CN117843651B - 一种含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2‑b]吲哚啉类化合物，制备方法为：将邻氨基三氟甲基苯乙酮与催化剂三苯基膦加入到有机溶剂中，搅拌均匀后加入MBH碳酸酯，反应后即得。该方法以邻氨基三氟甲基苯乙酮和MBH碳酸酯为原料，两底物都可进行不同的取代基变换，还在产物中引入了一个三氟甲基季碳中心。与现有四氢呋喃并[3,2‑b]吲哚啉的制备方法相比，本发明方法操作简单、反应能耗低、底物范围广，且无需采用过量的氧化剂或贵金属催化剂，制备成本低，并具有优异的区域选择性。本发明的含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2‑b]吲哚啉类化合物具有抑制Hela细胞增殖的作用，是治疗宫颈癌的潜在药物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物及其制备方法。
背景技术
含有四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉骨架的化合物表现出多种生物活性，如抗结核和抗肿瘤活性；同时，含有三氟甲基季碳中心的杂环骨架是当前医学和农药学中一类具有广泛应用价值和应用前景的活性结构单元，如HIV逆转录酶抑制剂Efavirenz(J.C.Adkins,S.Noble,Drugs,1998,56,1055；Plosker,G.L.；Perry,C.M.；Goa,K.L.Efavirenz.PharmacoEconomics.2001,19,421–436；J.W.Corbett,S.S.Ko,J.D.Rodgers,L.A.Gearhart,N.A.Magnus,L.T.Bacheler,S.Diamond,S.Jeffrey,R.M.Klabe,B.C.Cordova,S.Garber,K.Logue,G.L.Trainor,P.S.Anderson and S.K.Erickson-Viitanen,J.Med.Chem.,2000,43,2019.)、抗疟疾药物Fluoroartemisinin等(G.Magueur,B.Crousse,S.Charneau,P.Grellier,J.-P.Be′gue′and D.J.Bonnet-Delpon,Med.Chem.,2004,47,2694.)。在此背景下，高效构筑多取代的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉化合物具有重要意义。
目前，四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉的制备方法主要是通过吲哚和苯酚在三氯化铁(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,11881–11885.)或碘苯二乙酸(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,6074–6078.)的氧化作用下，以及电化学氧化条件下(Nat.Commun.2017,8,775–783.)进行脱芳烃氧化偶联生成的；或在金催化下通过2-炔基苯胺衍生物的分子内偶联来获得该类分子(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7862–7866；J.Org.Chem.2020,85,2543-2559.)。上述制备方法，需使用过量氧化剂或贵金属催化剂，制备成本较高，金属催化剂在反应完成之后难以彻底去除，限制了产品在医药领域中的应用，并且获得的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉都仅限于与不饱和环相连的并环或桥环结构，目前尚无构建非结合环四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉分子方面的报道。
发明内容
本发明的目的是解决上述现有技术的不足，提供一种含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物及其制备方法。
技术方案
一种含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物，其结构式如式(I)所示：
其中，R1选自氢、烷基、烷氧基、苄基、卤素、苯基、巯基或氨基；R2为磺酰基；R3选自叔丁基、正丁基或苄基。
上述含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物的制备方法：将邻氨基三氟甲基苯乙酮与催化剂三苯基膦加入到有机溶剂中，搅拌均匀后再加入MBH碳酸酯，反应后，得到含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物。
所述邻氨基三氟甲基苯乙酮的结构式如式(II)所示：
式(II)中R1和R2同式(I)中R1和R2对应一致。
所述MBH碳酸酯的结构式如式(III)所示：
式(III)中R3同式(I)中R3对应一致。
进一步，所述有机溶剂为甲苯。
进一步，所述反应的温度为65℃。
上述含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种制备四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物的新方法，该方法以邻氨基三氟甲基苯乙酮和MBH碳酸酯作为原料，两底物都可进行不同的取代基变换，同时还在产物中引入了一个三氟甲基季碳中心。与现有技术中四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉的制备方法相比，本发明方法操作简单、反应能耗低、底物范围广，且无需采用过量的氧化剂或贵金属催化剂，制备成本低，并具有优异的区域选择性。本发明的含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物具有抑制Hela细胞增殖的作用，是治疗宫颈癌的潜在药物。
附图说明
图1为实施例9制备的含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物在Hela细胞上抑制增殖活性测试结果；
图2为实施例10制备的含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物在Hela细胞上抑制增殖活性测试结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作清楚、完整地说明。
实施例1
制备4-对甲苯磺酰-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯，反应方程式为：
具体操作步骤如下：室温(25℃)下，依次将103mg(0.30mmol)4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺、23.6mg(0.09mmol)三苯基膦和3.0mL甲苯加入15mL的圆底烧瓶中，搅拌均匀后，在搅拌下加入116.2mg(0.45mmol)2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)丙烯酸叔丁酯，在65℃下反应24小时，通过TLC监测反应。反应完成后，通过硅胶柱进行柱层析分离(淋洗剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝10:1，体积比)，得到4-对甲苯磺酰-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯137.7mg，记为3aa，白色固体，收率95％。
产物数据表征如下：
