CN117839998A - 一种提高涂覆药物牢固度的方法及其产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种提高涂覆药物牢固度的方法及其产品，所述方法包括将器械与含药溶液在湿度为55％RH‑93％RH的条件下接触，在器械表面形成药物涂层；对形成药物涂层后的器械进行溶剂蒸汽处理。本发明所述方法简便易行，操作简便，易于实际规模化生产，可大幅提升药物涂覆医疗器械的药物吸收率。

Description

一种提高涂覆药物牢固度的方法及其产品
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种提高涂覆药物牢固度的方法及其产品。
背景技术
随着经济社会的发展，医药行业也在快速发展，人们对于医疗器械的需求和要求也越来越高，尤其是药械组合产品。以医疗器械作用为主的药械组合产品(简称为药械组合医疗器械)，预期可能使产品在疾病的预防、治疗等过程中更加安全和有效。微创介入手术为治疗动脉粥样硬化提供了替代方法，且由于其通常引起的并发症较少，可更快痊愈，相对于开放式手术相对便宜，逐渐成为患者及医生的首选。
传统经皮腔内血管成形术(PTA)治疗中，医生以PTA球囊治疗血管狭窄或阻塞。PTA球囊的主要缺点是短期再狭窄的几率很高。尽管支架植入术的长期通畅率较PTA球囊高，但患者亦受到常见并发症的困扰，如血栓形成、支架断裂，以及因新生内膜增生引起的支架内再狭窄(ISR)。药物涂覆球囊治疗为一种创新的治疗方法，使用涂覆抗增殖药物的血管成形术球囊。与PTA球囊相比，涂在球囊上的药物可有效抑制新生内膜增生，从而减少晚期管腔丢失及再狭窄。与支架植入术相比，药物涂覆球囊治疗可显著降低血栓形成的风险，避免支架断裂及支架内再狭窄，更重要的是，在人体中实现了介入无植入的价值主张。
药物涂覆球囊表面一般涂覆内皮细胞抗增殖药物和涂层，涂层可以减少输送过程中的药物损失，协助药物快速有效地释放到血管壁内，持续抑制内膜增生，避免血管再狭窄。
随着研究的深入，药物球囊扩张导管的应用也逐步扩展至自然腔道领域，相对于血管内药物球囊扩张导管，自然腔道应用时更看重药物组织利用率。
目前的药物球囊普遍存在药物利用率低的问题，体外硅胶中的模拟吸收仅3.15％±0.78％(药物涂层球囊药物释放和微粒脱落的体外评估方法[J].中国医疗器械杂志,2017,41(2):4)。
提高药物利用率，降低扩张及回撤过程中脱落至血管中的药物是目前亟需解决的问题。目前已有的提高药物利用率的方法主要有两种：一种是处理药物涂层，因球囊表面已涂覆药物，处理时需避免直接接触药物涂层；因球囊比较细长，球囊部分容易晃动，湿的涂层容易碰壁，造成涂层损坏，这种涂层处理方法对操作要求高，不易实现；第二种是配制过饱和药物溶液并多次喷涂，过饱和溶液是一种非稳定态溶液，药物很容易结晶析出，很难维持溶液过饱和状态，而且过饱和紫杉醇溶液在喷涂过程中极易堵塞管路，实际操作难度极高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种提高涂覆药物牢固度的方法及其产品。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将球囊与含药溶液在湿度为55％RH-93％RH的条件下接触，在球囊表面形成药物涂层；
(2)对形成药物涂层后的球囊进行溶剂蒸汽处理。
所述湿度可以选择55％、60％、65％RH、70％RH、75％RH、80％RH、85％RH、90％RH、93％RH等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
在一定环境湿度下，药物喷涂后，空气中的水分可加速药物形成·2水合物晶体，在溶剂处理形成的成核剂和空气中水分的双重作用下，可加速形成更小粒径紫杉醇·2水合物晶体，紫杉醇·2水合物晶体与球囊之间、紫杉醇·2水合物晶体之间结合力更高；药物涂层再经过溶剂蒸汽处理后，形成的晶体结构更完善，扩张产生的小粒径药物微粒占比更多，药物尺寸小有利于吸收，也提高了药物吸收率。在一定环境湿度下，使溶剂处理后的球囊与含药溶液接触，在球囊表面形成药物涂层。形成药物涂层后的球囊进行溶剂蒸汽处理，使药物形成晶体结构更完善、粒径更小的药物涂层。
优选地，所述药物为紫杉醇。
优选地，所述含药溶液中药物的浓度为1-5wt％，例如1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述进行溶剂蒸汽处理的装置设置有可调节大小的开孔。
本发明溶剂蒸汽处理采用的装置为不完全密封的装置，优选的所述装置设置有可调节大小开孔或固定开孔，在进行溶剂蒸汽处理的过程中，开孔大小可固定，也可调节大小。所述容器的形状不限，包括但不限于立方体、长方体、圆柱体等。容器中设置有凹陷部分，用于盛放溶剂，这种凹陷结构有利于溶剂挥发。在具体操作过程中，优选将球囊置于溶剂盛放装置上方且不接触。
本发明将喷涂后的药物球囊置于含有溶剂的不密封容器中进行溶剂蒸汽处理，溶剂挥发产生的蒸汽会重新溶解药物涂层，溶剂从不密封容器中逐步挥发，容器内的溶剂含量逐步减少，溶解的药物涂层逐步析出，形成新的药物晶体，新形成的药物晶体结晶更充分，晶体结构更完善，可以延长药物代谢时间，使药效更持久。同时，本处理装置简便，加工方便，易于操作。
优选地，所述湿度为70％RH-80％RH，例如70％RH、71％RH、72％RH、73％RH、74％RH、75％RH、76％RH、77％RH、78％RH、79％RH、80％RH等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述球囊与含药溶液接触前还需要经溶剂处理。
优选地，所述进行溶剂蒸汽处理的装置开孔总面积与装置体积的比例为1cm2:(5-100000)cm3，其中(5-100000)中的具体点值均可选择5、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、5000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
开孔容器的孔大小会影响溶剂含量的变化速度，进而影响药物涂层结构。所述开孔的数量无需限定，可以为1个、2个、3个、4个或更多，总面积满足上述比例即可。所述开孔的形状无需限定，包括但不限于圆形、椭圆形、三角形、四边形、其他多边形等。所述开孔的位置无需限定，可位于容器的顶部、任一侧壁或分布于多个侧壁等。
优选地，所述溶剂中还包括水。
