CN117836299A - 通过泛素蛋白酶体途径具有布鲁顿酪氨酸激酶分解作用的新型双功能杂环化合物及其用途 - Google Patents

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CN117836299A CN202280056951.3A CN202280056951A CN117836299A CN 117836299 A CN117836299 A CN 117836299A CN 202280056951 A CN202280056951 A CN 202280056951A CN 117836299 A CN117836299 A CN 117836299A
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金珌虎
赵成伦
河在斗
朴志勳
黄宗渊
金贤镇
李松熙
林艺瑟
金瀚蔚
柳善美
徐凡善
朴智允
柳济虎
安侹玟
文熙晶
李豪玹
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Abstract

本发明涉及一种新型杂环化合物及包含其的组合物，其用于预防或治疗癌症、自身免疫疾病及炎症性疾病，本发明的新型杂环化合物是一种双功能化合物，其通过泛素蛋白酶体途径，具有布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)分解作用效果，可有效地用作用于预防或治疗癌症、自身免疫疾病及帕金森病的组合物。

Description

通过泛素蛋白酶体途径具有布鲁顿酪氨酸激酶分解作用的新 型双功能杂环化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种通过泛素蛋白酶体途径具有布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton'styrosine kinase，BTK)分解作用的新型双功能化合物。
背景技术
癌症(cancer)是指组织中繁殖力强且转移性高而危及生命的肿瘤，其在人体内肆意繁殖并破坏器官，也称为恶性肿瘤。其具有肆意增殖及浸润的特性，并且离开发生的第一个脏器，通过淋巴腺或血管转移到身体的各个部分，特别是肝、肺、骨及脑等，最终危及生命。
对于癌症的产生原因或起源，虽然现代医学的发展也尚未完全查明，但目前被认为发病原因的有致癌化学物质(约1500多种)、放射线、持续的刺激及损伤、遗传力因素及病毒等。认为约80％～90％的癌症发生与环境因素直接或间接相关，并且90％以上的外源性致癌因子是自然环境中存在的各种化合物。另外，癌症种类繁多，不同种类的病期存在差异，并且治疗方法或治疗原则上存在差异，因此非常复杂。治疗癌症的主要方法大部分是手术或放射线疗法及使用抑制细胞增殖的化学治疗剂的抗癌剂治疗。
其中，由于化学治疗剂并不是直接作用于各个癌症靶标的靶标治疗剂，因此若重复进行化疗，则出现由于细胞毒性而产生的耐药性及副作用，尽管化疗时因使用的抗癌剂导致初期产生了成功的反应，但若癌症的治疗周期延长或复发，最终治疗会因细胞毒性产生的耐药性及副作用而失败。因此，为了克服这种化学治疗剂的局限性，需要持续开发具有明确的抗癌作用机制的靶标治疗剂。由此，为了开发靶标治疗剂，对参与肿瘤形成的特定分子生物学因子进行了大量研究，尤其，分子生物学因子被广泛用于癌症的预后预测或确定是否接受化疗及放射治疗。
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)是酪氨酸激酶的Tec家族的成员，影响早期B-细胞的发育和成熟B-细胞的活化，并且其是用于调节信号转导及存活的调节因。BTK通过B-细胞受体(BCR)的B-细胞信号转导而被活化，并且通过调节细胞内的多种主要信号转导途径及诱导细胞生存所必需的信号传导，对B细胞的信号转导及发育起着决定性作用。
然而，当在B细胞中由于BCR的异常信号转导而导致BTK过表达时，BCR信号转导体系的下游分子逐步发生过度磷酸化，并且引起B细胞异常增殖及形成病理学自身抗体，从而可诱发如全身性红斑狼疮及类风湿关节炎等自身免疫疾病、癌症、B细胞恶性肿瘤及炎症性疾病。
另外，众所周知，BTK在B-系统恶性淋巴肿瘤中过表达，如B-细胞前体-急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤。当异常B细胞增殖中抑制BTK时，可基于BCR的信号转导被阻断而阻断B细胞介导的疾病，因此，使用BTK抑制剂可以是治疗B-细胞介导疾病的有效方法。一直以来，由于在针对自身免疫疾病或B细胞恶性肿瘤的实验动物模型中，通过BTK抑制证明了有效效果，因此BTK抑制剂作为这些疾病的治疗药物而备受关注。
本发明的蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis targeting chimaera，PROTAC)技术是一种基于低分子化合物的新药开发平台技术，由泛素连接酶(E3 ligase)结合模块-连接体-靶标蛋白质结合模块组成，并且通过致病靶标蛋白的泛素化，诱导体内分解，以能够分解80％以上的现有药物开发技术难以攻克的致病蛋白质，并且可克服现有药物的耐药性问题。
因此，可将与现有新药开发方法无法接近的痴呆症、癌症等疑难杂症相关的蛋白质作为靶标药物来使用，并且这有望成为加速开发目前不存在的疾病的治疗剂的方法。
另一方面，作为目前现有文献的韩国公开专利第10-2016-0062103号及韩国授权专利第2128018号中公开了一种布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)抑制剂，与本发明的差异在于，通过致病靶标蛋白的泛素化，诱导体内分解并进行去除。
另外，在国际公开专利WO 2020-081450号中公开了一种通过泛素蛋白酶体途径具有BTK分解作用的化合物，但其结构及作用活性与本发明的化合物不同。
在这种背景下，本发明的发明人发现，可通过使用如本发明的化学式1的新化合物来选择性地并优异地分解致病靶标蛋白，并确认了用于预防、治疗或改善癌症、自身免疫疾病及帕金森病等的药物组合物的可开发性，从而完成了本发明。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供一种通过泛素蛋白酶体途径具有BTK分解作用的新型双功能化合物及包含该化合物的用于预防或治疗癌症、自身免疫疾病及帕金森病的组合物，更具体地，提供一种对致病靶标蛋白的选择性分解效果优异的通过泛素蛋白酶体途径具有BTK分解作用的新型双功能化合物及包含该化合物的用于预防或治疗癌症、自身免疫疾病及帕金森病的组合物。
用于解决问题的手段
本发明涉及一种双功能化合物，其是由靶向配体-接头(L)-粘合剂(B)组成的以下化学式1、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
在上述化学式1中，
W为-NH-、-N(C1-C6烷基)、-O-、或-NHC(O)-；
R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的茚满基、或者取代或未取代的杂芳基，
更详细地，R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的茚满基、或者取代或未取代的4元至12元杂芳基，
所述取代的苯基、茚满基、或者杂芳基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、或者取代或未取代的-NHC(O)苯基取代，
所述取代的-NHC(O)苯基为苯基中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或卤素取代；
或者，R1-W为吡咯烷基或哌啶基；
R2为-H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、取代或未取代的3元至12元碳环基、或者取代或未取代的杂环基，
更详细地，R2为-H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、取代或未取代的3元至12元碳环基、或者取代或未取代的3元至12元杂环基，
所述取代的碳环基或杂环基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、卤素、-CN、-OH、或-NH2取代；
A为取代或未取代的3元至12元碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的6元至12元芳基、或者取代或未取代的杂芳基，
更详细地，A为取代或未取代的3元至12元碳环基、取代或未取代的3元至12元杂环基、取代或未取代的6元至12元芳基、或者取代或未取代的4元至12元杂芳基，
所述取代的碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、卤素、-CN、-OH、或-NH2取代；
另外，所述L为以下化学式2，
[化学式2]
在上述化学式2中，
D各自独立地为直接键、-C(O)-、-O-、-NH-、-CH(OH)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2O-、-NHC(O)CH2NH-、-C(O)CH2NH-、-C(＝S)-、或-C(CN)＝CH-；
E各自独立地为直接键、取代或未取代的3元至12元碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的6元至12元芳基、或者取代或未取代的杂芳基，
更详细地，E各自独立地为直接键、取代或未取代的3元至12元碳环基、取代或未取代的3元至12元杂环基、取代或未取代的6元至12元芳基、或者取代或未取代的4元至12元杂芳基，
所述取代的碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-CN、-OH、或-NH2取代；
m为各自独立地为选自0至12的整数；
另外，所述B选自以下化学式3至化学式7，
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
在上述化学式中，
Z为-C(RA)2-、-C(O)-、-C(RA)2-C(RA)2-、-C(RA)＝C(RA)-、-C(RA)＝N-、-N＝C(RA)-、或-N＝N-；
Y为直接键、-C(RA)2-、-N(RA)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、或-O-；
X各自独立地为C、CH或N；
RA各自独立地为-H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或卤代C1-C6烷氧基；
R各自独立地为选自-H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-CN、-OH、或-NH2；以及
q为选自0至3的整数。
另外，本发明为一种双功能化合物，其为上述化学式1、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，在化学式1中，W、R1、R2及A定义如下：
在上述化学式中，
W为-NH-；
R1为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的茚满基，
所述取代的苯基或者茚满基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、或者取代或未取代的-NHC(O)苯基取代，
在所述取代的-NHC(O)苯基中，苯基中的一个以上的氢独立地被卤代C1-C6烷基取代；
R2为H或C1-C6烷基；
A为以下化学式8或化学式9，
[化学式8]
[化学式9]
在上述化学式中，
X各自独立地为CH或N；
RA各自独立地为-H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷胺基；以及
p为各自独立地为选自0至2的整数。
另外，本发明为一种双功能化合物，其为所述化学式1、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，在所述化学式1中，L对所述化学式2进行如下定义：
在上述化学式中，
D各自独立地为直接键、-C(O)-、-O-、-NH-、-CH(OH)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2O-、-NHC(O)CH2NH-、-C(O)CH2NH-、-C(＝S)-、或-C(CN)＝CH-；
m为各自独立地为选自0至12的整数；
E各自独立地为选自直接键、苯基、环丙基、环己基、三唑基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、吡咯烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、1,2,3,6四氢吡啶基、以下化学式10或化学式11，
所述取代的哌嗪基或者哌啶基或者氮杂环丁烷基为环中的一个以上的氢能够独立地被选自由羟基、卤素或C1-C6烷基组成的组中的取代基取代，
[化学式10]
[化学式11]
在上述化学式中，
p为各自独立地为选自0至2的整数；以及
r为各自独立地为选自1至2的整数。
另外，本发明为一种双功能化合物，其为所述化学式1、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，在所述化学式1中，B选自以下化学式3、化学式4、化学式6或化学式7；
[化学式3]
[化学式4]
[化学式6]
[化学式7]
在上述化学式中，
X各自独立地为C、CH或N；
Y为直接键、-C(RA)2-、-N(RA)-、-C(O)NH-或-SO2NH-；
Z为-C(RA)2-、-C(O)-、或-N＝N-；
RA各自独立地为-H或卤代C1-C6烷氧基；
R各自独立地为-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；以及
q为选自0至3的整数。
另外，本发明为一种双功能化合物，其为下述化学式1、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐；
[化学式1]
在上述化学式中，
W为-NH-；
R1为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的茚满基，
在所述取代的苯基或者茚满基中，环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、或者取代或未取代的-NHC(O)苯基取代，
在所述取代的-NHC(O)苯基中，苯基中的一个以上的氢独立地被卤代C1-C6烷基取代；
R2为H或C1-C6烷基；
A为以下化学式8或化学式9，
[化学式8]
[化学式9]
在上述化学式中，
X各自独立地为CH或N；
RA各自独立地为-H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷胺基；
p为各自独立地为选自0至2的整数；
L为以下化学式2，
[化学式2]
在上述化学式中，
D各自独立地为直接键、-C(O)-、-O-、-NH-、-CH(OH)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2O-、-NHC(O)CH2NH-、-C(O)CH2NH-、-C(＝S)-、或-C(CN)＝CH-；
m为各自独立地为选自0至12的整数；
E各自独立地为选自直接键、苯基、环丙基、环己基、三唑基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、吡咯烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、1,2,3,6四氢吡啶基、以下化学式10或化学式11，
在所述取代的哌嗪基或者哌啶基或者氮杂环丁烷基中，环中的一个以上的氢能够独立地被选自由羟基、卤素或C1-C6烷基组成的组中的取代基取代，
[化学式10]
[化学式11]
在上述化学式中，
p为各自独立地为选自0至2的整数；
r为各自独立地为选自1至2的整数；
B选自以下化学式3、化学式4、化学式6或化学式7，
[化学式3]
[化学式4]
[化学式6]
[化学式7]
在上述化学式中，
X各自独立地为C、CH或N；
Y为直接键、-C(RA)2-、-N(RA)-、-C(O)NH-或-SO2NH-；
Z为-C(RA)2-、-C(O)-、或-N＝N-；
RA各自独立地为-H或卤代C1-C6烷氧基；
R各自独立地为-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；以及
q为选自0至3的整数。
作为本发明的最终化合物的具有化学式1的多种结构的“BTK靶向配体-L(接头)-B(泛素连接酶(E3 ligase)粘合剂)”的制备方法及反应条件如下。
就本发明的化学式1中的化合物制备而言，是通过使用由本发明人发明的韩国授权专利第2128018号中公开的吡唑并嘧啶的制备方法来制备“BTK靶向配体”。
<BTK靶向配体>
本发明的靶向配体-接头(L)-粘合剂(B)化合物如以下方案(Scheme)1至方案4中所示的方法制备。
[方案(Scheme)1]
通过使BTK抑制剂S1与伯胺或仲胺被保护的亲电子体进行反应来合成S1-1，去除保护基得到伯胺或仲胺S1-2。通过使S1-2与具有羧酸-接头的无规羧基丁腈橡胶(CRBN)粘合剂进行酰胺反应来合成PROTAC P1-1。通过使S1-2与具有亲电子体接头的CRBN粘合剂进行反应来合成PROTAC P1-2。通过使S1-2与具有氟的CRBN粘合剂进行芳香族亲核取代(nucleophilic aromatic substitution，SNAr)反应来合成PROTAC P1-3。
[方案2]
通过使BTK抑制剂S1与具有羧酸-接头的CRBN粘合剂进行酰胺反应来合成PROTACP2-1。通过使S1与具有醛-接头的CRBN粘合剂进行还原烷基化(reductive alkylation)来合成PROTAC P2-2。通使S1与具有环形酮的CRBN粘合剂进行反应并进行还原烷基化(reductive alkylation)来合成PROTAC P2-3。通过使S1与具有异氰酸酯-接头的CRBN粘合剂进行反应来合成PROTAC P2-4。
[方案3]
通过使BTK抑制剂S1与具有羧酸的接头进行反应来合成S-31。通过使S3-1与具有伯胺或仲胺-接头的CRBN粘合剂进行酰胺反应来合成PROTAC P3-1。通过使S3-1与具有伯胺的CRBN粘合剂进行酰胺反应来合成PROTAC P3-2。通过使S1与具有卤素的接头进行反应来合成S3-2。通过使S3-2与具有伯胺的CRBN粘合剂进行反应来合成PROTAC P3-3。
[方案4]
在所述方案4中，可通过使起始物质1(韩国授权专利10-2128018)与用适当的保护基(P)保护的胺2在酸存在条件下反应、在碱存在条件下反应、或进行金属催化剂反应来得到中间体3，并通过对其进行脱保护来得到中间体4。可通过使中间体4与杂环基与CRBN配体(ligand)连接并导入醛(aldehyde)或离去基团(leaving group，LG)的中间体5(WO2018/140809，WO2019/149922)进行还原胺化(reductive amination)或N-烷基化(N-alkylation)反应来有效地合成最终化合物6。
另一方面，也可通过使中间体4与用适当的保护基(P)保护的杂环基上存在醛(aldehyde)或离去基团(leavinggroup，LG)的化合物7进行还原胺化(reductiveamination)或N-烷基化(N-alkylation)反应来得到中间体8，并在对其进行脱保护来得到中间体9后，与CRBN配体(ligand)中卤素(halogen，Hal)被取代的化合物10(WO2017/197051，WO2018/140809)进行高温反应来合成最终化合物6。
另外，在本发明中，由所述化学式1表示的化合物涉及化合物或其对映异构体、非对映异构体或立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物选自以下化合物组中的任一种。
4-((6-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)-氨基)1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)；
5-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)；
4-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物3)；
N-(2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物4)；
N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物5)；
N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-(7-((3-((4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酰胺(化合物6)；
4-((12-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-12-氧代十二烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物7)；
5-((14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)；
N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(化合物9)；
N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(化合物10)；
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-酸叔丁酯(化合物11)；
N-(2-(2-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺(化合物12)；
4-((14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d])嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物13)；
2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(化合物14)；
5-((15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物15)；
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(化合物16)；
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺(化合物17)；
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物18)；
N-(2-(2-(2-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(化合物19)；
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物20)；
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物21)；
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺(化合物22)；
2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物23)；
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物24)；
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(化合物25)；
5-(4-((R)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物26)；
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物27)；
5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物28)；
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物29)；
5-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物30)；
5-(4-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物31)；
5-(4-(2-((R)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物32)；
5-(4-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物33)；
5-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物34)；
5-((2-((S)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物35)；
5-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物36)；
3-(6-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物37)；
1-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物38)；
5-(4-(2-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物39)；
5-(4-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物40)；
5-(4-(((3-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苄基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物41)；
5-(4-(4-(((3-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苄基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物42)；
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物43)；
5-(4-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物44)；
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物45)；
3-(6-((4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物46)；
5-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物47)；
3-(6-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物48)；
5-(2-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物49)；
5-(3-((4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物50)；
5-((2-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物51)；
3-(6-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物52)；
3-(7-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物53)；
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物54)；
3-(6-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物55)；
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物56)；
3-(6-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d])嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物57)；
3-(6-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物58)；
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物59)；
3-(7-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物60)；
3-(7-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物61)；
3-(5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物62)；
3-(7-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物63)；
3-(4-(3-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物64)；
3-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物65)；
5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物66)；
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物67)；
3-(7-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物68)；
3-(7-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物69)；
5-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物70)；
3-(7-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物71)；
5-((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物72)；
5-(4-((5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)异吲哚啉-2-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物73)；
3-(7-(4-((5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)异吲哚啉-2-基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物74)；
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物75)；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物76)；
5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2'-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-[2,5'-双异吲哚啉]-1',3'-二酮(化合物77)；
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物78)；
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物79)；
3-(5-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物80)；
3-(5-((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物81)；
5-(4-((7-((3-((2,6-二氯苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物82)；
5-(4-((7-((3-((2,4-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物83)；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((1-甲基-3-(o-甲苯氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物84)；
5-(4-((7-((3-((2-氯-6-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物85)；
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物86)；
5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物87)；
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物88)；
5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物89)；
2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物90)；
2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物91)；
4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酰胺(化合物92)；
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物93)；
2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)乙酰胺(化合物94)；
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物95)；
7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物96)；
2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物97)；
3-(5-(((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物98)；
7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物99)；
N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物100)；
N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺(化合物101)；
N4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-N1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1,4-二甲酰胺(化合物102)；
3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物103)；
3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物104)；
3-(5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物105)；
3-(5-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物106)；
新戊酸(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯(化合物107)；
2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物108)；
5-(4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物109)；
5-((2-(4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物110)；
1-(5-(4-(2-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物111)；
1-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物112)；
N-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物113)；
N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺(化合物114)；
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物115)；
3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物116)；
3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物117)；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物118)；
5-(4-((7-((3-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物119)；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物120)；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物121)；
N-(4-((6-((2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物122)；
5-((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物123)；
5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物124)；
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物125)；
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物126)；
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物127)；
5-(4-(((1r,4r)-4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己基)氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物128)；
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物129)；
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物130)；
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物131)；
3-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物132)；
3-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物133)；
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物134)；
5-(4-((1-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物135)；
5-(4-((4-(3-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物136)；
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物137)；
5-(3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物138)；
5-(4-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物139)；
5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物140)；
5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮-(化合物141)；
5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物142)；
5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物143)；
5-((R)-3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物144)；
5-((S)-3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物145)；
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物146)；
5-(3-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物147)；
5-((1R,5S,6S)-6-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物148)；
5-(4-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物149)；
5-((R)-3-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物150)；
5-((S)-3-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物151)；
5-(3-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物152)；
5-((1R,5S,6S)-6-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物153)；
5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物154)；
5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物155)；
5-(4-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物156)；
5-(4-(2-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物157)；
5-(3-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物158)；
5-(3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物159)；
5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物160)；
5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物161)；
5-(4-((4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物162)；
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物163)；
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物164)；
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物165)；
5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物166)；
5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物167)；
5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物168)；
5-(3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物169)；
3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物170)；
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物171)；
5-(4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物172)；
5-((R)-3-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物173)；
5-((S)-3-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物174)；
5-(4-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物175)；
5-((R)-3-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物176)；
5-((S)-3-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物177)；
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物178)；
5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物179)；
5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物180)；
5-(3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物181)；
5-(3-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物182)；
5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物183)；
5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物184)；
5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物185)；
5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物186)；
3-(2-(3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物187)；
3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物188)；
2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-(N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)乙酰胺(化合物189)；
7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-(3-(N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物190)；
3-(3-((3-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物192)；
3-(3-((3-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物193)；
5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物194)；
5-(4-((7-((3-((2-溴-6-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物195)；
5-(4-(((1-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物199)；
3-(3-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物201)；
N-(1-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)环丙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物204)；
N-(1-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)环丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(化合物205)；
甲基哌啶-4-羧酸(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)酯双三氟乙酸盐(化合物206)；
4-甲基戊酸(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯(化合物207)；
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物208)；
3-(5-(1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物209)；
5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物210)；
5-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物211)；
5-(4-((7-((3-((2,6-二溴苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物217)；
5-(4-((7-((3-((2-溴-6-氯苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物218)；
5-(4-((7-((3-((2-氯-6-碘苯)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物219)；
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物220)；
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-氟-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物221)；
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物222)；
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物225)；
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物226)；
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物227)；
5-(3-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物228)；
5-(3-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物229)；
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物230)；
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物231)；
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物232)；
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物233)；
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物234)；
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物235)；
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物236)；
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物237)；
5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物238)；
5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物239)；
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物240)；
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物241)；
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物243)；
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物244)；
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物245)；
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物246)；
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物247)；
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物248)；
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物250)；
5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物253)；
5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物254)；
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物255)；
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物256)；
3-(5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物257)；
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物258)；
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物259)；
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物260)；
(E)-2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物261)；
3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物262)；
5-(3-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物263)；
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物264)；
5-(4-((4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物268)；以及
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物272)。
另外，除非另有说明，本发明中的以下术语具有以下含义。任何未定义的术语具有本技术领域所理解的含义。
所述术语“烷基”是指具有1个至20个碳原子及优选为1个至6个碳原子的单键直链或支链烃基，并且包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基和己基等。
所述术语“烯基”是指具有2个至16个碳原子及优选为2个至8个碳原子且在至少一个碳之间具有双键的直链或支链烃基。
所述术语“炔基”是指具有2个至16个碳原子及优选为2个至8个碳原子且在至少一个碳之间具有三键的直链或支链烃基。
所述术语“烷氧基”是指具有1个至20个碳原子及优选为1个至6个碳原子的单键直链或支链烃基键合的氧基，并且包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基等。
所述术语“烷氧基烷氧基”是表示烷氧基中的一个以上氢原子被另一烷氧基取代的烷氧基，并且烷氧基如上所述。
所述术语“卤代”及“卤素”为指氟、氯、溴或碘取代基以其常规含义使用。
所述术语“卤代烷基”是表示烷基中的一个以上氢原子被卤素基团取代的烷基，并且烷基及卤素基团如上所述。
所述术语“卤代烷氧基”是表示烷氧基中的一个以上氢原子被卤素基团取代的烷氧基，并且卤代及烷氧基如上所述。
所述术语“环(cycle)”及“环状”是指可取代或不被取代和/或、可含有或不含有杂原子，并且可以为单环、双环、聚环或螺环的取代基或者芳香基团。
所述术语“碳环基”是指由碳原子及氢原子单独组成的稳定的非芳香单环或多环烃基自由基，其可包含具有3个至10个碳原子的稠合或桥环的环类。在特定实施方式中，碳环基包含3个至12个碳原子。该碳环基通过单键粘附至分子中的其余部分。碳环基可饱和(即，仅含有单个C-C键)或不饱和(即，含有一个以上的双键或三键)。完全饱和的碳环基自由基也称为“环烷基”。单环环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。不饱和碳环基也称为“环烯基”。单环环烯基的实例包含但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及环辛烯基。例如，多环碳环基包含但不限于茚满基、金刚烷基、十氢萘基、7,7-二甲基双环[2.2.1]庚基等。
所述术语“杂环基”或“杂环基”是指包含2个至12个碳原子、以及选自氮、氧及硫中的1个至4个杂原子的稳定的3元至12元非芳香环自由基。除非说明书中另有具体地提及，杂环基自由基是可包含稠合或桥环的环类的单环、双环、三环或四环的环类。该杂环基自由基中的杂原子可任意氧化。当一个以上的氮原子存在时，被任意季铵化(quaternisation)。该杂环基自由基部分或完全饱和。该杂环基可通过环(多个)中的任意原子粘附至分子的其余部分。
这种杂环基自由基的实例包含但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、1,2,3,6四氢吡啶基、异吲哚啉基、四氢异吲哚啉基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺癸基、2-氮杂双环[2.1.0]戊烷基、八氢-1H-环戊基[c]吡啶基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基及3-氮杂双环[4.2.0]辛烷基等。
所述术语“芳基”是指具有共轭π电子系且具有至少一个环的芳香族取代基，并且包含苯基、苄基、萘基、蒽基、茚满基、联苯基及三联苯基等。
所述术语“杂芳基”是指包含一个以上杂原子如N、O或S的单环、双环或三环芳香环化合物，根据环中所包含的杂原子的数量及种类、以及碳原子数，其包含但不限于吡唑并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、咪唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡喃基、噻吩基、噻唑基、二苯并噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并硒吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并硒吩基、咔唑基、吲哚并咔唑基、吡啶吲哚基、吡咯并二吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、噻二唑基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、噁二嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(sinolinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、呫吨基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并呋喃并吡啶基、呋喃二吡啶基、苯并噻吩并吡啶基、噻吩并二吡啶基、苯并硒吩并吡啶基及硒吩并二吡啶基等。
进而，本发明的化合物可含有一个以上的非对称碳原子，并可存在为外消旋形式及旋光活性形式。这种所有化合物及非对映异构体均包括在本发明的范围内。
在本发明中，所述药学上可接受的盐是指具有优选的生物活性的化学式1的盐或复合体。此类盐的实例包含但不限于由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及硝酸等)形成的酸加成盐及由有机酸形成的盐，所述有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖醛酸。所述化合物还可以以本领域普通技术人员已知的药学上可接受的季盐形式施用，尤其，氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(例如，苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐(maleate)、苹果酸盐(malate)、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐及二苯乙酸盐)。本发明的化学式1的化合物不仅可包含药学上可接受的盐，还可均包含可通过常规方法制备的所有盐、水合物、溶剂化物及前药。
本发明的酸加成盐可通过常规方法来制备，例如，可将化学式1的衍生物溶解于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷及乙腈等有机溶剂中，加入有机酸或无机酸，将生成的沉淀物进行过滤、干燥来制备，或者将溶剂和过量的酸进行减压蒸馏后干燥，在有机溶剂条件下，进行结晶化来制备。
另外，可使用碱来制备出药学上可接受的金属盐。例如，碱金属或碱土金属盐可通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶的化合物盐，并通过蒸发并干燥滤液来获得。此时，作为金属盐在制药上适合制备钠盐、钾盐或钙盐。另外，与此对应的盐通过将碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如，硝酸银)反应来获得。
所述癌症是指实体癌或血癌，并且所述实体癌可选自由脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、头颈肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔癌、鼻咽癌、唾液腺肿瘤、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食道癌、乳腺癌、男性乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、男性生殖器肿瘤、阴茎癌、前列腺癌、女性生殖器肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、女性外生殖器癌、女性尿道癌或皮肤癌组成的组中，但不特别限于此。另外，所述血癌可选自由白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤或再生障碍性贫血组成的组中，但不特别限于此。
另外，所述自身免疫疾病可选自由类风湿关节炎、干癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、儿童关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎(Ord'sthyreoiditis)、格雷夫斯病、干燥综合征、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼球阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊髓炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、慢性消化系统疾病、肺出血-肾炎(Good pasture)综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、大动脉炎、颞动脉炎、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、牛皮癣、全身毛秃症、白塞氏病、慢性疲劳、自主神经功能失调、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病及外阴痛组成的组中，但不限于此。
本发明的药物组合物可与通常使用的药学上可接受的载体一起配制为合适的形式。“药学上可接受的”是指生理学上可接受，并且当施用于人类时，通常不引起如胃肠道不适、头晕等过敏反应或类似反应的组合物。另外，所述组合物可分别按照常规方法配制为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬液、乳剂、糖浆剂及气雾剂等口服剂型、外用制剂、栓剂及无菌注射液的形态来使用。
所述组合物中可包含的载体、赋形剂及稀释剂包含但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油。当制剂化时，使用常用的填充剂、稳定剂、粘合剂、崩解剂及表面活性剂等稀释剂或者赋形剂来配制。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂及胶囊剂等，并且这种固体制剂通过在本发明的化合物中混合至少一种赋形剂来配制，所述赋形剂例如淀粉、微晶纤维素、蔗糖或乳糖、低取代羟丙基纤维素及羟丙甲纤维素等。另外，除了简单的赋形剂以外，还使用硬脂酸镁及滑石粉等增滑剂。用于口服的液体制剂包括混悬剂、内服液剂、乳剂及糖浆剂等，但除了作为常用的简单稀释剂的水及液体石蜡以外，可包括多种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂及防腐剂等。用于非口服给药的制剂包括灭菌水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂及栓剂。非水性溶剂及悬浮剂可使用如丙二醇、聚乙二醇及橄榄油的植物油，以及如油酸乙酯的可注射酯等。栓剂的基质可使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂油、甘油及明胶等。为了制剂化为用于非口服给药的剂型，可将所述化学式1的嘧啶衍生物化合物或其药学上可接受的盐灭菌或与防腐剂、稳定剂、水合剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂等辅助剂以及其他治疗上有用的物质一并在水中进行混合来制备溶液或混悬液，并将其制备成安瓿或小瓶单位剂型。
作为有效成分包含本发明中公开的化学式1的化合物的药物组合物可通过多种途径施用于哺乳动物，如鼠、家畜及人类。给药的所有方式均可预期，例如，可以口服、直肠或者通过静脉内、肌内、皮下、子宫内硬膜或脑血管内注射来给药。给药量根据治疗对象的年龄、性别、体重、待治疗的特定疾病或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、给药时间、给药途径、药物的吸收、分布及排泄率、使用的其他药物的种类以及处方人的判断等而不同。基于这些因素的给药量确定在本领域普通技术人员的水平之内，并且通常给药量在0.01mg/Kg/天至约2000mg/Kg/天的范围内。更优选的给要量为1mg/Kg/天至500mg/Kg/天。给药可每天给药一次，也可分多次给药。所述给药量不以任何方式限制本发明的范围。
另外，为了预防或治疗癌症、自身免疫疾病及帕金森病，本发明的所述药物组合物可单独使用，或者与手术、激素疗法、化学疗法及使用生物反应调节剂的方法联合使用。
发明效果
本发明涉及一种新型双功能化合物及包含其的组合物，其用于预防或治疗癌症、自身免疫疾病及帕金森病，并且所述新型双功能化合物具有选择性抑制布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)的优异的效果，因此可有效地用作用于预防或治疗癌症、自身免疫疾病及帕金森病的组合物。
具体实施方式
以下，对本发明的优选实施例进行详细说明。然而，本发明不限于本文中说明的实施例，也可以以其他形态具体化。反而，为了使得本文中说明的内容变得彻底且完整，并向本领域普通技术人员充分传达本发明的思想而提供。
实施例1.合成化合物及确认物理化学特性
本发明的化合物1至化合物272的合成过程如下。
化合物1.
4-((6-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)-氨基)1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)的化合物1-1(韩国授权专利第2128018号)(10mg，0.021mmol)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(20.1mg，0.105mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(14.1mg，0.105mmol)、化合物1-2(WO2020/200291)(10.0mg，0.021mmol)及N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(21.7mg，0.168mmol)，在40℃的温度条件下加热16小时。在反应混合物中加入冷水，使用5％甲醇(MeOH)/二氯甲烷提取。使用冷水及盐水洗涤有机层，并对有机层进行减压浓缩，得到31mg的粗混合物。将粗产物通过制备薄层色谱(preparative TLC)进行纯化，得到6mg的化合物1，呈棕色油状。
化合物2.
5-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(化合物2-3)
将化合物2-2(安勤公司(Angene)，AG01C1H7)(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯；83.3mg，0.380mmol)溶于1.0mL的二甲基亚砜(DMSO)中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(187.6mg，1.488mmol)搅拌10分钟后，在反应混合物中加入化合物2-1(CombiBlocks公司，HD-3240)(5-氟沙利度胺；100mg，0.362mmol)并以90℃加热，搅拌至反应完成。在反应混合物中加入冷水，使用乙酸乙酯(EtOAc)提取后，用水及盐水洗涤有机层，对有机层进行减压浓缩后，将未纯化物质通过制备薄层色谱(preparative TLC)进行纯化，得到26mg的化合物2-3，呈棕色油状。
步骤2：合成2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸(化合物2-4)
将化合物2-3(25mg，0.05mmol)溶于5.0mL的二氯甲烷中，并加入三氟乙酸(TFA)(30.0mg，0.26mmol)，在室温条件下，搅拌16小时。对有机溶剂进行减压浓缩，并使用饱和碳酸氢钠溶液中和所生成的粗物质后，使用乙酸乙酯(EtOAc)进行提取，并对有机层进行减压浓缩，得到15.0mg的化合物2-4。
步骤3：合成5-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)
将化合物2-4(10.0mg，0.02mmol)溶于0.5mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入多肽缩合试剂(HATU)(30.4mg，0.08mmol)及三乙胺(TEA)(16.1mg，0.16mmol)并搅拌10分钟后，加入化合物2-5(韩国授权专利第2128018号)(9.25mg，0.02mmol)，在40℃的温度条件下搅拌16小时。用冰水淬灭(quenching)反应产物，并过滤所形成的固体，将固体溶解在10mL的乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层。对有机层进行减压浓缩后，将未纯化物质通过中压液相色谱(MPLC)进行纯化，得到6.0mg的化合物2，呈棕色固体。
化合物3.
