CN117865967A - 一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物及其制备方法、药物组合物和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化药技术领域，具体涉及一种6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶化合物及其制备方法、药物组合物和应用。其结构如式II、式III或式IV所示。本发明提供的制备方法简单易行，所制备的化合物或其在药学上可接受的盐具有高效的可逆的抑制去泛素化酶USP5蛋白酶活的效果，为拓宽对USP家族的认知、去泛素化酶USP5参与蛋白去泛素化的过程相关机制研究以及新型抗肿瘤小分子药物的开发提供了新的视野和思路。
Description
技术领域
本发明属于化药技术领域，具体涉及一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命安全的重大疾病之一。目前，恶性肿瘤的治疗手段主要有：手术，放射治疗以及化学治疗等。传统抗肿瘤药物由于毒副作用大等缺点阻碍了其在临床的进一步应用。大量研究表明，去泛素化酶通过调节蛋白质相互作用、定位和酶活性，从而影响细胞过程，包括转录、DNA 损伤信号和 DNA 修复、细胞周期进展、氧化应激、凋亡等，发挥极其重要的生理功能。其与肿瘤发生发展关系之密切。去泛素化酶抑制剂也被发现在多种肿瘤临床前研究中发挥出显著的抗肿瘤作用，已成为新型抗肿瘤药物领域研发热点。
USP5（Ubiquitin-Specific Protease 5）是一种重要的泛素特异性蛋白酶，参与调控细胞内泛素化途径的平衡和蛋白质降解。近年来，越来越多的研究表明，USP5在多种疾病的发病机制中起着关键的作用，因此成为了药物研究领域的热点之一。USP5在肿瘤的发展和进展中被广泛研究。许多研究表明，USP5的过度表达与多种肿瘤的恶性转化和治疗耐药性相关。它被认为是调控肿瘤细胞增殖、生存和转移的关键分子。此外，USP5在神经退行性疾病中也显示出重要的作用。它参与调控神经元内蛋白质降解和代谢，与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病机制密切相关。
然而，目前关于USP5抑制剂的研究仍处于早期阶段。虽然已经有一些化合物被发现具有抑制USP5活性的潜力，但仍然需要进一步的研究和优化，开发出结构新颖的、高效的、高稳定性的USP5抑制剂，以用于疾病治疗。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物及其制备方法、药物组合物和应用，具体采用以下的技术方案：
本发明的第一方面，提供了一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物，其结构式如式I所示：
式I；其中，R1选自H、卤素、氨基、杂环氨基、取代杂环氨基、链状氨基、取代长链氨基、醚基中的任意一种；
R2选自H、卤原子、氨基、杂环氨基、取代杂环氨基、链状氨基、取代长链氨基、醚基中的任意一种；
R3选自H、甲基、叔丁氧羰基、芳基、取代芳基、酰胺、取代酰胺中的任意一种。
优选地，上述6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物的结构如式II、式III或式IV所示：
式II；/>式III；
式IV；其中，式II中R4、R5分别独立选自以下结构1-10中的任意一种：
结构1中，R4为H，R5为；结构2中，R4为/>，R5为Cl；
结构3中，R4为，R5为/>；结构4中，R4为/>，R5为/>；
结构5中，R4为，R5为/>；结构6中，R4为/>，R5为/>；
结构7中，R4为，R5为/>；结构8中，R4为/>，R5为/>；
结构9中，R4为，R5对应为/>；结构10中，R4为/>，R5为/>；
式III中R6选自以下结构11-40中的任意一种：
结构11中，R6为；结构12中，R6为/>；
结构13中，R6为；结构14中，R6为/>；
结构15中，R6为；结构16中，R6为/>；
结构17中，R6为；结构18中，R6为/>；
结构19中，R6为；结构20中，R6为/>；
结构21中，R6为；结构22中，R6为/>；
结构23中，R6为；结构24中，R6为/>；
结构25中，R6为；结构26中，R6为/>；
结构27中，R6为；结构28中，R6为/>；
结构29中，R6为；结构30中，R6为/>；
结构31中，R6为；结构32中，R6为/>；
结构33中，R6为；结构34中，R6为/>；
结构35中，R6为；结构36中，R6为/>；
结构37中，R6为；结构38中，R6为/>；
结构39中，R6为；结构40中，R6为/>；
式VI中R7和R8选自以下结构41-46中的任意一种：
结构41中，R7为，R8为/>；
结构42中，R7为，R8为/>；
结构43中，R7为，R8为/>；
结构44中，R7为，R8为/>；
结构45中，R7为，R8为/>；
结构46中，R7为，R8为/>。
本发明的第二方面，还提供了上述6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，其制备路线为路线一、路线二、路线三、路线四、路线五或路线六所示：
路线一：
；
路线二：
；
路线三：
；
路线四：
；
路线五：
；
路线六：
。
本发明的第三方面，还提供了上述6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐可同于制备抑制去泛素化酶USP5药物，以及用于制备预防和/或治疗与去泛素化酶USP5相的癌症的药物中。
上述癌症包括：妇科癌类，例如：卵巢癌、子宫颈癌、阴道癌、阴部癌、子宫/子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；内分泌癌类，例如：肾上腺皮质癌、脑垂体癌、胰癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；骨癌类，例如：骨肉瘤、尤因肉瘤、软骨肉瘤等；肺癌类，例如：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；脑和CNS肿瘤，例如：神经母细胞瘤、听神经瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、晚期结肠直肠腺癌；胃肠癌类，例如：肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌、胃癌、食道癌、小肠癌；泌尿生殖器癌类，例如：阴茎癌、翠丸癌、前列腺癌；头和颈部肿瘤类，例如：鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌；血癌类，例如：急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、儿童白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，例如：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、范禾尼贫血、再生障碍性贫血、特发性巨球蛋白血症；淋巴癌类，例如：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、周围T-细胞林巴瘤、皮肤型T-细胞淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，例如：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：卡波希肉瘤、儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、泌尿系统癌症，例如：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。优选用于白血病、淋巴瘤、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、口味癌或神经母细胞瘤的治疗。
本发明的第四方面，还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上述6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。该药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。该赋形剂为阿拉伯胶、糖浆、羊毛脂、淀粉中的至少一种。该赋形剂性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定。
本发明的有益效果为：本发明提供的制备方法简单易行，且制备得到的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐具有高效的抑制去泛素化酶USP5的效果，为拓宽对USP家族的认知、去泛素化酶USP5参与蛋白去泛素化的过程相关机制研究以及新型抗肿瘤小分子药物的开发提供了新的视野和思路。
具体实施方式
以下将实施例对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本发明的目的、方案和效果。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物1）、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D和化合物E，其结构如下所示：
化合物1，/>化合物A，/>化合物B，化合物C，/>化合物D，/>化合物E。
具体制备方法如下：
（1）化合物C的制备：在氩气保护的环境下，将化合物A（2.56 g，10.0 mmol）和化合物B（2.04 g, 20.0 mmol）溶解在1,4-二氧六环（50 mL）中，加入N,N-二异丙基乙胺（3.48mL, 20.0 mmol），回流2小时后，体系降至室温，将瓶内的液体用旋转蒸发仪浓缩，用饱和NaCl溶液洗，乙酸乙酯萃取（3×150 mL），有机相使用无水硫酸钠进行干燥，浓缩，将得到的粗品用硅胶柱层析进行纯化（二氯甲烷：甲醇=20:1）得化合物 C（淡黄色油状，2.90 g，产率：90%）。
（2）化合物1的制备：在冰浴和氩气保护的环境下，将化合物C（2.80 g，8.71 mmol）溶解在二氯甲烷（30 mL）中，加入三氟乙酸（15 mL），冰浴下搅拌半小时。将瓶内的液体用旋转蒸发仪浓缩，得到化合物D粗品，直接用于下一步。将化合物D粗品溶解于甲苯（15 mL）中，加入化合物E（2.94 g, 13.1 mmol）、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯（RuPhos, 203 mg, 0.436 mmol）、三（二亚苄基丙酮）二钯（399 mg, 0.436 mmol）和碳酸铯（7.09 g, 21.8 mmol），然后鼓泡20分钟后回流过夜。随后将反应体系冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩滤液并用硅胶柱层析进行纯化（二氯甲烷：甲醇=20:1）得化合物1（黄色固体，2.12 g，产率：67%）。
对化合物1进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dt,J=6.5, 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 – 8.06 (m, 1H), 7.59 – 7.51 (m, 2H),7.16 (dd,J= 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.08 (dd,J= 10.1, 8.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H),4.47 (s, 2H), 3.83 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.59 (t,J= 7.1 Hz, 2H),2.35 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.8, 162.2, 156.6, 154.2, 150.9,143.0, 130.6 (d,J F-C= 4.6 Hz), 126.5, 124.8 (d,J F-C= 17.3 Hz), 124.4, 121.1 (d,J F-C= 5.3 Hz), 118.1, 115.0 (d,J F-C= 8.5 Hz), 109.1 (d,J F-C= 20.7 Hz), 58.7,56.6, 54.9, 47.6, 45.8, 36.0, 29.8。
实施例2
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物2）、化合物F、化合物G、化合物H、化合物I和化合物J，其结构如下所示：
化合物2，/>化合物F，/>化合物G，/>化合物H，/>化合物I，/>化合物J。
具体制备方法如下：