优选地，所述水的质量百分含量为0.01-60％，例如0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
水的加入有助于形成新的药物晶体，以紫杉醇为例，水的加入更容易形成紫杉醇·2H2O晶体。
优选地，所述球囊与含药溶液接触的方法包括超声喷涂、微液滴、浸涂中的任意一种或至少两种的组合，优选为超声喷涂。
本发明对球囊与含药溶液接触的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的喷涂药物涂层的方法，优选为超声喷涂、微液滴、浸涂中的任意一种或多种，更优选为超声喷涂，超声喷涂形成的涂层更为均匀，涂层牢固度更高。
优选地，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述溶剂的体积为0.01mL-40mL，例如0.01mL、0.05mL、0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、0.6mL、0.7mL、0.8mL、0.9mL、1mL、1.5mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、19mL、20mL、22mL、24mL、26mL、28mL、30mL、32mL、34mL、36mL、38mL、40mL等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(2)所述溶剂蒸汽处理的时间为10min-100h，例如10min、20min、30min、40min、50min、60min、2h、5h、10h、20h、30h、40h、50h、60h、70h、80h、90h、100h等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(2)所述溶剂蒸汽处理的温度为20-50℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述溶剂蒸汽处理包括第一阶段和第二阶段。
优选地，所述第一阶段的处理时间为10min-48h，所述开孔的总面积与装置的体积的比例为1cm2:(100-100000)cm3。
所述时间可以选择10min、20min、30min、40min、50min、60min、2h、5h、10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h等，其中(100-100000)中的具体点值均可选择100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、5000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述第二阶段的处理时间为10min-48h，装置的开孔大小为1cm2:(5-10000)cm3。
所述时间可以选择10min、20min、30min、40min、50min、60min、2h、5h、10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h等，其中(5-10000)中的具体点值均可选择5、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、5000、10000等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，第二阶段开孔不小于第一阶段开孔。
优选地，所述第一阶段和第二阶段的温度独立的为20℃-50℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述第二阶段的温度不低于第一阶段温度。
第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述的提高涂覆药物牢固度的方法制备得到的球囊。
所述球囊表面涂覆的药物具有较高的结晶程度，其166℃附近的焓值大于7J/g，即在160-170℃之间的焓值大于7J/g。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明通过溶剂预处理球囊及控制形成药物涂层时的环境湿度，在溶剂预处理球囊和环境中水分的双重作用下，可形成更小粒径紫杉醇·2水合物晶体，紫杉醇·2水合物晶体与球囊之间、紫杉醇·2水合物晶体之间结合力更高；药物涂层再经过溶剂蒸汽处理后，形成的晶体结构更完善，扩张产生的小粒径药物微粒占比更多，药物尺寸小有利于吸收，也提高了药物吸收率。
相比紫杉醇晶体，紫杉醇·2水合物晶体与球囊之间、紫杉醇·2水合物晶体之间结合力更高。在血管内输送过程、球囊扩张过程和球囊回撤过程中，保证药物涂层在球囊上有足够的牢固度，减少药物损失；同时，因使环境中保持一定的湿度，环境中的水分可加速药物形成更小粒径的2水合物晶体，相比紫杉醇晶体，紫杉醇·2水合物晶体与球囊之间、紫杉醇·2水合物晶体之间结合力更高，涂层更牢固。该方法简便易行，操作简便，易于实际规模化生产，可大幅提升药物涂覆医疗器械的药物吸收率。
附图说明
图1是本发明的溶剂蒸汽处理装置示意图。
图2是本发明实施例4的药物涂层DSC测试结果。
图3是本发明实施例5的药物涂层DSC测试结果。
图4是本发明对比例4的药物涂层DSC测试结果。
图5是本发明实施例15的药物涂层DSC测试结果。
图6是本发明对比例1的药物涂层DSC测试结果。
图7是本发明实施例1的药物涂层微观结构。
图8是本发明对比例1的药物涂层微观结构。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
所有实施例及对比例使用的球囊规格相同：球囊直径4mm，球囊长度20mm。
实施例1
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度70％-80％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度1％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入0.5mL乙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3，30℃恒温1小时后将开孔大小调节至透气孔面积:装置体积＝1cm2:100cm3，30℃恒温8小时。
药物涂层的微观结构如图7所示。