熔点131-134℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.78(m,1H),7.68(dd,J＝8.3,1.7Hz,2H),7.46(ddd,J＝8.6,7.4,1.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(ddd,J＝7.6,6.7,1.0Hz,1H),5.08(d,J＝2.7Hz,1H),4.39(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.88(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),3.50(ddd,J＝6.9,4.4,2.7Hz,1H),2.36(s,3H),1.56(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.6,145.0,143.4,133.0,132.2,129.8,127.3,126.0,125.1,124.5,123.6(q,J＝282.9Hz),115.4,90.2(q,J＝32.0Hz),82.5,70.4,69.5,54.9,27.9,21.6.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.70(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C23H24F3NNaO5S([M+Na]+)：计算值：506.1220；实测值：506.1223。
实施例2
制备7-甲氧基-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为N-(4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-甲氧基-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯115.5mg，记为3ba，白色固体，收率75％。
产物数据表征如下：
熔点154-156℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.85(d,J＝2.6Hz,1H),5.04(d,J＝2.7Hz,1H),4.39(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),3.87(dd,J＝9.2,6.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.47(ddd,J＝6.8,4.2,2.6Hz,1H),2.37(s,3H),1.55(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.6,157.5,144.8,136.8,132.8,129.8,127.4,125.8,118.8,116.8,109.9,82.5,70.4,69.9,55.7,54.9,29.7,28.0,28.0,21.6；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.65(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C24H26F3NNaO6S([M+Na]+):计算值：536.1326；实测值：536.1325。
实施例3
制备7-乙基-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为N-(4-乙基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-乙基-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯133.5mg，记为3ca，白色固体，收率87％。
产物数据表征如下：
熔点119-121℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.69–7.65(m,2H),7.28(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.18(s,1H),5.05(d,J＝2.8Hz,1H),4.37(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),3.89(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),3.48(ddd,J＝7.0,4.5,2.8Hz,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.37(s,3H),1.55(s,9H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.6,144.8,141.4,141.3,133.0,131.8,129.8,127.3,124.9,124.5,115.3,90.6–89.7(m),82.5,70.5,69.7,54.9,28.2,28.0,21.6,15.3；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.60(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C25H28F3NNaO5S([M+Na]+):计算值：534.1533；实测值：534.1531。
实施例4
制备7-异丙基-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为N-(4-异丙基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-异丙基-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯143.4mg，记为3da，白色固体，收率91％。
产物数据表征如下：
熔点127-129℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.70–7.66(m,2H),7.31(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(s,1H),5.05(d,J＝2.8Hz,1H),4.37(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),3.91(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),3.49(ddd,J＝7.0,4.6,2.8Hz,1H),2.88(hept,J＝6.9Hz,1H),2.37(s,3H),1.56(s,9H),1.22(dd,J＝6.9,3.5Hz,6H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.7,146.1,144.8,141.3,133.0,130.5,129.8,127.3,124.4,123.7(q,J＝282.9Hz),123.5,115.2,90.2(q,J＝31.9Hz),82.5,70.5,69.7,54.9,33.6,27.9,23.9(d,J＝2.0Hz),21.6；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.68(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C26H30F3NNaO5S([M+Na]+):计算值：548.1689；实测值：548.1689。
实施例5
制备7-(叔丁基)-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为N-(4-(叔丁基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-(叔丁基)-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯134.4mg，记为3ea，白色固体，收率83％。
产物数据表征如下：