（1）化合物H的制备：在氩气保护的环境下，将化合物F（2.90 g，10.0 mmol）和化合物G（2.20 g, 10.0 mmol）溶解在N,N-二甲基乙酰胺（20 mL）中，室温反应4小时后，将反应液用饱和NaCl溶液洗，乙酸乙酯萃取（3×150 mL），有机相使用无水硫酸钠进行干燥，浓缩，将得到的粗品用硅胶柱层析进行纯化（二氯甲烷：甲醇=40:1）得化合物 H（黄色油状，3.13g，产率：66%）。
（2）化合物J的制备：按照实施例1中化合物1的制备过程制备化合物J，不同的是将化合物C改成化合物H，其中产生的中间体由化合物D变为化合物I。
（3）化合物2的制备：将化合物J（1.00 g，1.93 mmol）溶解在四氢呋喃（15 mL）中，加入钯碳（100 mg, 10%），置换氢气5次，室温反应过夜，随后将反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液并用硅胶柱层析进行纯化（二氯甲烷：甲醇=15:1）得化合物2（淡黄色固体，640 mg，产率：86%）。
对化合物2进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 – 8.17(m, 1H), 8.12 (dd,J= 6.3, 3.4 Hz, 1H), 7.58 (dd,J= 6.5, 3.3 Hz, 2H), 7.24(dd,J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.10 (dd,J= 10.0, 8.2 Hz, 1H), 4.70 (t,J= 2.7 Hz,2H), 4.52 (t,J= 2.6 Hz, 2H), 3.70 (t,J= 5.1 Hz, 4H), 2.95 (t,J= 5.0 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 159.5, 158.9, 155.0, 142.2, 131.1, 126.9,126.7, 124.9 (d,J F-C= 16.5 Hz), 124.1, 121.3 (d,J F-C= 4.9 Hz), 116.4 (d,J F-C=7.9 Hz), 110.2, 109.2 (d,J F-C= 20.8 Hz), 58.2, 46.4, 46.0, 29.8.19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -127.2。
实施例3
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物3）、化合物K、和化合物L，其结构如下所示：
化合物3，/>化合物K，/>化合物L。
具体制备方法如下：
（1）化合物K的制备：在氩气保护的环境下，将化合物H（474 mg，1.00 mmol）和化合物B（307 mg, 3.00 mmol）溶解在N,N二甲基甲酰胺（6 mL）中，加入碳酸铯（977 mg, 3.00mmol），回流5小时后，体系降至室温，将反应液用饱和NaCl溶液洗，乙酸乙酯萃取（3×150mL），有机相使用无水硫酸钠进行干燥，浓缩，将得到的粗品用硅胶柱层析进行纯化（二氯甲烷：甲醇=15:1）得化合物 K（黄色固体，268 mg，产率：61%）。
（2）化合物L的制备：按照实施例1中化合物1的制备过程制备化合物L，不同的是将化合物C改成化合物K。
（3）化合物3的制备：按照实施例2中化合物2的制备过程制备化合物3，不同的是将化合物J改成化合物L。
对化合物3进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 – 8.22(m, 1H), 8.08 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.17 (dd,J= 7.6, 4.6 Hz, 1H),7.06 (t,J= 9.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 3H), 3.57(s, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.61 – 2.45 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 169.88, 161.78, 158.81, 156.47, 154.01, 143.41 (d,J F-C= 4.2Hz), 130.8 (d,J F-C= 5.1 Hz), 126.34, 124.83, 124.51 (d,J F-C= 1.8 Hz), 121.0 (d,J F-C= 5.2 Hz), 115.18 (d,J F-C= 8.2 Hz), 109.1 (d,J F-C= 20.8 Hz), 100.51, 58.73,58.37, 56.73, 47.72, 46.61, 46.25, 45.97, 35.67, 29.79.19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -128.9。
实施例4
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物4）、化合物M4、化合物N4、化合物O4、化合物P4和化合物Q4，其结构如下所示：
化合物4，/>化合物M4，/>化合物N4，/>化合物O4，/>化合物P4，/>化合物Q4。
具体制备方法如下：
（1）化合物N4的制备：按照实施例2中化合物H的制备过程制备化合物N4，不同之的是将化合物G改成M4。
（2）化合物P4的制备：按照实施例1中化合物1的制备过程制备化合物P4，不同的是将化合物C改成化合物N4，其中产生的中间体由化合物D变为化合物O4。
（3）化合物4的制备：按照实施例3中化合物K的制备过程制备化合物4，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物P4和化合物Q4。
对化合物4进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 – 8.23(m, 1H), 8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.60 – 7.49 (m, 2H), 7.15 (dd,J= 8.3, 4.7 Hz,1H), 7.11 – 7.03 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.81 (t,J= 5.0 Hz, 4H),3.61 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.97 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 2.51 (t,J= 7.4Hz, 2H), 2.27 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.3, 161.7, 158.6, 156.5,154.0, 143.3, 130.7 (d,J F-C= 4.3 Hz), 126.4 (d,J F-C= 3.9 Hz), 124.8 (d,J F-C=16.7 Hz), 124.5, 121.0 (d,J F-C= 5.3 Hz), 115.0 (d,J F-C= 8.4 Hz), 109.1 (d,J F-C=20.3 Hz), 100.9, 58.7, 58.2, 56.9, 48.7, 46.0, 45.7, 44.9, 37.0.19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -128.9。
实施例5
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物5）和化合物Q5，其结构如下所示：
化合物5，/>化合物Q5。
具体制备方法如下：
按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物5，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物P和化合物Q5。
对化合物5进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s,1H), 8.09 (p,J= 4.9, 4.3 Hz, 1H), 7.60 – 7.45 (m, 2H), 7.16 (dq,J= 8.5, 4.4Hz, 1H), 7.07 (q,J= 9.1 Hz, 1H), 4.75 (d,J= 6.7 Hz, 2H), 4.41 (d,J= 6.6 Hz,2H), 3.80 – 3.69 (m, 10H), 3.20 – 3.09 (m, 3H), 2.68 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 2.40(s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.6, 161.9, 158.7, 154.1, 143.3, 130.7(d,J F-C= 4.2 Hz), 128.6, 126.4, 124.8 (d,J F-C= 17.1 Hz), 124.5 (d,J F-C= 2.1 Hz),121.1 (d,J F-C= 5.0 Hz), 115.2 (d,J F-C= 8.1 Hz), 109.1 (d,J F-C= 21.0 Hz) 101.4,67.1, 58.8, 58.2, 56.6, 48.1, 45.6, 44.9, 37.2.19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.9。
实施例6
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物6）、化合物M6、化合物N6、化合物O6、化合物P6和化合物Q6，其结构如下所示：
化合物6，/>化合物M6，/>化合物N6，化合物O6，/>化合物P6，/>化合物Q6。
具体制备方法如下：
（1）化合物N6的制备：按照实施例2中化合物H的制备方法制备化合物N6，不同的是将化合物G改成化合物M6。
（2）化合物P6的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物P6，不同的是将化合物C改成化合物N6，其中产生的中间体由化合物D变为化合物O6。
（3）化合物6的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物6不同的是将化合物H和化合物B改成化合物P6和化合物Q6。
对化合物6进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 – 8.24(m, 1H), 8.15 – 8.03 (m, 1H), 7.60 – 7.49 (m, 2H), 7.16 (dd,J= 8.4, 4.6 Hz,1H), 7.06 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.44 (d,J= 7.8 Hz, 4H), 3.94 (t,J=5.0 Hz, 4H), 3.56 (q,J= 5.6 Hz, 2H), 3.07 (t,J= 5.1 Hz, 4H), 2.58 (t,J= 5.9Hz, 2H), 2.29 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.4, 167.6, 162.4, 157.6,154.0, 143.6 (d,J F-C= 3.9 Hz),130.7, 126.3 (d,J F-C= 6.7 Hz), 124.8 (d,J F-C= 16.9Hz), 124.6, 121.0 (d,J F-C= 5.8 Hz), 115.2 (d,J F-C= 8.4 Hz), 109.1 (d,J F-C= 20.8Hz), 102.7, 59.3, 58.1, 54.8, 45.2, 45.0, 43.8, 37.8.19F NMR (376 MHz, CDCl3)δ -129.1。
实施例7
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物7）、化合物M7、化合物N7、化合物O7、化合物P7和化合物Q7，其结构如下所示：
化合物7，/>化合物M7，/>化合物N7，化合物O7，/>化合物P7，/>化合物Q7。
具体制备方法如下：
（1）化合物N7的制备：按照实施例2中化合物H的制备方法制备化合物N7，不同的是将化合物G改成化合物M7。
（2）化合物P7的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物P7，不同的是将化合物C改成化合物N7，其中产生的中间体由化合物D变为化合物O7。
（3）化合物7的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物7，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物P7和化合物Q7。