实施例2
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度55-65％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度2％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入3mL甲醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:100000cm3，20℃恒温20分钟后将开孔大小调节至透气孔面积:装置体积＝1cm2:1000cm3，30℃恒温4小时。
实施例3
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度83-93％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度3％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入3mL丙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:1000cm3，40℃恒温10小时后将开孔大小调节至透气孔面积:装置体积＝1cm2:5cm3，50℃恒30小时。
实施例4
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度55-65％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度1％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入20mL甲醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，温度设定30℃，恒温16小时，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3。
实施例5
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度70-80％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度2％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入15mL甲醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，温度设定35℃，恒温14小时，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:1000cm3。
实施例6
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度70-80％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度3％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入5mL甲醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，温度设定50℃，恒温14小时，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:1000cm3。
实施例7
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度83-93％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度3％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入5mL乙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，温度设定20℃，恒温18小时，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3。
实施例8
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度70-80％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度3％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入1mL丙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，温度设定20℃，恒温8小时，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3。
实施例9
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度70-80％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度3％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入0.01mL乙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，温度设定28℃，恒温1小时，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3。
实施例10
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(3)为“在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入0.5mL乙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3，30℃恒温5min后将开孔大小调节至透气孔面积:装置体积＝1cm2:100cm3，30℃恒温8h55 min，其他操作保持不变。
实施例11
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(3)为“在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入0.5mL乙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:100cm3，30℃恒温9小时”，其他操作保持不变。
