病的防治尤为重要。

过氧化苯甲酰，简称为过氧化苯甲酰，是一种强氧化剂，能够破坏真菌的细胞壁和细胞膜，使真菌死亡，从而起到治疗真菌感染的作用。此外，过氧化苯甲酰还可以抑制真菌的生长和繁殖，有助于控制病情的发展。与其他常用宠物皮肤病药物相比，氧化苯甲酰具有抗真菌和强效杀菌作用，它对革兰氏阳性和革兰氏阴性的细菌、酵母菌和各种真菌都有活性，可以抑制真菌的生长和繁殖，这意味着在面对不同类型的真菌感染时，过氧化苯甲酰都可以作为一种有效的治疗选择。此外，由于过氧化苯甲酰抗真菌机制是通过破坏真菌的细胞壁和细胞膜，使真菌死亡，从而起到治疗真菌感染的作用，因此过氧化苯甲酰不易产生耐药性，治疗效果明显优于抗生素。

过氧化苯甲酰具有广谱抗真菌作用、不易产生耐药性和抗炎作用等优点，使其成为治疗宠物真菌性皮肤病的理想选择之一。然而，在使用过氧化苯甲酰治疗宠物真菌性皮肤病时可能会对宠物的皮肤产生刺激和干燥作用，导致皮肤红肿、瘙痒等症状，甚至可能引起宠物的皮肤过敏或接触性皮炎等不良反应。因此，提供一种具有高抗真菌感染功效及对皮肤刺激性小的过氧化氢苯甲酰软膏是很有必要的。

CN101605537A公开了含有过氧化苯甲酰、至少一种萘甲酸的衍生物和至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物的组合物及其用途，该发明将过氧化苯甲酰与至少一种萘甲酸的衍生物作为活性成分并用，以分散形式存在于组合物中，使得所提供的的组合物具有更高的稳定性和更低的皮肤刺激性；此外，促进在组合物中引入至少一种聚氨酯聚合物类型的化合物或其衍生物，促进分散形式的活性成分的局部渗透，提升了组合物的药效。

CN101610815A公开了包含至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰的乳膏凝胶，该发明所提供的乳膏凝胶以过氧化苯甲酰和维甲酸类为主要活性成分，通过仔细选择赋形剂及制备方法，使得组合物中两种活性成分保持良好的化学稳定性，不易发生降解，提升了功效。该发明将维甲酸类与过氧化苯甲酰联合使用，不仅减少了过氧化苯甲酰对皮肤的刺激，同时还增加过氧化苯甲酰的功效。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的过氧化苯甲酰软膏得制备方法及其应用，为犬猫的真菌性皮肤疾病提供一种有效的且皮肤刺激性小的外用药物治疗手段。

本发明提供了一种稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，包括如下的步骤：

(1)、向容器中加入水和多库酯钠，搅拌溶解后，加入丙二醇、活性成分，搅拌均匀，用均质机将物料进行研磨，得水相；

(2)、向容器中加入水和1,3-二羟甲基-5,5-二甲基海因，搅拌溶解后，升温至50℃～60℃，加入卡波姆980，搅拌混合后，加入氢氧化钠水溶液，调节pH至5～6，得凝胶相；

(3)、将水相和凝胶相混合，在负压下搅拌后，得稳定的过氧化苯甲酰软膏。

优选的，各原料组分的重量份配比为：

活性成分0.5～1份、卡波姆980 0.1～0.5份、丙二醇0.5～1份、多库酯钠0.1～0.5份、1,3～二羟甲基～5,5～二甲基海因0.01～0.1份，水10～15份。

优选的，所述步骤(1)中活性成分为过氧化苯甲酰和过氧化苯甲酰-大环化合物复合物中的一种。

优选的，所述的过氧化苯甲酰-大环化合物复合物通过如下步骤制备得到：将过氧化苯甲酰和大环化合物溶解于二氯甲烷中，然后将溶液在超声功率为450～600W、超声频率为25～30kHz下超声处理30～40min，直至充分混合，干燥，得过氧化苯甲酰-大环化合物复合物。