对化合物7进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 – 8.26(m, 1H), 8.10 (dd,J= 7.3, 3.7 Hz, 1H), 7.54 (dd,J= 6.7, 3.1 Hz, 2H), 7.16(dd,J= 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.07 (td,J= 9.2, 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (d,J= 2.4Hz, 2H), 4.41 (d,J= 2.5 Hz, 2H), 3.80 (t,J= 4.8 Hz, 4H), 3.50 (t,J= 7.7 Hz,2H), 3.10 (d,J= 2.0 Hz, 3H), 2.97 (t,J= 4.8 Hz, 4H), 2.28 (t,J= 7.4 Hz, 2H),2.21 (s,J= 2.1 Hz, 6H), 1.81 – 1.74 (m, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1,161.7, 158.6, 153.9, 143.3, 130.6 (d,J F-C= 4.3 Hz), 126.2, 124.7 (d,J F-C= 17.5Hz), 124.4 (d,J F-C= 1.8 Hz), 120.9 (d,J F-C= 5.3 Hz), 114.9 (d,J F-C= 7.8 Hz),109.0 (d,J F-C= 20.6 Hz), 100.8, 58.7, 58.2, 56.9, 48.4, 45.8, 45.4, 44.9,36.4, 26.0.19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -129.1。
实施例8
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物8）、化合物M8、化合物N8、化合物O8、化合物P8和化合物Q8，其结构如下所示：
化合物8，/>化合物M8，/>化合物N8，化合物O8，/>化合物P8，/>化合物Q8。/>
具体制备方法如下：
（1）化合物N8的制备：按照实施例2中化合物H的制备方法制备化合物N8，不同的是将化合物G改成化合物M8。
（2）化合物P8的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物P8，不同的是将化合物C改成化合物N8，其中产生的中间体由化合物D变为化合物O8。
（3）化合物8的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物8，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物P8和化合物Q8。
对化合物8进行检测，结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dt,J= 5.1,2.1 Hz, 1H), 8.10 – 8.02 (m, 1H), 7.57 – 7.45 (m, 2H), 7.15 (dd,J= 8.3, 4.7Hz, 1H), 7.05 (dd,J= 10.1, 8.3 Hz, 1H), 5.73 (t,J= 5.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H),4.44 (s, 2H), 3.89 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 3.69 (q,J= 5.8 Hz, 2H), 3.03 (t,J= 5.1Hz, 4H), 2.95 (t,J= 5.8 Hz, 2H), 2.86 (d,J= 6.3 Hz, 4H), 1.97 – 1.84 (m, 4H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.7, 162.4, 157.5, 153.9, 143.5, 130.7, 126.3,126.3, 124.9, 124.6, 121.0, 115.2 (d,J F-C= 7.7 Hz), 109.1 (d,J F-C= 20.6 Hz),103.1, 59.5, 55.4, 54.3, 45.1, 44.0, 38.4, 29.8, 23.5。
实施例9
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物9）、化合物M9、化合物N9、化合物O9、化合物P9和化合物Q9，其结构如下所示：
化合物9；/>化合物M9，/>化合物N9，化合物O9，/>化合物P9，/>化合物Q9。
具体制备方法如下：
（1）化合物N9的制备：按照实施例2中化合物H的制备方法制备化合物N9，不同的是将化合物G改成化合物M9。
（2）化合物P9的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物P9，不同的是将化合物C改成化合物N9，其中产生的中间体由化合物D变为化合物O9。
（3）化合物9的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物9，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物P9和化合物Q9。
对化合物9进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dq,J=8.0, 3.3, 2.7 Hz, 1H), 8.12 – 8.05 (m, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 2H), 7.14 (dd,J=8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.06 (dd,J= 10.1, 8.3 Hz, 1H), 4.53 (t,J= 6.1 Hz, 2H), 4.48(s, 4H), 3.85 (t,J= 4.9 Hz, 4H), 3.53 – 3.35 (m, 2H), 2.98 (t,J= 4.9 Hz, 4H),2.91 (t,J= 6.2 Hz, 2H), 2.66 (d,J= 6.2 Hz, 4H), 1.81 (h,J= 2.9 Hz, 4H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 164.2, 162.5, 156.5, 154.0, 143.4 (d,J F-C= 4.1 Hz),130.7, 126.3 (d,J F-C= 6.8 Hz), 124.8 (d,J F-C= 16.6 Hz), 124.6, 121.0 (d,J F-C=5.1 Hz), 115.0 (d,J F-C= 8.5 Hz), 109.1 (d,J F-C= 20.8 Hz), 104.5, 64.7, 59.2,54.9, 54.7, 54.2, 45.7, 45.0, 23.6.19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -128.9。
实施例10
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物10）、化合物M10、化合物N10、化合物O10、化合物P10和化合物Q10，其结构如下所示：
化合物10，/>化合物M10，/>化合物N10，化合物O10，/>化合物P10，/>化合物Q10。
具体制备方法如下：
（1）化合物N10的制备：按照实施例2中化合物H的制备方法制备化合物N10，不同的是将化合物G改成化合物M10。
（2）化合物P10的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物P10，不同的是将化合物C改成化合物N10，其中产生的中间体由化合物D变为化合物O10。
（3）化合物10的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物10，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物P10和化合物Q10。
对化合物10进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dt,J= 6.6, 2.1 Hz, 1H), 8.14 – 8.05 (m, 1H), 7.60 – 7.51 (m, 2H), 7.15 (dd,J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.07 (dd,J= 10.1, 8.3 Hz, 1H), 4.49 (q,J= 3.8, 2.3 Hz, 6H),4.00 (d,J= 5.3 Hz, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.75 (t,J= 5.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H).13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 164.4, 162.2, 154.1, 143.3 (d,J F-C= 3.0 Hz),130.7, 126.4 (d,J F-C= 3.6 Hz), 124.8 (d,J F-C= 17.3 Hz), 124.6, 121.1 (d,J F-C=4.6 Hz), 118.3, 115.1 (d,J F-C= 7.7 Hz), 109.1 (d,J F-C= 20.7 Hz), 105.2, 63.9,59.2, 58.0, 54.2, 46.0, 44.8, 43.7.19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -129.0。
实施例11
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物11）、化合物R、化合物S、化合物T11、化合物U11和化合物V，其结构如下所示：
化合物11，/>化合物R，/>化合物S，化合物T11，/>化合物U11，/>化合物V。/>
具体制备方法如下：
（1）化合物R的制备：按照实施例2中化合物H的制备方法制备化合物R，不同的是将化合物G改成化合物B。
（2）化合物U11的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U11，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T11，其中产生的中间体由化合物D变为化合物S。
（3）化合物11的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物11，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U11和化合物V。
对化合物11进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 –7.66 (m, 2H), 7.45 – 7.37 (m, 1H), 7.30 – 7.15 (m, 2H), 6.64 (d,J= 2.0 Hz,1H), 6.54 (dd,J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.66 (d,J= 2.4 Hz, 2H), 4.33 (d,J= 2.4 Hz,2H), 3.70 (t,J= 4.9 Hz, 4H), 3.57 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 3.12 (d,J= 1.7 Hz, 3H),2.93 – 2.84 (m, 4H), 2.45 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 2.24 (d,J= 1.6 Hz, 6H).13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 167.0, 161.7, 158.5, 158.5, 155.8, 147.1, 125.1, 124.7,122.5, 121.3, 119.1, 113.6, 111.0, 107.6, 99.3, 93.5, 56.9, 54.5, 53.4, 48.7,45.9, 45.1, 36.8, 29.7。
实施例12
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物12）、化合物T12和化合物U12，其结构如下所示：
化合物12，/>化合物T12，/>化合物U12。
具体制备方法如下：
（1）化合物U12的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U12，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T12。