4-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(化合物3-3)
将化合物3-2(Angene公司，AG01C1H7)(41.6mg，0.190mmol)溶于1.0mL得二甲基亚砜(DMSO)中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(93.8mg，0.721mmol)并搅拌10分钟后，在反应混合物中加入化合物3-1(安讯士制药公司(Axis Pharm公司)，AP12129)(4-氟沙利度胺；50.0mg，0.181mmol)并以90℃加热，搅拌16小时。在反应混合物中加入冷水，使用乙酸乙酯(EtOAc)提取后，用水及盐水洗涤有机层，对有机层进行减压浓缩后，将未纯化物质通过制备薄层色谱(preparative TLC)进行纯化，得到化合物3-3(40.0mg，0.08mmol)，呈棕色油状。
步骤2：合成2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸(化合物3-4)
在5.0mL的二氯甲烷(DCM)中的化合物3-3(25mg，0.084mmol)溶液中加入三氟乙酸(TFA)(48mg，0.42mmol)，在室温条件下搅拌16小时后，在真空条件下，使溶剂蒸发，得到46mg的化合物3-4，呈棕色油状。
步骤3：合成4-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物3)
将化合物3-4(45.0mg，0.0946mmol)溶于2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入多肽缩合试剂(HATU)(144.0mg，0.378mmol)及三乙胺(TEA)(76.1mg，0.752mmol)，搅拌10分钟后，加入化合物3-5(韩国授权专利第2128018号)(37.5mg，0.0946mmol)，在40℃条件下，搅拌至反应完成。用冰水淬灭反应混合物，过滤形成的固体，将固体溶解在乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层后，将对有机层进行减压浓缩的未纯化物质通过中压液相色谱(MPLC)进行纯化，得到26mg的化合物3，呈黄色固体状。
化合物4.
N-(2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(2-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(化合物4-3)
将化合物4-1(WO2020/162725)(50.0mg，0.129mmol)溶于1mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中，在室温条件下加入EDCI(38.5mg，0.285mmol)、HOBt·H2O(49.4mg，0.285mmol)、化合物4-2(Angene公司，AG01C1H7)(28.5mg，0.129mmol)及N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(66.8mg，0.516mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌7小时。用水快速冷却反应后，使用乙酸乙酯(EtOAc)提取后，对有机层进行减压浓缩后，将未纯化物质通过柱色谱进行纯化，得到44mg的化合物4-3，呈黄色固体状。
步骤2：合成2-(2-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙酸(化合物4-4)
在1mL的二氯甲烷(DCM)中的化合物4-3(39-mg，0.066mmol)溶液中，在室温条件下加入三氟乙酸(TFA)(38mg，0.33mmol)，搅拌12小时。在真空条件下，使挥发性物质蒸发，用高真空泵去除残留溶剂，得到34mg的化合物4-4，呈黄色固体状。
步骤3：合成N-(2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物4)
在将化合物4-4(15mg，0.028mmol)溶于2mL的DMF的溶液中加入多肽缩合试剂(HATU)(42mg，0.11mmol)及三乙胺(TEA)(33mg，0.11mmol)，搅拌10分钟后，放入化合物4-5(韩国授权专利第2128018号)(11.3mg，0.0280mmol)，在40℃的温度条件下，搅拌16小时。用冰水淬灭反应混合物，过滤形成的固体，将固体溶解在10mL的乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层后，对有机层进行减压浓缩后，将未纯化物质通过MPLC进行纯化，得到10mg的化合物4，呈橘黄色固体状。
化合物5.
N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1：合成1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)-1-氧代-5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷-16-酸叔丁酯(化合物5-3)
在DMF(1mL)中的化合物5-1(WO2020/162725)(50.0mg，0.129mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(38.5mg，0.285mmol)、HOBt·H2O(49.4mg，0.285mmol)、化合物5-2(CombiBlocks公司，HD3240)(40.0mg，0.129mmol)及N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(66.8mg，0.516mmol)后，在室温条件下搅拌4小时。用水快速冷却反应混合物后，用EtOAc提取后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到21mg的化合物5-3，呈黄色油状。
步骤2：合成1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)-1-氧代-5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷-16-酸(化合物5-4)
在1mL的二氯甲烷(DCM)中的化合物5-3(20mg，0.029mmol)溶液中，在室温条件下加入三氟乙酸(TFA)(17mg，0.14mmol)并搅拌16小时。在真空条件下，使挥发性物质蒸发，使用高真空泵去除残留溶剂，得到17mg的化合物5-4，呈暗棕色油状。
步骤3：合成N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物5)
在2mL的DMF中的化合物5-4(10mg，0.016mmol)溶液中，加入HATU(24mg，0.064mmol)及TEA(13mg，0.13mmol)，搅拌10分钟后，放入化合物5-5(韩国授权专利第2128018号)(6.3mg，0.016mmol)，在40℃条件下搅拌16小时。用冰水淬灭反应混合物，过滤形成的固体，并将固体溶解在乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到8.0mg的化合物5，呈黄色固体。
化合物6.
N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-(7-((3-((4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酰胺
步骤1：合成4-(7-((3-((4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸(化合物6-3)
在干燥的四氢呋喃(THF)中的化合物6-1(韩国授权专利第2128018号)(100mg，0.199mmol)的搅拌的溶液中加入作为琥珀酸酐的化合物6-2(TCI，S0107)(100mg，0.997mmol)，并在0℃的温度条件下搅拌一小时。然后，升温至40℃，加入2滴TEA，使反应物溶解，并搅拌26小时。薄层色谱(TLC)表示反应完成，对THF进行减压使其蒸发去除，将残留物溶解在DCM中，并用水进行洗涤。将DCM层用硫酸钠干燥，对溶剂进行减压使其蒸发。使用5％的MeOH：DCM作为洗脱液，将生成的未纯化混合物通过硅胶柱进行纯化，得到化合物6-3(98mg，0.163mmol，90％)，呈棕色固体状。
步骤2：合成N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-(7-((3-((4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酰胺(化合物6)
在2mL的DMF中的化合物63(10.0mg，0.016mmol)溶液中加入HATU(25mg，0.064mmol)及TEA(13mg，0.13mmol)并搅拌10分钟后，放入化合物6-4(WO2019/148055)(9.0mg，0.016mmol)，在40℃的温度条件下，搅拌16小时。用冰水淬灭反应产物，过滤形成的固体，将固体溶解在乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到10mg的化合物6，呈橘黄色固体状。
化合物7.
4-((12-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-12-氧代十二烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)十二烷酸(化合物7-3)
在0.5mL的二甲基亚砜(DMSO)中的化合物7-2(Combi Blocks公司，QB6982)(12-氨基十二烷酸；4.7mg，0.021mmol)溶液中加入DIPEA(14mg，0.11mmol)并搅拌10分钟。在反应混合物中加入化合物7-1(Axis Pharm公司，AP12129)(4-泊马度胺；5.0mg，0.018mmol)并加热至90℃，搅拌16小时。在反应混合物中加入冷水，使用EtOAc提取，有机层用水及盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。将对有机层进行减压浓缩而得到的粗产物通过MPLC进行纯化，得到7mg的化合物7-3，呈绿色固体状。
步骤2：合成4-((12-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-12-氧代十二烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物7)
在将化合物7-3(7.0mg，0.014mmol)溶于0.5mL的DMF的溶液中加入HATU(21.2mg，0.0561mmol)及TEA(11.3mg，0.112mmol)并搅拌10分钟后，加入化合物7-4(韩国授权专利第2128018号)(5.9mg，0.014mmol)，在40℃的温度条件下，搅拌16小时。用冰水淬灭反应混合物，过滤所形成的固体，将固体溶解在乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到7.1mg的化合物7，呈橘黄色固体状。
化合物8.
5-((14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成-2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(化合物8-3)
在1.0mL的DMSO中的化合物8-1(Combi Blocks公司，HD3240)(5-氟泊马度胺；50mg，0.18mmol)溶液中加入DIPEA(188mg，1.45mmol)并搅拌10分钟。在反应混合物中加入化合物8-2(BLDpharm公司，BD00927562)(58mg，0.19mmol)并加热至90℃，搅拌24小时。将反应混合物用冰和水进行稀释，使用EtOAc提取后，用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到18mg的化合物8-3，呈绿色油状。
步骤2：合成14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸(化合物8-4)
在室温条件下，在DCM(0.2mL)中的化合物8-3(18mg，0.031mmol)溶液中加入TFA(0.2mL)并搅拌16小时。在真空条件下，使挥发性物质蒸发，对残留溶剂进行减压浓缩并去除，得到13mg的化合物8-4，呈暗棕色油状。
步骤3：合成5-((14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)
在0.5mL的DMF中的化合物8-4(13.0mg，0.0250mmol)溶液中加入HATU(38.2mg，0.100mmol)及TEA(20.2mg，0.200mmol)并搅拌10分钟后，加入化合物8-5(韩国授权专利第2128018号)(10.3mg，0.0250mmol)，在40℃的温度条件下，搅拌6小时。用冰水淬灭反应混合物，过滤所形成的固体，将固体溶解在乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到8.0mg的化合物8，呈浅棕色固体状。
化合物9.
N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺
步骤1：合成1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-酸叔丁酯(化合物9-3)
在DMF(1mL)中的化合物9-1(WO2020/160198)(30mg，0.0903mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(24.2mg，0.180mmol)、HOBt·H2O(34.5mg，0.180mmol)、化合物9-2(BLDpharm公司，BD00927562)(30.5mg，0.993mmol)及DIPEA(46.6mg，0.360mmol)，并在室温条件下搅拌4小时。用水快速冷却反应混合物后，使用EtOAc提取。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到22mg的化合物9-3，呈透明的油状。
步骤2：合成1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-酸(化合物9-4)
在室温条件下，在DCM(2mL)中的化合物9-3(22mg，0.038mmol)溶液中加入TFA(1mL)并搅拌16小时。对挥发性物质进行减压浓缩，得到19mg的化合物9-4，呈灰白色油状。
步骤3：合成N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(化合物9)
在0.5mL的DMF中的化合物9-4(14.0mg，0.0247mmol)溶液中加入HATU(40.3mg，0.106mmol)及TEA(85.8mg，0.850mmol)并搅拌10分钟后，加入化合物9-5(韩国授权专利第2128018号)(10.0mg，0.0247mmol)，在40℃的温度条件下，搅拌6小时。用冰水淬灭反应混合物，过滤形成的固体，将固体溶解在乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到7.0mg的化合物9，呈亮棕色固体状。
化合物10.
N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺
步骤1：合成1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-酸叔丁酯(化合物10-3)
在室温条件下，在DMF(1mL)中的化合物10-1(WO2020/162725)(30mg，0.090mmol)溶液中加入EDCI(24.5mg，0.180mmol)、HOBt·H2O(34.7mg，0.181mmol)、化合物10-2(BLDpharm公司，BD00927562)(30.6mg，0.996mmol)及DIPEA(47.0mg，0.362mmol)后，在室温条件下搅拌4小时。用水快速冷却反应混合物后，使用EtOAc提取后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到26mg的化合物10-3，呈黄色油状。
步骤2：合成1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-酸(化合物10-4)
在室温条件下，在DCM(1mL)中的化合物10-3(26mg，0.041mmol)的悬浮液中加入TFA(1mL)并搅拌16小时。在真空条件下，使挥发性物质蒸发，使用高真空泵去除残留溶剂，得到22mg的化合物10-4，呈黄色固体状。
步骤3：合成N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(化合物10)
在0.5mL的DMF中的化合物10-4(15.0mg，0.0246mmol)溶液中加入HATU(40.3mg，0.106mmol)及TEA(85.8mg，0.850mmol)并搅拌10分钟后，加入化合物10-5(韩国授权专利第2128018号)(10.6mg，0.0265mmol)，并在室温条件下，搅拌至反应完成。用冰水淬灭反应混合物，过滤形成的固体，将固体溶解在10mL的乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到14mg的化合物10，呈亮棕色固体状。
化合物11.
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-酸叔丁酯
步骤1：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(2-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物11-1)
在溶于DMF(0.5mL)的化合物11-1-A(韩国授权专利第2128018号)(20mg，0.050mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物11-1-B(TCI，P1272)(炔丙基溴；7.1mg，0.060mmol)及碳酸铯(20mg，0.060mmol)。在室温条件下，搅拌4小时。TLC表示出起始物质的消耗。在反应混合物中加入水，使用EtOAc(3×15mL)提取水层，并用水(3×10mL)及盐水洗涤合并的有机层。将有机层用硫酸钠干燥，并在压力条件下，使溶剂蒸发，得到化合物11-1(15mg，0.034mmol，71％)，呈灰白色固体状。
步骤2：合成N6-(2-((1-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物11-3)
在水/t-BuOH(1:1)中的化合物11-1(5.0mg，0.011mmol)的悬浮液中加入化合物11-2(BroadPharm公司，BP20692)(叠氮-PEG2-胺；2.4mg，0.013mmol)、抗坏血酸钠(0.87mg，0.0044mmol，3eq.)及硫酸铜(0.35mg，0.0022mmol，1eq.)。将反应物加热至70℃，在氮气条件下，搅拌3小时。在真空条件下，使挥发物质蒸发，在残留物中加入DCM，用水洗涤DCM层后，对有机层进行减压浓缩，得到11mg(粗)(crude))的化合物11-3，呈暗棕色油状。
步骤3：合成1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-酸叔丁酯(化合物11)
在溶于DMF(1mL)的化合物11-4(WO2020/162725)(5.30mg，16.1mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(4.8mg，35.8mmol)、HOBt·H2O(6.86mg，35.8mmol)、化合物11-3(11.0mg，17.9mmol)及DIPEA(9.20mg，71.6mmol)，并在40℃的温度条件下，搅拌4小时。用水快速冷却反应混合物后，使用EtOAc提取后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到3.0mg的化合物11，呈棕色固体状。
化合物12.
N-(2-(2-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺
步骤1：合成N-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺(化合物12-3)
在溶于DMF(1mL)的化合物12-1(WO2020/162725)(30.0mg，90.6mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(24.48mg，181.2mmol)、HOBt·H2O(34.73mg，181.2mmol)、化合物12-2(BroadPharm公司，BP-20692)(叠氮-2PEG-胺；17.3mg，99.6mmol)及DIPEA(46.93mg，962.2mmol)，并在40℃的温度条件下，搅拌4小时。用水快速冷却反应混合物后，使用EtOAc提取后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到20mg的化合物12-3，呈棕色油状。
步骤2：合成N-(2-(2-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺(化合物12)
在溶于水/t-BuOH(1:1)中的化合物12-4(与化合物11-1相同)(10mg，22.0mmol)悬浮液中加入化合物12-3(11.8mg，24.0mmol)、抗坏血酸钠(13.0mg，66.0mmol)及硫酸铜(3.70mg，22.0mmol)。在氮气气氛下，以70℃的条件，将反应物搅拌14小时。在真空条件下，使挥发物质蒸发，在残留物中加入DCM，用水洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到4.0mg的化合物12，呈棕色固体状。
化合物13.
4-((14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d])嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(化合物13-3)
在1.0mL的DMSO中的化合物13-1(Axis Pharm公司，AP12129)(4-氟泊马度胺(fluoropomalidomide)；30mg，0.1mmol)溶液中加入DIPEA(111mg，0.860mmol)并搅拌10分钟。在反应混合物中加入化合物13-2(BLDpharm公司，BD00927562)(58mg，0.19mmol)并加热至90℃，搅拌12小时。在反应混合物中加入冰，并用水稀释，使用EtOAc提取。用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到17mg的化合物13-3，呈棕色油状。
步骤2：合成(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物13-4)
将化合物13-3(17mg，0.030)溶于40％的TFA/DCM(2mL)，并在室温条件下，搅拌2小时。在真空条件下，使溶剂蒸发，得到化合物13-4(15mg，0.029，98％)，呈棕色油状。
步骤3：合成4-((14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物13)
将溶于DMF(0.5mL)的化合物13-4(15mg，0.029mmol)溶液中加入HATU(44mg，0.12mmol)及TEA(23mg，0.23mmol)并搅拌10分钟后，加入化合物13-5(韩国授权专利第2128018号)(12mg，0.030mmol)，在40℃的温度条件下，搅拌14小时。用冰水淬灭反应混合物，过滤形成的固体，将固体溶解在乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到6mg的化合物13，呈黄色固体状。
化合物14.
2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯
步骤1：合成2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14,17-五氧代-5-氮杂二十烷-20-酸(化合物14-2)
在溶于THF(25mL)的化合物14-1(BroadPharm公司，BP-20423)(4-PEG-氨基酸；200mg，0.753mmol)溶液中加入TEA(91.4mg，0.904mmol)及(Boc)2O(197mg，0.904mmol)，并在室温条件下，搅拌6小时。在通过浓缩有机溶剂得到的残留物中加入DCM，使用0.5N-氯化氢(HCl)洗涤后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到230mg的化合物14-2，呈透明油状。
步骤2：合成(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物14-4)
在DMF(5mL)中的化合物14-2(151mg，0.413mmol)溶液中加入HATU(428.0mg，1.12mmol)及TEA(190mg，1.87mmol)并搅拌10分钟后，加入化合物14-3(韩国授权专利第2128018号)(150mg，0.375mmol)，并在40℃的温度条件下，搅拌过夜。用冰水淬灭反应混合物，过滤形成的固体，将固体溶解在乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到190mg的化合物14-4，呈橘黄色固体状。
步骤3：合成1-氨基-15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酮盐酸盐(化合物14-5)
在0℃的温度条件下，在DCM(5mL)中的化合物14-4(180mg，0.241mmol)溶液中加入HCl/二氧六环(1.5当量)，在室温条件下，搅拌4小时。在真空条件下，使溶剂蒸发，得到161mg的化合物14-5，呈棕色固体状。
步骤4：合成2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(化合物14)
在1.0mL的DMSO中的化合物14-5(20mg，0.031mmol)溶液中加入DIPEA(32mg，0.24mmol)并搅拌10分钟。在反应混合物中加入化合物14-6(Axis Pharm公司，AP12129)(10.3mg，0.0371mmol)并以90℃加热，搅拌12小时。在反应混合物中加入冰并用水稀释，使用EtOAc提取后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到7.4mg的化合物14，呈黄色油状。
化合物15.
5-((15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在1.0mL的DMSO中的化合物15-1(与化合物14-5相同)(20mg，0.031mmol)溶液中加入DIPEA(32mg，0.24mmol)并搅拌10分钟。在反应混合物中加入化合物15-2(Combi Blocks公司，HD-3240)(10.3mg，0.0371mmol)并以90℃加热，搅拌12小时。在反应混合物中加入水和冰，使用EtOAc提取。用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到7mg的化合物15，呈黄色油状。
化合物16.
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺
在DMF(0.5mL)中的化合物16-2(WO2020/160198)(9.0mg，0.027mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(11mg，0.058mmol)、HOBt·H2O(7.8mg，0.058mmol)、化合物16-1(与化合物14-5相同)(20mg，0.029mmol)及DIPEA(18mg，0.14mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌4小时。用水快速冷却反应后，使用EtOAc提取。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化混合物进行硅胶柱色谱纯化，得到14mg的化合物16，呈灰白色固体状。
化合物17.
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺
在DMF(0.5mL)中的化合物17-2(WO2020/263935)(9.0mg，0.027mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(11mg，0.058mmol)、HOBt·H2O(7.8mg，0.058mmol)、化合物17-1(与化合物14-5相同)(20mg，0.029mmol)及DIPEA(18mg，0.14mmol)。在40℃的温度条件下，将生成混合物搅拌4小时。用水快速冷却反应后，使用EtOAc提取。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化混合物进行硅胶柱色谱纯化，得到16mg的化合物17，呈灰白色固体状。
化合物18.
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺
在溶于DMF(0.5mL)的化合物18-2(WO2020/160193)(8.0mg，0.020mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(8.0mg，0.042mmol)、HOBt·H2O(5.6mg，0.042mmol)、化合物18-1(与化合物14-5相同)(15mg，0.021mmol)及DIPEA(13.6mg，0.105mmol)。在40℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌4小时。用水快速冷却反应后，使用EtOAc提取。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到10mg的化合物18，呈灰白色固体状。
化合物19.
N-(2-(2-(2-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺
步骤1：合成N-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺(化合物19-1)
在DMF(1mL)中的化合物19-1-A(WO2020/162725)(50.0mg，0.151mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(57.9mg，0.302mmol)、HOBt·H2O(40.8mg，0.302mmol)、化合物19-1-B(BROADPHARM公司，BP-20580)(叠氮-2PEG-胺；36.2mg，0.166mmol)及DIPEA(78.2mg，0.604mmol)。在40℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌4小时。淬灭反应后，使用EtOAc提取。使用Na2SO4干燥组合的有机层，并在真空条件下，去除溶剂。使用10％的MeOH/DCM作为洗脱液，并通过硅胶柱色谱纯化未纯化混合物，得到化合物19-1(34mg，0.064mmol)，呈黄色油状。
步骤2：合成1-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔-1-酮(化合物19-2)
在DMF(2mL)中的化合物19-2-B(TCI，P0497)(丙炔酸；21mg，0.30mmol)溶液中加入HATU(380mg，1.00mmol)及TEA(156mg，0.400mmol)并搅拌10分钟后，加入化合物19-2-A(韩国授权专利第2128018号)(20mg，0.050mmol)，在室温条件下，搅拌4小时。TLC表示起始物质的消耗。用冰水淬灭反应混合物，过滤所形成的固体，将固体溶解在10mL的乙酸乙酯中，用水及盐水溶液洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用10％的MeOH/DCM作为洗脱液，并通过MPLC纯化未纯化物质，得到化合物19-2(91mg，0.20mmol，80％)，呈橘黄色固体状。
步骤3：合成N-(2-(2-(2-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(化合物19)
在T-BuOH(1mL)中的化合物19-1(10mg，22.0mmol)的悬浮液中加入化合物19-2(11.8mg，24.0mmol)、抗坏血酸钠(13.0mg，66.0mmol)、硫酸铜(3.70mg，22.0mmol)及TEA(2.9mg，0.018mmol)。以70℃加热反应物，并在氩气条件下，搅拌14小时。TLC表示起始物质的消耗。在真空条件下，使挥发物质蒸发，并在残留物中加入DCM，用水洗涤DCM层。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用10％的MeOH/DCM作为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化粗混合物，得到化合物19(4.0mg，0.0040mmol，22％)，呈棕色固体状。
化合物20.
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺
步骤1：合成4-甲基苯磺酸-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酯(化合物20-2)
将DCM(20mL)中的化合物20-2-A(BROADPHARM公司，BP-23275)((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；1.0g，4.8mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并填充TEA(0.97g，9.6mmol)及DMAP(0.29g，2.4mmol)，在室温条件下，将缓慢填充的对甲苯磺酰氯(1.4g，7.3mmol)搅拌16小时。反应完成后，用20mL的DCM稀释反应，用水洗涤。使用DCM(25mL×2)提取水层，使用10％的NaOH及盐水溶液洗涤组合的有机层。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。将未纯化物质通过硅胶柱进行纯化，使用50％ EA∶HEX溶剂混合物洗脱，得到透明油状的化合物20-2(1.1g，3.0mmol，62％)。
步骤2：合成(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物20-3)
在DMF(0.5mL)中的化合物20-2(20mg，0.056mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物20-1(韩国授权专利第2128018号)(30mg，0.051mmol)及碳酸钾(14mg，0.10mmol)，并在70℃的温度条件下，搅拌16小时。反应完成后，在混合物中加入水，并过滤形成的白色沉淀物，将固体溶解在DCM中。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质通过MPLC进行分离，得到23mg的化合物20-3，呈白色固体状。
步骤3：合成N6-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺盐酸盐(化合物20-4)
在1mL的DCM中的化合物20-3(23mg，0.039mmol)溶液中加入4N HCl/二氧六环(0.23mL，0.058mmol)，并将温度从0℃升温至室温，搅拌1小时。使用二乙醚洗涤通过蒸发挥发物质而形成的黄色固体，在蒸汽条件下，蒸馏挥发物质，得到18mg的化合物20-4，呈黄色固体状。
步骤4：合成N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物20)
在DMF(0.5mL)中的化合物20-5(WO2020/160193)(7.2mg，0.018mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(6.9mg，0.036mmol)、HOBt·H2O(4.8mg，0.036mmol)、化合物20-4(10mg，0.018mmol)及DIPEA(12mg，0.090mmol)后，并在40℃的温度条件下，搅拌16小时。用水快速冷却反应产物后，使用EtOAc提取后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到4mg的化合物20，呈黄色固体状。
化合物21.
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1：合成2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基-4-苯磺酸甲酯(化合物21-1-B2)
将DCM(20mL)中的化合物21-1-B1((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯)(西格玛-奥尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)，749648)(1.0g，4.8mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并加入TEA(0.97g，9.6mmol)、DMAP(0.29g，2.4mmol)及缓慢填充的对甲苯磺酰氯(1.4g，7.3mmol)后，在室温条件下，搅拌16小时。反应完成后，用20mL的DCM稀释反应，并用水洗涤。使用25mL×2的DCM提取水层，使用10％的NaOH及盐水溶液洗涤组合的有机层。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。将未纯化物质通过硅胶柱进行纯化，并用50％EA∶HEX溶剂混合物洗脱，得到化合物21-1-B2(1.1g，3.0mmol，62％)，呈透明油状。
步骤2：合成(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物21-1-C)
在DMF(0.5mL)中的化合物21-1-B2(20mg，0.056mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物21-1-A(韩国授权专利第2128018号)及碳酸钾(14mg，0.10mmol)。在70℃的温度条件下，将反应物搅拌16小时。TLC表示起始物质的消耗。在反应混合物中加入水，过滤形成的白色沉淀物，将固体用水洗涤3次并溶解在DCM中。将有机层用硫酸钠干燥，并在压力条件下，使溶剂蒸发。将以使用5％ MeOH∶DCM作为洗脱液进行纯化的粗物质作为化合物21-1-C(23mg，0.039mmol，47％)来获得，呈白色固体状。
步骤3：合成N6-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺盐酸盐(化合物21-1)
在1mL的DCM中的化合物21-1-C(23mg，0.039mmol)溶液中加入4N HCl/二氧六环(0.23mL，0.058mmol)，并将温度从0℃升温至室温，搅拌1小时。使用二乙醚洗涤通过蒸发挥发物质而形成的黄色固体，在蒸汽条件下，蒸馏挥发物质，得到化合物21-1(18mg，0.037mmol，94％)，呈黄色固体状。
步骤4：合成N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物21)
在DMF(0.5mL)中的化合物21-2(WO2020/162725)(8.8mg，0.022mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(8.4mg，0.044mmol)、HOBt·H2O(5.9mg，0.044mmol)、化合物21-1(12mg，0.022mmol)及DIPEA(14mg，0.11mmol)，在40℃的温度条件下，搅拌16小时。用水快速冷却反应混合物后，使用EtOAc提取。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到4mg的化合物21，呈黄色固体状。
化合物22.
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺
在DMF(0.5mL)中的化合物22-2(WO2020/162725)(4.6mg，0.014mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(5.3mg，0.028mmol)、HOBt·H2O(3.7mg，0.028mmol)、化合物22-1(与化合物14-5相同)(10mg，0.014mmol)及DIPEA(9.0mg，0.070mmol)。在40℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌4小时。用水快速冷却反应混合物并用EtOAc提取后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到10mg的化合物22，呈灰白色固体状。
化合物23.
2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺
步骤1：合成2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(化合物-23-1-B)
在3mL的无水DCM中的三苯基膦(70.8mg，0.27mmol)溶液中，在0℃的温度条件下加入咪唑(22.46mg，0.33mmol)，并搅拌至溶解。加入碘(68.5mg，0.33mmol)，溶液变为黄色。在2mL的DCM中加入化合物23-1-A(BLDpharm公司，MFCD25959245)(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯；50mg，0.22mmol)溶液，并在23℃的温度条件下，将反应物搅拌16小时。TLC分析表示反应完成，用DCM稀释反应，并用1N HCl洗涤。将DCM层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，浓缩溶剂。将粗产物通过使用1:1的EA:HEX洗脱系统的硅胶快速色谱进行纯化，得到化合物23-1-B(44mg，0.13mmol)，呈白色液体状。
步骤2：合成2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙酸(化合物23-1)
在溶于DCM(5mL)中的化合物23-1-B(500mg，1.51mmol)溶液中加入TFA(5mL)，并在室温条件下，搅拌至反应完成。反应完成后，使溶剂蒸发，得到化合物23-1(410mg，1.49mmol，98％)，呈棕色油状。
步骤3：合成N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙酰胺(化合物23-3)
在无水THF(10mL)中的化合物23-1(250mg，0.0366mmol)溶液中，在0℃的温度条件下加入亚硫酰氯(342mg，2.86mmol)，并60℃的温度条件下，搅拌2小时直至形成盐酸。在形成盐酸后，在减压条件下，将溶剂及过量的亚硫酰氯与溶剂一起进行蒸发。将所述残留物溶解在THF中，在溶液中加入化合物23-2(WO2019/148055)(100mg，0.366mmol)，直至反应完成，将生成的混合物加热4小时直至80℃。在真空条件下，蒸发THF，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液洗涤，对有机层进行减压浓缩后，并将生成的未纯化物质通过MPLC进行纯化，得到112mg的化合物23-3，呈白色固体状。
步骤4：合成2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物23)
在DMF(0.5mL)中的化合物23-4(韩国授权专利第2128018号)(15mg，0.037mmol)的溶液中，在50℃的温度条件下加入化合物23-3(20mg，0.037mmol)及TEA(15mg，0.11mmol)，并在50℃的温度条件下，搅拌16小时。在反应混合物中加入水，并过滤形成的白色沉淀物，将固体溶解在DCM中后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到9mg的化合物23，呈黄色固体状。
化合物24.
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1：合成(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物24-3)
在DMF(0.5mL)中的化合物24-2(与化合物20-2相同)(99.0mg，0.275mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物24-1(韩国授权专利第2128018号)(100mg，0.250mmol)及碳酸钾(39.1mg，0.500mmol)，并在70℃的温度条件下，搅拌16小时。反应完成后，在反应混合物中加入水，并过滤形成的白色沉淀物，将固体溶解在DCM中后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到灰白色固体状的89mg的化合物24-3。
步骤2：合成N6-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺盐酸盐(化合物24-4)
在1mL的DCM中的化合物24-3(23mg，0.039mmol)溶液中加入4N盐酸/二氧六环(0.050mL，0.20mmol)，并将温度从0℃升温至室温，搅拌1小时。使用二乙醚洗涤通过蒸发挥发物质而形成的黄色固体，在真空条件下，蒸馏挥发物质，得到80mg的化合物24-4，呈黄色固体状。
步骤3：合成N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物24)
在DMF(0.5mL)中的化合物24-5(WO2020/162725)(6.2mg，0.028mmol)的溶液中，在室温条件下加入EDCI(11mg，0.056mmol)、HOBt·H2O(7.5mg，0.056mmol)、化合物24-4(15mg，0.028mmol)及DIPEA(18mg，0.14mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时。用冰淬灭反应混合物，并用水洗涤形成的沉淀物，将形成的沉淀物溶解在DCM中。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到10mg的化合物24，呈黄色固体状。
化合物25.
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺
在DMF(0.5mL)中的化合物25-2(WO2020/160198)(6.0mg，0.018mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(7.2mg，0.038mmol)、HOBt·H2O(5.1mg，0.038mmol)、化合物25-1(与化合物21-1相同)(10mg，0.019mmol)及DIPEA(12mg，0.095mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌4小时。用水快速冷却反应混合物后，使用EtOAc提取。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到4.0mg的化合物25，呈灰白色固体状。
化合物26.
5-(4-((R)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物26-3)
在DMF(0.5mL)中的化合物26-2(Sigma aldrich公司，483818)(26mg，0.12mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(47mg，0.24mmol)、HOBt·H2O(33mg，0.24mmol)、化合物26-1(韩国授权专利第2128018号)(50mg，0.12mmol)及DIPEA(78mg，0.60mmol)。在40℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌16小时。用水淬灭反应物，并过滤形成的沉淀物，用水洗涤4次。将沉淀物溶解在DCM中，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱色谱纯化，得到70mg的化合物26-3，呈黄色固体状。
步骤2：合成N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺-盐酸盐(化合物26-4)
在1mL的DCM中的化合物26-3(23mg，0.039mmol)溶液中加入4N-盐酸/二氧六环(0.050mL，0.20mmol)，并在室温条件下，搅拌1小时。使用二乙醚洗涤通过蒸发挥发物质而形成的黄色固体，蒸馏挥发性物质，得到50mg的化合物26-4，呈黄色固体状。
步骤3：合成5-(4-((R)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物26)
在DMF(0.5mL)中的化合物26-5(WO2020/162725)(4mg，0.009mmol)的溶液中，在室温条件下加入50％的T3P/EA(17mg，0.027mmol)、化合物26-4(10mg，0.018mmol)及TEA(4.5mg，0.14mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时直至反应完成。在反应混合物中加入水，用MC提取，并用水及盐水溶液洗涤后，对通过减压浓缩有机层而得到的粗物质进行MPLC纯化，得到1mg的化合物26，呈灰白色固体状。
化合物27.
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
在DMF(0.5mL)中的化合物27-2(WO2020/038415)(6.7mg，0.019mmol)溶液中，在室温条件下加入50％的T3P/EA(36mg，0.057mmol)、化合物27-1(与化合物21-1相同)(10mg，0.019mmol)及TEA(12mg，0.095mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用MC提取，并用水及盐水溶液洗涤后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到1.7mg的化合物27，呈绿色固体状。
化合物28.