进一步优选的，所述过氧化苯甲酰和大环化合物的质量比为1:(1～3)。

进一步优选的，所述大环化合物通过如下步骤制备得到：

将连苯三酚和对甲苯磺酸混合，得精细分散体；将异戊醛加入精细分散体中，研磨2～5min，得黄色粉末，即大环化合物。进一步优选的，所述大环化合物通过如下步骤制备得到：将1～1.2g连苯三酚和20～50mg对甲苯磺酸混合，得精细分散体；将0.5～1mL异戊醛加入精细分散体中，同时持续研磨2～3min，得白色固体；将所得固体继续研磨5～6min，得黄色粉末，即大环化合物。

优选的，所述步骤(1)搅拌转速为500～600r/min，搅拌时间为5～10min；均质机研磨10～15min。

优选的，所述步骤(3)中在负压范围为-0.08～-0.02MPa下搅拌20～30min。

本发明还提供上述稳定的过氧化苯甲酰软膏在宠物皮肤疾病治疗中的应用。

本发明所述的多库酯钠，可使药膏中的原料成分均匀地混合在一起，形成稳定的体系，从而提高了药膏的质地和涂抹性。多库酯钠还可以增加药膏的黏度，使其更易于在皮肤上涂抹和停留，提高了药膏的附着性和持久性。另外，多库酯钠能改变皮肤的角质层结构，增加皮肤的通透性，有助于过氧化苯甲酰更好地渗透到皮肤中，提高药物的生物利用度和治疗效果。

本发明所述的1,3-二羟甲基-5,5-二甲基海因具有一定的抗菌作用，将其应用于过氧化苯甲酰药膏中，与过氧化苯甲酰协同使用可以增强抗菌效果，更好地杀灭真菌，提高治疗效果。同时可增加过氧化苯甲酰的稳定性，防止其在使用过程中氧化失效，从而保证了药物的有效性和稳定性，有助于延长药膏的保质期，确保在治疗过程中药物能够持续发挥作用。

本发明所述丙二醇与过氧化苯甲酰协同使用可以提高过氧化苯甲酰药膏的稳定性、渗透性，并具有一定的保湿作用，缓解皮肤干燥和脱屑等症状，有助于改善皮肤的整体状况，从而对治疗真菌性皮肤病产生积极的影响。

本发明的有益效果：

1、与现有技术相比，本发明使用过氧化苯甲酰作为主要活性成分治疗犬猫真菌性皮肤疾病，不仅表现出良好的细菌性皮肤感染治疗效果，而且不会产生耐药性，疗效和安全性明显优于其他真菌性皮肤感染药物。同时，引入大环化合物大环化合物，与过氧化苯甲酰按特定摩尔比发生络合作用，制备得到过氧化苯甲酰-大环化合物复合物。过氧化苯甲酰-大环化合物复合物具有良好的紫外稳定性和热稳定性能，使得本发明所制备的药膏的稳定性能得到提升，同时，过氧化苯甲酰-大环化合物复合物还降低了过氧化苯甲酰对皮肤的刺激性，不仅减少了过氧化苯甲酰药膏的常见副作用而且改善了患病动物的依从性。

2、本发明提供一种稳定的过氧化苯甲酰药膏，通过各原料合理配伍，各原料组分发挥协同增效作用，增强了药膏的稳定性、渗透性和抗菌作用。本发明将卡波姆980与过氧化苯甲酰-大环化合物复合物协同使用，卡波姆980是一种含有大量羧基的高分子聚合物，羧基是强极性的官能团，具有很好的亲水性。由于过氧化苯甲酰-大环化合物复合物中的大环化合物含有较多羟基，因此当卡波姆980与复合材料相互作用时，羧基与羟基之间可能形成氢键，增强了复合材料的极性和亲水性，使其更容易与水分子相互作用，从而提高了其水溶解性。此外，卡波姆980作为一种高分子聚合物，可能在过氧化苯甲酰-大环化合物复合物表面形成一层亲水性的涂层，进一步改善了复合物的水溶性。水溶性增加可提高活性成分的皮肤渗透性，从而更有效地杀死真菌和减轻感染症状，增强抗菌效果，提高药膏的疗效。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式对本发明做进一步的解释说明。