实施例12
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(3)为“在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入0.5mL乙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3，30℃恒温9小时”，其他操作保持不变。
实施例13
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度70-80％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度3％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入0.01mL乙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，温度设定20℃，恒温5min，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3。
实施例14
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将球囊安装至机器，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)制喷涂环境湿度70％RH～80％RH，然后对球囊进行药物微液滴(紫杉醇药物质量浓度1％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置中，加入0.5mL乙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3，30℃恒温1小时后将开孔大小调节至透气孔面积:装置体积＝1cm2:100cm3，30℃恒温8小时。
实施例15
本实施例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将球囊安装至机器，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)制喷涂环境湿度70％RH-80％RH，然后对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度1％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置中，加入0.5mL乙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3，30℃恒温1小时后将开孔大小调节至透气孔面积:装置体积＝1cm2:100cm3，30℃恒温8小时。
对比例1
本对比例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(2)为“控制喷涂环境湿度40-50％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度1％)”，不含步骤(3)，其他操作保持不变。
药物涂层的微观结构如图8所示，由图8可知，涂层呈现网格状，没有出现典型的晶体结构，结晶度比较低。
对比例2
本对比例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，其与实施例1的区别仅在于，不含步骤(3)，其他操作保持不变。
对比例3
本对比例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(2)为“控制喷涂环境湿度95-100％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度1％)”，喷涂后球囊表面有水渍，涂层不能均匀分布，涂层形态不好。
对比例4
本对比例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，其与实施例1的区别仅在于，步骤(2)为“控制喷涂环境湿度40-50％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度1％)”，其他操作保持不变。
对比例5
本对比例提供一种提高涂覆药物牢固度的方法，所述方法包括：
(1)将经溶剂处理后的球囊安装至超声喷涂机，使用压缩空气对球囊进行冲压将球囊充起，拉直；
(2)控制喷涂环境湿度40-50％RH，对球囊进行药物喷涂(紫杉醇药物质量浓度3％)；
(3)在溶剂蒸汽处理装置(如图1)中，加入1mL乙醇，将喷涂后的药物球囊转移进入溶剂蒸汽处理装置中，控制透气孔面积:装置体积＝1cm2:10000cm3，20℃恒温18小时。
测试例1
模拟输送实验
将7Fr导引导管穿过模拟血管(YY/T0807-2010中的图A.4)，并将导引导管远端伸出约15mm。将模拟血管放入37℃±1℃的水浴槽中，导引导管的两端露出水面。用注射器将生理盐水注入导引导管中，使导引导管内充满生理盐水。将球囊导管穿过导引导管，漏出整个球囊部分，然后再从导引导管内撤回球囊导管。使用300mL生理盐水冲洗导引导管内部，收集冲洗液，测试微粒，结果如表1所示。
表1
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由表1数据可知，与非处理组相比，经过控制环境湿度及溶剂蒸汽处理后药物球囊导管产生的微粒数均有一定程度的上升，产生的小粒径微粒更多，没有产生粒径≥100μm的不溶性微粒。控制喷涂时的环境湿度，可增加涂层牢固度，减少输送过程中产生的微粒。
溶剂处理过程中，先维持一定时间的小开口状态，促进形成结构更完善的晶体，待晶体结构形成后，加大开口幅度，可加速溶剂挥发，缩短处理时间，达到类似的溶剂处理效果。
测试例2
用硅胶模拟靶血管进行体外模拟测试
将硅胶模拟血管置于37℃水中，分别将实施例1-15和对比例1-5制备的药物洗脱球囊导管插入模拟靶血管中，对球囊液充至约6atm，球囊直径与血管直径的比例为1:1，扩张维持时间为60秒。60秒后，球囊释压，将球囊从硅胶管中取出，采用HPLC测试球囊上的残余药物。将硅胶管取出，测试硅胶管中的吸收药物。测试水中的微粒数，体外模拟测试结果如表2所示。