熔点152-155℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(t,J＝8.6Hz,3H),7.47(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),5.04(d,J＝2.9Hz,1H),4.37(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),3.91(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),3.48(ddd,J＝7.1,4.6,2.8Hz,1H),2.37(s,3H),1.56(s,9H),1.29(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.7,148.5,144.8,141.0,133.1,129.8,129.5,127.4,124.1,122.4,114.9,90.3(q,J＝31.9Hz),82.5,70.5,69.8,54.9,34.6,31.4,28.0,21.6；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.65(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C27H32F3NNaO5S([M+Na]+):计算值：562.1846；实测值：562.1844。
实施例6
制备7-氟-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为N-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-氟-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯138.3mg，记为3fa，白色固体，收率92％。
产物数据表征如下：
熔点121-124℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.29–7.22(m,2H),7.17(td,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.06(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),5.08(d,J＝2.7Hz,1H),4.40(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.89(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),3.49(ddd,J＝6.8,4.3,2.7Hz,1H),2.38(s,3H),1.55(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,160.0(d,J＝245.1Hz),145.2,139.5(d,J＝2.3Hz),132.6,129.9,127.3,126.2(d,J＝8.1Hz),119.3(d,J＝23.7Hz),116.8(d,J＝8.1Hz),112.9(d,J＝24.6Hz),89.8(q,J＝32.8Hz),82.7,70.6,70.0,54.9,27.9,21.6；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.39(s,3F),-113.43–-113.49(m,1F)；
HRMS(ESI)m/z C23H23F4NNaO5S([M+Na]+):计算值：524.1126；实测值：524.1123。
实施例7
制备7-氯-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为N-(4-氯-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-氯-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯149.1mg，记为3ga，白色固体，收率96％。
产物数据表征如下：
熔点139-142℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),5.00(d,J＝2.7Hz,1H),4.32(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),3.81(dd,J＝9.3,6.6Hz,1H),3.41(ddd,J＝6.8,4.3,2.7Hz,1H),2.30(s,3H),1.47(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,145.3,142.1,132.7,132.3,130.3,129.9,127.3,126.2,126.1,123.4(q,J＝283.0Hz),116.6,89.8(q,J＝32.2Hz),82.7,70.6,69.9,54.8,27.9,21.6；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.73(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C23H23ClF3NNaO5S([M+Na]+):计算值：540.0830；实测值：540.0827。
实施例8
制备7-苄基-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为4-甲基-N-(4-苯乙基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-苄基-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯139.5mg，记为3ha，白色固体，收率81％。
产物数据表征如下：
熔点158-161℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.31–7.26(m,2H),7.26–7.22(m,2H),7.23–7.18(m,3H),7.17–7.12(m,2H),5.05(d,J＝2.8Hz,1H),4.36(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),3.93(s,2H),3.88(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),3.48(ddd,J＝7.0,4.5,2.8Hz,1H),2.36(s,3H),1.55(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.6,144.9,141.7,140.3,138.4,133.0,132.8,129.8,128.9,128.6,127.4,126.4,126.1,124.7,115.4,90.2(q,J＝31.8Hz),82.5,70.5,69.8,54.9,41.3,28.0,21.6；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.69(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C30H30F3NNaO5S([M+Na]+):计算值：596.1689；实测值：596.1686。
实施例9
制备7-苯基-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为4-甲基-N-(3-(2,2,2-三氟乙酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-苯基-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸叔丁酯147.6mg，记为3ia，白色固体，收率88％。
产物数据表征如下：