（2）化合物12的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物12，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U12和化合物V。
对化合物12进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s,1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d,J= 0.6 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 7.53 (dd,J= 9.5, 3.7 Hz, 5H), 7.45 (s, 1H), 4.84 – 4.71 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 3.72 (s,2H), 3.66 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (d,J= 0.6 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.31(s, 6H)。
实施例13
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物13）、化合物T13和化合物U13，其结构如下所示：
化合物13，/>化合物T13，/>化合物U13。
具体制备方法如下：
（1）化合物U13的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U13，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T13。
（2）化合物13的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物13，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U13和化合物V。
对化合物13进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d,J=8.5 Hz, 2H), 6.51 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.68 (t,J=5.0 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 2.45 (t,J=7.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.01 – 1.91 (m, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ166.3, 161.8, 158.6, 149.2, 133.7, 120.6, 111.2, 98.4, 98.1, 56.9, 53.9,52.9, 48.7, 46.0, 45.9, 45.2, 36.9。
实施例14
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物14）、化合物T14和化合物U14，其结构如下所示：
化合物14，/>化合物T14，/>化合物U14。
具体制备方法如下：
（1）化合物U14的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U14，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T14。
（2）化合物14的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物14，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U14和化合物V。
对化合物14进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d,J=8.6 Hz, 1H), 6.11 (dd,J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.94 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 4.67 (d,J=2.2 Hz, 2H), 4.30 (d,J= 2.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (t,J= 5.0 Hz, 4H),3.58 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.84 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 2.45 (t,J= 7.4Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 162.9, 161.8, 158.5,150.9, 134.7, 118.3, 104.0, 98.3, 93.6, 88.4, 56.9, 55.6, 54.1, 53.0, 48.7,46.0, 45.9, 45.3, 36.9。
实施例15
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物15）、化合物T15和化合物U15，其结构如下所示：
化合物15，/>化合物T15，/>化合物U15。
具体制备方法如下：
（1）化合物U15的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U15，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T15。
（2）化合物15的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物15，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U15和化合物V。
对化合物15进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d,J=8.7 Hz, 1H), 8.19 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t,J= 7.6Hz, 1H), 7.48 (ddd,J= 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 5.01 (d,J= 2.0 Hz, 2H), 4.71 (d,J= 1.9 Hz, 2H), 3.77 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 3.63 (t,J=7.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.93 (t,J= 5.2 Hz, 4H), 2.52 (t,J= 7.4 Hz, 2H),2.28 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.0, 161.8, 158.4, 150.4, 134.7,133.6, 128.1, 125.9, 125.6, 125.5, 125.5, 119.2, 109.4, 100.2, 98.8, 58.2,57.4, 56.9, 48.7, 45.9, 45.9, 45.1, 36.9。
实施例16
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物16）、化合物T16和化合物U16，其结构如下所示：
化合物16，/>化合物T16，/>化合物U16。
具体制备方法如下：
（1）化合物U16的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U16，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T16。
（2）化合物16的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物16，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U16和化合物V。
对化合物16进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.15 (d,J=11.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.74 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 3.64 (td,J=7.6, 3.8 Hz, 2H), 3.18 (s,3H), 2.90 (t,J= 5.1 Hz, 4H), 2.50 (t,J= 7.3 Hz,2H), 2.29 (s,6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 162.3 (d,J F-C= 8.2 Hz),160.8 (d,J F-C= 3.2 Hz), 157.5, 114.2 (d,J F-C= 1.8 Hz), 111.7 (d,J F-C= 2.1 Hz),110.00, 96.56, 93.52 (d,J F-C= 24.3 Hz), 55.8, 53.1, 52.3, 47.7, 45.0, 44.9,44.2, 35.9.19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -102.9。
实施例17
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物17）、化合物T17和化合物U17，其结构如下所示：
化合物17，/>化合物T17，/>化合物U17。
具体制备方法如下：
（1）化合物U17的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U17，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T17。
（2）化合物17的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合17，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U17和化合物V。
对化合物17进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d,J=8.7 Hz, 1H), 6.90 – 6.84 (m, 1H), 6.75 – 6.68 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.40 (s,2H), 3.80 – 3.73 (m, 4H), 3.66 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 – 2.89(m, 4H), 2.57 – 2.49 (m, 2H), 2.31 (s, 6H)。
实施例18
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物18）、化合物T18和化合物U18，其结构如下所示：
化合物18，/>化合物T18，/>化合物U18。
具体制备方法如下：
（1）化合物U18的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U18，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T18。
（2）化合物18的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物18，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U18和化合物V。
对化合物18进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 –7.37 (m, 1H), 6.37 (dd,J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.30 (dd,J= 12.2, 1.8 Hz, 1H),4.72 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.79 – 3.70 (m, 4H), 3.64 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 3.18(s, 3H), 2.93 – 2.87 (m, 4H), 2.55 – 2.46 (m, 2H), 2.29 (s, 6H)。
实施例19