实施例1

一种稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，包括以下步骤：

(1)、向容器中加入0.5kg水和0.12kg多库酯钠，搅拌溶解后，加入0.87kg丙二醇和0.75kg过氧化苯甲酰，在搅拌转速为500r/min下搅拌10min至混合均匀，用均质机将物料研磨15min，得水相；

(2)、向容器中加入12.59725kg水和0.01275kg 1,3-二羟甲基-5,5-二甲基海因，搅拌溶解后，升温至50℃，加入0.15kg卡波姆980，加入5wt％氢氧化钠水溶液，调节pH至5.5，得凝胶相；

(3)、将水相和凝胶相混合，在负压-0.06MPa下搅拌30min，得稳定的过氧化苯甲酰软膏。

实施例2

一种稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，包括以下步骤：

(1)、向容器中加入0.5kg水和0.12kg多库酯钠，搅拌溶解后，加入0.87kg丙二醇和0.75kg过氧化苯甲酰-大环化合物复合物，在搅拌转速为500r/min下搅拌10min至混合均匀，用均质机将物料研磨15min，得水相；

(2)、向容器中加入12.59725kg水和0.01275kg 1,3-二羟甲基-5,5-二甲基海因，搅拌溶解后，升温至50℃，加入0.15kg卡波姆980，加入5wt％氢氧化钠水溶液，调节pH至5.5，得凝胶相；

(3)、将水相和凝胶相混合，在负压-0.06MPa下搅拌30min，得稳定的过氧化苯甲酰软膏。

所述过氧化苯甲酰-大环化合物复合物通过如下步骤制备得到：将l00mg过氧化苯甲酰和134mg大环化合物溶解于0.7mL二氯甲烷中，然后将溶液在超声功率为500W、超声频率为25kHz下超声处理30min，直至充分混合，得混合溶液；将所得混合溶液放置室温中，待混合溶液中溶剂干燥，得过氧化苯甲酰-大环化合物复合物。

所述大环化合物过如下步骤制备得到：

将1g(7.9mM)连苯三酚和50mg(0.3mM)的对甲苯磺酸混合，得精细分散体；以1滴/s的滴加速率将0.89mL(7.9mM)的异戊醛逐滴加入精细分散体中，滴加同时使用研钵和研杵进行持续研磨2min，得白色脆性固体；将固体继续研磨5min，得黄色粉末，即大环化合物。

实施例3

一种稳定的过氧化苯甲酰的制备工艺，与实施例2的区别在于过氧化苯甲酰和大环化合物的质量比为1:2。

实施例4

一种稳定的过氧化苯甲酰的制备工艺，与实施例2的区别在于过氧化苯甲酰和大环化合物的质量比为1:3。

实施例5

紫外稳定性测试

取过氧化苯甲酰和实施例2所制备的过氧化苯甲酰-大环化合物复合物各100mg，分为过氧化苯甲酰组和过氧化苯甲酰-大环化合物组，将两组样品分别暴露于36w杀菌灯(254nm)下，以20cm的距离照射150h，测试各组的抗紫外线辐射的稳定性。测试结果见表1。

热稳定性测试

取过氧化苯甲酰和实施例2所制备的过氧化苯甲酰-大环化合物复合物各100mg，分为过氧化苯甲酰组和过氧化苯甲酰-大环化合物组，将两组样品分别于90℃下加热10h，测试各组的热稳定性。测试结果见表1。

检测方法：通过235nm紫外线检测的高效液相色谱法(岛津高效液相色谱仪LC-20A)分析氧化苯甲酰含量变化。色谱条件如下:使用反相welch ultimate XB-C18柱(250×4.6mm内径，5μm)，流动相为乙腈和20mmol/L乙酸铵水溶液。用10微升的注射体积和1.0毫升/分钟的流速进行分析。所有的溶剂在使用前用0.22μm的薄膜过滤器过滤。