5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物28-3)
在MeOH(4.0mL)中的化合物28-2(TCI，B3873)(1-Boc-哌啶-4-甲醛；120mg，0.56mmol)溶液中加入化合物28-1(韩国授权专利第2128018号)(200mg，0.52mmol)，使用乙酸(AcOH)(0.5mL)作为催化剂，并在室温条件下，搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(48mg，0.76mmol)，直至反应完成，在室温条件下，搅拌1小时后，使MeOH蒸发。加入水和EA，使得反应快速冷却。使用EA提取水层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到175.8mg的化合物28-3，呈绿色固体状。
步骤2：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(2-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺盐酸盐(化合物28-4)
在DCM(10.0mL)中的化合物28-3(159mg，0.27mmol)的溶液中加入4N-HCl/二氧六环(0.13mL，0.054mmol)，并在室温条件下，搅拌3小时。反应完成后，在真空条件下，使溶剂蒸发，得到作为黄色固体状化合物的137.6mg的化合物28-4。
步骤3：合成5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物28)
在DMF(0.5mL)中的化合物28-5(WO2020/162725)(7.0mg，0.018mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(21mg，0.056mmol)、化合物28-4(10mg，0.018mmol)及TEA(10mg，0.090mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到3.5mg的化合物28，呈灰白色固体状。
化合物29.
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于DMSO(5mL)的化合物29-2(Combi-Blocks公司，HD-3240)(167mg，0.604mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物29-1(与化合物28-4相同)(300mg，0.604mmol)及DIPEA(234mg，1.18mmol)。在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌6小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到304mg的化合物29，呈荧光绿色固体状。
化合物30.
5-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于DMF(0.5mL)的化合物30-2(WO2020/160198)(6.0mg，0.018mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(21mg，0.056mmol)、化合物30-1(与化合物29-1相同)(10mg，0.018mmol)及TEA(10mg，0.090mol)。在常温条件下，将生成的混合物搅拌16小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(15mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并使用10％ MeOH/MC通过MPLC进行纯化，得到化合物30(3.5mg，0.0040mmol，22％)，呈白色固体状。
化合物31.
5-(4-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于0.5mL的DMF的化合物31-2(WO2020/160193)(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酸；8.4mg，0.021mmol)溶液中加入HATU(28.8mg，0.076mmol)及TEA(16.1mg，0.16mmol)并搅拌10分钟，最后加入化合物31-1(与化合物29-1相同)(10mg，0.019mmol)，在40℃的温度条件下，搅拌16小时。反应完成后，使用DCM稀释，并用水洗涤。用盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到4.0mg的化合物31，呈黄色固体状。
化合物32.
5-(4-(2-((R)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(0.5mL)中的化合物32-2(WO2020/160193)(11mg，0.028mmol)溶液中加入50％ T3P/EA(34mg，0.034mmol)、化合物32-1(与化合物26-4相同)(10mg，0.018mmol)及TEA(14mg，0.14mmol)。在室温条件下，搅拌生成的混合物直至反应完成。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用MC(15mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用10％ MeOH/MC通过MPLC进行纯化，得到化合物32(2.0mg，0.002mmol，12％)，呈灰白色固体状。
化合物33.
5-(4-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物33-3)
在DMF(0.5mL)中的化合物33-2(TCI，B1188)(26mg，0.12mmol)溶液中，在室温条件下加入EDCI(47mg，0.24mmol)、HOBt·H2O(33mg，0.24mmol)、化合物33-1(韩国授权专利第2128018号)(50mg，0.12mmol)及DIPEA(78mg，0.60mmol)。在40℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌2小时。用水淬灭反应混合物，并过滤所形成的沉淀物，用水洗涤4次。将沉淀物溶解在DCM中，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化混合物进行硅胶柱色谱纯化，得到70mg的化合物33-3，呈黄色固体状。
步骤2：合成N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺盐酸盐(化合物33-4)
在1mL的DCM中的化合物33-3(60mg，0.10mmol)的溶液中加入4N-HCl/二氧六环(0.050mL，0.20mmol)，并在室温条件下，搅拌3小时。用二乙醚洗涤通过蒸发挥发物质而形成的黄色固体，在蒸汽条件下，蒸馏挥发性物质，得到44mg的化合物33-4，呈黄色固体状。
步骤3：合成5-(4-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物33)
在DMF(0.5mL)中的化合物33-5(WO2020/160193)(6.9mg，0.018mmol)溶液中，在室温条件下加入50％ T3P/EA(34mg，0.034mmol)、化合物33-4(10mg，0.018mmol)及TEA(14mg，0.14mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时，直至反应完成。在反应混合物中加入水，用MC提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化混合物进行MPLC纯化，得到5.4mg的化合物33，呈灰白色固体状。
化合物34.
5-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(0.5mL)中的化合物34-2(WO2020/160198)(6.0mg，0.018mmol)的溶液中，在室温条件下加入50％ T3P/EA(34mg，0.034mmol)、化合物34-1(与化合物33-4相同)(10mg，0.018mmol)及TEA(14mg，0.14mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时，直至反应完成。在混合物中计入水，用MC提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到2mg的化合物34，呈灰白色固体状。
化合物35.
5-((2-((S)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(0.5mL)中的化合物35-2(WO2020/162725)(6.0mg，0.018mmol)的溶液中，在室温条件下加入50％ T3P/EA(34mg，0.034mmol)、化合物35-1(与化合物33-4相同)(10mg，0.018mmol)及TEA(14mg，0.14mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时，直至反应完成。在反应混合物中加入水，用MC提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到4.4mg的化合物35，呈灰白色固体状。
化合物36.
5-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(0.5mL)中的化合物36-2(WO2020/162725)(6.0mg，0.018mmol)溶液中，在室温条件下加入50％的T3P/EA(35mg，0.056mmol)、化合物36-1(与化合物28-4相同)(10mg，0.018mmol)及TEA(10mg，0.090mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时，直至反应完成。在反应混合物中加入水，用MC提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到2mg的化合物36，呈灰白色固体状。
化合物37.
3-(6-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(0.5mL)中的化合物37-2(WO2020/162725)(6.5mg，0.018mmol)溶液中，在室温条件下加入50％的T3P/EA(35mg，0.056mmol)、化合物37-1(与化合物28-4相同)(10mg，0.018mmol)及TEA(10mg，0.090mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时，直至反应完成。在反应混合物中加入水，用MC提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到6mg的化合物37，呈灰白色固体状。
化合物38.
1-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：合成3-((2-羧基乙基)氨基)-4-甲氧基苯甲酸(化合物38-3)
将在化合物38-2(TCI，A0141)(丙烯酸，8.05mL，117mmol)中放入化合物38-1(TCI，A1955)(3-氨基-4-甲氧基苯甲酸，5.0g，29mmol)的悬浮液加热至100℃并搅拌10分钟。在10分钟后，将搅拌减慢至150rpm，在100℃的温度条件下，将反应保持3小时。在3小时后，TLC表示反应的完成，冷却反应，得到用于下一步骤的灰色悬浮液。
步骤2：合成3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(化合物38-4)
在化合物38-3的残留物中加入乙酸(35mL)及尿素(11.3g，188mmol)，并以100℃加热12小时。TLC表示反应完成。冷却反应物，并在反应物中加入150mL的1N-HCl及50mL的水。反应物(reaction mass)过夜保持至5℃。将反应物(reaction mass)升温至室温，并过滤固体。用50mL的0.05N-HCl分解滤饼后，用水洗涤。将固体干燥，得到3.0g的化合物38-4，呈紫色固体状。
步骤3：合成1-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物38)
在DMF(0.5mL)中的化合物38-4(4.7mg，0.018mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(21mg，0.056mmol)、化合物38-5(与化合物28-4相同)(10mg，0.018mmol)及TEA(10mg，0.090mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到2.5mg的化合物38，呈灰白色固体状。
化合物39.
5-(4-(2-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物39-3)
在25mL的MeOH中的化合物39-2(TCI，B5160)(102mg，0.550mmol)溶液中，加入化合物39-1(韩国授权专利第2128018号)(200mg，0.500mmol)及乙酸(6mg，0.10mmol)并搅拌1小时。在反应物中加入NaCNBH3(47.2mg，0.750mmol)，并在室温条件下，搅拌4小时。TLC表示反应完成，然后使溶剂完全蒸发并将剩余残留物溶解在MC中，并用水洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到160mg的化合物39-3，呈黄色固体状。
步骤2：合成N6-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺盐酸盐(化合物39-4)
在10mL的DCM中的化合物39-3(150mg，0.263mmol)溶液中加入4N-HCl/二氧六环(0.131mL，0.527mmol)，并在室温条件下，搅拌1小时。反应完成后，蒸发溶剂，使用20mL的CHCl3提取残留二氧六环。在真空条件下，干燥固体，得到140mg的化合物39-4，呈黄色固体状。
步骤3：合成5-(4-(2-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物39)
在溶于DMF(0.5mL)的化合物39-5(WO2020/160193)(6.8mg，0.017mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(20.0mg，0.052mmol)、化合物39-4(10mg，0.017mmol)及TEA(8.6mg，0.085mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用DCM提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到3.0mg的化合物39，呈绿色固体状。
化合物40.
5-(4-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(0.5mL)中的化合物40-2(WO2020/162725)(7.3mg，0.019mmol)溶液中，在室温条件下加入T3P(38mg，0.0.059mmol)、化合物40-1(与化合物39-4相同)(10mg，0.019mmol)及TEA(9.3mg，0.095mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到4.0mg的化合物40，呈棕色固体状。
化合物41.
5-(4-(((3-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苄基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成N6-(3-(氨基甲基)苯基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物41-3)
在25mL的IPA中的化合物41-1(韩国授权专利第2128018号)(100mg，0.347mmol)和化合物41-2(TCI，A2718)(84.8mg，0.347mmol)的悬浮液中加入对甲苯磺酸(p-TSA)·H2O(72.6g，0.381mmol)，以90℃加热反应并搅拌12小时。过滤从反应混合物中得到的固体，用乙醇(50mL)洗涤，得到标题化合物的pTSA盐，呈黄色固体状，最后，用碳酸钠溶液进行中和，得到95.0mg的化合物41-3，呈灰白色固体状。
步骤2：合成3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物41-5)
在25mL的MeOH中的化合物41-4(TCI，B3873)(Boc-哌啶甲醛；63.0mg，0.894mmol)溶液中加入化合物41-3(100mg，0.267mmol)及乙酸(3.2mg，0.053mmol)并搅拌3小时(亚胺生成(imine generation))。在反应物中加入NaBH3CN(25.2mg，0.400mmol)，并在室温条件下，搅拌1小时。确认反应完成，并溶剂完全蒸发。将残留物溶解在MC中，并用水洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到80.2mg的化合物41-5，呈黄色固体状。
步骤3：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(3-(((哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺盐酸盐(化合物41-6)
在2mL的DCM中的化合物41-5(70mg，0.123mmol)溶液中加入4N-HCl/二氧六环(0.123mL，0.246mmol)，并在室温条件下，搅拌1小时。反应完成后，蒸发溶剂，用20mL的CHCl3提取残留二氧六环。在真空条件下，干燥固体，得到50mg的化合物41-6，呈黄色固体状。
步骤4：合成5-(4-(((3-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苄基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物41)
在溶于DMSO(0.5mL)的化合物41-7(Combi Blocks公司，HD-3240)(5.5mg，0.019mmol)溶液中，在室温条件下，加入化合物41-6(10mg，0.019mmol)及DIPEA(12.3mg，0.0950mmol)。在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌16小时。在室温条件下，搅拌生成的混合物，直至反应完成。在反应混合物中加入水，用MC提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到3.0mg的化合物41，呈黄色固体状。
化合物42.
5-(4-(4-(((3-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苄基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于DMF(0.5mL)的化合物42-2(WO2020/162725)(7.3mg，0.019mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(22mg，0.057mmol)、化合物42-1(与化合物41-6相同)(10mg，0.019mmol)及TEA(10mg，0.095mmol)。在35℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌4小时。在反应混合物中加入水，用DCM提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到3.6mg的化合物42，呈黄色固体状。
化合物43.
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物43-3)
在1mL的DMF中的化合物43-2(BLDPharm公司，BD00948389)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸；32.8mg，0.14mmol)溶液中加入HATU(148.2mg，0.39mmol)及TEA(52.6mg，0.52mmol)并搅拌10分钟，最后，加入化合物43-1(韩国授权专利第2128018号)(50mg，0.13mmol)，在30℃的温度条件下，搅拌12小时。加入10mL的水和冰来快速冷却反应。在淬灭反应后，过滤化合物并用水洗涤。使用DCM提取化合物，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到74.4mg的化合物43-3，呈棕色固体状。
步骤2：合成(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(化合物43-4)
在DCM(3.0mL)中的化合物43-3(60mg，0.10mmol)溶液中加入4N-HCl/二氧六环(0.05mL，0.20mmol)。在室温条件下，搅拌反应3小时。在TLC结果中未观察到起始物质。在真空条件下，蒸发溶剂，得到46mg的化合物43-4，呈黄色固体状。
步骤3：合成5-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物43)
在2mL的DMF中的化合物43-5(WO2020/160198)(6.9mg，0.021mmol)溶液中，加入HATU(28.8mg，0.076mmol)及TEA(16.1mg，0.16mmol)并搅拌10分钟，最后，加入化合物43-4(10mg，0.018mmol)，并在35℃的温度条件下，搅拌12小时。反应完成后，用水和冰进行淬灭。化合物在溶液中以黄色固体获得。用DCM稀释化合物，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到9.2mg的化合物43，呈浅黄色固体状。
化合物44.
5-(4-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在2mL的DMF中的化合物44-2(WO-2020/160193)(8.4mg，0.021mmol)溶液中加入HATU(28.8mg，0.076mmol)及TEA(16.1mg，0.16mmol)并搅拌10分钟，最后，加入化合物44-1(与化合物43-4相同)(10mg，0.018mmol)，并在35℃的温度条件下，搅拌12小时。反应完成后，用水和冰淬灭反应。化合物在溶液中以黄色固体获得。过滤化合物，用水和盐水溶液洗涤。用DCM提取化合物，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到4.8mg的化合物44，呈浅黄色固体状。
化合物45.
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在2mL的DMF中的化合物45-2(WO2020/162725)(6.9mg，0.021mmol)溶液中加入HATU(28.8mg，0.0757mmol)及TEA(16.1mg，0.160mmol)并搅拌10分钟，最后，加入化合物45-1(与化合物43-4相同)(10mg，0.018mmol)，并在35℃的温度条件下，搅拌12小时。反应完成后，用水和冰淬灭反应。化合物在溶液中以黄色固体获得。过滤化合物，用水和盐水溶液洗涤。用DCM提取化合物，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到3.8mg的化合物45，呈亮黄色固体状。
化合物46.
3-(6-((4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在溶于DMSO(1.0mL)的化合物46-2(WO2020/162725)(10mg，0.020mmol)溶液中加入化合物46-1(与化合物28-4相同)(10mg，0.018mmol)及DIPEA(9.3mg，0.072mmol)，在90℃的温度条件下，搅拌13小时，直至反应完成。在反应混合物中加入水和冰来淬灭反应后，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤结合的有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到4.6mg的化合物46，呈棕色固体状。
化合物47.
5-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMSO(2.0mL)中的化合物47-2(Combi Blocks公司，HD-3240)(8.6mg，0.031mmol)溶液中加入化合物47-1(与化合物40-1相同)(15mg，0.031mmol)及DIPEA(13.4mg，0.104mmol)，在90℃的温度条件下，搅拌12小时，直至反应完成。在反应混合物中加入水和冰，使反应淬灭后，用DCM提取，并且用水及盐水溶液洗涤结合的有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到3.5mg的化合物47，呈棕色固体状。
化合物48.
3-(6-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在1mL的DMF中的化合物48-2(WO2020/162725)(6.9mg，0.021mmol)溶液中加入T3P(36.3mg，0.0570mmol)及TEA(16.1mg，0.160mmol)并搅拌10分钟，最后，放入化合物48-1(与化合物29-1相同)(10mg，0.019mmol)，并在35℃的温度条件下，搅拌12小时。反应完成后，用水快速冷却混合物。用DCM提取水层，用水及盐水溶液洗涤有机层。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到绿色固体状的3.8mg的化合物48。
化合物49.
5-(2-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在1mL的DMF中的化合物49-2(WO2020/160198)(6.3mg，0.019mmol)溶液中加入T3P(38mg，0.059mmol)及TEA(9.6mg，0.095mmol)并搅拌10分钟，最后，放入化合物49-1(与化合物40-1相同)(10mg，0.019mmol)，在30℃的温度条件下，过夜搅拌。反应完成后，用水快速冷却反应混合物。用DCM提取水层，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到2.9mg的化合物49，呈白色固体状。
化合物50.
5-(3-((4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成3-((4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物50-3)
在0℃的温度条件下，在溶于MeOH(5.0mL)中的化合物50-2(TCI，B5160)(3-甲酰基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；19.3mg，0.104mmol)溶液中加入化合物50-1(与化合物29-1相同)(47.1mg，0.0948mmol)，使用AcOH(0.1mL)作为催化剂，在室温条件下，搅拌3小时(亚胺生成(imine generation))。加入氰基硼氢化钠(8.9mg，0.14mmol)，并在室温条件下，搅拌1小时。反应完成后，用水快速冷却混合物，蒸发MeOH。使用EA提取水层并蒸发。将未纯化物质通过硅胶柱进行纯化，得到绿色固体状的28.5mg的化合物50-3。
步骤2：合成N6-(2-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物50-4)
在DCM(5.0mL)中的化合物50-3(20mg，0.030mmol)溶液中加入4N-HCl/二氧六环(0.02mL，0.060mmol)，并在室温条件下，搅拌3小时。反应完成后，在真空条件下，蒸发溶剂，得到黄色固体状的15mg的化合物，使用NaHCO3中和化合物，用MC提取水层，对有机层进行减压浓缩，得到16.0mg的化合物50-4，呈白色固体状。
步骤3：合成5-(3-((4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物50)
在DMSO(2.0mL)中的化合物50-5(Combi Blocks公司，HD-3240)(5.9mg，0.021mmol)溶液中加入化合物50-4(10mg，0.018mmol)及DIPEA(7.0mg，0.54mmol)。在90℃的温度条件下，搅拌12小时，直至反应完成。在反应混合物中加入水和冰，使反应淬灭后，用DCM提取，并用水及盐水溶液(25mL×3)洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到绿色固体状的6.4mg的化合物50。
化合物51.
5-((2-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于1mL的DMF的化合物51-2(WO2020/162725)(5.6mg，0.017mmol)溶液中加入T3P(32.4mg，0.0510mmol)及TEA(8.6mg，0.085mmol)并搅拌10分钟，最后，放入化合物51-1(与化合物40-1相同)(10mg，0.017mmol)，并在30℃的温度条件下，过夜搅拌。反应完成后，用水快速冷却后，用DCM提取水层，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到3.5mg的化合物51，呈黄色固体状。
化合物52.
3-(6-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在1mL的DMF中的化合物52-2(WO2020/162725)(7.3mg，0.022mmol)溶液中加入HATU(30.4mg，0.0805mmol)及TEA(16.2mg，0.161mmol)并搅拌10分钟，最后，放入化合物52-1(与化合物29-1相同)(10mg，0.020mmol)，并在35℃的温度条件下，搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭反应后，用DCM提取，并用水及盐水溶液洗涤有机层。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到6.4mg的化合物52，呈橘黄色固体状。
化合物53.
3-(7-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成2-氨基-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺(化合物53-2-C)
在溶于DMF(150mL)的化合物53-2-A(BLDpharm公司，MFCD00075553)(2-氨基-4-氟苯甲酸；12.5g，80.5mmol)溶液中，在室温条件下加入溶于DCM(50mL)中的化合物53-2-B(3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐；19.9g，120.8mmol)溶液、EDCI·HCl(30.8g，161mmol)、HOBt(24.6g，161mmol)、DIPEA(31.3g，241.5mmol)，将反应混合物搅拌12小时。浓缩反应混合物来去除DCM，加入水，并用EtOAc(2×450mL)提取，用盐水溶液(2×250mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并在减压条件下，进行浓缩，得到粗产物。将未纯化混合物使用MC及己烷(1:9)进行晶化及纯化，得到化合物53-2-C(18g，67.86mmol，84％)，呈白色固体状。
步骤2：合成3-(7-氟-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物53-2)
在冰乙酸(300mL)中的化合物53-2-C(18g，67.86mmol)溶液中加入亚硝酸钠(9.36g，135.7mmol)，并在室温条件下，搅拌2小时。淬灭反应后，用EtOAc(2×250mL)提取。用Na2SO4干燥组合的有机层，在真空条件下，去除溶剂。将未纯化混合物使用MC及己烷(1:9)进行晶化及纯化，得到化合物53-2(16.5g，59.7mmol，88％)，呈白色固体状。
步骤3：合成3-(7-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物53)
在溶于DMSO(2.0mL)中的化合物53-2(8.0mg，0.029mmol)溶液中加入化合物53-1(与化合物29-1相同)(12mg，0.024mmol)及DIPEA(9.3mg，0.72mmol)，在90℃的条件下，搅拌4小时，直至反应完成。在反应混合物中加入水来淬灭反应后，用DCM提取，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行硅胶柱纯化，得到9.7mg的化合物53，呈亮绿色固体状。
化合物54.
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于DMF(1mL)中的化合物54-2(WO2020/162725)(8.0mg，0.021mmol)溶液中，在常温条件下加入HATU(22mg，0.057mmol)、化合物54-1(与化合物43-4相同)(10mg，0.019mmol)及TEA(6.0mg，0.057mmol)，并在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到6.0mg的化合物54，呈棕色固体状。
化合物55.
3-(6-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基2-硝基苯甲酰胺(化合物55-2-C)
在DMF(5mL)中的化合物55-2-A(BLDPharm公司，BD21759)(5-羟基2-硝基苯甲酸；200mg，1.08mmol)溶液中加入化合物55-2-B(BLDPharm公司，BD170886)(戊二酰亚胺盐；178mg，1.08mmol)、EDCI·HCl(228mg，1.18mmol)、HOBt·H2O(182mg，1.18mmol)、DIPEA(0.564mL，3.24mmol)并在室温条件下，过夜搅拌。在真空条件下，浓缩反应混合物，用甲醇过滤2次。之后，在真空条件下，通过浓缩过滤液得到油状物。使用7％ DCM/MeOH，将粗混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物55-2-C(380mg，混合物)，呈黄色油状。
步骤2：合成2-氨基-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基苯甲酰胺(化合物55-2-D)
在MeOH(4mL)中的化合物55-2-C(380mg，1.08mmol)溶液中加入10％Pd/C(38mg)，在氢气及室温条件下，过夜搅拌。将溶液通过硅藻土垫过滤，并在真空条件下去除，得到油状物。使用7％ DCM/MeOH，将粗混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物55-2-D(105mg，0.399mmol，7％)，呈黄色固体状。
步骤3：合成2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-6-基)氧基)乙酸叔丁酯(化合物55-2-F)
在DMF(1mL)中的化合物55-2-D(48mg，0.175mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物55-2-E(TCI，B1473)(溴乙酸叔丁酯；0.026mL，0.175mmol)、碳酸钾(36mg，0.262mmol)并搅拌3小时。用H2O快速冷却反应混合物后，用EtOAc提取。将组合的有机层用MgSO4干燥，在真空条件下，去除溶剂。将粗混合物通过硅胶柱色谱(MPLC，55％ Hex/EtOAc)进行纯化，得到化合物55-2-F(33mg，0.085mmol，48％)，呈白色固体状。
步骤4：2-((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-6-基)氧基)乙酸(化合物55-2)
将40％的TFA/DCM(0.7mL)中的化合物55-2-F(30mg，0.077mmol)溶液在室温条件下搅拌1小时。在真空条件下，浓缩反应混合物，得到化合物55-2(33mg，粗(crude))，呈白色固体状。
步骤5：合成3-(6-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物55)
在DMF(1mL)中的化合物55-2(6.6mg，0.021mmol)溶液中，在常温条件下加入HATU(22mg，0.057mmol)、化合物55-1(与化合物43-4相同)(10mg，0.019mmol)及TEA(6.0mg，0.057mmol)，在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到5.0mg的化合物55，呈棕色固体状。
化合物56.
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMSO(2mL)中的化合物56-2(WO2020/162725)(5.2mg，0.019mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物56-1(与化合物43-4相同)(10mg，0.019mmol)及DIPEA(12mg，0.095mmol)。在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌3小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到6.0mg的化合物56，呈黄色固体状。
化合物57.
3-(6-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d])嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(1mL)中的化合物57-2(WO2020/162725)(6.9mg，0.021mmol)溶液中，在常温条件下加入HATU(22mg，0.057mmol)、化合物57-1(与化合物43-4相同)(10mg，0.019mmol)及TEA(6.0mg，0.057mmol)，并在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到5.0mg的化合物57，呈棕色固体状。
化合物58.
3-(6-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在DMSO(1mL)中的化合物58-2(WO2020/162725)(5.8mg，0.021mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物58-1(与化合物43-4相同)(10mg，0.019mmol)及DIPEA(7.4mg，0.057mmol)。在90℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到6.0mg的化合物58，呈灰白色固体状。
化合物59.
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在DMSO(1mL)中的化合物59-2(WO2020/162725)(5.8mg，0.021mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物59-1(与化合物43-4相同)(10mg，0.019mmol)及DIPEA(7.4mg，0.057mmol)，并在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌12小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到12mg的化合物59，呈黄色固体状。
化合物60.
3-(7-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-7-基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(化合物60-1)
在DMSO(10mL)中的化合物60-1-A(与化合物53-2相同)(1.0g，3.62mmol)溶液中加入化合物60-1-B(TCI，B3873)(哌啶-4-羧酸叔丁酯；1.06g，5.43mmol)及DIPEA(1.9mL，10.8mmol)。在90℃的温度条件下，将反应混合物搅拌2小时。用水快速冷却反应混合物，并用DCM(25mL×2)提取，用饱和盐水溶液洗涤有机层。在减压条件下，浓缩合并的有机层，得到粗混合物，通过使用MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物60-1(1.1g，2.49mmol，69％)，呈黄色固体状。
步骤2：合成1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-7-基)哌啶-4-羧酸(化合物60-2)
在1mL的DCM中的化合物60-1(100mg，0.226mmol)溶液中加入TFA(0.25mL)，并在室温条件下，搅拌1小时。反应完成后，使溶剂蒸发，得到呈黄色绒毛状固体的80.0mg的游离碱化合物60-2。
步骤3：合成3-(7-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物60)
在溶于DMF(1mL)中的化合物60-2(8.5mg，0.022mmol)溶液中，在30℃的温度条件下加入化合物60-3(与化合物43-4相同)(10mg，0.019mmol)、HATU(23mg，0.060mmol)及TEA(6.0mg，0.060mmol)。在30℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(20mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用10％ MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物60(6.0mg，0.015mmol，40％)，呈黄色固体状。
化合物61.
3-(7-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(1mL)中的化合物61-2(与化合物60-2相同)(8.5mg，0.022mmol)溶液中，在30℃的温度条件下加入化合物61-1(与化合物29-1相同)(10mg，0.019mmol)、HATU(23mg，0.060mmol)及TEA(6.0mg，0.060mmol)，并在30℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(20mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用10％ MeOH/MC通过MPLC进行纯化，得到化合物61(7.0mg，0.015mmol，42％)，呈黄色固体状。
化合物62.
3-(5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-5-基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(化合物62-2-C)
在DMSO(10mL)中的化合物62-2-A(WO2020/162725)(1.0g，3.62mmol)的溶液中加入化合物62-2-B(TCI，B3873)(哌啶-4-羧酸叔丁酯；1.06g，5.43mmol)及DIPEA(1.9mL，10.8mmol)。在90℃的温度条件下，将反应混合物搅拌2小时。用水快速冷却反应混合物，用DCM(25mL×2)提取，并用饱和盐水溶液洗涤有机层。在减压条件下，浓缩合并的有机层，得到粗混合物，通过使用MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物62-2-C(1.1g，2.49mmol，69％)，呈黄色固体状。
步骤2：合成1-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-5-基)哌啶-4-羧酸(化合物62-2)
在1mL的DCM中的化合物62-2-C(100mg，0.226mmol)溶液中加入4N-HCl/1,4-二氧六环(1.0mL)，并在室温条件下，搅拌3小时。反应完成后，使溶剂蒸发，用NaHCO3(aq)中和，并用DCM提取，得到呈黄色固体状的80.0mg的化合物62-2。
步骤3：合成3-(5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物62)
在DMF(1mL)中的化合物62-2(8.4mg，0.022mmol)溶液中，在30℃的温度条件下加入HATU(22mg，0.057mmol)、化合物62-1(与化合物29-1相同)(10mg，0.020mmol)及TEA(6.0mg，0.057mmol)，并在30℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌12小时。在反应混合物中加入水，用DCM提取，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到5.0mg的化合物62，呈灰白色固体状。
化合物63.
3-(7-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-7-基)甘氨酸叔丁酯(化合物63-1)
在DMSO(2mL)中的化合物63-1-A(与化合物53-2相同)(90mg，0.325mmol)的溶液中加入化合物63-1-B(BLDPharm公司，BD22001)(甘氨酸叔丁酯；64mg，0.487mmol)及DIPEA(0.17mL，0.975mmol)。在90℃的温度条件下，将反应混合物搅拌2小时。用水快速冷却反应混合物，用DCM(25mL×2)提取，并用饱和盐水溶液洗涤有机层。在减压条件下，浓缩组合的有机层，得到粗混合物，通过使用MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物63-1(90mg，0.232mmol，71％)，呈黄色固体状。
步骤2：合成(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢苯并[d][1,2,3]三嗪-7-基)甘氨酸(化合物63-2)
在10mL的DCM中的化合物63-1(50mg，120mmol)溶液中加入TFA/DCM(0.5mL)，并在室温条件下，搅拌1小时。反应完成后，使溶剂蒸发，用CHCl3提取残留物并浓缩，得到38.0mg的化合物63-2，呈黄色绒毛状固体。
步骤3：合成3-(7-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物63)
在溶于DMF(1mL)中的化合物63-2(7.2mg，0.022mmol)溶液中，在30℃的温度条件下加入HATU(22mg，0.057mmol)、化合物63-3(与化合物29-1相同)(10mg，0.019mmol)及TEA(6.0mg，0.057mmol)，并在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。在反应混合物中加入水，用DCM提取，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到3.5mg的化合物63，呈棕色固体状。
化合物64.
3-(4-(3-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(1mL)中的化合物64-1(与化合物29-1相同)(10.0mg，0.020mmol)溶液中加入HATU(23.0mg，0.060mmol)、化合物64-2(WO2020/051235)(6.3mg，0.020mmol)及TEA(11.0mg，0.080mmol)，并在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用MC(30mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用10％的MeOH/MC通过MPLC进行纯化，得到化合物64(7.0mg，0.0088mmol，44％)，呈棕色固体状。
化合物65.
3-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(1mL)中的化合物65-2(WO2020/051235)(10mg，0.032mmol)溶液中加入HATU(33mg，0.87mmol)、化合物65-1(韩国授权专利第2128018号)(10mg，0.029mmol)及TEA(12mg，0.12mmol)，并在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(30mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用10％ MeOH/MC通过MPLC进行纯化，得到化合物65(9.0mg，0.012mmol，44％)，呈棕色固体状。
化合物66.
5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMSO(1mL)中的化合物66-2(Combi Blocks公司，HD-3240)(7.73mg，0.028mmol)溶液中加入化合物66-1(与化合物67-4相同)(15.0mg，0.028mmol)及DIPEA(14.5mg，0.11mmol)，并在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌6小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(50mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用10％的MeOH/MC通过MPLC进行纯化，得到化合物66(4.0mg，0.053mmol，18％)，呈黄色固体状。
化合物67.
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物67-3)
在DMF(1mL)中的化合物67-2(Sigma aldrich公司，706590)(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸；30.0mg，0.137mmol)的溶液中加入HATU(143mg，0.375mmol)、化合物67-1(韩国授权专利第2128018号)(50.0mg，0.125mmol)及TEA(50.5mg，0.500mmol)，并在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到71mg的化合物67-3，呈棕色固体状。
步骤2：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(2-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺盐酸盐(化合物67-4)
在1.0mL的DCM中的化合物67-3(60.0mg，0.100mmol)溶液中，在室温条件下加入4N-HCl/二氧六环(0.5mL)并搅拌1小时。反应完成后，蒸发溶剂，并用CHCl3提取残留二氧六环。将反应产物用碳酸氢钠水溶液中和，用DCM提取，对有机层进行减压浓缩，得到呈黄色绒毛状固体的45mg的化合物67-4。
步骤3：合成5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物67)
在DMF(1mL)中的化合物67-4(10.7mg，0.0281mmol)溶液中加入HATU(31.9mg，0.0843mmol)、化合物67-5(WO2020/162725)(15.0mg，0.0281mmol)及TEA(14.5mg，0.112mmol)，并在室温条件下，将生成的混合物搅拌4小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到6.0mg的化合物67，呈白色固体状。
化合物68.
3-(7-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(1mL)中的化合物68-2(与化合物63-2相同)(9.3mg，0.021mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(22mg，0.057mmol)、化合物68-1(与化合物43-4相同)(10mg，0.019mmol)及TEA(6.0mg，0.057mmol)，并在室温条件下，将生成的混合物搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到10.8mg的化合物68，呈黄色固体状。
化合物69.
3-(7-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
/>
在DMSO(1mL)中的化合物69-2(与化合物53-2相同)(5.8mg，0.019mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物69-1(与化合物43-4相同)(10mg，0.019mmol)及DIPEA(12mg，0.095mmol)，并在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌3小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到4.5mg的化合物69，呈黄色固体状。
化合物70.
5-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMSO(0.5mL)中的化合物70-2(Combi Blocks公司，HD-3240)(11.1mg，0.0402mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物70-1(韩国授权专利第2128018号)(20.0mg，0.0402mmol)及DIPEA(16.0mg，0.120mmol)，并在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌6小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(10mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用5％ MeOH/MC(洗脱浓度为4％)，通过MPLC进行纯化，得到呈荧光绿色固体状的化合物70(20.0mg，0.0305mmol，75％)。
化合物71.
3-(7-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
/>
在DMSO(0.5mL)中的化合物71-2(与化合物53-2相同)(11.1mg，0.0402mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物71-1(韩国授权专利第2128018号)(20.0mg，0.0402mmol)及DIPEA(16.0mg，0.120mmol)，并在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌6小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(10mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用5％ MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到呈荧光绿色固体状的化合物71(18.0mg，0.0274mmol，68％)。
化合物72.