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物19）、化合物T19和化合物U19，其结构如下所示：
化合物19；/>化合物T19，/>化合物U19。
具体制备方法如下：
（1）化合物U19的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U19，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T19。
（2）化合物19的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物19，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U19和化合物V。
对化合物19进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 –7.40 (m, 1H), 6.54 – 6.32 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.78 – 3.67(m, 4H), 3.58 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.87 (d,J= 4.5 Hz, 4H), 2.45(t,J= 7.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H)。
实施例20
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物20）、化合物T20和化合物U20，其结构如下所示：
化合物20，/>化合物T20，/>化合物U20。
具体制备方法如下：
（1）化合物U20的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U20，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T20。
（2）化合物20的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物20，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U20和化合物V。
对化合物20进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 7.3Hz, 1H), 7.19 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.61 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.90 – 3.78 (m, 4H), 3.74 – 3.63 (m, 2H), 3.23 (s,3H), 3.07 – 2.96 (m, 4H), 2.59 – 2.52 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.48 (s, 6H).13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.5, 161.7, 158.7, 155.8, 152.8, 146.7, 140.0,128.3, 127.0, 125.3, 122.4, 121.2, 118.7, 110.3, 105.3, 99.8, 57.0, 54.6,53.4, 48.8, 46.9, 46.0, 45.6, 44.6, 37.1, 29.8, 27.7。
实施例21
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物21）、化合物T21和化合物U21，其结构如下所示：
化合物21，/>化合物T21，/>化合物U21。
具体制备方法如下：
（1）化合物U21的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U21，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T21。
（2）化合物21的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物21，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U21和化合物V。
对化合物21进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 8.31 (t,J= 9.4 Hz, 2H), 7.67 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 – 7.32 (m, 4H), 6.76 – 6.68 (m,1H), 6.54 (s, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.71 (d,J= 6.9 Hz, 4H), 3.19 – 3.12 (m, 2H),3.09 – 2.99 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.34 (dd,J= 14.0, 6.5 Hz, 2H), 2.28 (s,6H)。
实施例22
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物22）、化合物T22和化合物U22，其结构如下所示：
化合物22，/>化合物T22，/>化合物U22。
具体制备方法如下：
（1）化合物U22的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U22，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T22。
（2）化合物22的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物22，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U22和化合物V。
对化合物22进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.48 – 7.30 (m, 4H), 7.06 (d,J= 7.9 Hz,1H), 4.80 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.86 – 3.78 (m, 4H), 3.65 – 3.57 (m, 2H),3.12 (s, 3H), 3.00 – 2.93 (m, 4H), 2.56 – 2.49 (m, 2H), 2.23 (s, 6H)。
实施例23
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物23）、化合物T23和化合物U23，其结构如下所示：
化合物23；/>化合物T23，/>化合物U23。
具体制备方法如下：
（1）化合物U23的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U23，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T23。
（2）化合物23的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物23，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U23和化合物V。
对化合物23进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d,J=8.2 Hz, 1H), 6.58 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.51 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H),4.68 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01 – 3.54 (m, 9H), 3.19 (s, 4H), 2.56 – 2.50(m, 2H), 2.30 (s, 6H)。
实施例24
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物24）、化合物T24和化合物U24，其结构如下所示：
化合物24，/>化合物T24，/>化合物U24。
具体制备方法如下：
（1）化合物U24的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U24，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T24。
（2）化合物24的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物24，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U24和化合物V。
对化合物24进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d,J=9.2 Hz, 1H), 6.16 – 6.05 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.29 (s, 2H),3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.60 – 3.53 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (s, 2H),2.86 – 2.82 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.23 (s, 6H)。
实施例25
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物25）、化合物T25、和化合物U25，其结构如下所示：
化合物25，/>化合物T25，/>化合物U25。
具体制备方法如下：
（1）化合物U25的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U25，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T25。
（2）化合25的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物25，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U25和化合物V。
对化合物25进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd,J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 6.94 (dd,J= 7.5, 2.0 Hz, 1H),4.75 (s, 2H), 4.72 – 4.56 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 3H),3.08 (s, 3H), 2.85 (d,J= 0.6 Hz, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 6H)。
实施例26
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物26）、化合物T26和化合物U26，其结构如下所示：
化合物26，/>化合物T26，/>化合物U26。
具体制备方法如下：
（2）化合物U26的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U26，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T26。
（3）化合物26的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物26，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U26和化合物V。
对化合物26进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (dd,J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 4.81 (s,2H), 4.69 – 4.50 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (d,J= 0.6 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 6H).