熔点116-119℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.75–7.70(m,2H),7.69(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.56–7.51(m,2H),7.46–7.38(m,2H),7.37–7.30(m,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),5.12(d,J＝2.8Hz,1H),4.41(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.94(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),3.52(ddd,J＝6.9,4.4,2.7Hz,1H),2.37(s,3H),1.56(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.6,145.0,142.7,139.6,138.5,133.0,131.1,129.9,128.9,127.6,127.4,126.9,125.2,124.4,115.7,90.2(q,J＝31.9Hz),82.6,70.6,69.9,54.9,28.0,21.6；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.56(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C29H28F3NNaO5S([M+Na]+):计算值：582.1529；实测值：582.1533。
实施例10
制备7-(甲硫基)-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为4-甲基-N-(4-(甲硫基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-(甲硫基)-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯146.1mg，记为3ja，白色固体，收率92％。
产物数据表征如下：
熔点180-183℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.35(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.26–7.21(m,3H),5.05(d,J＝2.7Hz,1H),4.39(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.88(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),3.48(ddd,J＝6.9,4.3,2.7Hz,1H),2.46(s,3H),2.38(s,3H),1.55(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,145.0,141.1,135.3,132.8,131.0,129.9,127.3,125.5,124.0,115.9,90.0(q,J＝32.3Hz),82.6,70.5,69.8,54.9,27.9,21.6,16.4；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.60(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C24H26F3NNaO5S2([M+Na]+):计算值：552.1097；实测值：552.1092。
实施例11
制备7-(二甲基氨基)-4-对甲苯磺酰-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为N-(4-(二甲基氨基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-(二甲基氨基)-4-对甲苯磺酰-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸酯135.9mg，记为3ka，白色固体，收率86％。
产物数据表征如下：
熔点133-135℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝9.1Hz,1H),7.66–7.62(m,2H),7.26–7.18(m,2H),6.83(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.63(d,J＝1.3Hz,1H),5.00(d,J＝2.8Hz,1H),4.37(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),3.87(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),3.45(ddd,J＝6.8,4.4,2.8Hz,1H),2.92(s,6H),2.35(s,3H),1.55(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.8,148.8,144.5,133.4,132.7,129.7,127.4,125.7,123.7(q,J＝283.2Hz),116.7,116.5,108.3,90.5(q,J＝31.7Hz),82.4,70.4,69.8,54.9,40.8,27.9,21.6；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.62(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C25H30F3N2O5S([M+H]+):计算值：527.1823；实测值：527.1820。
实施例12
制备7-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-4-对甲苯磺酰-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为N-(4-((((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物7-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)-4-对甲苯磺酰-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯141.6mg，记为3la，白色固体，收率74％。
产物数据表征如下：
熔点141-144℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(ddd,J＝9.0,4.4,2.6Hz,1H),6.86(s,1H),5.03(d,J＝2.8Hz,1H),4.38(ddd,J＝9.1,4.6,2.4Hz,1H),4.00–3.86(m,2H),3.48(ddt,J＝6.8,4.5,2.2Hz,1H),2.37(s,3H),2.25–2.00(m,2H),1.71(dq,J＝12.9,3.1Hz,2H),1.55(s,9H),1.52–1.37(m,3H),1.16–0.97(m,2H),0.95–0.87(m,7H),0.75(dd,J＝11.4,6.9Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.6(d,J＝1.8Hz),156.2(d,J＝6.5Hz),144.7,136.5(d,J＝6.0Hz),132.8,129.8,127.4,125.8(d,J＝11.0Hz),120.1(d,J＝37.3Hz),116.6(d,J＝4.4Hz),112.6(d,J＝10.6Hz),90.2(qd,J＝32.2,8.7Hz),82.5,78.5(d,J＝15.5Hz),70.5,69.9(d,J＝2.9Hz),54.9,48.1(d,J＝3.1Hz),40.2(d,J＝10.2Hz),34.4,31.3(d,J＝2.1Hz),27.9,25.9,23.5,22.1(d,J＝1.4Hz),21.6,20.8(d,J＝1.7Hz),16.4(d,J＝5.9Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.55(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C33H42F3NNaO6S([M+Na]+):计算值：660.2578；实测值：660.2573。