5-((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(1mL)中的化合物72-1(韩国授权专利第2128018号)(10.0mg，0.020mmol)溶液中加入HATU(23.0mg，0.060mmol)、化合物72-2(WO2020/162725)(6.3mg，0.020mmol)及TEA(11.0mg，0.080mmol)，在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用MC(30mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用10％的MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物72(30mg，0.042mmol，84％)，呈霓虹绿色固体状。
化合物73.
5-(4-((5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)异吲哚啉-2-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-((5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)异吲哚啉-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物73-1-C)
在MeOH(1mL)中的化合物73-1-A(韩国授权专利第2128018号)(92.0mg，0.0239mmol)溶液中加入化合物73-1-B(TCI，B3873)(Boc-哌啶醛；56.0mg，0.263mmol)、乙酸(2.73μL，0.2mmol)后，搅拌2小时。在反应混合物中加入NaCNBH3(22.5mg，0.195mmol)后，搅拌3小时。TLC表示反应完成，并且溶剂完全蒸发。将残留物溶解在MC中，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用含5％的MeOH的DCM，将残留物通过MPLC进行纯化，得到化合物73-1-C(70.0mg，0.120mmol，70％)，呈黑色固体状。
步骤2：N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(2-(哌啶-4-基甲基)异吲哚啉-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物73-1)
在DCM(5mL)中的化合物73-1-C(60mg，0.103mmol)的溶液中加入4N-HCl/1,4-二氧六环(360μL，0.360mmol)，并在室温条件下，搅拌3小时。反应完成后，使溶剂蒸发，用NaHCO3(aq.)中和，并用DCM(20mL×3)提取。在真空条件下，使有机层蒸发，得到化合物73-1(26mg，0.140mmol，53％)，呈棕色固体状。
步骤3：合成5-(4-((5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)异吲哚啉-2-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物73)
在DMSO(5mL)中的化合物73-2(Combi Blocks公司，HD-3240)(5.5mg，0.020mmol)的溶液中，在室温条件下加入化合物73-1(10.0mg，0.020mmol)及DIPEA(8.0mg，0.062mmol)，并在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌3小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(50mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用10％MeOH/MC(洗脱浓度为4％)，通过MPLC进行纯化，得到化合物73(9.0mg，0.012399mmol，58％)，呈黄色固体状。
化合物74.
3-(7-(4-((5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)异吲哚啉-2-基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮
在DMSO(0.5mL)中的化合物74-2(与化合物53-2相同)(6.8mg，0.024mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物74-1(与化合物73-1相同)(12.0mg，0.024mmol)及DIPEA(0.072mg，9.32mmol)，并在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌3小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(10mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用10％MeOH/MC(洗脱浓度为4％)，通过MPLC进行纯化，得到化合物74(1.6mg，0.0021mmol，10％)，呈黄色固体状。
化合物75.
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物75-3)
在溶于DMSO(5mL)中的化合物75-1(Combi Blocks公司，HD-3240)(480mg，1.73mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物75-2(TCI，P1653)(200mg，1.73mmol)及DIPEA(372mg，519mmol)，并在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用EA提取，并用水及盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到440mg的化合物75-3，呈黄色固体状。
步骤2：合成1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(化合物75-4)
在-78℃的DCM(25mL)中的草酰氯(256mg，0.673mmol)的溶液中滴加溶于DCM中的DMSO(315mg，4.03mmol)。在该混合物中滴加溶于DCM(5mL)中的化合物75-3(250mg，0.673mmol)并搅拌10分钟，并向其中加入TEA(612mg，6.05mmol)，在室温条件下，搅拌1小时，直至反应完成。用水淬灭反应混合物，用EA提取水溶液，用水和盐水溶液洗涤有机层后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到110mg的化合物75-4，呈黄色固体状。
步骤3：合成5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物75)
在0.5mL的MeOH中的化合物75-4(20mg，0.053mmol)溶液中加入化合物75-5(韩国授权专利第2128018号)(20mg，0.048mmol)及乙酸并搅拌1小时，加入NaCNBH3(4.5mg，0.072mmol)，在室温条件下，搅拌12小时。将反应混合物中的溶剂完全蒸发后，将残留物溶解在MC中，并用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到3.5mg的化合物75，呈黄色固体状。
化合物76.
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在0.5mL的MeOH中的化合物76-2(WO2020/162725)(8.5mg，0.23mmol)溶液中加入化合物76-1(韩国授权专利第2128018号)(10mg，0.021mmol)及乙酸滴并搅拌1小时。在反应物中加入NaCNBH3(2.0mg，0.031mmol)并搅拌12小时。TLC表示反应完成，溶剂完全蒸发。将残留物溶解在MC中，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH/MC，将残留物通过MPLC进行纯化，得到化合物76(3.5mg，0.0012mmol，20％)，呈黄色固体状。
化合物77.
5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2'-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-[2,5'-双异吲哚啉]-1',3'-二酮
在溶于DMSO(0.5mL)中的化合物77-1(韩国授权专利第2128018号)(20.0mg，0.0519mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物77-2(Combi Blocks，HD-3240)(14.3mg，0.0519mmol)及DIPEA(26.9μL，0.156mmol)，并在90℃的温度条件下，将生成的混合物进行搅拌。在2小时后，用水和DCM(80mL×3)提取反应混合物后，并用盐水(50mL×2)洗涤。使用MPLC(含5％的MeOH的MC，梯度(gradient))，得到化合物77(9.9mg，0.0154mmol，30％)，呈黄色固体状。
化合物78.
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在10mL的MeOH中的化合物78-2(WO2020/051564)(9.0mg，0.024mmol)溶液中加入化合物78-1(韩国授权专利第2128018号)(10mg，0.022mmol)及乙酸滴，并搅拌1小时。在反应物中加入NaCNBH3(2.0mg，0.033mmol)，并在室温条件下，搅拌12小时。将反应混合物中的溶剂完全去除的残留物溶解在MC中，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，对通过减压浓缩有机层而得到的未纯化物质进行MPLC纯化，得到7.0mg的化合物78，呈黄色固体状。
化合物79.
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(1mL)中的化合物79-1(与化合物29相同)(25mg，0.0332mmol)溶液中加入碘甲烷(4.24mg，0.0298mmol)后，加入碳酸铯(21.6mg，0.0664mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。TLC表示生成了新的斑点(spot)，用水淬灭反应，用EtOAc(25mL×2)提取水层，用水及盐水溶液洗涤合并的有机层，将有机层用硫酸钠干燥。在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH∶DCM作为洗脱液，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物79(20.0mg，0.0260mmol，78％)，呈黄色结晶性固体。
化合物80.
3-(5-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(2mL)中的化合物80-2(WO2020/162725)(14.0mg，0.044mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(45.6mg，0.120mmol)、化合物80-1(与化合物29-1相同)(20.0mg，0.0402mmol)及TEA(20.3mg，0.201mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时，直至反应完成。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(30mL×3)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用5％ MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的化合物80(6.0mg，0.040mmol，19％)。
化合物81.
3-(5-((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(2mL)中的化合物81-2(WO2020/162725)(17.5mg，0.0550mmol)的溶液中，在室温条件下加入HATU(57.0mg，0.150mmol)、化合物81-1(韩国授权专利第2128018号)(20mg，0.0500mmol)及TEA(25.2mg，0.250mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时，直至反应完成。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，用EA(30mL×3)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用5％ MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物81(11mg，0.0157mmol，31％)，呈灰白色固体状。
化合物82.
5-(4-((7-((3-((2,6-二氯苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于MeOH(1mL)中的化合物82-1(韩国授权专利第2128018号)(20.0mg，0.0454mmol)溶液中加入化合物82-2(WO2020/051564)(18.5mg，0.0499mmol)及乙酸(0.519μL，0.00908mmol)并搅拌1小时。在反应中加入NaCNBH3(4.28mg，0.0681mmol)，并在室温条件下，搅拌2天。在反应混合物中加入水，用MC提取反应混合物，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用含5％的MeOH的DCM，将残留物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物82(18.9mg，0.0455mmol，88％)，呈黄色固体状。
化合物83.
5-(4-((7-((3-((2,4-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在MeOH(1mL)中的化合物83-1(韩国授权专利第2128018号)(23.0mg，0.0576mmol)溶液中加入化合物83-2(WO2020/051564)(23.4mg，0.0499mmol)及乙酸(0.658μL，0.0115mmol)并搅拌12小时。在反应中加入NaCNBH3(5.43mg，0.0864mmol)，并在室温条件下，搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用MC提取反应混合物，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用含80％的EA的己烷(hex)，将残留物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物83(11.2mg，0.0149mmol，26％)，呈黄色固体状。
化合物84.
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((1-甲基-3-(o-甲苯氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于MeOH(1mL)中的化合物84-1(韩国授权专利第2128018号)(20.0mg，0.0518mmol)溶液中加入化合物84-2(WO2020/051564)(21.1mg，0.0571mmol)及乙酸(0.593μL，0.0104mmol)并搅拌12小时。在反应中加入NaCNBH3(4.89mg，0.0778mmol)，并在室温条件下，搅拌6小时。在反应混合物中加入水，用MC提取反应混合物，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用含80％的EA的己烷，将残留物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物84(33.6mg，0.0455mmol，88％)，呈黄色固体状。
化合物85.
5-(4-((7-((3-((2-氯-6-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于MeOH(1mL)中的化合物85-1(韩国授权专利第2128018号)(11.0mg，0.0262mmol)溶液中加入化合物85-2(WO2020/051564)(10.6mg，0.0288mmol)及乙酸(0.299μL，0.0104mmol)并搅拌2小时。在反应中加入NaCNBH3(4.89mg，0.0393mmol)，并在室温条件下，搅拌6小时。在反应混合物中加入水，用MC提取反应混合物，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用含5％的MeOH的DCM，将残留物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物85(4.10mg，0.00530mmol，20％)，呈黄色固体状。
化合物86.
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在MeOH(1mL)中的化合物86-1(韩国授权专利第2128018号)(23.0mg，0.0576mmol)溶液中加入化合物86-2(WO2020/051564)(23.4mg，0.0499mmol)及乙酸(0.658μL，0.0115mmol)并搅拌12小时。在反应中加入NaCNBH3(5.43mg，0.0864mmol)，并在室温条件下，搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用MC提取反应混合物，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用含5％的MeOH的DCM，将残留物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物86(2.00mg，0.00256mmol，10％)，呈黄色固体状。
化合物87.
5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2,2,2-三氟乙醛(trifluoroacetaldehyde)复合(compound with)氮杂环丁烷-3-酮(化合物87-2)
在40％的TFA/DCM(6/9mL)中加入化合物87-1(TCI，B3988)(1-(叔丁氧羰基)-3-氮杂环丁酮；200mg，1.168mmol)，并在室温条件下，搅拌2小时。在反应结束后，在真空条件下，使反应混合物溶剂蒸发，过滤并收集白色沉淀物，用乙醚洗涤。当杂质未去除时，使用70％EA/HEX，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物87-2(196mg，1.166mmol，99％)，呈象牙色油状。
步骤2：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物87-4)
在溶于DMSO(2mL)中的化合物87-2(196mg，1.166mmol)溶液中加入溶于DMSO中的化合物87-3(Combi Blocks公司，HD-3240)(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮；258mg，0.934mmol)。接着，加入DIPEA(0.8mL，4.664mmol)。在90℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，用EA(3×30mL)提取，并用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用60％EA/HEX，通过MPLC进行纯化，得到化合物87-4(91mg，0.278mmol，44％)，呈黄色固体状。
步骤3：合成5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物87)
在DMF(1mL)中的化合物87-4(25mg，0.0764mmol)的溶液中加入化合物87-5(韩国授权专利第2128018号)(30mg，0.0764mmol)、AcOH(4.0μL，0.0764mmol)，在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。接着，加入三乙酰氧基硼氢化钠(24mg，0.113mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌1小时。反应完成后，用水淬灭，用EA(3×15mL)提取，并用水(3×)及作为盐水溶液的NaHCO3洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发后，使用5％ MeOH/MC通过MPLC进行纯化，得到化合物87(15mg，0.0021mmol，28％)，呈灰白色固体状。
化合物88.
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物88-3)
在溶于DMSO(5mL)中的化合物88-1(Combi Blocks，HD-3240)(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮；300mg，1.09mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物88-2(Sigma aldrich公司，841672)(4-哌啶酮盐酸盐一水合物；167mg，1.09mmol)及DIPEA(0.8mL，4.344mmol)。在90℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时并用水快速冷却，用EtOAc(3×50mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将组合的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下蒸发。使用5％ MeOH/EtOAc，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物88-3(155mg，0.436mmol，40％)，呈黄色固体状。
步骤2：合成5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物88)
在DMF(1mL)中的化合物88-3(50mg，0.141mmol)溶液中，在室温条件下加入DMF(141μL，0.141mmol)中的化合物88-4(韩国授权专利第2128018号)(56mg，0.141mmol)及1MAcOH。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(45mg，0.21mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌1小时，用水及NaHCO3(aq)淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取。将结合的有机层用水(3×)及盐水溶液洗涤。将组合的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH/MC，将固化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物88(25.0mg，0.0338mmol，24％)，呈黄色固体状。
化合物89.
5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-氧代吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物89-3)
在DMSO(2mL)中的化合物89-1(Combi Blocks公司，HD-3240)(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮；127mg，0.461mmol)的溶液中，加入化合物89-2(Combiblocks公司，OS-1284)(3-吡咯烷酮盐酸盐；70mg，0.576mmol)。接着，加入DIPEA(0.4mL，2.304mmol)。在90℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。在反应完成后，用水淬灭，用EA(3×50mL)提取后，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％ MeOH/EA，通过MPLC进行纯化，得到化合物89-3(40mg，crude)，呈黄色固体状。
步骤2：合成5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物89)
在DMF(1mL)中的化合物89-4(韩国授权专利第2128018号)(14mg，0.035mmol)的溶液中加入化合物89-3(18mg，0.053mmol)、AcOH(2.0μL，0.035mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(11mg，0.053mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌1小时且在反应完成后，用水淬灭，用EA(3×15mL)提取，并用水(3×)及作为盐水溶液的NaHCO3洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％ MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物89(9.6mg，0.0132mmol，24％)，呈黄色固体状。
化合物90.
2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺
步骤1：合成2-氯-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物90-3)
在THF(2mL)中的化合物90-1(WO2019/148055)(100mg，0.367mmol)的悬浮液中加入化合物90-2(Sigma公司，104493)(氯乙酰氯；124mg，1.10mmol)。在70℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，并用EA(25mL×2)提取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，使溶剂蒸发，得到化合物90-3(61.0mg，0.175mmol，48％)，呈略带杂质的亮绿色固体状。
步骤2：合成2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物90)
在DMF(1mL)中的化合物90-4(与化合物29-1相同)(20.0mg，0.040mmol)的溶液中，加入化合物90-3(12.6mg，0.360mmol)及DIPEA(15.6mg，0.121mmol)。在80℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(15mL×2)及盐水(15mL×3)洗涤，使用5％ MeOH，将粗混合物通过MPLC进行纯化。使用DCM作为溶剂混合物，得到化合物90(11.0mg，0.014mmol，34％)，呈棕色固体状。
化合物91.
2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺
步骤1：合成2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(化合物91-3)
在DCM(2mL)中的化合物91-1(与化合物29-1相同)(50.0mg，0.100mmol)溶液中加入化合物91-2(TCI，B1473)(溴乙酸叔丁酯；38.7mg，0.201mmol)及37％的NaOH(2mL)后，加入四丁基溴化铵(TBAB)(32.3mg，0.100mmol)，并在室温条件下，将反应混合物搅拌5小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(15mL×2)提取。使用5％ MeOH∶DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到呈棕色固体状的化合物91-3(39mg，0.0640mmol，63％)。
步骤2：合成2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(化合物91-4)
在40％的TFA/DCM(1mL)中溶解化合物91-3(35.0mg，0.057mmol)并搅拌12小时。TLC表示反应完成，使溶剂完全蒸发，得到化合物91-4(18.0mg，0.032mmol，57％)，呈棕色固体状。未经进一步纯化，取走粗物质。
步骤3：合成2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物91)
在DMF(2mL)中的化合物91-4(15.0mg，0.0270mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(20.5mg，0.0540mmol)、化合物91-5(WO2019/148055)(7.01mg，0.0270mmol)及TEA(10.9mg，0.108mmol)并搅拌12小时。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(15mL×2)及盐水(15mL×3)洗涤，使用5％ MeOH/DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物91(9.1mg，0.011mmol，42.3％)，呈棕色固体状。
化合物92.
4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酰胺
在DCM(5mL)中的化合物92-1(WO2019/148055)(20.0mg，0.0771mmol)的悬浮液中加入三光气(115mg，0.385mmol)及TEA(39.0mg，0.385mmol)，并在室温条件下，搅拌6小时。在真空条件下，使溶剂完全蒸发，得到异氰酸酯中间体化合物92-2。在中间体化合物92-2中加入THF(5mL)，在该溶液中加入化合物92-3(与化合物29-1相同)(38.2mg，0.0771mmol)及TEA(15.5mg，0.0154mmol)，并在40℃的温度条件下，搅拌1小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，并用EA(25mL×3)提取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用10％ MeOH∶MC，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物92(17.0mg，0021mmol，28％)，呈白色固体状。
化合物93.
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(2mL)中的化合物93-1(韩国授权专利第2128018号)(20.0mg，0.0501mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(38.0mg，0.100mmol)、化合物93-2(WO2020/160193)(20.0mg，0.0501mmol)及TEA(10.9mg，0.108mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(15mL×2)及盐水(15mL×3)洗涤，使用5％ MeOH/DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物93(17.0mg，0.011mmol，42.3％)，呈棕色固体状。
化合物94.
2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)乙酰胺
步骤1：合成2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸叔丁酯(化合物94-3)
在0℃的温度条件下，在溶于THF(10mL)中的化合物94-1(韩国授权专利第2128018号)(100mg，0.250mmol)溶液中加入化合物94-2(TCI，B1473)(溴乙酸叔丁酯；53.7mg，0.275mmol)后，加入TEA(50.6mg，0.50mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌4小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(15mL×2)提取。使用5％ MeOH/DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到呈棕色固体状的化合物94-3(100mg，0.275mmol，78％)的混合物。
步骤2：合成2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸(化合物94-4)
在7mL的小瓶中加入化合物94-3(95.0mg，0.184mmol)，并且加入40％的TFA/DCM(5mL)，搅拌16小时，并且TLC表示反应完成。在真空条件下，使溶剂完全蒸发，用二乙醚洗涤残留物，得到呈黄色固体状的化合物94-4(78.0mg，0.170mmol，67％)。
步骤3：合成2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)乙酰胺(化合物94)
在溶于DMF(2mL)中的化合物94-4(15.0mg，0.0330mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(24.9mg，0.100mmol)、化合物94-5(WO2019/136016)(12.1mg，0.0330mmol)及TEA(13.2mg，0.131mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示反应未进行并表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，用DCM(15mL×2)提取，将组合的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH/DCM作为溶剂混合物，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物94(7.0mg，0.00982mmol，30％)，呈白色固体状。
化合物95.
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于DMF(2mL)中的化合物95-1(与化合物103-4相同)(15.0mg，0.0330mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(24.9mg，0.0660mmol)、化合物95-2(WO2020/160192)(11.2mg，0.0330mmol)及TEA(13.2mg，0.131mmol)，并在室温条件下，搅拌12小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，用EA(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空状态下，使溶剂蒸发。使用5％MeOH/DCM作为溶剂混合物，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物95(7.0mg，0.00982mmol，30％)，呈白色固体状。
化合物96.
7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺
在DCM(5mL)中的化合物96-1(WO2020/012337)(20.0mg，0.0771mmol)的悬浮液中加入三光气(115mg，0.385mmol)及TEA(15.5mg，0.0154mmol)，并在室温条件下，搅拌6小时。在真空条件下，使溶剂完全蒸发，得到异氰酸酯中间体化合物96-2。在中间体化合物96-2中加入THF(5mL)，在该溶液中加入化合物96-3(韩国授权专利第2128018号)(30.8mg，0.0771mmol)及TEA(15.5mg，0.0154mmol)，在40℃的温度条件下，搅拌1小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，用EA(25mL×3)提取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用10％ MeOH/MC，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化后，最后，使用MC及二乙醚作为溶剂混合物进行重结晶，得到化合物96(16mg，0.0233mmol，30％)，呈白色固体状。
化合物97.
2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙酰胺
在DMF(2mL)中的化合物97-1(与化合物103-4相同)(10.0mg，0.0221mmol)的溶液中，在室温条件下加入HATU(16.6mg，0.0442mmol)、化合物97-2(WO2021/058017)(7.79mg，0.0221mmol)及TEA(8.84mg，0.0870mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时，TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH/DCM作为溶剂混合物，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物97(11.0mg，0.0142mmol，63％)，呈绿色固体状。
化合物98.
3-(5-(((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成2-氯-1-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(化合物98-3)
在室温条件下，在溶于THF(5mL)中的化合物98-1(韩国授权专利第2128018号)(30.0mg，0.0751mmol)溶液中加入化合物98-2(Sigma，104493)(氯乙酰氯；53.7mg，0.0826mmol)，并在室温条件下，将反应混合物搅拌4小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(15mL×2)提取。使用5％MeOH/DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物98-3(24.0mg，0.0505mmol，67％)的混合物，呈黄色固体状。
步骤2：合成3-(5-(((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物98)
在乙腈(ACN)(2mL)中的化合物98-3(10.0mg，0.0210mmol)溶液中，在室温条件下加入碳酸钠(5.80mg，0.0420mmol)、化合物98-4(WO2019/136016)(7.80mg，0.0210mmol)及KI(0.697mg，0.00420mmol)。在80℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌4小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，并用EA(15mL×2)提取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH/DCM作为溶剂混合物，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物98(7.0mg，0.0142mmol，63％)，呈白色固体状。
化合物99.
7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺
在2mL的DMF中的化合物99-1(WO2019/136016)(15.0mg，00410mmol)的悬浮液中，在室温条件下加入TEA(8.21mg，0.0820mmol)、CDI(6.58mg，0.0490mmol)并搅拌4小时。之后，加入化合物99-2(韩国授权专利第2128018号)(10.0mg，0.490mmol)，并在80℃的温度条件下，搅拌12小时。TLC表示生成新的斑点，用水淬灭反应，并用EA(25mL×2)提取。将组合的有机层用水(20mL×3)及盐水溶液(20mL×3)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用9∶1的MC∶MeOH作为溶剂混合物，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到呈灰白色固体状的化合物99(11.0mg，0.0410mmol，39％)。
化合物100.
N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1：合成4-((4-硝基苯乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物100-3)
在DMF(5mL)中的化合物100-1(Combi blocks公司，OR-2197)(2-(4-硝基苯基)乙烷-1-胺盐酸盐；500.0mg，2.46mmol)的悬浮液中加入TEA(995.0mg，9.48mmol)后，在室温条件下，加入HATU(1.87g，4.92mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟。加入化合物100-2(BLDPharm公司，BD00948389)(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸；565.0mg，2.46mmol)，并在室温条件下，将反应混合物搅拌2小时。用20mL的水稀释粗反应混合物，并用乙酸乙酯(3×25mL)提取。将合并的有机层用水(2×10mL)及盐水(2×10mL)洗涤，使用MgSO4干燥，并在真空条件下进行浓缩得到粗混合物，通过使用50％ EA/Hex的柱色谱进行纯化，得到化合物100-3(565mg，1.49mmol，60％)，呈紫色固体状。
步骤2：合成4-((4-氨基苯乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物100-4)
在EtOAc(5mL)中的化合物100-3(200mg，0.529mmol)的溶液中加入10％的Pd/C(20mg)。在室温、35psi及12小时的H2(g)条件下，在帕尔反应釜中摇动生成的混合物。TLC表示反应完成，使用硅藻土过滤器去除Pd/C，浓缩组合的滤液，得到化合物100-4(160mg，0.460mmol，87％)，呈白色固体状。
步骤3：合成N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)哌啶-4-甲酰胺(化合物100-6)
在溶于IPA(5mL)中的化合物100-4(100mg，0.287mmol)的悬浮液中放入化合物100-5(韩国授权专利第2128018号)(82.3mg，287mmol)及PTSA·H2O(60.0mg，0.315mmol)，以90℃加热反应并搅拌12小时。TLC表示反应完成。使溶剂蒸发，用水稀释残留物，并用1N-HCl进行酸化，用DCM洗涤，用饱和NaHCO3(水性)碱化水层，用DCM(50mL×2)提取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并在减压条件下，使溶剂蒸发，得到化合物100-6(80.0mg，0.160mmol，55％)，呈黄色固体状。
步骤4：合成N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物100)
在DMSO(1mL)中的化合物100-6(20.0mg，0.040mmol)的悬浮液中放入化合物100-7(Combi Blocks公司，HD-3240)(11.0mg，0.040mmol)及DIPEA(15.5mg，0.120mmol)，以90℃加热反应并搅拌14小时。TLC表示反应完成。用水稀释反应溶剂，用EA(20mL×3)提取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并在减压条件下，使溶剂蒸发，使用5％ DCM/MeOH，将粗混合物通过柱色谱进行纯化，得到呈黄色固体状的化合物100(4.02mg，0.005mmol，13％)。
化合物101.
N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺
在DMSO(1mL)中的化合物101-1(与化合物100-6相同)(15.0mg，0.030mmol)的悬浮液中放入化合物101-2(WO2020/038415)(10.50mg，0.030mmol)及DIPEA(11.6mg，0.090mmol)，以90℃加热反应并搅拌16小时。TLC表示反应完成。用水淬灭反应，并用EA(20mL×3)提取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并在减压条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％DCM/MeOH的柱色谱将粗混合物进行纯化，得到化合物101(14.0mg，0.0172mmol，57％)，呈紫色固体状。
化合物102.
N4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-N1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1,4-二甲酰胺
在DCM(5mL)中的化合物102-1(WO2020/01233)(15.0mg，0.057mmol)的悬浮液中填充三光气(85.74mg，0.289mmol)及TEA(29.21mg，0.289mmol)，并在室温条件下，将反应搅拌6小时。TLC表示反应完成。将蒸发反应溶剂得到的中间体化合物102-2溶解在THF中，将溶于THF中的化合物102-3(与化合物100-6相同)(28.42mg，0.057mmol)溶液及TEA(11.52mg，0.114mmol)填充至rb中，并在40℃的温度条件下，将反应物搅拌1小时。TLC表示反应完成。用水稀释反应溶剂，用EA(20mL×3)提取水层，将组合的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并在减压条件下，使溶剂蒸发，在减压条件下，使粗混合物蒸发，使用5％DCM/MeOH，通过柱色谱进行纯化，得到呈黄色固体状的化合物102(12mg，0.015mmol，26％)产物。
化合物103.
3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸(化合物103-4)
步骤1-1：合成2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸叔丁酯(化合物103-3)
在溶于THF(1mL)中的化合物103-1(韩国授权专利第2128018号)(30mg，0.075mmol)溶液中加入化合物103-2(TCI，B1473)(溴乙酸叔丁酯；12μL，0.083mmol)后，在0℃的温度条件下加入TEA(21μL，0.150mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA＝(3×10mL)提取，用水(3×)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％ MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物103-3(26mg，0.051mmol，67％)，呈米黄色油状。
步骤1-2：合成2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸(化合物103-4)
在40％的TFA/DCM(0.4/0.6mL)中加入化合物103-3(26mg，0.051mmol)溶液，并在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。反应完成后，在真空条件下，使反应混合物溶剂蒸发，通过过滤收集白色沉淀物，并用乙醚洗涤。将湿润产物进行真空干燥，得到化合物103-4(19mg，0.034mmol，68％)，呈米黄色固体状。
步骤2：合成3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物103)
步骤2-1：合成3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物103-7)
在DMF(5mL)中的化合物103-5(TCI，M2941)(4-溴-2-溴甲基苯甲酸甲酯；1g，3.25mmol)的溶液中，在室温条件下加入化合物103-6(BLDPharm公司，BD170886)(3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐；588mg，3.57mmol)及碳酸钾(1.3g，9.74mmol)。在110℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌3小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，并冷却至0℃。过滤所形成的固体，用水洗涤。将湿润产物进行真空干燥，得到化合物103-7(856mg，2.649mmol，82％)，呈灰色固体状。
步骤2-2：合成3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(化合物103-8)
在DMF(1mL)中的化合物103-7(200mg，0.62mmol)溶液中加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)(0.13mL，0.74mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.14mL，0.93mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌5小时，反应完成后，用NH4Cl淬灭，并用EA(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用50％ EA/HEX，通过MPLC进行纯化，得到化合物103-8(179mg，0.39mmol，64％)，呈象牙色固体状。
步骤2-3：合成4-(2-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物103-10)
在二氧六环(5mL)中的化合物103-8(100mg，0.221mmol)溶液中加入化合物103-9(TCI，B2415)(1-Boc-哌嗪；49mg，0.265mmol)、碳酸铯(223mg，0.684mmol)、RuPhos(21mg，0.044mmol)、RuPhos Pdg2(34mg，0.044mmol)。在100℃的条件下，将反应混合物搅拌16小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用50％ EA/HEX，通过MPLC进行纯化，得到化合物103-10(56mg，0.100mmol，45％)，呈象牙色固体状。
步骤2-4：合成3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及-2,2,2-三氟乙醛化合物(1:1)(化合物103-11)
在40％的TFA/DCM(1.6/2.4mL)中加入化合物103-10(56mg，0.100mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时，反应完成后，在真空条件下，使反应混合物溶剂蒸发，通过过滤收集白色沉淀物，并用乙醚洗涤。将湿润产物真空干燥，得到化合物103-11(32mg，0.097mmol，97％)，呈米黄色固体状。
步骤2-5：合成3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物103)
在DMF(1mL)中的化合物103-4(19mg，0.034mmol)溶液中加入化合物103-11(12mg，0.038mmol)、EDCl(16mg，0.085mmol)、HOBt(7mg、0.051mmol)及DIPEA(24μL，0.137mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物103(6mg，0.008mmol，23％)，呈米黄色固体状。
化合物104.
3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(化合物104-3)
在THF(1mL)中的化合物104-1(与化合物103-11相同)(27mg，0.082mmol)溶液中加入化合物104-2(TCI，B1473)(溴乙酸叔丁酯；13μL，0.090mmol)后，在0℃的温度条件下，加入TEA(23μL，0.164mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×10mL)提取，用水(3×)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％ MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物104-3(11mg，0.025mmol，31％)，呈象牙色油状。
步骤2：合成2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酸及2,2,2-三氟乙醛化合物(1:1)(化合物104-4)
在40％的TFA/DCM(0.4/0.6mL)中加入化合物104-3(11mg，0.025mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。反应完成后，在真空条件下，使反应混合物溶剂蒸发，提供过滤收集白色沉淀物，并用乙醚洗涤。将湿润产物进行真空干燥，得到化合物104-4(10mg，0.021mmol，83％)，呈象牙色固体状。
步骤3：合成3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物104)
在DMF(1mL)中的化合物104-4(10mg，0.021mmol)溶液中加入化合物104-5(韩国授权专利第2128018号)(8mg，0.021mmol)、HATU(16mg，0.041mmol)及TEA(9μL，0.062mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物104(5mg，0.007mmol，32％)，呈灰白色固体状。
化合物105.
3-(5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成2-((2-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸叔丁酯(化合物105-3)
在氮气气氛下脱气的MeCN(1mL)中的化合物105-1(与化合物103-8相同)(3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮；100mg，0.22mmol)、化合物105-2(奥克伍德公司(oakwood)，222563)(2-羟基乙酸叔丁酯；29mg，0.22mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(25mg，0.022mmol)、NiCl2(甘醇二甲醚(glyme))(24mg，0.11mmol)及dtbbpy(30mg，0.11mmol)的搅拌的溶液中加入2,2,6,6-四甲基哌啶(38μL，0.22mmol)，并在室温条件下，在青色LED照明的照射下，将生成的混合物过夜激烈搅拌。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取后，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用50％EA/HEX，通过MPLC进行纯化，得到化合物105-3(61mg，0.121mmol，55％)，呈灰白色固体状。
步骤2：合成2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸(化合物105-4)
在40％的TFA/DCM(3mL)中加入化合物105-3(60mg，0.12mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。在反应完成后，在真空条件下，使反应混合物溶剂蒸发，过滤并收集白色沉淀物，并用乙醚洗涤。将湿润产物真空干燥，得到化合物105-4(15mg，0.047mmol，79％)，呈象牙色固体状。
步骤3：合成3-(5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物105)
在DMF(1mL)中的化合物105-5(韩国授权专利第2128018号)(25mg，0.06mmol)溶液中加入化合物105-4(20mg，0.06mmol)、HATU(48mg，0.13mmol)及TEA(36μL，0.19mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌2小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取后，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物105(7mg，0.010mmol，17％)，呈灰白色固体状。
化合物106.
3-(5-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在溶于DMF(1mL)中的化合物106-2(与103-4相同)(30mg，0.07mmol)溶液中加入化合物106-1(与化合物116-5相同)(23mg，0.07mmol)、EDCI(14mg，0.07mmol)、HOBt(10mg，0.07mmol)及DIPEA(37uL，0.210mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取后，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用10％ MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物106(8mg，0.010mmol，15％)，呈灰白色固体状。
化合物107.
新戊酸(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯
在DMF(1mL)中的化合物107-1(与化合物29相同)(25mg，0.0332mmol)的溶液中加入化合物107-2(TCI，P1012)(特戊酸氯甲酯；4.24mg，0.0298mmol)后，加入碳酸铯(21.6mg，0.0664mmol)及TBAI(2.45mg，0.0664mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌1小时。TLC表示生成新的斑点，用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，用水及盐水溶液洗涤合并的有机层，将有机层用硫酸钠干燥。在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH/DC作为脱液，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物107(14.0mg，0.0161mmol，48％)，呈黄色结晶性固体状。
化合物108.