实施例27
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物27）、化合物T27和化合物U27，其结构如下所示：
化合物27；/>化合物T27，/>化合物U27。
具体制备方法如下：
（1）化合物U27的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U27，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T27。
（2）化合物27的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物27，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U27和化合物V。
对化合物27进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d,J=2.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd,J= 7.5, 1.9 Hz, 1H), 4.74 (s,2H), 4.73 – 4.52 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (d,J= 0.6 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 6H).
实施例28
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物28）、化合物T28和化合物U28，其结构如下所示：
化合物28，/>化合物T28，/>化合物U28。
具体制备方法如下：
（1）化合物U28的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U28，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T28。
（2）化合物28的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物28，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U28和化合物V。
对化合物28进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (dd,J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 4.70 (s,2H), 4.61 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.08 (s, 3H),3.04 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.85 (d,J= 0.6 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s,6H)。
实施例29
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物29）、化合物T29和化合物U29，其结构如下所示：
化合物29，/>化合物T29，/>化合物U29。
具体制备方法如下：
（1）化合物U29的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U29，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T29。
（2）化合物29的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物29，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U29和化合物V。
对化合物29进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 –7.69 (m, 3H), 7.55 – 7.45 (m, 2H), 7.33 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.72(s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.69 (d,J= 25.9 Hz, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (d,J= 0.6Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 6H).
实施例30
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物30）、化合物T30和化合物U30，其结构如下所示：
化合物30，/>化合物T30，/>化合物U30。
具体制备方法如下：
（1）化合物U30的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U30，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T30。
（2）化合物30的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合30，不同的是将化合物H和化合物B改成化化合物U30和化合物V。
对化合物30进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d,J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd,J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.81 (s,2H), 4.62 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 4H),3.08 (s, 3H), 2.85 (d,J= 0.6 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 6H).
实施例31
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物31）、化合物T31和化合物U31，其结构如下所示：
化合物31，/>化合物T31，/>化合物U31。
具体制备方法如下：
（1）化合物U31的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U31，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T31。
（2）化合物31的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物31，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U31和化合物V。
对化合物31进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d,J=8.6 Hz, 2H), 6.58 – 6.53 (m, 2H), 4.70 (t,J= 2.7 Hz, 2H), 4.33 (t,J= 2.4 Hz,2H), 3.84 (t,J= 5.1 Hz, 4H), 3.68 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (t,J=5.1 Hz, 4H), 2.55 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H)。
实施例32
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物32）、化合物T32和化合物U32，其结构如下所示：
化合物32，/>化合物T32，/>化合物U32。
具体制备方法如下：
（1）化合物U32的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U32，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T32。
（2）化合物32的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物32，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U32和化合物V。
对化合物32进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s,1H), 7.14 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.70 (t,J= 2.7 Hz, 2H), 4.33 (t,J= 2.4 Hz,2H), 3.84 (t,J= 5.1 Hz, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (t,J= 7.5 Hz,3H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (t,J= 5.1 Hz, 4H), 2.55 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 2.33 (s,6H)。
实施例33
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物33）、化合物T33和化合物U33，其结构如下所示：
化合物33，/>化合物T33，/>化合物U33。
具体制备方法如下：
（1）化合物U33的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U33，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T33。
（2）化合物33的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物33，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U33和化合物V。
对化合物33进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d,J=8.7 Hz, 1H), 6.58 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.56 (s,2H), 3.80 – 3.71 (m, 4H), 3.69 – 3.61 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.92 (d,J= 4.8Hz, 3H), 2.57 – 2.46 (m, 2H), 2.30 (s, 6H)。
实施例34
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物34）、化合物T34和化合物U34，其结构如下所示：
化合物34，/>化合物T34，/>化合物U34。
具体制备方法如下：
（1）化合物U34的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U34，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T34。
（2）化合物34的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物34，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U34和化合物V。
对化合物34进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 –7.73 (m, 1H), 7.58 (dd,J= 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 5.28 (t,J= 1.8 Hz, 2H), 4.60 (d,J= 1.9 Hz, 2H), 3.75 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 3.67 (s, 1H),3.20 (s, 3H), 2.92 (t,J= 5.1 Hz, 4H), 2.52 (dd,J= 8.0, 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s,6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.8, 161.9, 158.4, 149.7,133.9 (q,J F-C= 4.0Hz), δ130.5 (q,J F-C= 3.0 Hz),125.1, 120.2, 118.6(q,J F-C= 34.1 Hz), 114.3, 97.8,93.2, 55.6, 54.8, 48.6, 46.0, 45.9, 45.2, 36.9, 29.7。
实施例35
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物35）、化合物T35和化合物U35，其结构如下所示：
化合物35，/>化合物T35，/>化合物U35。
具体制备方法如下：
（1）化合物U35的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U35，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T35。
（2）化合物35的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物35，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U35和化合物V。
对化合物35进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd,J= 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 1H), 6.54 (t,J= 8.8 Hz, 1H), 4.91 (s,2H), 4.49 (s, 2H), 3.75 – 3.64 (m, 4H), 3.61 – 3.52 (m, 2H), 3.11 (s, 3H),2.90 – 2.81 (m, 4H), 2.49 – 2.42 (m, 2H), 2.23 (s, 6H).19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -128.9。
实施例36
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物36）、化合物T36和化合物U36，其结构如下所示：
化合物36，/>化合物T36，/>化合物U36。
具体制备方法如下：
（1）化合物U36的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U36，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T36。
（2）化合物36的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物36，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U36和化合物V。
对化合物36进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 1H), 6.93 – 6.69 (m, 1H), 4.75 (d,J= 62.6 Hz,2H), 4.35 (d,J= 48.9 Hz, 2H), 3.78 – 3.69 (m, 4H), 3.69 – 3.60 (m, 2H), 3.20(s, 3H), 2.93 – 2.83 (m, 4H), 2.55 – 2.48 (m, 2H), 2.30 (s, 6H)。
实施例37
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物37）、化合物T37和化合物U37，其结构如下所示：
化合物37，/>化合物T37，/>化合物U37。
具体制备方法如下：