实施例13
制备4-(苯磺酰基)-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺，其余与实施例1相同，得到产物4-(苯磺酰基)-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯126.9mg，记为3ma，白色固体，收率90％。
产物数据表征如下：
熔点108-110℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.74–7.69(m,2H),7.54–7.45(m,1H),7.42–7.33(m,3H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),4.99(d,J＝2.8Hz,1H),4.30(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),3.81(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),3.41(ddd,J＝7.0,4.5,2.8Hz,1H),1.48(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.6,143.3,135.9,133.9,132.2,129.2,127.3,126.0,125.2,124.5,123.6(q,J＝282.7Hz),115.4,90.2(q,J＝32.0Hz),82.6,70.5,69.5,54.9,27.9；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.82(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C22H22F3NNaO5S([M+Na]+):计算值：492.1063；实测值：492.1065。
实施例14
制备4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为4-甲氧基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺，其余所需原料和制备方法与实施例1相同，得到产物4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯123.0mg，记为3na，白色固体，收率82％。
产物数据表征如下：
熔点118-120℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.78–7.68(m,2H),7.45(ddd,J＝8.5,7.4,1.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.97–6.85(m,2H),5.07(d,J＝2.8Hz,1H),4.39(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.89(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.49(ddd,J＝6.9,4.4,2.8Hz,1H),1.55(s,9H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.6,163.9,143.5,132.2,129.5,127.5,126.0,125.0,124.5,123.7(q,J＝282.9Hz),115.4,114.4,90.2(q,J＝31.8Hz),82.5,70.5,69.5,55.6,54.9,27.9；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.65(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C23H24F3NNaO6S([M+Na]+):计算值：522.1169；实测值：522.1171。
实施例15
制备4-(间苯磺酰基)-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯，其结构式如下：
将原料4-甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺换为2,4,6-三甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)苯磺酰胺，其余所需原料和制备方法与实施例1相同，得到产物4-(间苯磺酰基)-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸叔丁酯130.5mg，记为3oa，白色固体，收率85％。
产物数据表征如下：
熔点129-132℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.47(m,0H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.5,7.4,1.4Hz,0H),7.11(td,J＝7.5,1.1Hz,0H),6.97(s,1H),5.04(d,J＝2.6Hz,0H),4.31(dd,J＝9.3,3.8Hz,1H),3.78(dd,J＝9.3,6.7Hz,1H),3.28(ddd,J＝6.5,3.8,2.5Hz,1H),2.56(s,3H),2.30(s,1H),1.45(s,4H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.9,144.7,143.8,140.8,132.4,132.0,131.9,126.0,124.2,123.8(q,J＝282.2Hz),123.3,115.1,90.8(q,J＝32.1Hz),82.5,70.7,68.0,53.6,27.8,23.1,21.0；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.49(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C25H28F3NNaO5S([M+Na]+):计算值：534.1533；实测值：534.1532。
实施例16
制备7-氯-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸苄酯，其结构式如下：
将原料2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)丙烯酸叔丁酯换为2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)丙烯酸苄酯，其余所需原料和制备方法与实施例1相同，得到产物7-氯-4-对甲苯磺酰基-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-甲酸苄酯139.8mg，记为3ab，白色固体，收率90％。
产物数据表征如下：