表1各组过氧化苯甲酰降解情况

由表1过氧化苯甲酰和过氧化苯甲酰-大环化合物复合物的紫外稳定性测试和热稳定性测试结果可知，在紫外辐射条件下，过氧化苯甲酰在紫外辐射1小时左右发生降解，并且随着紫外辐射时间的延长，降解持续发生；过氧化苯甲酰-大环化合物复合物在紫外辐射过程中，与大环化合物复合的过氧化苯甲酰在紫外辐射120小时后保持相对稳定，没有发生降解，说明过氧化苯甲酰与大环化合物复合时，紫外稳定性增加。在90℃加热条件下，过氧化苯甲酰在加热4小时左右发生降解，并且随着加热时间的延长，降解持续发生；过氧化苯甲酰-大环化合物复合物在加热过程中，与大环化合物复合的过氧化苯甲酰在加热10小时后保持相对稳定，没有发生降解，说明过氧化苯甲酰与大环化合物复合时，热稳定性增加。

测试例1

皮肤刺激性实验

将20只正常体重的家兔随机分为2组，即完整皮肤组和破损皮肤组，每组10只，雌雄各半。用电推剪在所有实验兔颈部到背部对称性脱毛4块，每块脱毛面积约10cm²。然后进行破损皮肤造模，将破损皮肤实验组脱毛区用75％酒精消毒，然后用无菌刀片在脱毛区划“十”字，以渗血为度。

脱毛造模24h后，在完整皮肤组和破损皮肤组的实验兔4块脱毛区中的2块分别涂抹实施例1-4的过氧化苯甲酰软膏0.2g，剩余1块作为空白对照不作任何处理，另一块用凡士林涂抹作对照组。在每次涂药完毕后2h内，每隔30min观察皮肤反应1次，此后便立即予以背心式包扎，给予保护和固定。在涂药24h后，去除全部包扎，并用温水清洗药物观察各试区皮肤的变化，如发现局部无红斑、发疹、水肿和疼痛等异常表现，便停止用药，如果没有就继续每天涂药1次，一共7d于第8d停药，并去除包扎，观察皮肤反应。

依据药物毒理学标准，用《皮肤刺激反应评分标准》进行评分，按照《皮肤刺激强度评价标准》确定本发明植物精油的皮肤刺激性。

测试结果见下表2。

表2皮肤的刺激性实验评价结果

通过在各试区内连续每天涂药1次共7d，观察完整皮肤组和破损皮肤组的各试区皮肤无水肿、发疹和红斑等局部反应，对本发明制备的软膏对皮肤的刺激性进行评估。从表2的实验结果中可以看出，与对照组相比，实施例1对皮肤的刺激反应要明显，其中完整皮肤组中小于规定刺激指数范围，提示本软膏对完整皮肤无刺激性；破损皮肤组中，实施例1对皮肤刺激反应评估为轻微刺激。无论是完整皮肤还是破损皮肤，实施例2的皮肤刺激反应均为0，提示实施例2所制备的软膏对无皮肤刺激性，合乎要求。这是因为大环化合物与过氧化苯甲酰发生络合反应，结合形成稳定的络合物，从而减少过氧化苯甲酰与皮肤表面的反应，减轻其对皮肤的刺激性。因此，采用过氧化苯甲酰-大环化合物复合物作为药膏的活性成分可降低对皮肤的刺激性，不仅减少了过氧化苯甲酰药膏的常见副作用而且改善了患病动物的依从性。

测试例2

本发明软膏剂临床治疗真菌性皮肤病的实验情况

病例收集：从当地宠物医院临床收治犬真菌性皮肤病病例40例，其中雌雄各半。观察到病犬病变部位发生在头部、胸腹部及四肢；临床症状表现为患病处均出现脱毛，呈不规则圆形，皮肤发红有鳞屑，有些地方出现小结节。病犬具有严重的精神烦躁，因瘙痒难忍不停啃咬、挠抓，抓啃不到的部位在其他物体上摩擦，导致局部破损结出痂皮，有个别已出现感染。