2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺
步骤1：合成2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸叔丁酯(化合物108-3)
在0℃的温度条件下，在THF(5.0mL)中的化合物108-1(韩国授权专利第2128018号)(50.0mg，0.125mmol)溶液中加入化合物108-2(TCI，B1473)(溴乙酸叔丁酯；26.5mg，0.137mmol)后，加入TEA(25.2mg，0.25mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌4小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，用DCM(15mL×2)提取。使用5％ MeOH∶DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到棕色固体状的化合物108-3的混合物。
步骤2：合成2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸(化合物108-4)
在7mL的小瓶中，在40％的TFA/DCM(2mL)中加入化合物108-3(40.0mg，0.0779mmol)并搅拌16小时，并且TLC表示反应完成。在真空条件下，使溶剂完全蒸发，用二乙醚洗涤残留物，得到呈黄色固体状的化合物108-4(28.0mg，0.061mmol，78％)。
步骤3：合成2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物108)
在DMF(2mL)中的化合物108-4(10.0mg，0.0218mmol)的溶液中，在室温条件下加入HATU(16.5mg，0.0436mmol)、化合物108-5(WO2020/01233)(5.66mg，0.0218mmol)及TEA。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(15mL×2)提取，用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物108(7.0mg，0.0100mmol，45％)，呈白色固体状。
化合物109.
5-(4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物109-3)
在5mL的MeOH中的化合物109-2(TCI，B3873)(Boc-哌啶醛；46.9mg，0.200mmol)溶液中加入化合物109-1(韩国授权专利第2128018号)(80.0g，0.200mmol)及一滴乙酸并搅拌1小时。在反应物中加入NaCNBH3(24.0mg，0.400mmol)，并在室温条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成，溶剂完全蒸发。将残留物溶解在MC中，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用10％ MeOH/MC，将残留物通过MPLC进行纯化，得到化合物109-3(80.0mg，0.134mmol，67％)，呈黄色固体状。
步骤2：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(2-(哌啶-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物109-4)
在5mL的DCM中的化合物109-3(80.0mg，0.134mmol)溶液中，在室温条件下加入4NHCl/二氧六环(0.083mL，0.335mmol)并搅拌1小时。TLC表示反应完成。在真空条件下，使溶剂完全蒸发。将残留物溶解在15mL的水中，用DCM(15mL×2)洗涤，并用碳酸氢钠粉末碱化水层，用DCM(20mL×3)提取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，使溶剂蒸发，得到化合物109-4(56.0mg，0.112mmol，84％)，呈灰白色固体状。
步骤3：合成5-(4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物109)
在溶于DMSO(1mL)中的化合物109-5(Combi Blocks公司，HD-3240)(5.56mg，0.0201mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物109-4(10.0mg，0.0201mmol)及DIPEA(6.09mg，1.08mmol)。在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示形成新的斑点，在反应混合物中加入水，并用EA(30mL×3)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将组合的有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，使溶剂蒸发得到粗混合物。使用5％ MeOH∶MC作为溶剂混合物，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到呈棕色固体状的化合物109(3.0mg，0.00398mmol，19％)。
化合物110.
5-((2-(4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在溶于DMF(2mL)中的化合物110-1(与化合物109-4相同)(10.0mg，0.0201mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(15.3mg，0.0402mmol)、化合物110-2(WO2020/162725)(5.66mg，0.0218mmol)及TEA(8.81mg，0.0872mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(15mL×2)提取，用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH∶DCM作为溶剂混合物，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物110(8.0mg，0.00987mmol，49％)，呈白色固体状。
化合物111.
1-(5-(4-(2-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在DMF(2mL)中的化合物111-1(韩国授权专利第2128018号)(10.0mg，0.0250mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(19.0mg，0.0500mmol)、化合物111-2(与化合物112-4相同)(9.75mg，0.0250mmol)及TEA(7.58mg，0.0750mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的点。用10mL的水淬灭反应，并用EA(15mL×2)提取，用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤组合的有机层，将组合的有机层用钠干燥。在真空条件下，使硫酸及溶剂蒸发。使用5％ MeOH∶DCM作为溶剂混合物，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物111(11.0mg，0.00142mmol，57％)，呈棕色固体状。
化合物112.
1-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：合成2-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(化合物112-3)
在10mL的DMF中的化合物112-1(WO2019/186358)(300mg，1.14mmol)溶液中加入HATU(1.30g，3.52mmol)及DIPEA(590mg，4.56mmol)并搅拌10分钟，最后，放入化合物112-2(BLDPharm公司，BD27827)(2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯；300mg，1.14mmol)，并在30℃的温度条件下，搅拌12小时。加入10mL的水和冰淬灭反应。淬灭反应后，用EA提取化合物，并用水洗涤。将化合物用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。将未纯化物质通过硅胶柱进行纯化，使用10％ MeOH:DCM作为溶剂混合物进行洗脱，得到化合物112-3(71mg，0.159mmol，14％)，呈灰白色固体状。
步骤2：合成2-(1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)乙酸(化合物112-4)
在DCM(24mL)中的化合物112-3(4.41g，9.98mmol)的悬浮液中，加入TFA(16mL)，并在40℃的温度条件下搅拌3小时。TLC表示反应完成，在真空条件下，使挥发性物质蒸发，用高真空泵去除残留溶剂，得到化合物112-4(60mg，9.90mmol，99％)，呈黄色固体状。
步骤3：合成1-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物112)
在1mL的DMF中的化合物112-5(韩国授权专利第2128018号)(10mg，0.0250mmol)溶液中加入HATU(28.5mg，0.0750mmol)及DIPEA(16.2mg，0.125mmol)并搅拌10分钟，最后，在室温条件下加入化合物112-4(10.7mg，0.0275mmol)。以40℃搅拌2小时后，加入10mL的水和冰淬灭反应。淬灭反应后，观察到白色沉淀。过滤灰白色固体，得到呈灰白色固体状的化合物112(17mg，0.0221mmol，88％)。
化合物113.
N-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
步骤1：合成(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)甘氨酸叔丁酯(化合物113-3)
在DMF(10mL)中的化合物113-1(与化合物112-1相同)(500mg，1.89mmol)溶液中加入化合物113-2(TCI，G0254)(甘氨酸叔丁酯·HCl；248mg，1.89mmol)、HOBt(384mg，2.84mmol)、EDCI(544mg，2.84mmol)、DIPEA(1.6mL，9.45mmol)，将反应混合物在室温条件下，搅拌13小时。用水快速冷却反应混合物后，用EA(3×30mL)提取。将结合的有机层用sat.NaCl(水性)溶液、Na2SO4干燥，并在真空条件下，去除溶剂。通过使用DCM中含5％ MeOH的柱色谱将粗混合物进行纯化，得到化合物113-3(638mg，1.69mmol，89％)，呈白色固体状。
步骤2：合成(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)甘氨酸(化合物113-4)
在DCM(2mL)中的化合物113-3(625mg，1.66mmol)的溶液中，在室温条件下加入40％的TFA/DCM(10mL)。在室温条件下，将反应混合物搅拌2小时。使反应混合物蒸发，并通过加入乙醚来制备成固体后，进行纯化，得到化合物113-4(532mg，1.41mmol，100％)，呈白色固体状。
步骤3：合成N-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物113)
在DMF(3mL)中的化合物113-4(50.0mg，0.156mmol)溶液中加入化合物113-5(韩国授权专利第2128018号)(64.0mg，0.156mmol)、HOBt(32.5mg，0.240mmol)、EDCI(46.0mg，0.240mmol)、DIPEA(138μL，0.801mmol)，将反应混合物在室温条件下，升温至40后，搅拌17小时。用水快速冷却反应混合物后，用EA(3×30mL)提取。将结合的有机层用sat.NaCl(水性)溶液、Na2SO4干燥，并在真空条件下，去除溶剂。通过使用DCM中含5％的MeOH的柱色谱将粗混合物进行纯化，得到化合物113(110mg，98％)，呈白色固体状。
化合物114.
N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1：合成1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(化合物114-2-C)
在DMF(5mL)中的化合物114-2-B(Combi Blocks公司，QK-3943)(哌啶-4-羧酸叔丁酯；126mg，0.681mmol)的悬浮液中，加入DIPEA(293mg，2.26mmol)，并接着在室温条件下加入HATU(574mg，1.51mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入化合物114-2-A(WO2019/186358)(200mg，0.756mmol)，并在室温条件下，将反应混合物搅拌14小时。在真空条件下，使残留溶剂蒸发。用10mL的水稀释粗反应混合物，并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在真空条件下进行浓缩得到粗混合物，通过使用5％MeOH/DCM的柱色谱将其纯化，得到化合物114-2-C(205mg，0.475mmol，69％)，呈白色固体状。
步骤2：合成1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-羧酸(化合物114-2)
在40％的TFA/DCM(10mL)中加入化合物114-2-C(200mg，0.463mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。使反应溶剂完全蒸发，并使用乙醚粉碎粗物质，在真空条件下进行干燥，得到化合物114-2(102mg，0.271mmol，58％)，呈象牙色固体状。
步骤3：合成N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺(化合物114)
在DMF(2mL)中的化合物114-2(16.0mg，0.0413mmol)的悬浮液中加入DIPEA(15.0mg，0.112mmol)，并接着在室温条件下加入HATU(29.0mg，0.0750mmol)，并在室温条件下，将反应混合物搅拌15分钟。加入化合物114-1(韩国授权专利第2128018号)(15.0mg，0.0375mmol)，并在室温条件下，将反应混合物搅拌14小时。用10mL的水稀释粗反应混合物，并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在真空条件下进行浓缩得到粗混合物，通过使用5％ MeOH/DCM柱色谱将其纯化，得到化合物114(7.70mg，0.0101mmol，28％)，呈米黄色固体状。
化合物115.
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DCM(5mL)中的化合物115-1(与化合物103-11相同)(20mg，0.047mmol)的溶液中加入三光气(70mg，0.235mmol)及Et3N(33μL，0.235mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌6小时。反应完成后，在真空条件下，使溶剂完全蒸发，得到异氰酸酯中间体。在中间体中加入THF(5mL)，并在该溶液中加入化合物115-2(韩国授权专利第2128018号)(19mg，0.047mmol)及Et3N(13μL，0.094mmol)。在40℃的温度条件下，将反应混合物搅拌1小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％ MeOH/DCM，通过MPLC进行纯化，得到化合物115(3mg，0.004mmol，9％)，呈白色固体状。
化合物116.
3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成3-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(化合物116-2)
在DMF(6mL)中的化合物116-1(WO2020/160192)(1g，3.095mmol)的溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl；1mL，5.570mmol)及1,8-二氮杂双环(5,4,0)十一碳-7-烯(DBU；1mL，6.808mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌5小时。反应完成后，用NH4Cl淬灭，并用EA(3×30mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用50％ EA/HEX，通过MPLC进行纯化，得到化合物116-2(556mg，1.226mmol，40％)，呈灰白色固体状。
步骤2：合成4-((2-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物116-4)
在MeCN(3mL)中的化合物116-2(100mg，0.221mmol)溶液中加入化合物116-3(TCI，B2671)(4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯；44mg，0.221mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(25mg，0.022mmol)、NiCl2(甘醇二甲醚(glyme))(24mg，0.110mmol)、dtbbpy(30mg，0.110mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶(38μL，0.221mmol)，并吹扫氮气。在蓝色LED及室温条件下，将反应混合物搅拌16小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥后进行过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用50％ EA/HEX，通过MPLC进行纯化，得到化合物116-4(44mg，0.077mmol，35％)，呈黄色油状。
步骤3：合成3-(1-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮及2,2,2-三氟乙醛化合物(1:1)(化合物116-5)
在40％的TFA/DCM(1.6/2.4mL)中加入化合物116-4(58mg，0.101mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。用二乙醚洗涤通过蒸发挥发物质而形成的米黄色固体，并在真空条件下进行浓缩，得到化合物116-5(45mg，0.102mmol，quant.)，呈米黄色固体状。
步骤4：合成3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物116)
在DMF(1mL)中的化合物116-5(10mg，0.022mmol)溶液中加入化合物116-6(与化合物103-4相同)(10mg，0.022mmol)、HATU(17mg，0.044mmol)及Et3N(9μL，0.066mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取后，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％MeOH/DCM，通过MPLC进行纯化，得到化合物116(9mg，0.011mmol，53％)，呈黄色固体状。
化合物117.
3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成2-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(化合物117-3)
在THF(1mL)中的化合物117-1(与化合物116-5相同)(35mg，0.079mmol)的溶液中加入化合物117-2(TCI，B1473)(溴乙酸叔丁酯；13μL，0.087mmol)。接着，在0℃的温度条件下，加入Et3N(22μL，0.159mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌4小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×10mL)提取，用水(3×)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％ MeOH/MC，通过MPLC进行纯化，得到化合物117-3(8mg，0.017mmol，22％)，呈灰白色固体。
步骤2：合成2-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙酸(化合物117-4)
在40％的TFA/DCM(0.4/0.6mL)中加入化合物117-3(8mg，0.017mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。用二乙醚洗涤通过挥发物质蒸发而形成的象牙色固体，并在真空条件下进行浓缩，得到呈象牙色固体状的化合物117-4(5mg，0.012mmol，71％)。
步骤3：合成3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物117)
在DMF(1mL)中的化合物117-4(5mg，0.012mmol)溶液中加入化合物117-5(韩国授权专利第2128018号)(5mg，0.012mmol)、HATU(9mg，0.025mmol)及Et3N(5μL，0.037mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取后，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％MeOH/DCM，通过MPLC进行纯化，得到化合物117(7mg，0.009mmol，72％)呈黄色固体状。
化合物118.
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(化合物118-1-C)
在DMF(30mL)中的化合物118-1-A(Combi block公司，QA-6971)(6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；2g，12.94mmol，1.0eq.)的溶液中，在室温条件下加入化合物118-1-B(TCI，I0074)(4.4g，19.41mmol，1.5eq.)。在80℃的温度条件下，将混合物搅拌3小时。冷却至周围温度后，在真空条件下，使溶剂蒸发。接着，在乙酸乙酯中加入水，用饱和氯化铵溶液洗涤溶液。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤通过使溶剂蒸发而得到的固体，用乙醚洗涤并干燥，得到化合物118-1-C(2.6g，72％)，呈象牙色固体状。
步骤2：合成6-氯-3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(化合物118-1-D)
在DMF(10mL)中的化合物118-1-C(2.6g，9.27mmol，1.0eq.)溶液中，在0℃的温度条件下，加入NaH(449mg，11.12mmol，1.2eq.)。在0℃的温度条件下，将反应混合物搅拌15分钟。在0℃的温度条件下，将碘甲烷(1.15mL，18.54mmol，2.0eq.)加入到反应混合物中。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。用冰水快速冷却反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，并在真空条件下进行浓缩。将残留物通过使用30％ EA/HEX作为洗脱液的硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物118-1-D(2.5g，91％)，呈象牙色固体状。
步骤3：合成2,2,2-三氟-1-(7-((3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(化合物118-1)
在化合物118-1-D(1g，3.4mmol，1.0eq.)溶液中，在室温条件下加入0.08M的HCl/乙氧基乙醇中的化合物118-1-E(韩国授权专利第2128018号)(830mg，3.4mmol，1.0eq.)。在90℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。用冰水快速冷却反应混合物，并用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥有机层，并在真空条件下进行浓缩。将残留物通过使用30％ EA/HEX作为洗脱液的硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物118-1(1.05g，61％)，呈象牙色固体状。
步骤4：合成2,2,2-三氟-1-(7-((3-((4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(化合物118-3)
在甲苯(2mL)中的化合物118-1(50mg，0.1mmol，1.0eq.)溶液中，在氮气条件下加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol，10eq.)、Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol，0.05eq.)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(9.3mg，0.016mmol，0.16eq.)及化合物118-2(TCI，M1474)(4-甲氧基-2-甲基苯胺；13μL，0.1mmol，1.0eq.)。在110℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。用水快速冷却反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，并在真空条件下进行浓缩。使用30％ EA/HEX作为洗脱液，将粗混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物118-3(38mg，71％)，呈棕色固体状。
步骤5：合成N3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物118-4)
在THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)中的化合物118-3(30mg，0.059mmol，1eq)溶液中加入LiOH·H2O(6.2mg，0.147mmol，2.5eq)，在室温条件下搅拌2小时。确认TLC后，用水淬灭反应后，用EA提取。将组合的有机层用Na2SO4干燥，并在真空条件下，去除溶剂，得到呈棕色固体状的化合物118-4(27mg，quant.)。
步骤6：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物118)
在MeOH(1mL)中的化合物118-4(15mg，0.036mmol，1.0eq.)的溶液中加入化合物118-5(WO2020/051564)(15mg，0.040mmol)及MeOH(36μL)中含1M的AcOH，并在室温条件下，搅拌12小时。在反应物中加入NaCNBH3(3.4mg，0.054mmol，1.5eq.)，并在室温条件下，搅拌2小时，用水快速冷却，并用MC提取反应混合物，用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH/MC作为洗脱液，将粗混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物118(13mg，47％)，呈黄色固体状。
化合物119.
5-(4-((7-((3-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成1-(7-((3-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(化合物119-3)
在甲苯(2mL)中的化合物119-1(与化合物118-1相同)(50mg，0.1mmol，1.0eq.)溶液中，在氮气条件下加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol，10eq.)、Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol，0.05eq.)、Xantphos(9.3mg，0.016mmol，0.16eq.)、化合物119-2(Sigma公司，162108)(4-氨基茚满；12μL，0.1mmol，1.0eq.)。在110℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。用水快速冷却反应混合物，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空条件下进行浓缩。使用30％ EA/HEX作为洗脱液，将粗混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物119-3(35mg，69％)，呈黄色固体状。
步骤2：合成N3-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物119-4)
将溶解有化合物119-3(30mg，0.0591mmol，1.0eq.)及LiOH·H2O(6.2mg，0.148mmol，2.5eq.)的THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)溶液在室温条件下搅拌2小时。确认TLC，用水淬灭反应后，用EA提取。将组合的有机层用Na2SO4干燥，并在真空条件下，去除溶剂，得到化合物119-4(15mg，63％)，呈黄色固体状。
步骤3：合成5-(4-((7-((3-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物119)
在MeOH(1mL)中的化合物119-4(15mg，0.0365mmol，1.0eq.)溶液中加入化合物119-5(WO2020/051564)(15mg，0.0402mmol)及含1M的AcOH的MeOH(36.5μL)，并搅拌12小时。在反应物中加入NaCNBH3(3.4mg，0.054mmol，1.5eq.)，并在室温条件下，搅拌2小时，用水快速冷却，并用MC提取反应混合物，用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH/MC作为洗脱液，将未纯化混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物119(3.3mg，12％)，呈黄色固体状。
化合物120.
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2,2,2-三氟-1-(7-((3-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(化合物120-3)
在甲苯(2mL)中的化合物120-1(与化合物118-1相同)(50mg，0.1mmol，1.0eq.)溶液中，在氮气条件下加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol，10eq.)、Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol，0.05eq.)、Xantphos(9.3mg，0.016mmol，0.16eq.)及化合物120-2(TCI，F0529)(2-氟-4-甲基苯胺；11μL，0.1mmol，1.0eq.)。在110℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。用水快速冷却反应混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空条件下进行浓缩。使用30％EA/HEX作为洗脱液，将粗混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物120-3(18mg，36％)，呈黄色固体状。
步骤2：合成N3-(2-氟-4-甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物120-4)
将溶解有化合物120-3(18mg，0.036mmol，1.0eq.)及LiOH·H2O(4mg，0.090mmol，2.5eq.)的THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)溶液在室温条件下搅拌2小时。确认TLC，用水淬灭反应后，用EA提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空条件下，去除溶剂，得到化合物120-4(14mg，quant.)，呈黄色固体状。
步骤3：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物120)
在MeOH(1mL)中的化合物120-4(14mg，0.035mmol，1.0eq.)溶液中加入化合物120-5(WO2020/051564)(14mg，0.039mmol)及含1M的AcOH的MeOH(35μL)，并搅拌12小时。在反应中加入NaCNBH3(3.3mg，0.053mmol，1.5eq.)，并在室温条件下，搅拌2小时，用水快速冷却，并用MC提取反应混合物，用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH/MC作为洗脱液，将粗混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物120(14mg，53％)，呈黄色固体状。
化合物121.
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2,2,2-三氟-1-(7-((3-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮(化合物121-3)
在甲苯(2mL)中的化合物121-1(与化合物118-1相同)(50mg，0.1mmol，1.0eq.)溶液中，在氮气条件下加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol，10eq.)、Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol，0.05eq.)、Xantphos(9.3mg，0.016mmol，0.16eq.)及化合物121-2(TCI，F0398)(4-氟-2-甲基苯胺；11μL，0.1mmol，1.0eq.)。在110℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。用水快速冷却反应混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空条件下进行浓缩。使用30％EA/HEX作为洗脱液，将粗混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物121-3(14mg，28％)，呈黄色固体状。
步骤2：合成N3-(4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物121-4)
将溶解有化合物121-3(14mg，0.028mmol，1.0eq.)及LiOH·H2O(3mg，0.070mmol，2.5eq.)的THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)溶液在室温条件下搅拌2小时。确认TLC，用水淬灭反应后，用EA提取。将组合的有机层用Na2SO4干燥，并在真空条件下，去除溶剂，得到化合物121-4(11.8mg，quant.)，呈黄色固体状。
步骤3：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物121)
在MeOH(1mL)中的化合物121-4(11.6mg，0.029mmol，1.0eq.)溶液中加入化合物121-5(WO2020/051564)(12mg，0.032mmol)及含1M的AcOH的MeOH(29μL)，并搅拌12小时。在反应中加入NaCNBH3(2.8mg，0.044mmol，1.5eq.)，并在室温条件下，搅拌2小时，用水快速冷却，并用MC提取反应混合物，用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH/MC作为洗脱液，将粗混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物121(5mg，23％)，呈黄色固体状。
化合物122.
N-(4-((6-((2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1：合成N-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物122-2-C)
在0℃的温度条件下，将化合物122-2-A(SIGMA公司，250279)(3-(三氟甲基)苯甲酰氯；362μL，2.4mmol，1.0eq.)及TEA(665μL，4.8mmol，1.2eq.)溶于DCM(15mL)中。在0℃的温度条件下，在反应中滴加化合物122-2-B(TCI，M1677)(3-甲基-4-硝基苯胺；441mg，2.9mmol，2.0eq.)，并在室温条件下，搅拌12小时。用水快速冷却反应混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在真空条件下进行浓缩。使用30％ EA/HEX作为洗脱液，将残留物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物122-2-C，呈象牙色固体状。
步骤2：合成N-(4-氨基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物122-2)
在化合物122-2-C的混合物(800mg，2.467mmol，1.0eq)中加入铁粉(689mg，12.335mmol，5.0eq.)、乙醇/水(8:1，15mL)及盐酸(17μL，35％的水溶液)，在氮气保护下，以90℃加热并搅拌12小时。反应完成后，进行过滤，对滤液进行减压浓缩后，用水及乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空条件下进行浓缩。使用30％ EA/HEX作为洗脱液，将残留物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物122-2(684mg，94％)，呈黄色固体状。
步骤3：合成N-(3-甲基-4-((1-甲基-6-((2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物122-3)
在甲苯(2mL)中的化合物122-1(与化合物118-1相同)(50mg，0.1mmol，1.0eq.)溶液中，在氮气条件下加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol，10eq.)、Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol，0.05eq.)、Xantphos(9.3mg，0.016mmol，0.16eq.)及化合物122-2(29mg，0.1mmol，1.0eq.)。在110℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。用水快速冷却反应混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空条件下进行浓缩。使用50％ EA/HEX作为洗脱液，将粗混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物122-3(40mg，60％)，呈黄色固体状。
步骤4：合成N-(3-甲基-4-((1-甲基-6-((1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物122-4)
将溶解有化合物122-3(40mg，0.060mmol，1.0eq.)及LiOH·H2O(6.3mg，0.15mmol，2.5eq.)的THF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)溶液在室温条件下搅拌2小时。确认TLC，用水淬灭反应后，用EA提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空条件下，去除溶剂，得到化合物122-4(28mg，82％)，呈黄色固体状。
步骤5：合成N-(4-((6-((2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物122)
在MeOH(1mL)中的化合物122-4(20mg，0.035mmol，1.0eq.)的溶液中加入化合物122-5(WO2020/051564)(14mg，0.039mmol)及MeOH(35μL)中含1M的AcOH，并搅拌12小时。在反应中加入NaCNBH3(3.3mg，0.053mmol，1.5eq.)，在室温条件下，搅拌2小时，用水快速冷却，并用MC提取反应混合物，用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％MeOH/MC作为洗脱液，将未纯化混合物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物122(10mg，31％)，呈黄色固体状。
化合物123.
5-((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成N6-(2-(2-氯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物123-2)
在DCM(15mL)中，以0℃冷却化合物123-1(韩国授权专利第2128018号)(200mg，0.450mmol)的搅拌的溶液，并填充TEA(410mg，4.05mmol)及DMAP(30.0mg，0.225mmol)，在室温条件下，将缓慢填充的对甲苯磺酰氯(130mg，0.676mmol)搅拌12小时。反应完成后，用20mL的DCM稀释，并用水洗涤。用DCM(25mL×2)提取水层，用1N HCl及盐水溶液洗涤所组合的有机层。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。将未纯化物质通过硅胶柱进行纯化，使用5％ MeOH/DCM作为溶剂混合物进行洗脱，得到作为氯化物的化合物123-2(156mg，0.337mmol，75％)，呈黄色固体状。
步骤2：合成N6-(2-(2-叠氮乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物123-3)
在0.5mL的DMF中的化合物123-2(50.0mg，0.108mmol)溶液中加入叠氮化钠(42.2mg，0.649mmol)，并在室温条件下，搅拌12小时。TLC分析表示起始物质的完整消耗。在反应混合物中加入水，产物用EA提取2次，用水洗涤有机层后，再用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压条件下，使溶剂蒸发，得到123-3(51.0mg，0.108mmol，100％)，呈黄色油状。
步骤3：合成N6-(2-(2-氨基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物123-4)
在MeOH(10mL)中的化合物123-3(50.0mg，0.192mmol)溶液中，在室温条件下加入Pd/C(10％，5.0mg)，并在室温及氢气氛围条件下，搅拌16小时。TLC表示反应完成。通过硅藻土过滤反应混合物，在真空条件下，使溶剂蒸发，并用乙醚洗涤，得到化合物123-4(40.0mg，0.0903mmol，85％)，呈黄色固体状。
步骤4：合成5-((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物123)
在溶于DMSO(2mL)中的化合物123-4(15.0mg，0.0338mmol)的搅拌的溶液中加入化合物123-5(Combi Blocks公司，HD-3240)(9.33mg，0.0338mmol)，并填充DIPEA(13.1mg，0.101mmol)，在90℃的温度条件下，搅拌2小时。反应完成后，用20mL的DCM稀释反应，并用水洗涤。用EA(25mL×2)提取水层，将组合的有机层用水(20mL×2)及(20mL×2)盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。将未纯化物质通过硅胶柱进行纯化，使用5％ MeOH/DCM作为溶剂混合物进行洗脱，得到作为氯化化合物的化合物123(6.0mg，0.00858mmol，25％)，呈黄色固体状。
化合物124.
5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸
将7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-羧酸盐酸盐(Combi Blocks公司，ST-6386)(1.07g，3.90mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(Combi Blocks公司，HD-3240)(810mg，3.90mmol)、DIPEA(2.3mL，11.7mmol)悬浮于DMSO(6.5mL)中，然后在120℃的温度及微波条件下，搅拌1小时。在反应液中加入蒸馏水(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用盐水(brine)(15mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，使其固化(EtOAc/己烷(hexane))，得到800mg(50％)的黄色固体。
步骤2：合成5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物124)
将7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸(34.0mg，0.08mmol)、N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(韩国授权专利第2128018号)(33.4mg，0.08mmol)、HATU(45mg，0.12mmol)、DIPEA(0.04mL，0.24mmol)悬浮于DMF(1.5mL)中，然后在常温条件下，搅拌16小时。在反应液中加入蒸馏水(5mL)后，进行过滤，用蒸馏水洗涤固体后，进行干燥，得到17mg(26％)的黄色固体。
化合物125.
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用2-(哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(Combi Blocks公司，OR-5687)代替7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-羧酸盐酸盐(Combi Blocks公司，ST-6386)，以与化合物124的合成方法相同的方法合成化合物125。
化合物126.
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用3-(哌啶-4-基)丙酸盐酸盐(Combi Blocks公司，QE-3962)代替7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-羧酸盐酸盐(Combi Blocks公司，ST-6386)，以与化合物124的合成方法相同的方法合成化合物126。
化合物127.
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(韩国授权专利第2128018号)(20.8mg，0.05mmol)、2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸(Combi Blocks公司，SS-3318)(13.5mg，0.05mmol)、HATU(30mg，0.80mmol)及DIPEA(0.03mL，0.16mmol)悬浮于DMF(1.5mL)中，然后在常温条件下搅拌2小时。在反应液中加入蒸馏水(5mL)后，用EtOAc(10mL×2)提取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到21mg(63％)的白色固体。
步骤2：合成1-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙烷-1-酮盐酸盐
将4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(21mg，0.032mmol)悬浮于DCM(1mL)中，然后加入4N HCl/二氧六环(0.01mL，0.26mmol)，并在常温条件下，搅拌0.5小时。浓缩反应液，得到16mg(86％)的白色固体。
步骤3：合成5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物127)
将1-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(哌啶-4-基氧基)乙烷-1-酮盐酸盐(16mg，0.03mmol)悬浮于DMSO(1.5mL)中，然后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(Combi Blocks公司，HD-3240)(7.45mg，0.03mmol)及DIPEA(0.01mL，0.08mmol)，并在120℃的温度及微波条件下，搅拌1小时。在反应液中加入蒸馏水(7mL)后，用EtOAc(10mL×2)提取，并用盐水(brine)(10mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过薄层色谱(PTLC)(2.5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到4mg(18％)的黄色固体。
化合物128.
5-(4-(((1r,4r)-4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己基)氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(1r,4r)-4-(哌啶-4-基氧基)环己烷-1-羧酸(eNovation chemicals公司，K08283)代替7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-羧酸盐酸盐(Combi-Blocks，ST-6386)，以与化合物124的合成方法相同的方法合成化合物128。
化合物129.
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用2-(1-(叔丁氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸(Combi Blocks公司，QK-2527)代替2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)乙酸(Combi Blocks公司，SS-3318)，以与化合物127的合成方法相同的方法合成化合物129。
化合物130.
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(韩国授权专利第2128018号)(50mg，0.13mmol)、1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(TCI，B5501)(27mg，0.13mmol)悬浮于EtOH(2mL)中，然后加入TEA(0.03mL，0.19mmol)，并在120℃的温度及微波条件下，搅拌1小时。在反应液中加入蒸馏水(8mL)后，用EtOAc(10mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥有机层，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到60mg(78％)的白色固体。
步骤2：合成4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-4-醇盐酸盐
将4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.09mmol)悬浮于DCM(1mL)中，然后加入4N HCl/二氧六环(0.03mL，0.9mmol)，并在常温条件下，搅拌0.5小时。浓缩反应液，得到48mg(97％)的黄色固体。
步骤3：合成5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物130)
将4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(31.30mg，0.06mmol)悬浮于DMSO(1.5mL)中，然后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(CombiBlocks公司，HD-3240)(16.0mg，0.06mmol)及DIPEA(0.04mL，0.23mmol)，并在120℃的温度及微波条件下，搅拌1小时。在反应液中加入蒸馏水(7mL)后，用EtOAc(10mL×2)提取，并用盐水(brine)(10mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过PTLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到7.2mg(16％)的黄色固体。
化合物131.
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-羟基4-(2-(甲苯磺酰基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-羟基4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(Achemblocks公司，Q61169)(100mg，0.40mmol)悬浮于DCM(2mL)中，然后在0℃的条件下加入对甲苯磺酰氯(76.3mg，0.40mmol)及TEA(0.11mL，0.80mmol)，并在常温条件下，搅拌3小时。在反应液中加入1N HCl水溶液(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥有机层，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(25％ EtOAc/Hex)进行纯化，得到110mg(69％)的白色油。
步骤2：合成4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-羟基4-(2-(甲苯磺酰基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(53.2mg，0.33mmol)、N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(韩国授权专利第2128018号)(53.2mg，0.33mmol)及K2CO3(55.0mg，0.4mmol)悬浮于DMF(2mL)中，然后在70℃的温度条件下，搅拌4小时。在反应液中加入蒸馏水(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用盐水(15mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(6％ MeOH/DCM)进行纯化，得到39mg(46％)的白色固体。
步骤3：合成4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-4-醇盐酸盐
将4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(39mg，0.06mmol)悬浮于DCM(1mL)中，然后加入4N HCl/二氧六环(0.02mL，0.6mmol)，并在常温条件下，搅拌0.5小时。浓缩反应液，得到34mg(97％)的黄色固体。
步骤4：合成5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物131)
将4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-4-醇盐酸盐(34mg，0.06mmol)悬浮于DMSO(1.0mL)中，然后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(CombiBlocks公司，HD-3240)(16.0mg，0.06mmol)及DIPEA(0.04mL，0.23mmol)，并在120℃的温度及微波条件下，搅拌1小时。在反应液中加入蒸馏水(7mL)后，用EtOAc(10mL×2)提取，并用盐水(brine)(10mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过PTLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到8.0mg(17％)的黄色固体。
化合物132.
3-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮
使用4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，AM-1024)代替4-羟基4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(Achemblocks，Q61169)，使用3-(2-氯-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(WO2018/140809)代替2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(Combi Blocks公司，HD-3240)，以与化合物131的合成方法相同的方法合成化合物132。
化合物133.
3-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮
使用3-(2-氯-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(WO2018/140809)代替2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(Combi Blocks公司，HD-3240)，以与化合物130的合成方法相同的方法合成化合物133。
化合物134.