（1）化合物U37的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U37，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T37。
（2）化合物37的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物37，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U37和化合物V。
对化合物37进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (t,J=8.7 Hz, 2H), 6.51 (dd,J= 9.0, 4.2 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.79 –3.71 (m, 4H), 3.67 – 3.57 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.95 – 2.85 (m, 4H), 2.56 –2.47 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.4, 161.7, 158.5,156.5, 154.1, 143.5, 115.9, 115.7, 111.6 (d,J F-C= 7.0 Hz), 99.5, 56.9, 54.5,53.4, 48.6, 46.0, 45.9, 45.3, 36.8.19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -129.9。
实施例38
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物38）、化合物T38和化合物U38，其结构如下所示：
化合物38，/>化合物T38，/>化合物U38。
具体制备方法如下：
（1）化合物U38的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U38，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T38。
（2）化合物38的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物38，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U38和化合物V。
对化合物38进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (td,J= 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (td,J= 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (ddd,J= 7.5, 2.2, 1.0Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.71 – 4.47 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.08(s, 2H), 2.85 (d,J= 0.6 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 6H)。
实施例39
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物39）、化合物T39和化合物U39，其结构如下所示：
化合物39，/>化合物T39，/>化合物U39。/>
具体制备方法如下：
（1）化合物U39的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U39，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T39。
（2）化合物39的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物39，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U39和化合物V。
对化合物39进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dt,J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dt,J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.66 (s, 3H),3.08 (s, 2H), 2.85 (d,J= 0.6 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 6H)。
实施例40
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物40）、化合物T40和化合物U40，其结构如下所示：
化合物40，/>化合物T40，/>化合物U40。
具体制备方法如下：
（1）化合物U40的制备：按照实施例1中化合物1的制备方法制备化合物U40，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物R和化合物T40。
（2）化合物40的制备：按照实施例3中化合物K的制备方法制备化合物40，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物U40和化合物V。
对化合物40进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd,J= 7.5, 1.9 Hz, 1H), 4.71 (s,2H), 4.60 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (d,J= 0.6Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 6H)。
实施例41
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物41）、化合物W41、化合物X41、化合物Y41、化合物Z、化合物AA41和化合物AB41，其结构如下所示：
化合物41，/>化合物W41，/>化合物X41，化合物Y41，/>化合物Z，/>化合物AA41，/>化合物AB41。/>
具体制备方法如下：
（1）化合物X41的制备：按照实施例2中化合物H的制备过程制备化合物X41，不同之的是将化化合物G改成W41。
（2）化合物AA41的制备：按照实施例1中化合物1的制备过程制备化合物AA41，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物X41和化合物Z，其中产生的中间体由化合物D变为化合物Y41。
（3）化合物41的制备：按照实施例3中化合物K的制备过程制备化合物41，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物AA41和化合物AB41。
对化合物41进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t,J=8.1 Hz, 1H), 6.37 (dd,J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.30 (dd,J= 12.1, 2.3 Hz, 1H),4.73 (d,J= 2.2 Hz, 2H), 4.34 (d,J= 2.2 Hz, 2H), 3.79 (t,J= 5.1 Hz,4H), 3.19(s, 3H), 2.51 (q,J= 6.3, 5.1 Hz, 4H), 2.45 (t,J= 5.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H),2.30 (s, 6H)。
实施例42
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物42）、化合物W42、化合物X42、化合物Y42、化合物AA42和化合物AB42，其结构如下所示：
化合物42，/>化合物W42，/>化合物X42，化合物Y42，/>化合物AA42，/>化合物AB42。
具体制备方法如下：
（1）化合物X42的制备：按照实施例2中化合物H的制备过程制备化合物X42，不同之的是将化化合物G改成W42。
（2）化合物AA42的制备：按照实施例1中化合物1的制备过程制备化合物AA42，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物X42和化合物Z，其中产生的中间体由化合物D变为化合物Y42。
（3）化合物42的制备：按照实施例3中化合物K的制备过程制备化合物42，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物AA42和化合物AB42。
对化合物34进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd,J= 8.7, 7.4 Hz, 1H), 6.39 (dd,J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.32 (dd,J= 12.1, 2.3 Hz,1H), 4.62 (t,J= 2.0 Hz, 2H), 4.35 (t,J= 2.0 Hz, 2H), 3.76 (t,J= 5.1 Hz, 4H),3.68 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 2.93 (t,J= 5.1 Hz, 4H), 2.50 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 2.42(s, 4H), 2.34 (s, 3H)。
实施例43
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物43）、化合物W43、化合物X43、化合物Y43和化合物AA43，其结构如下所示：
化合物43，/>化合物W43，/>化合物X43，化合物Y43，/>化合物AA43。
具体制备方法如下：
（1）化合物X43的制备：按照实施例2中化合物H的制备过程制备化合物X43，不同之的是将化化合物G改成W43。
（2）化合物AA43的制备：按照实施例1中化合物1的制备过程制备化合物AA43，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物X43和化合物Z，其中产生的中间体由化合物D变为化合物Y43。
（3）化合物43的制备：按照实施例3中化合物K的制备过程制备化合物43，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物AA43和化合物AB42。
对化合物43进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd,J= 8.7, 7.5 Hz, 1H), 6.38 (dd,J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (dd,J= 12.2, 2.2 Hz,1H), 4.74 (d,J= 2.1 Hz, 2H), 4.35 (t,J= 2.0 Hz, 2H), 3.75 (t,J= 5.1 Hz, 4H),3.55 (t,J= 7.4 Hz, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.92 (t,J= 5.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H),2.08 (s, 3H)。
实施例44
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物44）、化合物W44、化合物X44、化合物Y44和化合物AA44，其结构如下所示：
化合物44，/>化合物W44，/>化合物X44，化合物Y44，/>化合物AA44。
具体制备方法如下：
（1）化合物X44的制备：按照实施例2中化合物H的制备过程制备化合物X44，不同之的是将化化合物G改成W44。
（2）化合物AA44的制备：按照实施例1中化合物1的制备过程制备化合物AA44，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物X44和化合物Z，其中产生的中间体由化合物D变为化合物Y44。
（3）化合物44的制备：按照实施例3中化合物K的制备过程制备化合物44，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物AA44和化合物AB42。
对化合物44进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd,J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.70 (s,2H), 4.59 (s, 2H), 3.71 – 3.57 (m, 10H), 3.49 (s, 2H), 2.85 (d,J= 0.6 Hz,2H), 2.68 (s, 2H), 2.48 (s, 6H), 1.23 (s, 3H)。
实施例45
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物45）、化合物W45、化合物X45、化合物Y45和化合物AA45，其结构如下所示：
化合物45，/>化合物W45，/>化合物X45，化合物Y45，/>化合物AA45。
具体制备方法如下：
（1）化合物X45的制备：按照实施例2中化合物H的制备过程制备化合物X45，不同之的是将化化合物G改成W45。
（2）化合物AA45的制备：按照实施例1中化合物1的制备过程制备化合物AA45，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物X45和化合物Z，其中产生的中间体由化合物D变为化合物Y45。
（3）化合物45的制备：按照实施例3中化合物K的制备过程制备化合物45，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物AA45和化合物AB42。
对化合物45进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd,J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.24 (d,J=0.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.53 (d,J= 0.6 Hz,2H), 2.85 (d,J= 0.6 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.30 (s, 6H)。
实施例46
一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物（记为化合物46）、化合物W46、化合物X46、化合物Y46和化合物AA46，其结构如下所示：
化合物46，/>化合物W46，/>化合物X46，化合物Y46，/>化合物AA46。
具体制备方法如下：
（1）化合物X46的制备：按照实施例2中化合物H的制备过程制备化合物X46，不同之的是将化化合物G改成W46。
（2）化合物AA46的制备：按照实施例1中化合物1的制备过程制备化合物AA46，不同的是将化合物C和化合物E改成化合物X46和化合物Z，其中产生的中间体由化合物D变为化合物Y46。
（3）化合物46的制备：按照实施例3中化合物K的制备过程制备化合物46，不同的是将化合物H和化合物B改成化合物AA46和化合物AB42。
对化合物46进行检测，其检测结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (dd,J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.31 (d,J= 0.7 Hz,1H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.85 (d,J= 0.6Hz, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.83 (s, 2H).