熔点114-117℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.51–7.35(m,6H),7.19–7.09(m,3H),5.26(s,2H),5.09(d,J＝2.8Hz,1H),4.45(dd,J＝9.3,4.4Hz,1H),3.93(dd,J＝9.3,6.7Hz,1H),3.64(ddd,J＝6.9,4.4,2.8Hz,1H),2.35(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.6,145.0,143.4,135.2,132.7,132.3,129.8,128.7,128.6,127.3,126.0,125.1,124.2,115.4,70.2,69.4,67.8,54.0,21.6；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.85(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C26H21ClF3NNaO5S([M+Na]+):计算值：574.0674；实测值：574.0674。
实施例17
制备4-对甲苯磺酰-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸丁酯，其结构式如下：
将原料2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)丙烯酸叔丁酯换为2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)丙烯酸正丁酯，其余与实施例1相同，得到产物4-对甲苯磺酰-8b-(三氟甲基)-3,3a,4,8b-四氢-2H-呋喃并[3,2-b]吲哚-3-羧酸丁酯，记为3ac，黄色固体，收率82％。
产物数据表征如下：
熔点131-134℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.74–7.63(m,2H),7.46(ddd,J＝8.5,7.4,1.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.31–7.21(m,2H),7.15(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),5.11(d,J＝2.8Hz,1H),4.41(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H),4.25(tt,J＝6.6,3.7Hz,2H),3.93(dd,J＝9.3,6.7Hz,1H),3.58(ddd,J＝7.1,4.5,2.8Hz,1H),2.37(s,3H),1.78–1.67(m,2H),1.46(h,J＝7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.8,145.0,143.4,133.0,132.3,129.9,127.3,126.0,125.1,124.3,115.4,91.7–89.2(m),70.4,69.4,65.8,54.1,30.5,21.6,19.1,13.7；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.83(s,3F)；
HRMS(ESI)m/z C23H25F3NO5S([M+Na]+):计算值：484.1400；实测值：484.1392。
测试部分实施例制备的含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物(3ia、3ja)在肿瘤细胞株上的抑制增殖活性，实验方法如下：
实验所用肿瘤细胞(Hela细胞)来源于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。利用MTT细胞增殖抑制实验检测化合物对Hela细胞活性的影响。取对数期生长的Hela细胞，用胰酶消化Hela得到细胞悬液，计数并调整至细胞密度2×104个/mL。每孔200μL细胞接种于96孔板中，于37℃、5％CO2的孵箱内培养24h后依次加入浓度为1μM、2μM、4μM、8μM、16μM、32μM、64μM的不同含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物(3ia、3ja)，每种化合物3个复孔，空白对照组只加入相应体积的溶剂(DMSO)，不加化合物。然后继续置于37℃，5％CO2的孵箱内培养48h。之后加入终浓度为5mg/mL的3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑噻唑蓝(即MTT)20μL培养4h。用Bio-Rad酶标仪检测各孔在490nm波长下吸光度值。
细胞数(％空白组)＝100×(化合物处理组吸光度值-空白组吸光度值)/(对照组吸光度值-空白组吸光度值)
每组实验重复3次，以化合物浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标，用GraphPadPrism软件作图。
测试结果见图1-2，统计数据见表1-2。
图1为实施例9制备的含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物在Hela细胞上抑制增殖活性测试结果，图2为实施例10制备的含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物在Hela细胞上抑制增殖活性测试结果，相应的统计数据分别见表1和表2：
表1
| 3ia(浓度/μM) | Hela细胞存活率(％) |
| 1 | 98.99 |
| 2 | 98.04 |
| 4 | 98.32 |
| 8 | 95.71 |
| 16 | 75.48 |
| 32 | 74.06 |
| 64 | 70.20 |
| 空白对照组 | 100 |
表2
| 3ja(浓度/μM) | Hela细胞存活率(％) |
| 1 | 96.44 |
| 2 | 97.19 |
| 4 | 97.55 |
| 8 | 96.18 |
| 16 | 85.41 |
| 32 | 71.85 |
| 64 | 62.00 |
| 空白对照组 | 100 |
由图1-2和表1-2可以看出，化合物3ia、3ja在Hela细胞上显示出明显的抑制增殖效果，是治疗宫颈癌的潜在药物。
Claims (3)
1.一种含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物，其特征在于，所述含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物的结构式如式（I）所示：
（I）
其中，R1选自苯基或甲硫基；R2为对甲苯磺酰基；R3为叔丁基。
2.权利要求1所述含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于，将邻氨基三氟甲基苯乙酮与催化剂三苯基膦加入到有机溶剂中，搅拌均匀后再加入MBH碳酸酯，反应后，得到含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物；
所述邻氨基三氟甲基苯乙酮的结构式如式（II）所示：
（II）
式（II）中R1和R2同式（I）中R1和R2对应一致；
所述MBH碳酸酯的结构式如式（III）所示：
（III）
式（III）中R3同式（I）中R3对应一致；
所述有机溶剂为甲苯；所述反应的温度为65℃。
3.权利要求1所述含有三氟甲基季碳中心的四氢呋喃并[3,2-b]吲哚啉类化合物在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
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| Yannan Zhu et al..Phosphine-Catalyzed Domino Annulation Reactions of o- Aminotrifluoroacetophenone Derivatives with Morita–Baylis– Hillman Carbonates: Construction of Tetrahydrofuro[3,2- b]indolines.《Adv. Synth. Catal.》.2024,第366卷第2252-2256页. * |
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