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(WO2008/147831)(300mg，0.86mmol)溶于EtOH(2mL)及THF(2mL)的混合液中，然后加入SnCl2(830mg，4.40mmol)，并在80℃的温度条件下，搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，加入2N NaOH水溶液，将pH调节至14，用DCM(20mL)提取，用无水硫酸镁干燥有机层，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(60％EtOAc/hexane)进行纯化，得到140mg(52％)的棕色油。
步骤2：合成4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(80mg，0.28mmol)悬浮于IPA(3.2mL)中，然后加入6-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺(韩国授权专利第2128018号)(87mg，0.28mmol)及pTSA(53mg，0.28mmol)，并在90℃的温度条件下，搅拌12小时。在反应液中加入蒸馏水(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到100mg(64％)的黄色固体。
步骤3：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺
将4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(90mg，0.16mmol)悬浮于MeOH(3mL)中，然后放入Pd/C(10wt％的Pd，10mg)，在氢气气流及常温条件下，搅拌4小时。将反应液过滤并浓缩，得到黄色固体(66mg，96％)。
步骤4：合成5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物134)
将N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(31.0mg，0.07mmol)及1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)(26.6mg，0.07mmol)悬浮于MeOH(1.5mL)中，然后放入NaBH(OAc)3(30.5mg，0.14mmol)，并在常温条件下，搅拌1小时。在反应液中加入NaHCO3水溶液(15mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过PTLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到27mg(50％)的黄色固体。
化合物135.
5-(4-((1-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇
将(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(Combi Blocks公司，JK-5095)(340mg，1.43mmol)溶于MeOH(7mL)中，然后放入Pd/C(10wt％的Pd，34mg)，在氢气气流及常温条件下，搅拌2小时。将反应液过滤并浓缩，并且将得到的残渣通过MPLC(50％的EtOAc/hexane)进行纯化，得到250mg(84％)的棕色油。
步骤2：合成(1-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇
将(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(60mg，0.21mmol)悬浮于IPA(2.5mL)中，然后加入6-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺(韩国授权专利第2128018号)(43.2mg，0.21mmol)及pTSA(40mg，0.21mmol)，并在90℃的温度条件下，搅拌12小时。在反应液中加入蒸馏水(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到92mg(95％)的黄色固体。
步骤3：合成(1-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基-4-甲苯磺酸盐
将(1-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(56mg，0.12mmol)悬浮于DCM(2mL)中，然后在0℃的温度条件下加入对甲苯磺酰氯(46.5mg，0.24mmol)及TEA(0.05mL，0.36mmol)，并在常温条件下，搅拌4小时。在反应液中加入1N HCl水溶液(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥有机层，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到58mg(77％)的黄色固体。
步骤4：合成5-(4-((1-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物135)
将(1-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基-4-甲苯磺酸盐(30mg，0.05mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(WO2018/119441)(16.4mg，0.05mmol)及K2CO3(20.3mg，0.15mmol)悬浮于DMF(1.5mL)中，然后在70℃的温度条件下，搅拌4小时。在反应液中加入蒸馏水(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用盐水(brine)(5mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(8％ MeOH/DCM)进行纯化，得到6.0mg(16％)的黄色固体。
化合物136.
5-(4-((4-(3-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(四面体期刊(Tetrahedron)2014,70,459-464)代替4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(化合物134的合成步骤1)，以与化合物134的合成方法相同的方法合成化合物136。
化合物137.
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺
步骤1：合成5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯
将5-氟吡啶甲酸甲酯(Combi Blocks公司，PY-1211)(300mg，1.93mmol)、哌啶-4-基甲醇(Combi Blocks公司，OS-7789)(444.6mg，3.86mmol)及K2CO3(1.33g，9.67mmol)悬浮于DMSO(9.6mL)中，然后在120℃的温度及微波条件下，搅拌1小时。在反应液中加入蒸馏水(20mL)后，用EtOAc(25mL×2)提取，并用盐水溶液(20mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(50％ EtOAc/HEX)进行纯化，得到240mg(50％)的白色固体。
步骤2：合成5-(4-((甲苯磺酰基)甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯
将5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(97mg，0.39mmol)悬浮于DCM(2mL)中，然后在0℃的温度条件下加入对甲苯磺酰氯(147.0mg，0.77mmol)及TEA(0.16mL，1.16mmol)，并在常温条件下，搅拌3小时。在反应液中加入1N HCl水溶液(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥有机层，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到107mg(68％)的白色固体。
步骤3：合成5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯
将N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(韩国授权专利第2128018号)(32.0mg，0.08mmol)、5-(4-((甲苯磺酰基)甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(32.4mg，0.08mmol)及K2CO3(33.0mg，0.24mmol)悬浮于DMF(1mL)中，然后在70℃的温度条件下，搅拌16小时。在反应液中加入蒸馏水(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用盐水溶液(5mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到35.4mg(70％)的白色固体。
步骤4：合成5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸
将5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(49.0mg，0.08mmol)悬浮于THF/H2O＝3/1(1.0mL)中，然后加入单水氢氧化锂(6.5mg，0.16mmol)，并在常温条件下，搅拌4小时。在反应液中加入蒸馏水(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用1N HCl水溶液，将水层pH值调节至2后，用EtOAc(25mL×2)提取，并用无水硫酸钠干燥有机层，然后进行过滤及减压浓缩，得到40mg(80％)的白色固体。
步骤5：合成5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物137)
将5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶甲酸(50.0mg，0.08mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(Combi Blocks公司，QA-9228)(9.8mg，0.06mmol)、HATU(45.6mg，0.12mmol)及DIPEA(0.04mL，0.24mmol)悬浮于DMF(1.0mL)中，然后在常温条件下，搅拌16小时。在反应液中加入蒸馏水(15mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥有机层，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到6mg(10％)的白色固体。
化合物138.
5-(3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(韩国授权专利第2128018号)(32mg，0.08mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，461350)(24mg，0.12mmol)悬浮于MeCN(3mL)中，然后放入NaBH(OAc)3(51mg，0.24mmol)，并在常温条件下，搅拌4小时。在反应液中加入NaHCO3水溶液(30mL)后，用DCM(15mL×3)提取，并用无水硫酸钠干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(2％ MeOH/DCM)进行纯化，得到10mg(21％)的亮黄色固体。
步骤2：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺
将4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13mg，0.02mmol)悬浮于DCM(0.5mL)中，然后加入4N HCl/二氧六环(0.5mL)，并在常温条件下，搅拌1小时。在反应液中加入NaHCO3水溶液(30mL)后，用DCM(15mL×3)提取，并用无水硫酸钠干燥，然后进行过滤及减压浓缩，得到10mg(93％)的呈黄色固体状的化合物。
步骤3：合成5-(3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物138)
将N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(7mg，0.02mmol)、1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)(7.4mg，0.02mmol)悬浮于MeCN(2mL)中，然后放入NaBH(OAc)3(9mg，0.04mmol)，并在常温条件下，搅拌2小时。在反应液中加入NaHCO3水溶液(20mL)后，用DCM(10mL×3)提取，并用无水硫酸钠干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过PTLC(10％ MeOH/DCM)进行纯化，得到4.3mg(37％)的亮黄色固体。
化合物139.
5-(4-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物139。
化合物140.
5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物140。
化合物141.
5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物141。
化合物142.
5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物142。
化合物143.
5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物143。
化合物144.
5-((R)-3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物87-4)，以与化合物87的合成方法相同的方法合成化合物144。
化合物145.
5-((S)-3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
/>
使用(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物87-4)，以与化合物87的合成方法相同的方法合成化合物145。
化合物146.
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙醛(WO2018/071606)代替2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物87-4)，以与化合物87的合成方法相同的方法合成化合物146。
化合物147.
5-(3-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，722022)代替4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，461350)，并使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物87-4)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物147。
化合物148.
5-((1R,5S,6S)-6-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(1R,5S,6r)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醛(WO2020/081450)代替2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物87-4)，以与化合物87的合成方法相同的方法合成化合物148。
化合物149.
5-(4-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，696315)代替4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，461350)，并使用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物149。
化合物150.
5-((R)-3-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，696315)代替4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，461350)，并使用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物150。
化合物151.
5-((S)-3-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，696315)代替4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，461350)，并使用(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物151。
化合物152.
5-(3-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，696315)代替4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，461350)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物152。
化合物153.
5-((1R,5S,6S)-6-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，696315)代替4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，461350)，并使用(1R,5S,6r)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)，以与化合物138的合成方法相同的方法合成化合物153。
化合物154.
5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物134的合成方法相同的方法合成化合物154。
化合物155.
5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物134的合成方法相同的方法合成化合物155。
化合物156.
5-(4-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物88-3)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物134的合成方法相同的方法合成化合物156。
化合物157.
5-(4-(2-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙醛(WO2018/071606)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物134的合成方法相同的方法合成化合物157。
化合物158.
5-(3-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物87-4)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物134的合成方法相同的方法合成化合物158。
化合物159.
5-(3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物134的合成方法相同的方法合成化合物159。
化合物160.
5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物134的合成方法相同的方法合成化合物160。
化合物161.
5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物134的合成方法相同的方法合成化合物161。
化合物162.
5-(4-((4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺(韩国授权专利第2128018号)(60.0mg，0.2mmol)、4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)(61.0mg，0.22)、Pd2(dba)3(18.2mg，0.02mmol)、Xantphos(23mg，0.04mmol)及叔丁醇钾(tBuOK)(35.0mg，0.31mmol)悬浮于二氧六环(2mL)中，然后在120℃的温度及微波条件下，搅拌2小时。在反应液中加入蒸馏水(10mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到40mg(38％)的黄色固体。
步骤2：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺盐酸盐
将4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40.0mg，0.08mmol)悬浮于DCM(2mL)中，然后加入4NHCl/二氧六环(0.2mL)，然后在常温条件下，搅拌1小时。浓缩反应液，得到32mg(98％)的黄色固体。
步骤3：合成5-(4-((4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物162)
将N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺盐酸盐(43.0mg，0.1mmol)及1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)(40.8mg，0.11mmol)悬浮于MeOH/DCM＝1/1(1.5mL)中，然后放入NaBH(OAc)3(43mg，0.2mmol)，在常温条件下，搅拌3小时。在反应液中加入NaHCO3水溶液(15mL)后，用DCM(15mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到18mg(23％)的黄色固体。
化合物163.
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，AN-1426)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物163。
化合物164.
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QK-5999)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE9781)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物164。
化合物165.
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(TCI，B5832)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物165。
化合物166.
5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(TCI，B5832)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物166。
化合物167.
5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(TCI，B5832)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物167。
化合物168.
5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
/>
使用4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(TCI，B5832)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物88-3)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物168。
化合物169.
5-(3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(TCI，B5832)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物169。
化合物170.
3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮
使用4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(TCI，B5832)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用1-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物170。
化合物171.
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(WO2008/141976)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物171。
化合物172.
5-(4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，ST-5411)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物172。
化合物173.
5-((R)-3-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，ST-5411)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物173。
化合物174.
5-((S)-3-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，ST-5411)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物174。
化合物175.
5-(4-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用3-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，HA-2714)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物175。
化合物176.
5-((R)-3-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用3-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，HA-2714)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物176。
化合物177.
5-((S)-3-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用3-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，HA-2714)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物177。
化合物178.
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(环氧乙烷-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Sigma aldrich公司，343536)(225mg，1.2mmol)及2-(氯甲基)环氧乙烷(TCI，E0012)(0.1mL，1.2mmol)悬浮于EtOH(2mL)，然后在常温条件下，搅拌5小时。将对反应液进行减压浓缩得到的残渣通过MPLC(50％ EtOAc/HEX)进行纯化，得到242mg(83％)的白色油。
步骤2：合成4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(韩国授权专利第2128018号)(46mg，0.11mmol)及4-(环氧乙烷-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(27mg，0.11mmol)悬浮于EtOH(2mL)中，加入TEA(0.02mL，0.17mmol)后，在120℃的温度及微波条件下，搅拌1小时。将对反应液进行减压浓缩得到的残渣通过MPLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到74mg(77％)的黄色固体。
步骤3：合成1-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(哌嗪-1-基)丙烷-2-醇盐酸盐
将4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(74mg，0.11mmol)悬浮于DCM(4mL)中，加入4N HCl/二氧六环(0.4mL)后，在常温条件下，搅拌1小时。浓缩反应液，得到73mg(105％)的黄色固体。
步骤4：合成5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物178)
将1-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(哌嗪-1-基)丙烷-2-醇盐酸盐(44mg，0.07mmol)悬浮于DMSO(1mL)中，然后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(Combi-Blocks公司，HD-3240)(21mg，0.07mmol)及DIPEA(0.06mL，0.38mmol)，并在110℃的温度条件下，搅拌16小时。在反应液中加入蒸馏水(20mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用盐水溶液(15mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过PTLC(5％ MeOH/DCM)进行纯化，得到5mg(5％)的黄色固体。
化合物179.
5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，AN-1426)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物179。
化合物180.
5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，AN-1426)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-甲醛(WO2020/081450)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物180。
化合物181.
5-(3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，AN-1426)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物181。
化合物182.
5-(3-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用3-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，HA-2714)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物182。
化合物183.
5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(S)-4-(4-氨基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(WO2014/189466)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物183。
化合物184.
5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(R)-4-(4-氨基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(WO2014/189466)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物184。
化合物185.
5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(S)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(WO2015/092431)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物185。
化合物186.
5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用(R)-4-(4-氨基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(WO2015/092431)代替4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Combi-Blocks公司，QE-9781)，并使用1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛(WO2020/167518)代替1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(WO2018/140809)，以与化合物162的合成方法相同的方法合成化合物186。
化合物187.
3-(2-(3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(韩国授权专利第2128018号)(73.0mg，0.17mmol)及3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(TCI，B5160)(31.5mg，0.17mmol)悬浮于ACN(1.0mL)中，然后放入NaBH(OAc)3(72.0mg，0.34mmol)，在常温条件下，搅拌1小时。在反应液中加入NaHCO3水溶液(15mL)后，用DCM(15mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过MPLC(50％EA/Hex)进行纯化，得到70mg(69％)的黄色固体。
步骤2：合成N6-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺
将3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(40.0mg，0.07mmol)悬浮于DCM(4mL)中，然后加入4N HCl/二氧六环(0.3mL)，然后在常温条件下，搅拌1小时。用NaHCO3水溶液中和反应液后，用DCM(10mL×2)提取，并用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，得到26mg(78％)的黄色固体。
步骤3：合成3-(2-(3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物187)
将N6-(4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(26mg，0.05mmol)悬浮于DMSO(1mL)中，然后加入3-(2-氯-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(WO2018/140809)(15mg，0.05mmol)及DIPEA(0.02mL，0.10mmol)，并在100℃的温度条件下，搅拌16小时。在反应液中加入蒸馏水(20mL)后，用EtOAc(15mL×2)提取，并用盐水(brine)(15mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，然后进行过滤及减压浓缩，将得到的残渣通过PTLC(5％MeOH/DCM)进行纯化，得到7mg(20％)的黄色固体。
化合物188.
3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮
使用4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(TCI，B3873)代替3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(TCI，B5160)，以与化合物187的合成方法相同的方法合成化合物188。
化合物189.
2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-(N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)乙酰胺
步骤1：合成N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-5-硝基苯磺酰胺(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-methyl-5-nitrobenzenesulfonamide)
在THF(5mL)中的化合物189-1(TCI，M2178)(2-甲基-5-硝基苯磺酰氯；500mg，2.12mmol)的溶液中，在室温条件下加入化合物189-2(Combi-Blocks公司，QA-9228)(3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐；698mg，4.24mmol)及K2CO3(1.47g，10.6mmol)。在室温条件下，将生成的混合物过夜搅拌。TLC表示生成新的斑点。使溶剂完全蒸发，通过使用5％ MeOH/MC的MPLC直接纯化(干柱)，得到化合物189-3(300mg，0.917mmol，43％)，呈灰白色固体状。
步骤2：合成5-氨基-N-(2,6-二氧哌啶-3-基)-2-甲基苯磺酰胺(5-amino-N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-methylbenzenesulfonamide)
在MeOH(10mL)中的化合物189-3(200mg，0.611mmol)的溶液中，在室温条件下加入10％ Pd/C(40mg)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌2小时。TLC表示生成新的斑点。使用硅藻土过滤器过滤粗混合物，并在真空条件下进行蒸发，得到化合物189-4(125mg，0.420mmol，69％)，呈米黄色固体状。
步骤3：合成2-氯-N-(3-(N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)乙酰胺(2-chloro-N-(3-(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)sulfamoyl)-4-methylphenyl)acetamide)
在THF(1mL)中的化合物189-4(50mg，0.168mmol)悬浮液中加入化合物189-5(sigma公司，104493)(氯乙酰氯；56.4mg，0.505mmol)及TEA(46uL，0.336mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。TLC表示新生成的斑点。用10mL的水淬灭反应物，并用EA(25mL×2)提取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，使溶剂蒸发，得到标题化合物。使用10％MeOH∶DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物189-6(50mg，0.134mmol，80％)，呈白色固体状。
步骤4：合成2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-(N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)乙酰胺(2-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)piperidin-1-yl)-N-(3-(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)sulfamoyl)-4-methylphenyl)acetamide)(化合物189)
在DMF(1mL)中的化合物189-7(与化合物28-4相同)(15mg，0.281mmol)的悬浮液中加入化合物189-6(12.6mg，0.0338mmol)。在70℃的温度条件下，将反应混合物搅拌14小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应物，并用EA(25mL×2)提取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。通过使用5％DCM/MeOH的柱色谱进行纯化，得到化合物189(11.9mg，0.0143mmol，51％)，呈白色固体状。
化合物190.
7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-(3-(N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺
在DCM(1mL)中的化合物190-1(与化合物189-4相同)(27.9g，0.0939mmol)的溶液中，在室温条件下加入三光气(139mg，0.470mmol)。在室温条件下，将混合物搅拌2小时。反应完成后，在真空条件下，浓缩混合物。在THF(1mL)中生成的混合物中加入化合物190-2(韩国授权专利第2128018号)(30mg，0.0751mmol)及TEA(26.2μL，0.188mmol)，并在室温条件下，过夜搅拌。TLC表示产物的形成。在真空条件下，使反应混合物蒸发，通过使用MeOH/DCM(10％)的柱色谱进行纯化，得到化合物190(6mg，0.00830mmol，11％)，呈白色固体状。
化合物192.
3-(3-((3-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(1mL)中的化合物192-1(WO2022/065962A1)(15mg，0.042mmol)的溶液中加入化合物192-2(韩国授权专利第2128018号)(17mg，0.042mmol)、EDCI(20mg，0.105mmol)、HOBt(9mg，0.063mmol)及DIPEA(29μL，0.168mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(15mL×3)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％ MeOH/MC的MPLC进行纯化，得到化合物192(17mg，0.023mmol，55％)，呈灰黄色固体状。
化合物193.
3-(3-((3-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(1mL)中的化合物193-1(WO2022/065962A1)(15mg，0.042mmol)的溶液中加入化合物193-2(与化合物28-4相同)(21mg，0.042mmol)、EDCI(20mg，0.105mmol)、HOBt(9mg，0.063mmol)、DIPEA(29μL，0.168mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％ MeOH/MC的MPLC进行纯化，得到化合物193(19mg，0.023mmol，54％)，呈灰黄色固体状。
化合物194.
5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酸(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)oxy)acetic acid)
在40％的TFA/DCM(1.6/2.4mL)中加入化合物194-1(WO2021/155321A1)(119mg，0.306mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。用二乙醚洗涤使挥发物质蒸发而形成的米黄色固体，在真空条件下进行浓缩，得到化合物194-2(70mg，0.211mmol，69％)，呈象牙色固体状。
步骤2：合成5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5-(2-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethoxy)-2-(2,6-d ioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione)(化合物194)
在DMF(1mL)中的化合物194-2(15mg，0.045mmol)的溶液中加入化合物194-3(韩国授权专利第2128018号)(18mg，0.045mmol)、HATU(34mg，0.090mmol)及Et3N(19μL，0.135mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EA(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％ MeOH/DCM的MPLC进行纯化，得到化合物194(14mg，0.020mmol，43％)，呈灰黄色固体状。
化合物195.
5-(4-((7-((3-((2-溴-6-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2,4-二氯嘧啶-5-碳酰氯(2,4-dichloropyrimidine-5-carbonylchlo ride)
在圆底烧瓶中的POCl3(2.40mL，25.6mmol)中，在0℃的温度条件下少量加入化合物195-1(Sigma公司，126268)(2,4-二羟基嘧啶-5-羧酸；1.00g，6.41mmol)后，缓慢加入PCl5(4.67g，22.4mmol)。以120℃加热反应混合物并回流加热12小时。将混合物浓缩干燥，并用DCM(50mL)浆化，过滤沉淀的固体，并用Hex及DCM洗涤。在减压条件下，使过滤物蒸发，得到化合物195-2(1.56g，7.38mmol，>100％)，呈橘黄色液体状。
步骤2：合成N-(2-溴-6-甲基苯基)-2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(N-(2-bromo-6-methylphenyl)-2,4-dichloropyrimidine-5-carboxamide)
在THF(50mL)中的化合物195-2(韩国授权专利第2128018号)(1.35g，6.39mmol)溶液中，在室温条件下加入化合物195-3(阿尔法公司(Alfa)，A11884)(2-溴-6-甲基苯胺；1.19g，6.39mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌13小时。观察到固体形成，过滤固体，并用水(3×50mL)洗涤。使用Hex及EA(研磨(trituration))纯化固体，得到化合物195-4(1.84g，6.39mmol，4％)，呈象牙色固体状。
步骤3：合成N-(2-溴-6-甲基苯基)-2-氯-4-(1-甲基肼基)嘧啶-5-甲酰胺(N-(2-bromo-6-methylphenyl)-2-chloro-4-(1-methylhydrazineyl)pyrimidine-5-carboxamide)
在THF(30mL)中的化合物195-4(1.70g，4.71mmol)中，在室温条件下加入甲基肼硫酸盐(Methyl hydrazine sulfate)(TCI，M0341)(746mg，5.18mmol)，接着加入2N NaOH(8.24mL)。在室温条件下，将反应混合物搅拌6小时后，进行浓缩，去除THF。用水洗涤反应混合物，并用硫酸钠干燥有机层，在减压条件下进行浓缩。使用含50％的EA的Hex，将残留物通过MPLC进行纯化，得到化合物195-5(580mg，1.90mmol，41％)，呈白色固体状。
步骤4：合成N-(2-溴-6-甲基苯基)-6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺(N-(2-bromo-6-methylphenyl)-6-chloro-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-amine)
在甲苯中的化合物195-5(515mg，1.39mmol)的溶液中，在室温条件下加入PCl5(318mg，1.53mmol)。在120℃的温度条件下，将反应混合物搅拌13小时后，进行浓缩，去除甲苯。接着，加入水(20mL)及碳酸氢钠(sodium bicarbonate)来碱化(pH值8-9)水层，提取有机层后，用硫酸钠干燥，并在减压条件下，浓缩过滤液，得到黄色固体状的化合物195-6(198mg，0.561mmol，40％)。
步骤5：合成1-(7-((3-((2-溴-6-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(1-(7-((3-((2-bromo-6-me thylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroiso quinolin-2(1H)-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-one)
在50mL的RB中加入化合物195-6(198mg，0.562mmol)后，加入化合物195-7(韩国授权专利第2128018号)(151mg，0.618mmol)、PTSA(116mg，0.674mmol)及IPA(10mL)。将反应混合物在11小时内加热至90℃。浓缩反应物，使用K2CO3碱化，并用DCM(50mL×2)提取。将有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，蒸馏溶剂。使用含5％的MeOH的DCM，将反应混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物195-8(260mg，0.464mmol，83％)，呈黄色固体状。
步骤6：合成N3-(2-溴-6-甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(N3-(2-bromo-6-methylphenyl)-1-methyl-N6-(1,2,3,4-tet rahydroisoquinolin-7-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diamine)
在THF/MeOH/水(2:1:0.5)(1mL)中的化合物195-8混合物(146mg，0.261mmol)的溶液中加入LiOH·H2O(38.3mg，0.912mmol)后，在室温条件下，搅拌2小时。使用旋转蒸发器浓缩反应溶剂，使用1N HCl及NaHCO3溶液进行酸/碱处理，得到化合物195-9(58.0mg，0.125mmol，48％)，呈白色固体状。
步骤7：合成5-(4-((7-((3-((2-溴-6-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5-(4-((7-((3-((2-bromo-6-methylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyr azolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione)(化合物195)
在DMF(1mL)中的化合物195-9(45.7mg，0.0984mmol)的溶液中加入化合物195-10(WO2020/162725)(40.0mg，0.108mmol)及乙酸(2滴)并搅拌1小时。在反应物中加入NaBH3CN(9.28mg，0.148mmol)，在室温条件下，搅拌2小时。反应后，在反应混合物中加入水，使反应淬灭，并用DCM(3×50mL)提取。用盐水溶液洗涤有机层，并用mgSO4干燥。将粗混合物通过MPLC(含5％的MeOH的DCM)进行纯化，得到化合物195(42.7mg，0.0522mmol)，呈黄色固体状。
化合物199.
5-(4-(((1-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在加入化合物199-1(15.0mg，0.0310mmol)的1mL的MeOH溶液中加入化合物199-2(WO2020/162725)(11.5g，0.0310mmol)，并加入乙酸(滴加(drop))，在室温条件下，搅拌2小时。在反应混合物中加入NaCNBH3(4.87mg，0.0775mmol)，在室温条件下，搅拌2小时。TLC表示反应完成及溶剂完全蒸发。将残留物溶解于MC中，并用水及饱和碳酸氢钠(sodiumbicarbonate)溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。将残留物通过使用5％MeOH/MC的MPLC进行纯化，得到化合物199(6.00mg，0.0717mmol，23％)，呈黄色固体状。
化合物201.
3-(3-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-2,6-二酮
在二氧六环(1.0mL)中的化合物200-1(与化合物28-4相同)(20.0mg，0.0375mmol)的溶液中加入化合物200-2(WO2021/236885)(10.8mg，0.0375mmol)后，加入TEA(9.47mg，0.0937mmol)。在65℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(50mL×2)提取。使用5％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到如上的化合物201(19.0mg，0.0270mmol，72％)，呈棕色固体状。
化合物204.
N-(1-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)环丙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺
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步骤1：合成N6-(2-((1-氨基环丙基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(N6-(2-((1-aminocyclopropyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)-N3-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-1H-py razolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diamine)
在50mL的无水THF中的化合物204-1(与化合物199-1相同)(200mg，0.414mmol)的溶液中加入BH3·THF(2.07mL，2.07mmol)，并在室温条件下，搅拌12小时。用5mL的MeOH溶剂淬灭反应，并在真空条件下，进行蒸发得到未纯化物。将粗物质溶解于MeOH:二甲基氨基乙醇(DMAE)(5:1)的混合物(20mL)中，并回流3小时。在真空条件下，使溶剂蒸发，并用水淬灭，用EA(15mL×2)提取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，得到化合物204-2(163.0mg，0.347mmol，94％，crude)，呈白色固体状，将其直接转移而未经纯化，并通过液相色谱-质谱联用仪(LC/MS)进行确认。
步骤2：合成N-(1-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)环丙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物204)
在DMF(1mL)中的化合物204-2(20.0mg，0.0426mmol)的溶液中，在室温条件下加入HATU(32.4mg，0.0852mmol)、化合物204-3(WO2021/083949A1)(19.7mg，0.0512mmol)及TEA(12.9mg，0.127mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应，并用EA(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)、盐水(20mL×2)洗涤，用饱和水性NaHCO3洗涤，将合并的有机层干燥。在真空条件下，用硫酸钠使溶剂蒸发。使用10％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物204(11.0mg，0.0131mmol，30％)，呈黄色固体状。
化合物205.
N-(1-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)环丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺
在DMF(1mL)中的化合物205-1(与化合物204-2相同)(20.0mg，0.0426mmol)的溶液中，在室温条件下加入HATU(32.4mg，0.0852mmol)、化合物205-2(与化合物194-2相同)(17.0mg，0.0512mmol)及TEA(12.9mg，0.127mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应，并用EA(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤，并用饱和水性NaHCO3洗涤且干燥合并的有机层。在真空条件下，用硫酸钠使溶剂蒸发。使用10％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物205(8.0mg，0.0102mmol，23％)，呈黄色固体状。
化合物206.
甲基哌啶-4-羧酸(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)酯双三氟乙酸盐
步骤1：合成4-((3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基))-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧哌啶-1-基)甲基)-哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯(1-(tert-butyl)4-((3-(5-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazol o[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)piperidin-1-yl)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxopiperidin-1-yl)methyl)-piperidine-1,4-dicarboxyl ate)
在DMF(1mL)中的化合物206-1(与化合物29相同)(75.0mg，0.0996mmol)的溶液中加入碳酸铯(97.3mg，0.298mmol)及TBAI(18.4mg，0.0498mmol)，并搅拌20分钟后，加入化合物206-2(WO2010/053732A1)(55.3mg，0.199mmol)，在室温条件下，搅拌1小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％MeOH:DCM作为洗脱液，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物206-3(48.0mg，0.0482mmol，48％)的混合物，呈荧光绿色固体状。
步骤2：合成甲基哌啶-4-羧酸(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)酯双三氟乙酸盐((3-(5-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidi n-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)piperidin-1-yl)-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2,6-dioxopiperidin-1-yl)methylpiperidine-4-carboxylatebistrifluoroacetic acid)(化合物206)
在DCM(2mL)中的化合物206-3(30.0mg，0.0301mmol)的溶液中加入40％的TFA/DCM(2mL)，并在室温条件下，搅拌1小时。TLC表示起始物质的消耗。使溶剂蒸发，并用5mL的二乙醚洗涤，在真空条件下，干燥产物，得到化合物206(30.0mg，0.0267mmol，88％)，呈黄色固体状。
化合物207.
4-甲基戊酸(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯
在DMF(1mL)中的化合物207-1(与化合物29相同)(25mg，0.0332mmol)的溶液中加入碳酸铯(21.6mg，0.0664mmol)及TBAI(2.45mg，0.0664mmol)并搅拌20分钟后，加入化合物207-2(抗生素杂志(Journal of Antibiotics)(1986),39(9),1329-42)(10.9mg，0.0664mmol)，并在室温条件下，搅拌1小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物207(10.0mg，0.0113mmol，34％)的混合物，呈荧光绿色固体状。
化合物208.
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5,6-difluoroisoindoline-1,3-dione)
在室温条件下，在化合物208-1(BLD，BD10776)(5,6-二氟异苯并呋喃-1,3-二酮)(500mg，3.621mmol)、化合物208-2(Combi-Blocks公司，QA-9228)(3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐)(596g，3.62mmol)、乙酸钾(710mg，7.24mmol)的混合物中加入50mL的乙酸，在120℃的温度条件下，回流6小时。冷却反应物，并在真空条件下，使溶剂蒸发，在残留物中加入150mL的水并搅拌1小时。在吸入条件下，过滤固体，在高真空条件下，进行干燥，得到化合物208-3(825mg，2.80mmol，77％)，呈紫色固体状。
步骤2：合成5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(5-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyraz olo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoroisoindoline-1,3-dione)(化合物208)
在DMSO(1mL)中的化合物208-4(与化合物28-4相同)(20.0mg，0.0375mmol)的溶液中加入化合物208-3(13.2mg，0.0450mmol)及DIPEA(19.4mg，0.150mmol)，并在90℃的温度条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成。用水淬灭反应，用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物208(14.0mg，0.0181mmol，48％)的混合物，呈荧光绿色固体状。
化合物209.
3-(5-(1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(2mL)中的化合物209-1(与化合物103-4相同)(10.0mg，0.0218mmol)的溶液中，在室温条件下加入HATU(16.5mg，0.0436mmol)、化合物209-2(WO2022/081976A1)(7.15mg，0.0218mmol)及TEA(8.81mg，0.0872mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应物，并用DCM(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物209(11.0mg，0.0143mmol，65％)，呈黄色固体状。
化合物210.
5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(tert-butyl 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carboxylate)
在DMSO(2mL)中的化合物210-2(Combi-Blocks公司，QK-3943)(哌啶-4-羧酸叔丁酯盐酸盐)(31.4mg，0.169mmol)的溶液中加入化合物210-1(与化合物208-3相同)(50.0mg，0.169mmol)及DIPEA(87.5mg，0.676mmol)，在90℃的温度条件下搅拌12小时。TLC表示反应完成，并用水淬灭反应，用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％MeOH:DCM作为洗脱液，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物210-3(61.0mg，0.132mmol，78％)的混合物，呈绿色固体状。
步骤2：合成1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羧酸(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidine-4-carboxylic acid)
在DCM(5mL)中的化合物210-3(61.0mg，0.132mmol)中加入40％的TFA/DCM(2mL)，并在室温条件下，搅拌2小时。TLC表示起始物质的消耗。使溶剂蒸发，并用5mL的二乙醚洗涤，在真空条件下，干燥产物，得到化合物210-4(38.0mg，0.0942mmol，71％)，呈黄色固体状。
步骤3：合成5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(5-(4-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amin o)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluorois oindoline-1,3-dione)(化合物210)
在DMF(2mL)中的化合物210-5(与化合物28-4相同)(15.0mg，0.0281mmol)的溶液中，在室温条件下加入HATU(21.4mg，0.0562mmol)、化合物210-4(11.3mg，0.0281mmol)及TEA(11.4mg，0.112mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌4小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应物，并用DCM(15mL×2)提取，用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物210(9.00mg，0.0102mmol，36％)，呈黄色结晶状。
化合物211.
5-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甘氨酸叔丁酯(tert-butyl(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)glycinate)
在DMSO(2mL)中的化合物211-2(TCI，g0254)(甘氨酸叔丁酯盐酸盐)(28.3mg，0.169mmol)的溶液中加入化合物211-1(与化合物208-3相同)(50.0mg，0.169mmol)及DIPEA(87.5mg，0.676mmol)，并在90℃的温度条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成，并用水淬灭反应，用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物211-3(32.0mg，0.0789mmol，46％)的混合物，呈荧光绿色固体状。
步骤2：合成(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酸((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)glycine)
在化合物211-3(30.0mg，0.0740mmol)中加入40％的TFA/DCM(2mL)，并在室温条件下，搅拌2小时。TLC表示起始物质的消耗。使溶剂蒸发，并用5mL的二乙醚洗涤，在真空条件下，干燥产物，得到化合物211-4(21.0mg，0.0601mmol，81％)，呈绿棕色固体状。粗物质未进行进一步纯化，用于下一步骤。
步骤3：合成5-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(5-((2-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluor oisoindoline-1,3-dione)(化合物211)
在DMF(2mL)中的化合物211-5(与化合物28-4相同)(15.0mg，0.0281mmol)的溶液中，在室温条件下加入HATU(21.4mg，0.0562mmol)、化合物211-4(9.81mg，0.0281mmol)及TEA(11.4mg，0.112mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌4小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应物，并用DCM(15mL×2)提取，用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物211(7.00mg，0.00845mmol，30％)，呈绿棕色固体状。
化合物217.