实施例47
本实施例对实施例1-实施例46中合成的化合物进行USP5酶学研究
利用Ub-AMC（C-末端-7-酰氨基标记泛素蛋白-4-甲基香豆素标记）法进行USP体外酶活测试，检测上述药物小分子与去泛素化酶的直接作用能力评价小分子活性。荧光底物AMC与泛素链结合不发射荧光，当USP将荧光底物AMC从泛素链上切割下来后，AMC发射荧光，通过检测荧光强度分析USP的抑制程度，实验在96孔黑色聚丙烯微孔板(TECAN)中以200μL的体积进行。荧光测量采用多功能微孔板检测仪(TECAN)，激发波长为345nm，发射波长为445 nm。每孔加入2 nM的USP51−858和不同浓度的化合物进行室温孵育1h，最后加入250 nM的Ub-AMC，立即取荧光读数，使用GraphPad Prism 8.2.0软件对数据进行分析，计算IC50值。具体测试结果如表1所示；IC50小于1 μM，标记为A，IC50在1 μM-2 μM，标记为B，活IC50在2 μM-10 μM，标记为C，IC50在 10 μM-25 μM标记为D；其结果如表1所示：
表1 USP5酶活IC50
从表1结果可知，化合物4、11、13、15、31、33和40均显示出出色的抑制USP5的活性，有望开发成为潜在的USP5小分子抑制剂。
实施例48
本实施例对化合物4进行口服生物利用度评价
对优选的化合物4进行了小鼠体内生物利用度评价，选用SPF级ICR小鼠（雄性，4-6周，24-32g，6只），小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司，每天提供约12小时/12小时的明暗交替照明，并分别控制环境为温度20℃~26℃，相对湿度为40%~70%。动物到达本研究机构后适应性驯养一周，然后进行药代动力学研究。所有动物于给药前一天禁食12 h过夜，于给药后4 h解除禁食。所有动物在试验前后自由饮水。
三只灌胃给药（25 mg/kg），三只尾静脉给药（5 mg/kg），随后在5 min, 15 min,30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h分别采全血0.05 mL，全血采集至包被有K2EDTA的采血管中,放在湿冰上静置15 min，于4℃、6000 rpm离心3 min分离血浆，取50 μL血浆样品，加入50 μL稀释液（50%甲醇/水）和250 μL甲醇沉淀剂，涡旋后离心（4℃, 12000 rpm, 12min），将上清液过膜封存送LC-MS/MS检测。并通过WinNonlin软件分析参数，结合下表2结果显示化合物4具有较高的Cmax和AUC，口服半衰期达到16.68 h，口服生物利用度为35.55%，具有较高的生物利用度。
表2
/>
实施例49
本实施例对化合物4进行体内动物实验评价
将优选的化合物4进行皮下异种移植模型体内抗AML的效果评价，选用Nu/Nu小鼠（24只），小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司，具体方法为：将Skno-1细胞注射到Nu/Nu免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤平均直径达到3毫米时，将其随机分为对照组（6只）、化合物4口服给药低剂量组（20 mpk，6只）、化合物4口服给药高剂量组（40 mpk，6只）和阳性对照地西他滨腹腔给药组（0.2 mpk，6只），12天后，给药组小鼠体重和对照组小鼠体重均无明显波动且小鼠状态无明显异常，表明化合物4安全性良好，给药组小鼠肿瘤重量和肿瘤体积均明显低于对照组，肿瘤抑制率（（1-给药组肿瘤重量/对照组肿瘤重量）*100%）结果见表3。结果表明，相较于阳性对照地西他滨，化合物4高剂量组具有较强的活性。
表3 Skno-1细胞异种移植模型TGI
以上所述，只是本发明的较佳实施例而已，本发明并不局限于上述实施方式，只要其以相同的手段达到本发明的技术效果，都应属于本发明的保护范围。在本发明的保护范围内其技术方案和/或实施方式可以有各种不同的修改和变化。
Claims (9)
1.一种6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物，其特征在于，所述6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物的结构如式II、式III或式IV所示：
式II；/>式III；
式IV；其中，式II中R4、R5分别独立选自以下结构1-10中的任意一种：
结构1中，R4为H，R5为；结构2中，R4为/>，R5为Cl；
结构3中，R4为，R5为/>；结构4中，R4为/>，R5为/>；
结构5中，R4为，R5为/>；结构6中，R4为/>，R5为/>；
结构7中，R4为，R5为/>；结构8中，R4为/>，R5为/>；
结构9中，R4为，R5对应为/>；结构10中，R4为/>，R5为/>；
式III中R6选自以下结构11-40中的任意一种：
结构11中，R6为；结构12中，R6为/>；
结构13中，R6为；结构14中，R6为/>；
结构15中，R6为；结构16中，R6为/>；
结构17中，R6为；结构18中，R6为/>；
结构19中，R6为；结构20中，R6为/>；
结构21中，R6为；结构22中，R6为/>；
结构23中，R6为；结构24中，R6为/>；
结构25中，R6为；结构26中，R6为/>；
结构27中，R6为；结构28中，R6为/>；
结构29中，R6为；结构30中，R6为/>；
结构31中，R6为；结构32中，R6为/>；
结构33中，R6为；结构34中，R6为/>；
结构35中，R6为；结构36中，R6为/>；
结构37中，R6为；结构38中，R6为/>；
结构39中，R6为；结构40中，R6为/>；
式VI中R7和R8选自以下结构41-46中的任意一种：
结构41中，R7为，R8为/>；
结构42中，R7为，R8为/>；
结构43中，R7为，R8为/>；
结构44中，R7为，R8为/>；
结构45中，R7为，R8为/>；
结构46中，R7为，R8为/>。
2.根据权利要求1所述的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物，其特征在于，所述6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物体的结构如下所示：
。
3.一种权利要求1所述的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，其制备路线为路线一、路线二、路线三、路线四、路线五或路线六所示：
路线一：
；
路线二：
；
路线三：
；
路线四：
；
路线五：
；
路线六：
。
4.权利要求1所述的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制去泛素化酶USP5药物中的应用。
5.权利要求1所述的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与去泛素化酶USP5相关癌症的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述癌症为白血病、淋巴瘤、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、口味癌或神经母细胞瘤。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为阿拉伯胶、糖浆、羊毛脂、淀粉中的至少一种。
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