HPLC测试条件为：日本岛津LC-20A高效液相色谱仪，色谱柱:Shim-pack VP-ODS 5μm(4.6mm×25cm)，流动相：甲醇/水/乙腈＝23/41/36(体积比)，检测波长：227nm，柱温：30℃，流速：1.0mL/min。
表2
表2结果表明，通过控制喷涂环境湿度及药物涂层溶剂蒸汽处理的方式可以大幅提高药物的吸收率，吸收率由6.45％提升至30％以上，模拟吸收率可达34.45％。与对比例1相比，对比例2和对比例4的模拟吸收也有一定程度的提升，说明控制喷涂环境湿度及药物涂层溶剂蒸汽处理均可以提高药物吸收率。溶剂处理过程中，先维持一定时间的小开口状态，再加大开口幅度加速溶剂挥发，缩短处理时间，也可达到类似的溶剂处理效果。
测试例3
微粒测试
取上述模拟使用过程中产生的药物微粒悬浮液，使用微粒测试仪(光阻法)测试，通道设置5μm、25μm、50μm、100μm，体外模拟测试药物微粒悬浮液中微粒数结果如表3所示。
表3
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从产生的微粒数可以看出，与未处理相比，处理后产生的微粒数激增，产生的微粒绝大部分粒径处于5μm～25μm之间。与不控制环境湿度相比，控制环境湿度可以在保持高吸收率的前提下，减少微粒产生的数量。
测试例4
结晶度测试
测试方法：使用电子天平精密称取药物涂层样品。以空白坩埚作为对照，使用Discovery DSC 25(TA Instruments)以10℃/min的速率从30℃升温至250℃，载气流量为50mL/min。测试完毕后，用设备自带软件进行焓值分析。
表4
编号 焓值(J/g)
实施例1 10.64
实施例2 11.62
实施例3 11.89
实施例4 14.91
实施例5 11.39
实施例6 12.34
实施例7 12.62
实施例8 11.47
实施例9 10.86
实施例10 11.86
实施例11 12.06
实施例12 12.84
实施例13 9.13
实施例14 10.82
实施例15 10.318
对比例1 1.6134
对比例2 3.61
对比例3 /
对比例4 7.848
对比例5 7.848
由DSC测试数据可以看出，控制环境湿度及溶剂蒸汽处理后药物涂层的焓值得到提升，结晶度得到提升，说明晶体结构更加完善。与常见紫杉醇晶体结构的166℃(Pyo S H,et al.Drying Technology,2007,25(10):1759-1767.)的吸收峰相比，实施例4出现了2水合物吸收峰(102℃、112℃分别有2个吸收峰)，说明获得了紫杉醇·2水合物晶体；该文章还列举了164.26℃的焓值为7.637J/g，测试的实施例的焓值均大于该值，说明结晶度得到了提升。高结晶度也有利于延长药物代谢周期，延长作用时间(JK Harper,et al.CrystalGrowth&Design,2005,5(5):1737-1742.)
实施例4药物涂层DSC测试结果如图2所示，实施例5药物涂层DSC测试结果如图3所示，分别在96℃、112℃有2个吸收峰，表明获得了紫杉醇·2水合物晶体，实施例15的药物涂层DSC测试结果如图5所示，分别在102.3℃、112.79℃有2个吸收峰，表明获得了紫杉醇·2水合物晶体，对比例4药物涂层DSC测试结果如图4所示，对比例1药物涂层DSC测试结果如图6所示，该两个对比例只有一个吸收峰，未能获得紫杉醇·2水合物晶体，由图可知，按本发明的方法处理后，药物结晶度得到明显提升，形成的晶体结构更完善。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种提高涂覆药物牢固度的方法及其产品，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种提高涂覆药物牢固度的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)将器械与含药溶液在湿度为55％RH-93％RH的条件下接触，在器械表面形成药物涂层；
(2)对形成药物涂层后的器械进行溶剂蒸汽处理。
2.根据权利要求1所述的提高涂覆药物牢固度的方法，其特征在于，所述进行溶剂蒸汽处理的装置设置有可调节大小的开孔；
优选地，所述湿度为70％RH-80％RH；
优选地，所述器械与含药溶液接触前还需要经溶剂处理。
3.根据权利要求1或2所述的提高涂覆药物牢固度的方法，其特征在于，所述进行溶剂蒸汽处理的装置开孔总面积与装置体积的比例为1cm2:(5-100000)cm3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的提高涂覆药物牢固度的方法，其特征在于，器械与含药溶液接触的方法包括超声喷涂、微液滴、浸涂中的任意一种或至少两种的组合，优选为超声喷涂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的提高涂覆药物牢固度的方法，其特征在于，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的提高涂覆药物牢固度的方法，其特征在于，所述溶剂的体积为0.01mL-40mL；
优选地，步骤(2)所述溶剂蒸汽处理的时间为10min-100h；
优选地，步骤(2)所述溶剂蒸汽处理的温度为20-50℃。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的提高涂覆药物牢固度的方法，其特征在于，所述溶剂蒸汽处理包括第一阶段和第二阶段；
优选地，所述第一阶段的处理时间为10min-48h，所述开孔的总面积与装置的体积的比例为1cm2:(100-100000)cm3；
优选地，所述第二阶段的处理时间为10min-48h，所述开孔的总面积与装置的体积的比例为1cm2:(5-10000)cm3；
优选地，第二阶段开孔不小于第一阶段开孔。
8.根据权利要求7所述的提高涂覆药物牢固度的方法，其特征在于，所述第一阶段和第二阶段的温度独立地为20℃-50℃。
9.根据权利要求7或8所述的提高涂覆药物牢固度的方法，其特征在于，所述第二阶段的温度不低于第一阶段温度。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的提高涂覆药物牢固度的方法制备得到的球囊。
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