治疗：将病犬皮肤患处清理干净，去掉痂皮、鳞屑等，然后随机分为4组，即实施例1组、实施例2组、实施例3组和实施例4组，每组10只，雌雄各半。分别将本实施例1-4制备的软膏剂均匀涂抹于对应各组皮肤病病犬患处创面上，一天两次，连用一周，同时进行抗感染治疗，避免犬啃咬摩擦。

实时记录病犬在接受治疗过程中的感染情况和接受治疗后症状变化情况，记录每次用药后患处创面治愈情况。

治疗结果见下表3。

表3病犬治愈情况

本测试中，用药两天后犬不再啃咬摩擦，患病处皮肤状态明显改善，瘙痒、发红、痂皮、鳞屑消失，精神好转，治疗中均未出现感染。由表3结果可知，实施例1-4制备的过氧化苯甲酰软膏对犬真菌性皮肤病均具有良好的治疗效果。对比实施例1-4，实施例2-4对犬真菌性皮肤病的治疗效果明显优于实施例1，其中实施2治疗效果最佳。这是因为卡波姆980是一种含有大量羧基的高分子聚合物，羧基是强极性的官能团，具有很好的亲水性。由于过氧化苯甲酰-大环化合物复合物中的大环化合物含有较多羟基，因此当卡波姆980与复合材料相互作用时，羧基与羟基之间可能形成氢键，增强了复合材料的极性和亲水性，使其更容易与水分子相互作用，从而提高了其水溶解性。此外，卡波姆980作为一种高分子聚合物，可能在过氧化苯甲酰-大环化合物复合物表面形成一层亲水性的涂层，进一步改善了复合物的水溶性。水溶性增加可提高活性成分的皮肤渗透性，从而更有效地杀死真菌和减轻感染症状，增强抗菌效果，提高药膏的疗效。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，其特征在于，包括如下的步骤：

(1)、将水和多库酯钠，搅拌溶解后，加入丙二醇、活性成分，均质后得水相；

(2)、将水和1,3-二羟甲基-5,5-二甲基海因，搅拌溶解后，升温至50℃～60℃，加入卡波姆980，搅拌混合后，加入氢氧化钠水溶液，调节pH至5～6，得凝胶相；

(3)、将水相和凝胶相混合，在负压下搅拌后，得稳定的过氧化苯甲酰软膏。

2.如权利要求1所述的稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，其特征在于，各原料组分的重量份配比为：

活性成分0.5～1份、卡波姆980 0.1～0.5份、丙二醇0.5～1份、多库酯钠0.1～0.5份、1,3～二羟甲基～5,5～二甲基海因0.01～0.1份、水10～15份。

3.如权利要求1所述的稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，其特征在于：所述步骤(1)中活性成分为过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰-大环化合物复合物中的一种。

4.如权利要求3所述的稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，其特征在于，所述的过氧化苯甲酰-大环化合物复合物通过如下步骤制备得到：将过氧化苯甲酰和大环化合物溶解于二氯甲烷中，然后将溶液进行超声处理，直至充分混合，干燥，得过氧化苯甲酰-大环化合物复合物。

5.如权利要求3或4所述的稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，其特征在于：所述过氧化苯甲酰和大环化合物的质量比为1:(1～3)。

6.如权利要求3或4所述的稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，其特征在于，所述大环化合物通过如下步骤制备得到：将连苯三酚和对甲苯磺酸混合，得精细分散体；将异戊醛加入精细分散体中，同时持续研磨2～3min，得白色固体；将所得固体继续研磨5～6min，得黄色粉末，即大环化合物。

7.如权利要求1所述的稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，其特征在于：所述步骤(1)搅拌转速为500～600r/min，搅拌时间为5～10min；均质机研磨10～15min。

8.如权利要求1所述的稳定的过氧化苯甲酰软膏的制备工艺，其特征在于：所述步骤(3)中在负压范围为-0.08～-0.02MPa下搅拌20～30min。

9.一种稳定的过氧化苯甲酰软膏，其特征在于：由权利要求1～8任一项所述的方法制备而成。

10.如权利要求9所述的稳定的过氧化苯甲酰软膏在宠物皮肤疾病药物中的应用。