5-(4-((7-((3-((2,6-二溴苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用2,6-二溴苯胺(2,6-dibromoaniline)代替2-溴-6-甲基苯胺(2-bromo-6-methylaniline)，以与所述化合物195的合成方法相同的方法合成。
化合物218.
5-(4-((7-((3-((2-溴-6-氯苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用2-溴-6-氯苯胺(2-bromo-6-chloroaniline)代替2-溴-6-甲基苯胺，以与所述化合物195的合成方法相同的方法合成。
化合物219.
5-(4-((7-((3-((2-氯-6-碘苯)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用2-氯-6-碘苯胺(2-chloro-6-iodoaniline)代替2-溴-6-甲基苯胺，以与所述化合物195的合成方法相同的方法合成。
化合物220.
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DMSO(2mL)中的化合物220-1(与化合物28-4相同)(20.0mg，0.0402mmol)的溶液中，在室温条件下加入化合物220-2(WO2020/118098)(10.2mg，0.0362mmol)及DIPEA(26.0mg，0.201mmol)。在140℃的条件下，将生成的混合物搅拌18小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，并用EA(100mL×3)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，通过MeOH/DCM(5％)柱进行纯化，得到化合物220(2.5mg，0.0033mmol，9％)。
化合物221.
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-氟-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
使用4-氟-2,6-二甲基苯胺(4-fluoro-2,6-dimethylaniline)代替2-溴-6-甲基苯胺，以与所述化合物195的合成方法相同的方法合成。
化合物222.
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(N3-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-N6-(4-(piperidin-4-yl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diamine)
在IPA(3mL)中的化合物222-1(WO2018/208132A1)(200mg，0.609mmol)的溶液中加入4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物222-2)(BLD Pharm公司，BD24501-25g)(211mg，0.765mmol)及PTSA(144mg，0.834mmol)。在90℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时，在真空条件下，去除溶剂。在二氧六环中放入4M HCl，在室温条件下，将反应混合物搅拌2小时。并且，浓缩反应物，使用碳酸氢钠进行碱化，并用EtOAc(3×15mL)提取。在减压条件下，将生成的白色沉淀物干燥，得到化合物222-3(197mg，0.461mmol，66％)，呈灰黄色固体状。
步骤2：合成5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyr azolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione)(化合物222)
在DMF(1mL)中的化合物222-3(15mg，0.035mmol)的溶液中加入化合物222-4(WO2021/083949)(14mg，0.035mmol)、EDCI(17mg，0.088mmol)、HOBt(7mg，0.053mmol)及DIPEA(37μL，0.210mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％ MeOH/DCM的MPLC进行纯化，得到化合物222(10mg，0.012mmol，35％)，呈灰黄色固体状。
化合物225.
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(1mL)中的化合物225-1(与化合物222-3相同)(15mg，0.035mmol)的溶液中加入化合物225-2(与化合物18-2相同)(14mg，0.035mmol)、HATU(27mg，0.070mmol)及Et3N(15μL，0.105mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％ MeOH/DCM的MPLC进行纯化，得到化合物225(15mg，0.019mmol，53％)，呈灰黄色固体状。
化合物226.
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-N6-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺
在IPA(1mL)中的化合物226-1-A(韩国授权专利第2128018号)(70mg，0.24mmol)及pTSA(42mg，0.24mmol)的溶液中加入化合物226-1-B(Combi-blocks公司，QY-7014)(4-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)(71mg，0.24mmol)，并在95℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌16小时。浓缩反应混合物，用乙醚粉碎，得到化合物226-1(92mg，85％)。
步骤2：合成5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物226)
在DMF(1mL)中的化合物226-1(15mg，0.034mmol)的溶液中加入化合物226-2(与化合物225-2相同)(13mg，0.034mmol)、HATU(26mg，0.067mmol)及Et3N(14μL，0.101mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％MeOH/DCM，通过MPLC进行纯化，得到化合物226(14mg，0.017mmol，50％)，呈灰黄色固体状。
化合物227.
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(1mL)中的化合物227-1(与化合物226-1相同)(10mg，0.022mmol)的溶液中加入化合物227-2(与化合物222-4相同)(9mg，0.022mmol)、HATU(17mg，0.045mmol)及Et3N(9μL，0.067mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％ MeOH/DCM的MPLC进行纯化，得到化合物227(7mg，0.008mmol，38％)，呈灰黄色固体状。
化合物228.
5-(3-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(1mL)中的化合物228-1(与化合物222-3相同)(15mg，0.035mmol)的溶液中加入化合物228-2(与化合物27-2相同)(13mg，0.035mmol)、HATU(27mg，0.070mmol)及Et3N(15μL，0.105mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％ MeOH/DCM的MPLC进行纯化，得到化合物228(6mg，0.008mmol，22％)，呈灰黄色固体状。
化合物229.
5-(3-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
/>
在DMF(1mL)中的化合物229-1(与化合物226-1相同)(10mg，0.022mmol)的溶液中加入化合物229-2(与化合物228-2相同)(8mg，0.022mmol)、HATU(17mg，0.045mmol)及Et3N(9μL，0.067mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％ MeOH/DCM的MPLC进行纯化，得到化合物229(4mg，0.005mmol，23％)，呈灰黄色固体状。
化合物230.
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(4-氨基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-(4-aminophenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)
在二氧六环/水(2/2mL)中的4-溴苯胺(化合物230-1)(TCI，B1393)(200mg，1.17mmol)的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物230-2)(BLD Pharm公司，BD33046)(397mg，1.29mmol)、Na2CO3(372mg，3.51mmol)、Pd(dppf)2Cl2·DCM(47mg，0.0059mmol)及1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)(33mg，0.059mmol)。在氮气及80℃的温度条件下，将反应混合物搅拌15小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×30mL)提取，用(3×)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用50％ EtOAc/HEX的MPLC进行纯化，得到化合物230-3(265mg，0.966mmol，82％)，呈灰白色固体状。
步骤2：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(N3-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-N6-(4-(1,2,3,6-t etrahydropyridin-4-yl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diamine)
在溶解有化合物230-4(与化合物222-1相同)(70mg，0.243mmol)和化合物230-3(67mg，0.243mmol)的异丙醇(i-PrOH)(1mL)溶液中的溶液中加入MeSO3H(42mg，0.243mmol)，以95℃加热反应混合物，在相同的温度条件下，搅拌15小时。完成后，浓缩反应混合物，用EtOAc(3×20mL)及饱和NaHCO3(10mL)提取。在减压条件下，将生成的白色沉淀物干燥，得到化合物230-5(27mg，0.063mmol，26％)，呈灰黄色固体状。
步骤3：合成5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)pi peridin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione)(化合物230)
在MeOH(1mL)中的化合物230-5(20mg，0.047mmol)的溶液中加入化合物230-6(与化合物195-10相同)(17mg，0.047mmol)及AcOH(3μL，0.047mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。之后，加入NaBH3CN(4mg，0.070mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌1小时。反应完成后，用水淬灭，并用DCM(3×5mL)提取，用水(3×)及NaHCO3洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％MeOH/DCM的MPLC进行纯化，得到化合物230(11mg，0.014mmol，30％)，呈灰黄色固体状。
化合物231.
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-N6-(2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺
在IPA(1mL)中的化合物231-1-A(韩国授权专利第2128018号)(70mg，0.24mmol)及pTSA(42mg，0.24mmol)的溶液中加入化合物231-1-B(Chemscene公司，CS-0096060)(4-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)(71mg，0.24mmol)，并在95℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌16小时。浓缩反应混合物，用乙醚粉碎，得到化合物231-1(91mg，85％)。
步骤2：合成5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物231)
在MeOH(1mL)中的化合物231-1(20mg，0.045mmol)的溶液中加入化合物231-2(与化合物230-6相同)(17mg，0.045mmol)及AcOH(3μL，0.045mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。之后，加入NaBH3CN(4mg，0.067mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌1小时。反应完成后，用水淬灭，并用DCM(3×15mL)提取，用水(3×)及NaHCO3洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，通过使用5％ MeOH/DCM的MPLC进行纯化，得到化合物231(11mg，0.014mmol，31％)，呈灰黄色固体状。
化合物232.
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonothioyl)piperidine-1-carboxylate)
在甲苯中的化合物232-1(与化合物43-3相同)(300mg，0.491mmol)的溶液中，在室温条件下加入劳森(Lawesson)试剂(298mg，0.737mmol)，并以120℃加热16小时。TLC表示形成新的斑点，将反应冷却并用水淬灭。用EA(15mL×2)提取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:MC作为溶剂混合物，将残留物通过MPLC进行纯化，得到化合物232-2(260mg，0.415mmol，84％)，呈稍微不纯的黄色油状。
步骤2：合成(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(哌啶-4-基)甲硫酮((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)(piperidin-4-yl)methanethione)
在25mL的DCM中的化合物232-2(150mg，0.239mmol)的溶液中加入4N HCl/二氧六环(0.150mL，0.598mmol)并搅拌1小时。反应完成后，使溶剂蒸发，用20mL的氯仿提取残留二氧六环。用碳酸氢钠溶液中和残留物，并用DCM(2×100mL)提取，在真空条件下，使溶剂蒸发，得到化合物232-3(150mg，0.239mg，86％)的游离碱，呈灰白色固体状。
步骤3：合成5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5-(4-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonothioyl)piperidi n-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione)(化合物232)
在DMSO(1mL)中的化合物232-3(6.0mg，0.011mmol)的溶液中，在室温条件下加入化合物232-4(与化合物2-1相同)(3.15mg，0.011mmol)及DIPEA(5.90mg，0.046mmol)。在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，并用EA(50mL×3)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，使用10％ MeOH/MC，通过MPLC(在4％条件下洗脱)进行纯化，得到化合物232(2.50mg，0.0110mmol，28％)，呈黄色固体状。
化合物233.
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
在DMSO(1mL)中的化合物233-1(与化合物232-3相同)(10mg，0.019mmol)的溶液中加入化合物233-2(与化合物208-3相同)(5.59mg，0.019mmol)及DIPEA(9.83μL，0.057mmol)，并在90℃的温度条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物233的混合物(9.0mg，0.019mmol，60％)，呈黄色固体状。
化合物234.
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(2mL)中的化合物234-1(与化合物233-1相同)(10mg，0.019mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(14.4mg，0.0380mmol)、化合物234-2(与化合物230-6相同)(8.05mg，0.021mmol)及TEA(7.68μl，0.057mmol))。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应，并用DCM(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物234(8.0mg，0.019mmol，47％)，呈黄色固体状。
化合物235.
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(2mL)中的化合物235-1(与化合物233-1相同)(10mg，0.019mmol)溶液中，在室温条件下加入HATU(14.4mg，0.038mmol)、化合物235-2(与化合物12-1相同)(6.92mg，0.021mmol)及TEA(7.68μl，0.057mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应物，并用DCM(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物235(11.0mg，0.0190mmol，70％)，呈黄色固体状。
化合物236.
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(2mL)中的化合物236-1(与化合物233-1相同)(20mg，0.038mmol)的溶液中，在室温条件下加入HATU(28.9mg，0.076mmol)、化合物236-2(与化合物205-2相同)(13.88mg，0.042mmol)及TEA(0.015mL，0.114mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应物，并用DCM(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％的MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物236(11.0mg，0.0380mmol，35％)，呈黄色固体状。
化合物237.
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成3-(5-(4-((苄基氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮
在二氧六环(3mL)中的化合物237-1-A(与化合物103-8相同)(280mg，0.618mmol)的溶液中加入化合物237-1-B(BLD，BD00805044)(4-((苄基氧基)甲基)哌啶盐酸盐)(179mg，0.741mmol)、Cs2CO3(6241mg，0.7mmol)、RuPhos(58mg，0.124mmol)及RuPhos Pd g2(96mg，0.124mmol)。在氮气及100℃的温度条件下，将反应混合物搅拌16小时。确认TLC后，用水淬灭反应，利用EA及水将混合物移到的分离漏斗中。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空条件下，去除溶剂。将粗混合物通过使用EA/HEX作为洗脱液的硅胶柱色谱进行纯化，得到化合物237-1-C(152mg，0.263mmol)，呈象牙色固体状。
步骤2：合成3-(5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮
在MeOH中的化合物237-1-C(152mg，0.263mmol)的溶液中，在室温条件下加入10％Pd/C(25mg)，并在氢气气氛压力及室温条件下，将反应混合物搅拌16小时。TLC分析表示起始物质的完全消耗。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，以去除MeOH，得到呈白色油状的化合物237-1(105mg，0.215mmol，82％)。
步骤3：合成3-(5-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3-(5-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dion e)
在0℃的温度条件下，在MeCN(5mL)中的化合物237-1(50mg，0.103mmol)的溶液中加入甲磺酸(26.6μL，0.410mmol)，并在室温条件下，搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入一半量的化合物237-2(Sigma aldrich公司D157805)(N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺；18.08mg，0.205mmol)后，加入TEA(111μL，0.820mmol)并搅拌2小时，加入剩余一半量的化合物237-2(Sigma aldrich公司D157805)(N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺；18.08mg，0.205mmol)并搅拌2小时。用水淬灭反应，并用DCM(20mL×2)提取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，得到粗化合物237-3(36.0mg，0.103mmol)，呈棕色固体状。
步骤4：合成甲磺酸(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲酯((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)methyl methanesulfonate)
在0℃的温度条件下，在DCM(1mL)中的粗化合物237-3(36mg，0.101mmol)的溶液中加入MsCl(15.70μl，0.201mmol)及TEA(40.7μl，0.302mmol)。在0℃的温度条件下，将反应物搅拌1小时，TLC表示反应完成。用水淬灭反应，用EA(20mL×2)提取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，在真空条件下，使溶剂蒸发，使用5％ MeOH:MC，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物237-4(9.0mg，0.101mmol，21％)，呈白色固体状。
步骤5：合成3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)piperidin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione)(化合物237)
在ACN(2mL)中的化合物237-5(7.34mg，0.018mmol)的溶液中，在室温条件下加入化合物237-4(韩国授权专利第2128018号)(8.0mg，0.018mmol)、KI(1.525mg，9.18μmol)及DIPEA(9.52μl，0.055mmol)。在80℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示产物的形成，在反应混合物中加入水，并用EA(50mL×3)提取，用水(3×)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，通过使用10％ MeOH/MC的MPLC(在6％的条件下洗脱)进行纯化，得到化合物237(2.60mg，0.0180mmol，20％)，呈黄色固体状。
化合物238.
5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMSO(1mL)中的化合物238-1(与化合物245-1-C相同)(20mg，0.047mmol)的溶液中加入化合物238-2(与化合物2-1相同)(12.9mg，0.047mmol)及DIPEA(0.040mL，0.233mol)，在室温条件下，升温至90℃，搅拌16小时，直至反应完成。TLC表示生成新的斑点。用5mL的水淬灭反应，并用EA提取，将合并的有机层用水及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤后，在真空条件下进行蒸发。使用10％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物238(9mg，0.013mmol，28％)，呈黄色固体状。
化合物239.
5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
在DMSO(1mL)中的化合物239-1(与化合物238-1相同)(20mg，0.047mmol)的溶液中加入化合物239-2(与化合物233-2相同)(13.7mg，0.047mmol)及DIPEA(0.040mL，0.233mmol)，在室温条件下，升温至90℃，搅拌16小时，直至反应完成。TLC表示生成新的斑点。用5mL的水淬灭反应，并用EA提取，将合并的有机层用水及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥后进行过滤，在真空条件下进行蒸发。使用10％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物239(21.7mg，0.031mmol，66％)，呈黄色固体状。
化合物240.
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)丙烯腈
步骤1：合成(E)-3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氰基丙烯酸
在乙醇(20mL)中，搅拌化合物240-1-A(sigma公司，722022)(4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯)(500mg，2.34mmol)、化合物240-1-B(sigma公司，C88505)(氰基乙酸)(300mg，3.51mmol)及哌啶(sigma公司，104094)(100mg，1.17mmol)的混合物，并在85℃的温度条件下，加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL)稀释。分层并用EtOAc(25mL)提取水相。将合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液(25mL×1)洗涤，并用mgSO4干燥并过滤，在减压条件下，进行浓缩。将残留物加载到15％ EtOAc/己烷范围的硅胶柱上，得到所需化合物240-1-C(92.0mg，0.328mmol，14％)，呈粘性油状。
步骤2：合成(E)-4-(2-氰基-3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在DMF(10mL)中的化合物240-1-C(105mg，0.375mmol)的悬浮液中，在室温条件下加入DIPEA(97.0mg，0.751mmol)后，加入HATU(190mg，0.501mmol)，并将反应混合物以如下方法进行处理。搅拌15分钟。加入化合物240-1-D(与化合物1-1相同)(100mg，0.250mmol)，在室温条件下，将反应混合物搅拌14小时。用10mL的水稀释粗反应混合物，并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将合并的有机层用mgSO4干燥，在真空条件下，进行浓缩，得到粗混合物，通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到黄色固体状的化合物240-1-E(137mg，0.0207mmol，83％)。
步骤3：合成(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈
在DCM(5mL)中的化合物240-1-E(95.0mg，0.144mmol)的溶液中加入含4N HCl(11.0mg，0.287mmol)的二氧六环中。在室温条件下，将反应混合物搅拌4小时。在真空条件下，浓缩粗物质，并用乙醚洗涤生成的粗物质，在真空条件下，进行干燥，得到化合物240-1(51mg，0.0910mmol，64％)，呈白色固体状。
步骤4：合成(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物240)
在DMF(2mL)中的化合物240-1(10mg，0.018mmol)的悬浮液中，在室温条件下加入DIPEA(6.92mg，0.053mmol)后，加入HATU(13.54mg，0.036mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入化合物240-2(与化合物230-6相同)(7.55mg，0.020mmol)，在室温条件下，将反应混合物搅拌14小时。用10mL的水稀释粗反应混合物，并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将合并的有机层用mgSO4干燥，在真空条件下，进行浓缩，得到粗混合物，通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物240(10.0mg，0.0107mmol，60.5％)，呈黄色固体状。
化合物241.
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)丙烯腈
在DMF(2mL)中的化合物241-1(与化合物240-1相同)(10mg，0.018mmol)的悬浮液中，在室温条件下加入DIPEA(6.92mg，0.053mmol)后，加入HATU(13.54mg，0.036mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入化合物241-2(与化合物236-2相同)(6.51mg，0.020mmol)，在室温条件下，将反应混合物搅拌14小时。用10mL的水稀释粗反应混合物，并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将合并的有机层用mgSO4干燥，在真空条件下，进行浓缩，得到粗混合物，通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物241(10.8mg，0.012mmol，69.3％)，呈黄色固体状。
化合物243.
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimi din-6-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)-4-fluoropiperidine-1-carb oxylate)
在DMF(2mL)中的化合物243-1(韩国授权专利第2128018号)(250mg，0.626mmol)的溶液中，在室温条件下加入HATU(476mg，1.252mmol)、化合物243-2(BLD Pharm公司BD5715898％)(1-(叔丁氧羰基)-4-氟哌啶-4-羧酸；155mg，0.626mmol)及TEA(190mg，1.877mmol)。在室温条件下，将生成的混合物搅拌4小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应物，并用DCM(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物243-3(351mg，0.558mmol，89％)，呈黄色结晶状。
步骤2：合成(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)(4-氟哌啶-4-基)甲酮-2,2,2-三氟乙酸盐((7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)(4-fluoropiperidin-4-yl)methanone-2,2,2-triflu oroacetate)
在50mL的rb中加入化合物243-3(351mg，0.558mmol)及40％的TFA/DCM，在室温条件下，搅拌2小时后，TLC表示反应完成。使溶剂完全蒸发，将残留物用二乙醚洗涤，并在高真空条件下，干燥产物，得到化合物243-4(324mg，0.558mmol，90％)，呈黄色固体状。
步骤3：合成5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5-(4-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)-4-fluoropipe ridin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione)(化合物243)
在DMSO(2mL)中的化合物243-4(20mg，0.032mmol)溶液中加入化合物243-5(与化合物232-4相同)(9.39mg，0.032mmol)及DIPEA(0.017mL，0.096mmol)，并在90℃的温度条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物243的混合物(7.0mg，0.032mmol，28％)，呈黄色固体状。
化合物244.
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
在DMSO(1mL)中的化合物244-1(与化合物243-4相同)(20mg，0.032mmol)的溶液中加入化合物244-2(与化合物208-3相同)(8.82mg，0.032mmol)及DIPEA(0.017mL，0.096mmol)，并在90℃的温度条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物244的混合物(11.0mg，0.032mmol，43％)，呈黄色固体状。
化合物245.
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺
在IPA中的化合物245-1-A(韩国授权专利第2128018号)(450mg，1.564mmol)的溶液中，在室温条件下加入化合物245-1-B(Combi-blocks公司，AN-1426)(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(521mg，1.877mmol)及pTSA(595mg，3.13mmol)，并在90℃的温度条件下，将反应混合物过夜搅拌。反应完成后，在真空条件下，使溶剂蒸发，加入水及DCM。使用分离漏斗分离水层，加入饱和NaHCO3溶液及DCM，并提供了碱处理。收集DCM层，在真空条件下，进行蒸发，得到化合物245-1-C(350mg)，呈黄色固体状。
步骤2：合成4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在1mL的MeOH中的化合物245-1-C(100mg，0.233mmol)的溶液中加入化合物245-1-D(sigma，722022)(Boc-哌啶醛)(54.7mg，0.257mmol)及乙酸(1滴，催化剂量)，在室温条件下，过夜搅拌。在反应物中加入NaCNBH3(22mg，0.350mmol)，搅拌1小时。TLC表示反应完成且溶剂完全蒸发。将残留物溶解于MC中，用水及饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。将残留物通过使用10％ MeOH/MC的MPLC进行纯化，得到化合物245-1-E(66.4g，0.106mmol，45.5％)，呈黄色固体状。
步骤3：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺
在DCM(1.0mL)中的化合物245-1-E(60mg，0.096mmol)的溶液中加入4N HCl/二氧六环(0.5mL，过量)。在室温条件下，将反应物过夜搅拌。在TLC结果中，未观察到起始物质。在真空条件下，使溶剂蒸发，用饱和NaHCO3溶液，提供碱处理。碱处理后，用氯仿/Hex重结晶有机层，得到灰白色固体状的化合物245-1(42.7mg，0.081mmol，85％)。
步骤4：合成3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物245)
在DMSO(1mL)中的化合物245-1(20mg，0.038mmol)的溶液中加入化合物245-2(与化合物220-2相同)(10.6mg，0.038mmol)及DIPEA(0.033mL，0.190mmol)，在室温条件下，升温至90℃并搅拌16小时，直至反应完成。TLC表示生成新的斑点。用5mL的水淬灭反应，并用EA提取，将合并的有机层用水及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥后，进行过滤，并在真空条件下，进行蒸发。使用10％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物245(3.5mg，0.0045mmol，11.7％)，呈黄色固体状。
化合物246.
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(2mL)中的化合物246-1(与化合物244-1相同)(20mg，0.031mmol)的溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸酯(V)(HATU；23.6mg，0.0620mmol)、化合物246-2(与化合物230-6相同)(11.9mg，0.0310mmol)及TEA(0.013mL，0.093mmol)，在室温条件下，搅拌4小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物246(16.0mg，0.0310mmol，57％)的混合物，呈黄色固体状。
化合物247.
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(2mL)中的化合物247-1(与化合物244-1相同)(20mg，0.031mmol)的溶液中加入HATU(23.6mg，0.0620mmol)、化合物247-2(与化合物235-2相同)(10.3mg，0.0310mmol)及TEA(0.013mL，0.093mmol)，在室温条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成。用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物247(18.0mg，0.0310mmol，69％)的混合物，呈黄色固体状。
化合物248.
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(2mL)中的化合物248-1(与化合物244-1相同)(20mg，0.031mmol)溶液中加入HATU(23.6mg，0.0620mmol)、化合物248-2(与化合物236-2相同)(10.3mg，0.0310mmol)及TEA(0.013mL，0.093mmol)，在室温条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物248(16.0mg，0.0310mmol，61％)的混合物，呈黄色固体状。
化合物250.
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(5-氨基-2-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-(5-amino-2-fluorophenyl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)
在密封的管中加入3-溴-4-氟苯胺(化合物250-1)(Alfa Aesar公司，B25610)(219mg，1.17mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物250-2)(BLD Pharm公司，BD33046)(397mg，1.29mmol)。在二氧六环(2mL)及水(2mL)中加入Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2络合物(47mg，0.059mmol)、DPPF(33mg，0.059mmol)及Na2CO3(372mg，3.51mmol)，在80度的温度条件下，将反应混合物搅拌15小时。完成时，用EtOAc(3×20mL)及水(10mL)提取反应混合物，并将有机提取物干燥(Na2SO4)并过滤，在减压条件下，进行浓缩。将生成的混合物通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物250-3(149mg，0.51mmol，44％)，呈灰黄色固体状。
步骤2：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-N6-(4-氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(N3-(2,6-dimethylphenyl)-N6-(4-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)phenyl)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diami ne)
在2-丙醇(1mL)中的6-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺(化合物250-4)(与化合物230-4相同)(70mg，0.24mmol)及4-(5-氨基-2-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物250-3)(67mg，0.24mmol)的溶液中加入对甲苯磺酸(42mg，0.24mmol)，并以95℃加热反应混合物，搅拌15小时。反应完成后，浓缩反应混合物，直接用于下一步骤(化合物250-5；61mg，0.137mmol，57％)中。
步骤3：合成5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5-(4-((4-(5-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methy l-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-2-fluorophenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione)(化合物250)
在N3-(2,6-二甲基苯基)-N6-(4-氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物250-5)(15mg，0.03mmol)的溶液中加入1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(化合物250-6)(与化合物230-6相同)(13mg，0.03mmol)及含乙酸(2μL，0.03mmol)的MeOH(1mL)。在室温条件下，将反应混合物搅拌2小时。之后，加入NaBH3CN(3mg，0.05mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌2小时。反应完成后，用水淬灭反应，并用DCM(3×15mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物250(9mg，0.01mmol，33％)，呈灰黄色固体状。
化合物253.
5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-(4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbonyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate)
在四氢呋喃(5mL)中的化合物253-1(与化合物228-1相同)(60.0mg，0.140mmol)的溶液中加入化合物253-2(与化合物243-2相同)(1-(叔丁氧羰基)-4-氟哌啶-4-羧酸)(34.7mg，0.140mmol)、HATU(80mg，0.210mmol)及TEA(0.0470ml，0.351mmol)，在室温条件下，搅拌4小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物253-3的混合物(50.0mg，0.140mmol，54％)，呈黄色固体状。
步骤2：合成(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)(4-氟哌啶-4-基)甲酮-2,2,2-三氟乙酸盐((4-(4-((3-((2,6-di methylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)pipe ridin-1-yl)(4-fluoropiperidin-4-yl)methanone-2,2,2-trifluoroacetate)
在50mL的rb中加入40％的TFA/DCM(1mL)及化合物253-3(49mg，0.075mmol)，在室温条件下，搅拌2小时，TLC表示反应完成。使溶剂完全蒸发，将残留物用二乙醚洗涤，在高真空条件下，干燥产物，得到化合物253-4(46mg，0.075mmol，92％)，呈黄色固体状。
步骤3：5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbonyl)-4-fluoropiperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione)(化合物253)
在DMSO(2mL)中的化合物253-4(15mg，0.022mmol)的溶液中，在室温条件下加入化合物253-5(与化合物232-4相同)(6.18mg，0.022mmol)及DIPEA(8.69mg，0.067mmol)。在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应物，并用DCM(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物253(3.0mg，0.022mmol，18％)，呈黄色固体状。
化合物254.
5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
/>
在DMSO(2mL)中的化合物254-1(与化合物253-4相同)(15mg，0.022mmol)的溶液中，在室温条件下加入化合物254-2(与化合物208-3相同)(6.58mg，0.022mmol)及DIPEA(8.69mg，0.067mmol)。在90℃的温度条件下，将生成的混合物搅拌12小时。TLC表示生成新的斑点。用10mL的水淬灭反应，并用EA(15mL×2)提取，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水(20mL×2)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物254(11mg，0.022mmol，59％)，呈黄色固体状。
化合物255.
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(5mL)中的化合物255-1(与化合物244-1相同)(20mg，0.031mmol)溶液中加入化合物255-2(与化合物256-2相同)(8.97mg，0.031mmol)、HATU(11.83mg，0.031mmol)及TEA(4.20μL，0.031mmol)，在室温条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物255(12.0mg，0.0310mmol，48％)的混合物，呈黄色固体状。
化合物256.
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(5mL)中的化合物256-1(与化合物245-1相同)(15mg，0.029mmol)溶液中加入化合物256-2(BLD，BD01396745)(8.22mg，0.029mmol)、HATU(21.70mg，0.057mmol)及TEA(15.39μL，0.114mmol)，在室温条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物256(8.0mg，0.029mmol，35％)，呈黄色固体状。
化合物257.
3-(5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(2mL)中的化合物257-1(与化合物253-1相同)(15mg，0.035mmol)溶液中加入化合物257-2(与化合物256-2相同)(10.11mg，0.035mmol)、HATU(26.7mg，0.070mmol)及TEA(18.92μL，0.140mmol)，在室温条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物257(12.0mg，0.0350mmol，49％)的混合物，呈黄色固体状。
化合物258.
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
在DMF(1mL)中的化合物258-1(与化合物201-1相同)(15mg，0.030mmol)的溶液中加入化合物258-2(与化合物256-2相同)(8.71mg，0.030mmol)、HATU(22.97mg，0.060mmol)及TEA(0.012mL，0.091mmol)，在室温条件下，搅拌12小时。TLC表示反应完成，用水淬灭反应，并用EtOAc(25mL×2)提取水层，将合并的有机层用水(20mL×2)及盐水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。使用5％ MeOH:DCM作为洗脱液，将未纯化混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物258(7.00mg，0.0300mmol，30％)的混合物，呈黄色固体状。
化合物259.
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)丙烯腈
在DMF(2mL)中的化合物259-1(与化合物260-1相同)(15.0mg，0.027mmol)的悬浮液中，在室温条件下加入DIPEA(10.3mg，0.080mmol)后，加入HATU(20.3mg，0.053mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入化合物259-2(与化合物256-2相同)(8.47mg，0.029mmol)，在室温条件下，将反应混合物搅拌14小时。用10mL的水稀释粗反应混合物，并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，在真空条件下，进行浓缩，得到粗混合物，通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物259(8.2mg，9.86mmol，36.9％)，呈黄色固体状。
化合物260.
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰)哌啶-4-基)丙烯腈
在DMF(2mL)中的化合物260-1(与化合物240-1相同)(15mg，0.027mmol)的悬浮液中，在室温条件下加入DIPEA后，加入HATU(20mg，0.053mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入化合物260-2(与化合物235-2相同)(9.7mg，0.029mmol)，在室温条件下，将反应混合物搅拌14小时。用10mL的水稀释粗反应混合物，并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，在真空条件下，进行浓缩，得到粗混合物，通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物260(12.2mg，0.014mmol，52.2％)，呈黄色固体状。
化合物261.
(E)-2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰)哌啶-4-基)丙烯腈
步骤1：合成(E)-3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-氰基丙烯酸
甲苯(20mL)中搅拌化合物261-1-A(sigma公司，722022)(4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol)、化合物261-1-B(sigma公司，C88505)(氰基乙酸)(479mg，5.6mmol)、冰乙酸(296mg，4.9mmol)及乙酸铵(181mg，2.3mmol)的混合物，在85℃的温度条件下，加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL)稀释。分层并用EtOAc(25mL×1)提取水相。将合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液(25mL×1)洗涤，用MgSO4干燥并过滤，在减压条件下，进行浓缩。将残留物加载到15％ EtOAc/己烷范围的硅胶柱上，得到所需化合物261-1-C(632mg，2.255mmol，48.1％)，呈米黄色固体状。
步骤2：合成(E)-4-(2-氰基-3-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4])-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在DMF(3mL)中的化合物261-1-C(19mg，0.067mmol)的悬浮液中，在室温条件下加入DIPEA(22mg，0.16mmol)后，加入HATU(43mg，0.11mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入化合物261-1-D(与化合物225-1相同)(24mg，0.056mmol)，在室温条件下，将反应混合物搅拌14小时。用10mL的水稀释粗反应混合物，并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，在真空条件下，进行浓缩，得到粗混合物，通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物261-1-E(25mg，0.036mmol，64.6％)，呈米黄色固体状。
步骤3：合成(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(哌啶-4-基)丙烯腈
在DCM(5mL)中的化合物261-1-E(24mg，0.035mmol)的溶液中加入含4N HCl(3.0mg，0.070mmol)的二氧六环。在室温条件下，将反应混合物过夜搅拌。在真空条件下，浓缩粗物质，并将生成的粗物质溶解于水中，用EA(3×)洗涤，接着使用饱和NaHCO3中和水性层，并用EA(3×)提取，蒸发有机层，在真空条件下，进行干燥，得到黄色固体状的化合物261-1(12mg，0.020mmol，58.5％)。
步骤4：合成(E)-2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物261)
在DMF(2mL)中的化合物261-1(11mg，0.019mmol)的悬浮液中，在室温条件下加入DIPEA后，加入HATU(15mg，0.037mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入化合物261-2(与化合物235-2相同)(7.0mg，0.019mmol)，在室温条件下，将反应混合物搅拌14小时。用10mL的水稀释粗反应混合物，并用乙酸乙酯(3×15mL)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，在真空条件下，进行浓缩，得到粗混合物，通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物261(9.2mg，10.19mmol，54.6％)，呈黄色固体状。
化合物262.
3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成1-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(tert-butyl 1-(1-(1-(4-methoxybenz yl)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)p iperidine-4-carboxylate)
在1,4-二氧六环(3mL)中的化合物262-1(WO2020/113233)(100mg，0.22mmol)的溶液中加入哌啶-4-羧酸叔丁酯盐酸盐(化合物262-2)(Acadechem公司，20190523AP-1X，50g)(58mg，0.26mmol)、碳酸铯(220mg，0.68mmol)、RuPhos(20mg，0.04mmol)及RuPhos Pdg2(34mg，0.04mmol)。并且，将反应混合物用氮气鼓泡(bubbling)5分钟。在100℃的条件下，将反应混合物搅拌16小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×30mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用50％ EtOAc/HEX的柱色谱进行纯化，得到化合物262-3(51mg，0.07mmol，42％)，呈灰白色固体状。
步骤2：合成1-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-甲酸(1-(1-(1-(4-methoxybenzyl)-2,6-dioxopiper idin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidine-4-carbox ylic acid)
在三氟乙酸(1mL)及DCM(1.5mL)中加入1-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(化合物262-3)(51mg，0.09mmol)溶液。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。完成后，在减压条件下，去除溶剂。并且，将形成的象牙色固体用二乙醚洗涤，在真空条件下，进行浓缩，得到化合物262-4(46mg，0.09mmol，quant.)，呈象牙色固体状。
步骤3：合成3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbo nyl)piperidin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-1-(4-meth oxybenzyl)piperidine-2,6-dione)
在DMF(1mL)中的N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物262-5)(与化合物228-1相同)(20mg，0.05mmol)的溶液中加入1-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-羧酸(化合物262-4)(24mg，0.05mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸酯(HATU；36mg，0.09mmol)及三乙胺(20μL，0.14mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。完成反应，用水淬灭，用EtOAc(3×15mL)提取，用水(3×5mL)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用5％ MeOH/DCM进行柱色谱进行纯化，得到化合物262-6(33mg，0.04mmol，77％)，呈灰棕色固体状。
步骤4：合成3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-2,6-dione)(化合物262)
在甲苯(1mL)中的3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-哌啶-2,6-二酮(化合物262-6)(70mg，0.24mmol)的溶液中加入甲磺酸(47μL，0.72mmol)，将反应混合物加热至100℃后，在相同的温度条件下，搅拌2小时。反应完成，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取，用水(3×5mL)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥及过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用10％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物262(5mg，0.01mmol，17％)，呈灰白色固体状。
化合物263.
5-(3-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在DMF(1mL)中的N3-(2,6-二甲基苯基)-N6-(4-氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物263-1)(与化合物250-5相同)(15mg，0.03mmol)的溶液中加入1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(化合物263-2)(与化合物228-2相同)(12mg，0.03mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯(HATU；26mg，0.07mmol)及三乙胺(14μL，0.10mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，用EtOAc(3×15mL)提取，并用水(3×5mL)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物263(10mg，0.01mmol，38％)，呈灰黄色固体状。
化合物264.
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成1-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(tert-butyl1-(1-(1-(4-methoxybenzyl)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidine-4-carboxylate)
在1,4-二氧六环(3mL)中的化合物264-1(与化合物262-1相同)(70mg，0.15mmol)的溶液中加入哌啶-4-羧酸叔丁酯盐酸盐(化合物264-2)(Acadechem公司，20190523AP 1X，50g)(41mg，0.18mmol)、碳酸铯(154mg，0.47mmol)、RuPhos(14mg，0.03mmol)及RuPhos Pdg2(24mg，0.03mmol)。然后，将反应混合物用氮气鼓泡5分钟。在100℃的温度条件下，将反应混合物搅拌16小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×30mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用50％EtOAc/HEX的柱色谱进行纯化，得到化合物264-3(35mg，0.06mmol，41％)，呈灰白色固体状。
步骤2：合成1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-甲酸(1-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)piperidine-4-carboxylic acid)
在甲苯(1mL)中的1-(1-(1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-羧酸叔丁酯(化合物264-3)(35mg，0.06mmol)的溶液中加入甲磺酸(81μL，1.24mmol)，将反应混合物加热至100℃后，在相同的温度条件下，搅拌2小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取，用水(3×5mL)洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。在减压条件下，干燥生成的白色沉淀物，得到化合物264-4(18mg，0.05mmol，75％)，呈灰白色固体状。
步骤3：合成3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3-(5-(4-(7-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-ca rbonyl)piperidin-1-yl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidi ne-2,6-dione)(化合物264)
在DMF(1mL)中的1-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-羧酸(化合物264-4)(15mg，0.04mmol)的溶液中加入N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物264-5)(韩国授权专利第2128018号)(15mg，0.04mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯(HATU；29mg，0.08mmol)、三乙胺(16μL，0.11mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取，用水(3×5mL)及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物264(7mg，0.01mmol，24％)，呈灰白色固体状。
化合物268.
5-(4-((4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：合成4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-(6-chloropyri dazin-3-yl)piperazine-1-carboxylate)
在室温条件下，在DMF(5.0mL)中的3,6-二氯哒嗪(SIGMA公司，D73200)(化合物268-1；1.0g，6.7mmol)及哌嗪-1-羧酸叔丁酯(SIGMA公司，15502)(化合物268-2；1.3g，6.7mmol)的溶液中加入DIPEA(1.8mL，10.1mmol)。在80℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×50mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用30％EtOAc/Hx的柱色谱进行纯化，得到化合物268-3(1.7g，5.77mmol，86％)，呈灰白色固体状。
步骤2：合成4-(6-((二苯基亚甲基)氨基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-(6-((diphenylmethylene)amino)pyridazin-3-yl)piperazine-1-carboxylate)
在甲苯(5.0mL)中的4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物268-3；420.0mg，1.4mmol)溶液中加入Cs2CO3(916mg，2.81mmol)、Pd2(dba)3(64mg，0.070mmol)、BINAP(88mg，0.141mmol)、及二苯甲烷亚胺(SIGMA公司，293733)(化合物268-4；364μl，2.11mmol)。在氮气及100℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×30mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用50％EtOAc/Hx的柱色谱进行纯化，得到化合物268-5(382mg，0.860mmol，61％)，呈灰白色固体状。
步骤3：合成4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperazine-1-carboxylate)
将4-(6-((二苯基亚甲基)氨基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物268-5)(380mg，0.857mmol)溶解于THF(5.0mL)中。接着，加入2M柠檬酸水溶液(2.6mL，5.14mmol)，在室温条件下，将混合物搅拌12小时。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用水淬灭，并用EtOAc(3×30mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥及过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。用乙醚洗涤得到的粗产物，得到化合物268-6(180mg，0.643mmol，75％)，呈灰白色固体状。
步骤4：合成4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哒嗪-3-基)1-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-(6-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)pyridazin-3-yl)piperazine-1-carbox ylate)
在甲苯/H2O(1.0mL/4μL)中的6-氯-N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺(化合物268-7)(与化合物230-4相同)(50mg，0.17mmol)溶液中加入K3PO4(55mg，0.26mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(10mg，0.017mmol)及4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物268-6)(58mg，0.21mmol)。在氮气及100℃的温度条件下，将反应混合物搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用5％MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物268-8(56mg，0.104mmol，61％)，呈灰黄色固体状。
步骤5：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(N3-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-N6-(6-(piperazin-1-yl)pyridazin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diamine)
在DCM(1.0mL)中的4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物268-8)(55mg，0.104mmol)的溶液中，在0℃的温度条件下滴加4M HCl/1,4-二氧六环(0.26mL，1.04mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×10mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发，得到化合物268-9(50mg，0.116mmol，quant.)，呈灰黄色固体状。
步骤6：合成4-((4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-((4-(6-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)pyridazin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate)
在MeOH(3.0mL)中的N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物268-9)(65mg，0.151mmol)的溶液中加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(SIGMA公司，722022)(化合物268-10)(35mg，0.166mmol)及1MAcOH/MeOH(151μL)。在室温条件下，将反应混合物搅拌12小时。之后，加入NaBH3CN(14mg，0.226mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌1小时。反应完成后，用水淬灭，并用DCM(3×10mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用5％ MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物268-11(73mg，0.116mmol，77％)，呈灰黄色固体。
步骤7：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(N3-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-N6-(6-(4-(piperidin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl)pyridazin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimid ine-3,6-diamine)
在DCM(1.5mL)中的4-((4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物268-11)(70mg，0.112mmol)的溶液中，在0℃的条件下滴加4M HCl/1,4-二氧六环(0.278mL，1.12mmol)。在室温条件下，将反应混合物搅拌3小时。反应完成后，用水淬灭，并用DCM(3×10mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发，得到化合物268-12(63mg，0.119mmol，适量)，呈灰黄色固体状。
步骤8：合成5-(4-((4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5-(4-((4-(6-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazol o[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)pyridazin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione)(化合物268)
将DMSO(1mL)中的N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(化合物268-12)(15mg，0.028mmol)及化合物268-13(与化合物232-4相同)(7.9mg，0.028mmol)、DIPEA(25μL，0.142mmol)的反应混合物，在90℃的温度条件下，搅拌12小时。反应完成后，用水淬灭，并用EtOAc(3×15mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，在减压条件下，使溶剂蒸发。将生成的混合物通过使用5％MeOH/DCM的柱色谱进行纯化，得到化合物268(18mg，0.023mmol，81％)，呈灰黄色固体状。
化合物272.
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：合成4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl4-((4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate)
在MeOH(1mL)中的化合物272-1(与化合物222-3相同)(100mg，0.234mmol)的溶液中加入化合物272-2(TCI B3873)(54.9mg，0.257mmol)及乙酸(1滴，催化剂量)并搅拌15小时。之后，在反应物中加入NaBH3CN(22mg，0.350mmol)并搅拌1小时。通过TLC确认反应完成。之后，使溶剂完全蒸发。将残留物溶解于MC中，用水及饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空条件下，使溶剂蒸发。将残留物通过使用10％ MeOH/MC的MPLC进行纯化，得到化合物2723(56.1mg，0.090mmol，38.4％)。
步骤2：合成N3-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-N6-(4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3,6-二胺(N3-(2,6-dimethylphenyl)-1-methyl-N6-(4-(1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-3,6-diami ne)
在DCM(1.0mL)中的化合物272-3(50mg，0.080mmol)的溶液中加入4N HCl/二氧六环(0.5mL，过量)。在室温条件下，将反应物搅拌12小时。在TLC结果中未观察到起始物质。在真空条件下，使溶剂蒸发，用饱和NaHCO3溶液，提供碱处理。提供碱处理后，使用氯仿/Hex对有机层进行重结晶，得到灰白色固体状的化合物272-4(17mg，0.032mmol，41％)。
步骤3：3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-dimethylphenyl)amino)-1-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-6-fluoro-1-oxoisoi ndolin-2-yl)piperidine-2,6-dione)(化合物272)
在DMSO(1mL)中的化合物272-4(15mg，0.029mmol)的溶液中加入化合物272-5(与化合物220-2相同)(8.01mg，0.029mmol)及DIPEA(0.025mL，0.143mmol)，在室温条件下，升温至90℃并搅拌13小时，直至反应完成。TLC表示生成新的斑点。用5mL的水淬灭反应，并用EA提取，将合并的有机层用水及盐水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥后，进行过滤，并在真空条件下，进行蒸发。使用10％ MeOH:DCM作为溶剂混合物，将粗混合物通过MPLC进行纯化，得到化合物272(3.5mg，0.00045mmol，16％)，呈黄色固体状。
<实施例1的示例性化合物的物理数据>
获得实施例1中报告的示例性化合物的1H NMR光谱及质谱法(LCMS)数据。这种实验数据如表1所示。
表1
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<实验例1：测定BTK蛋白降解(BTK protein degradation)>
将合成的化合物处理至TMD-8、RAMOS或293T BTK MUT(C481S)细胞，并且使用蛋白质印迹(Western blotting)检测法来测定细胞中存在的BTK蛋白质的量。使用TMD-8细胞进行的实验方案(protocol)如下。
[培养]
将TMD-8细胞重悬于(resuspend)RPMI1640培养基(MEDIUM)(海克隆公司(Hyclone)，SH30027.01，10％的胎牛血清(FBS)(Hyclone，SV30207.02)、1％的青霉素-链霉素(Penicillin streptomycin)(威健公司(Welgene)，LS202-02)介质(media)中，在12孔板(12-well plate)中，以1×106/mL的浓度每孔接种(seeding)1mL。
[化合物处理]
在12孔板中进行如下的处理。用二甲基亚砜(DMSO)以1/10浓度连续稀释(serialdilution)10mM的原液(stock)(3mL+27mL DMSO)，以最终浓度0.1mM、1mM、10mM或0.0001mM、0.001mM、0.01mM、0.1mM将化合物处理至细胞，在24小时后采集(harvest)。作为阴性对照组，使用在培养基中添加稀释成1/10的DMSO(3mL DMSO+27mL培养基)。
[次啊及(Harvest)]
用1mL的移液管(pipette)抽吸(pipetting)各孔(well)，收集至1.5mL的微管(microtube)中，并进行离心(centrifuge)(500g，5分钟，4℃)处理，去除上清液后，进行磷酸盐缓冲液洗涤(PBS washing)，再次进行离心(centrifuge)(500g，5分钟，4℃)处理，去除上清液，以收集沉淀(pellet)。
[细胞裂解(Cell lysis)及准备样品(Sample)]
裂解液(Lysis buffer)以如下的方法进行准备。RIPA裂解液(Biosesang公司，RC2038-050-00)+0.5mM的苯甲磺酰氟(PMSF)(SIGMA公司，P7626)+1×蛋白酶(Protease)/磷酸酶抑制剂(Phosphatase Inhibitor)(Cell signaling公司，5872S)＝每孔加入60mL-70mL，并在冰上放置30分钟。(分别在0分钟及30分钟时进行涡旋(vortexing))，之后，进行超声处理(sonication)(10秒脉冲(pulse)，30秒休息(rest)，5次循环(cycles)，70％的扩增(amplification))，并进行离心(centrifuge)(15000g，15分钟，4℃)，仅取上清液，移到新的微管(microtube)中。在96孔板中放入用RIPA裂解液稀释1/2的样品，以BCA蛋白浓度测定试剂盒(BCA Protein Assay Kit)(iNtRON公司，21071)的A:B＝50:1进行混合，加入200mL/个，并在37℃的温度条件下，放置30分钟，冷却10分钟后，使用倍特公司(BioTek)的SYNERGY H1微孔板检测仪(microplate reader)，在562nm出测定吸光度(absorbance)。用测定值对蛋白质进行定量来制备样品后，在70℃的温度条件下，煮沸(boiling)10分钟。此时样品缓冲液(Sample buffer)，配合待使用的凝胶(gel)，将NuPAGE或Bolt4×样品缓冲液(英杰公司(Invitrogen))与各自的10×样品还原剂(sample reducing agent)混合来使用，并且蛋白质稀释使用RIPA裂解液。
[蛋白质印迹(Western blotting)检测法]
在NuPAGE或Bolt Bis tris 4％～12％的梯度凝胶(gradient gel)中加载(loading)等量的样品，进行跑胶(running)(200V，35分钟)。使用Trans blot Turbo蛋白快速转印仪(BIO RAD公司)，转印(transfer)到0.2mm的NC膜(membrane)(1.3A常数(constant)，25V限位(limit)，15分钟)。使用脱脂牛奶(Skim milk)或Intercept公司的封闭缓冲液(Blocking Buffer)(LI-COR，927-60001)∶0.1％的TBST(比率为1：1)，在常温条件下，封闭(blocking)1小时。兔抗BTK(Anti BTK Rabbit)(以1:1000稀释于5％脱脂牛奶/0.2％ TBST，尺寸(size)：77kDa，Cell signaling Technology公司)，在4℃的温度条件下过夜(O/N)反应，或者在常温条件下反应2小时，兔多抗(Anti GAPDH Rabbit)(以1:10000稀释于5％牛血清白蛋白(BSA)/0.2％ TBST，尺寸：36kDa，gENETEX)和抗β肌动蛋白小鼠(Antiβactin mouse)(以1:10000稀释于5％ BSA/0.2％ TBST，RT，尺寸：43kDa，gENETEX)在常温条件下反应1小时或3小时。使用0.5％的TBST洗涤(washing)3次，每次5分钟，根据每种情况添加作为二次抗体(antibody)的兔抗(Anti-Rabbit)IgG(以1:5000稀释于5％脱脂牛奶/TBST，CST公司)、800CW山羊抗兔(Goat anti-Rabbit)IgG二次抗体(SecondaryAntibody)(以1:10000稀释于5％脱脂牛奶/TBST，RT 45分钟)及/>680RD山羊抗小鼠IgG二次抗体(goat anti Mouse IgG Secondary Antibody)(以1:10000稀释于5％的脱脂牛奶/TBST，RT 45分钟)，在常温的摇动器(rocker)上反应45分钟。使用0.5％的TBST分别洗涤(washing)5次，每次5分钟，LI-COR公司的奥得赛(Odyssey)进行检测(detection)。此时，BTK是使用SuperSignal West Pico PLUS化学发光底物(Chemiluminescent Substrate)或SuperSignal West femto高灵敏度化学发光底物(Maximum Sensitivity Substrate)进行检测(detection)，持家基因(house-keeping gene)直接进行检测(detection)。
本发明的化合物的BTK蛋白降解(protein degradation)活性如下表2所示，根据显示50％的降解(degradation)的化合物的浓度范围，将WT BTK蛋白(protein)和C481SBTK protein表示为+++(0.0001～0.01μM)、++(0.01～1μM)、+(1～10μM)、(＞10μM)及NT(未经试验(not tested))，并且作为BTK蛋白降解活性的比较物质使用了MT-802(BTK降解剂(degrader))。
表2
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如所述表1中所示，可知本发明的化合物具有非常优异的布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)的分解作用效果。
因此，可知本发明的新型杂环化合物具有非常优异的布鲁顿酪氨酸激酶的分解作用效果，因此其可有效地用作将其作为有效成分的用于预防或治疗癌症、自身免疫疾病及帕金森病的药物组合物。
<制剂例1.制备散剂>
将2g的本发明化合物28及1g的乳糖进行混合，并且填充到气密布中，以制备散剂。
<制剂例2.制备片剂>
将100mg的本发明化合物28、100mg的微晶纤维素、60mg的乳糖水合物、20mg的低取代羟丙基纤维素及2mg的硬脂酸镁进行混合后，根据常规片剂的制备方法，通过压片来制备片剂。
<制剂例3.制备胶囊剂>
将本100mg的发明化合物28、100mg的微晶纤维素、60mg的乳糖水合物、20mg的低取代羟丙基纤维素及2mg的硬脂酸镁进行混合后，根据常规胶囊剂的制备方法，混合所述成分，填充到明胶胶囊中，以制备胶囊剂。
<制剂例4.制备丸剂>
将90mg的本发明化合物28、5mg的糯米淀粉、5mg的纯净水及作为抑制吸湿性的添加剂的糊精、麦芽糊精、玉米淀粉及微晶纤维素(MCC)进行少量混合后，根据常规方法，制备出100mg的丸剂。
<制剂例5.制备注射剂>
将10mg的本发明化合物28、适量注射用灭菌蒸馏水及适量pH调节剂进行混合后，根据常规的注射剂制备方法，每个安瓶(2mL)按所述成分的含量制备。

Claims (16)

1.一种双功能化合物，其特征在于，
所述双功能化合物为以下化学式1、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，
[化学式1]
在所述化学式1中，
W为-NH-、-N(C1-C6烷基)、-O-、或-NHC(O)-；
R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的茚满基、或者取代或未取代的杂芳基，
所述取代的苯基、茚满基、或者杂芳基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、或者取代或未取代的-NHC(O)苯基取代，
所述取代的-NHC(O)苯基为苯基中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或卤素取代；
或者R1-W为吡咯烷基或哌啶基；
R2为-H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、取代或未取代的3元至12元碳环基、或者取代或未取代的杂环基，
所述取代的碳环基或杂环基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、卤素、-CN、-OH、或-NH2取代；
A为取代或未取代的3元至12元碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的6元至12元芳基、或者取代或未取代的杂芳基，
所述取代的碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、卤素、-CN、-OH、或-NH2取代；
另外，所述L为以下化学式2，
[化学式2]
在所述化学式2中，
D各自独立地为直接键、-C(O)-、-O-、-NH-、-CH(OH)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2O-、-NHC(O)CH2NH-、-C(O)CH2NH-、-C(＝S)-、或-C(CN)＝CH-；
E各自独立地为直接键、取代或未取代的3元至12元碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的6元至12元芳基、或者取代或未取代的杂芳基，
所述取代的碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-CN、-OH、或-NH2取代；
m为各自独立地为选自0至12的整数；
另外，所述B选自以下化学式3至化学式7，
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
在所述化学式中，
Z为-C(RA)2-、-C(O)-、-C(RA)2-C(RA)2-、-C(RA)＝C(RA)-、-C(RA)＝N-、-N＝C(RA)-、或-N＝N-；
Y为直接键、-C(RA)2-、-N(RA)-、-C(O)NH-、-SO2NH-、或-O-；
X各自独立地为C、CH或N；
RA各自独立地为-H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或卤代C1-C6烷氧基；
R各自独立地为选自-H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、-CN、-OH、或-NH2；以及
q为选自0至3的整数。
2.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，
所述双功能化合物是在所述化学式1中W、R1、R2及A的定义为如下的所述化学式1、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其中，
在所述化学式中，
W为-NH-；
R1为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的茚满基，
所述取代的苯基或者茚满基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、或者取代或未取代的-NHC(O)苯基取代，
在所述取代的-NHC(O)苯基中，苯基中的一个以上的氢独立地被卤代C1-C6烷基取代；
R2为H或C1-C6烷基；
A为以下化学式8或化学式9，
[化学式8]
[化学式9]
在所述化学式中，
X各自独立地为CH或N；
RA各自独立地为-H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷胺基；以及
p为各自独立地为选自0至2的整数。
3.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，
所述双功能化合物是所述化学式1中L对所述化学式2进行如下定义的所述化学式1、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，其中，
在所述化学式中，
D各自独立地为直接键、-C(O)-、-O-、-NH-、-CH(OH)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2O-、-NHC(O)CH2NH-、-C(O)CH2NH-、-C(＝S)-、或-C(CN)＝CH-；
m为各自独立地为选自0至12的整数；
E各自独立地为选自直接键、苯基、环丙基、环己基、三唑基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、吡咯烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、以下化学式10或化学式11，
所述取代的哌嗪基或者哌啶基或者氮杂环丁烷基为环中的一个以上的氢能够独立地被选自由羟基、卤素或C1-C6烷基组成的组中的取代基取代，
[化学式10]
[化学式11]
在所述化学式中，
p为各自独立地为选自0至2的整数；以及
r为各自独立地为选自1至2的整数。
4.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，
所述双功能化合物是所述化学式1中B选自以下化学式3、化学式4、化学式6或化学式7的所述化学式1、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐，
[化学式3]
[化学式4]
[化学式6]
[化学式7]
在所述化学式中，
X各自独立地为C、CH或N；
Y为直接键、-C(RA)2-、-N(RA)-、-C(O)NH-或-SO2NH-；
Z为-C(RA)2-、-C(O)-、或-N＝N-；
RA各自独立地为-H或卤代C1-C6烷氧基；
R各自独立地为-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；以及
q为选自0至3的整数。
5.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，
所述双功能化合物为以下化学式1、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐；
[化学式1]
在所述化学式中，
W为-NH-；
R1为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的茚满基，
所述取代的苯基或者茚满基为环中的一个以上的氢独立地被C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、或者取代或未取代的-NHC(O)苯基取代，
所述取代的-NHC(O)苯基为苯基中的一个以上的氢独立地被卤代C1-C6烷基取代；
R2为H或C1-C6烷基；
A为以下化学式8或化学式9，
[化学式8]
[化学式9]
在所述化学式中，
X各自独立地为CH或N；
RA各自独立地为-H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷胺基；
p为各自独立地选自0至2的整数；
L为以下化学式2，
[化学式2]
在所述化学式中，
D各自独立地为直接键、-C(O)-、-O-、-NH-、-CH(OH)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2O-、-NHC(O)CH2NH-、-C(O)CH2NH-、-C(＝S)-、或-C(CN)＝CH-；
m为各自独立地为选自0至12的整数；
E各自独立地选自直接键、苯基、环丙基、环己基、三唑基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、吡咯烷基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、以下化学式10或化学式11，
所述取代的哌嗪基或者哌啶基或者氮杂环丁烷基为环中的一个以上的氢能够独立地被选自由羟基、卤素或C1-C6烷基组成的组中的取代基取代，
[化学式10]
[化学式11]
在所述化学式中，
p为各自独立地为选自0至2的整数；
r为各自独立地为选自1至2的整数；
B选自以下化学式3、化学式4、化学式6或化学式7，
[化学式3]
[化学式4]
[化学式6]
[化学式7]
在所述化学式中，
X各自独立地为C、CH或N；
Y为直接键、-C(RA)2-、-N(RA)-、-C(O)NH-或-SO2NH-；
Z为-C(RA)2-、-C(O)-、或-N＝N-；
RA各自独立地为-H或卤代C1-C6烷氧基；
R各自独立地为-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；以及
q为选自0至3的整数。
6.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，
由所述化学式1表示的化合物为选自以下化合物组中的任一种化合物或其药学上可接受的盐：
4-((6-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)-氨基)1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6-氧代己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)、
5-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)、
4-((2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物3)、
N-(2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物4)、
N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物5)、
N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-(7-((3-((4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,1-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酰胺(化合物6)、
4-((12-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-12-氧代十二烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物7)、
5-((14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)、
N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(化合物9)、
N-(14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(化合物10)、
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-酸叔丁酯(化合物11)、
N-(2-(2-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺(化合物12)、
4-((14-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d])嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物13)、
2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(化合物14)、
5-((15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物15)、
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(化合物16)、
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺(化合物17)、
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物18)、
N-(2-(2-(2-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙酰胺(化合物19)、
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物20)、
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物21)、
N-(15-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-15-氧代-3,6,9,12-四氧杂十五烷基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺(化合物22)、
2-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物23)、
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物24)、
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(化合物25)、
5-(4-((R)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物26)、
N-(2-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物27)、
5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物28)、
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物29)、
5-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物30)、
5-(4-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物31)、
5-(4-(2-((R)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物32)、
5-(4-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物33)、
5-(2-((S)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物34)、
5-((2-((S)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物35)、
5-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物36)、
3-(6-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物37)、
1-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物38)、
5-(4-(2-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物39)、
5-(4-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物40)、
5-(4-(((3-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苄基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物41)、
5-(4-(4-(((3-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苄基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物42)、
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物43)、
5-(4-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物44)、
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物45)、
3-(6-((4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物46)、
5-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物47)、
3-(6-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物48)、
5-(2-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物49)、
5-(3-((4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物50)、
5-((2-(3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物51)、
3-(6-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物52)、
3-(7-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物53)、
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物54)、
3-(6-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物55)、
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物56)、
3-(6-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d])嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物57)、
3-(6-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物58)、
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物59)、
3-(7-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物60)、
3-(7-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物61)、
3-(5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物62)、
3-(7-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物63)、
3-(4-(3-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物64)、
3-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物65)、
5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基))氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物66)、
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物67)、
3-(7-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物68)、
3-(7-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物69)、
5-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物70)、
3-(7-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物71)、
5-((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物72)、
5-(4-((5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)异吲哚啉-2-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物73)、
3-(7-(4-((5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)异吲哚啉-2-基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代苯并[d][1,2,3]三嗪-3(4H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物74)、
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物75)、
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-(2-甲氧基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物76)、
5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2'-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-[2,5'-双异吲哚啉]-1',3'-二酮(化合物77)、
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物78)、
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物79)、
3-(5-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物80)、
3-(5-((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物81)、
5-(4-((7-((3-((2,6-二氯苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物82)、
5-(4-((7-((3-((2,4-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物83)、
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((1-甲基-3-(o-甲苯氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物84)、
5-(4-((7-((3-((2-氯-6-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物85)、
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物86)、
5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物87)、
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物88)、
5-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物89)、
2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物90)、
2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物91)、
4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酰胺(化合物92)、
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物93)、
2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)乙酰胺(化合物94)、
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物95)、
7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物96)、
2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙酰胺(化合物97)、
3-(5-(((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物98)、
7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物99)、
N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物100)、
N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺(化合物101)、
N4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-N1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1,4-二甲酰胺(化合物102)、
3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物103)、
3-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物104)、
3-(5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物105)、
3-(5-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物106)、
新戊酸(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯(化合物107)、
2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)乙酰胺(化合物108)、
5-(4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物109)、
5-((2-(4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物110)、
1-(5-(4-(2-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物111)、
1-(5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物112)、
N-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物113)、
N-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯乙基)-1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺(化合物114)、
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物115)、
3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物116)、
3-(6-((1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物117)、
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物118)、
5-(4-((7-((3-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物119)、
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物120)、
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-氟-2-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物121)、
N-(4-((6-((2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)氨基)-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物122)、
5-((2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物123)、
5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物124)、
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物125)、
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物126)、
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物127)、
5-(4-(((1r,4r)-4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环己基)氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物128)、
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物129)、
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物130)、
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-4-羟基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物131)、
3-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物132)、
3-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物133)、
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物134)、
5-(4-((1-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物135)、
5-(4-((4-(3-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物136)、
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺(化合物137)、
5-(3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物138)、
5-(4-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物139)、
5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物140)、
5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮-(化合物141)、
5-((R)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物142)、
5-((S)-3-((4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物143)、
5-((R)-3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物144)、
5-((S)-3-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物145)、
5-(4-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物146)、
5-(3-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物147)、
5-((1R,5S,6S)-6-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物148)、
5-(4-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物149)、
5-((R)-3-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物150)、
5-((S)-3-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物151)、
5-(3-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物152)、
5-((1R,5S,6S)-6-((3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物153)、
5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物154)、
5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物155)、
5-(4-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物156)、
5-(4-(2-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物157)、
5-(3-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物158)、
5-(3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物159)、
5-((R)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物160)、
5-((S)-3-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物161)、
5-(4-((4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物162)、
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物163)、
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物164)、
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物165)、
5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物166)、
5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物167)、
5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-[1,4'-双哌啶]-1'-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物168)、
5-(3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物169)、
3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物170)、
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物171)、
5-(4-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物172)、
5-((R)-3-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物173)、
5-((S)-3-((6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物174)、
5-(4-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物175)、
5-((R)-3-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物176)、
5-((S)-3-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物177)、
5-(4-(3-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物178)、
5-((R)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物179)、
5-((S)-3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物180)、
5-(3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物181)、
5-(3-((3-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物182)、
5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物183)、
5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物184)、
5-(3-(((S)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物185)、
5-(3-(((R)-4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物186)、
3-(2-(3-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物187)、
3-(2-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物188)、
2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-(N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)乙酰胺(化合物189)、
7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-N-(3-(N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨磺酰基)-4-甲基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(化合物190)、
3-(3-((3-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物192)、
3-(3-((3-(2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物193)、
5-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物194)、
5-(4-((7-((3-((2-溴-6-甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物195)、
5-(4-(((1-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物199)、
3-(3-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物201)、
N-(1-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)环丙基)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物204)、
N-(1-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)环丙基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰胺(化合物205)、
甲基哌啶-4-羧酸(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)酯双三氟乙酸盐(化合物206)、
4-甲基戊酸(3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,6-二氧代哌啶-1-基)甲酯(化合物207)、
5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物208)、
3-(5-(1-(2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物209)、
5-(4-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物210)、
5-((2-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物211)、
5-(4-((7-((3-((2,6-二溴苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物217)、
5-(4-((7-((3-((2-溴-6-氯苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物218)、
5-(4-((7-((3-((2-氯-6-碘苯)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物219)、
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物220)、
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((7-((3-((4-氟-2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物221)、
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物222)、
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物225)、
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物226)、
5-(4-(2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物227)、
5-(3-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物228)、
5-(3-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物229)、
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物230)、
5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物231)、
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物232)、
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物233)、
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物234)、
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物235)、
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-硫代碳基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物236)、
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物237)、
5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物238)、
5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物239)、
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物240)、
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙酰基)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物241)、
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物243)、
5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物244)、
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物245)、
5-(4-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物246)、
5-((2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物247)、
5-(2-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物248)、
5-(4-((4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物250)、
5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物253)、
5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(化合物254)、
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-4-氟哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物255)、
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物256)、
3-(5-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物257)、
3-(5-(4-((7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物258)、
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物259)、
(E)-2-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物260)、
(E)-2-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)-3-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)甘氨酰)哌啶-4-基)丙烯腈(化合物261)、
3-(5-(4-(4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物262)、
5-(3-(4-(5-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物263)、
3-(5-(4-(7-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物264)、
5-(4-((4-(6-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物268)、以及
3-(5-(4-((4-(4-((3-((2,6-二甲基苯基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物272)。
7.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
包含：
治疗有效量的权利要求1至6中任一项所述的双功能化合物、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，
所述化合物通过分解布鲁顿酪氨酸激酶来预防或治疗癌症。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，
所述癌症是实体癌或血癌。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，
所述实体癌是脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、头颈肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔癌、鼻咽癌、唾液腺肿瘤、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食道癌、乳腺癌、男性乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、男性生殖器肿瘤、阴茎癌、前列腺癌、女性生殖器肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、女性外生殖器癌、女性尿道癌或皮肤癌。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，
所述血癌是白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤或再生障碍性贫血。
12.一种用于预防或治疗自身免疫疾病的药物组合物，其特征在于，
包含：
治疗有效量的权利要求1至6中任一项所述的双功能化合物、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，
所述化合物通过分解布鲁顿酪氨酸激酶来预防或治疗自身免疫疾病。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，
所述自身免疫疾病选自由类风湿关节炎、干癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、儿童关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、格雷夫斯病、干燥综合征、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼球阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊髓炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、慢性消化系统疾病、肺出血-肾炎综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、大动脉炎、颞动脉炎、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、牛皮癣、全身毛秃症、白塞氏病、慢性疲劳、自主神经功能失调、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病及外阴痛组成的组中。
15.一种用于预防或治疗帕金森病的药物组合物，其特征在于，
包含：
治疗有效量的权利要求1至6中任一项所述的双功能化合物、或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、前药或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，
所述化合物可通过分解布鲁顿酪氨酸激酶来预防或治疗帕金森病。
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