CN117835956A - 用于牙齿再矿化的方法 - Google Patents

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CN117835956A CN202280056831.3A CN202280056831A CN117835956A CN 117835956 A CN117835956 A CN 117835956A CN 202280056831 A CN202280056831 A CN 202280056831A CN 117835956 A CN117835956 A CN 117835956A
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Abstract

本发明公开用于使个体的牙齿再矿化的方法,该方法包括将组合物中的不带电的极性氨基酸和带电的极性氨基酸施加至所述个体的牙齿的至少一个表面上的步骤,其中,该不带电的极性氨基酸包括丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或它们的混合物。

Description

用于牙齿再矿化的方法
技术领域
本发明涉及牙齿再矿化。特别地,本发明涉及用于使个体的牙齿再矿化的方法,该方法包括将组合物中的氨基酸施加至该个体牙齿的至少一个表面上的步骤。
背景技术
牙齿中的牙釉质和牙本质的主要组分是以羟基磷灰石(HAP)的形式的磷酸钙。由于HAP纳米晶体的紧密堆积的等级式(hierarchical)微结构,因此天然牙釉质具有极高的硬度和独特的机械性能。然而,我们消费的许多产品对我们的牙齿具有负面影响。例如,酸性饮料和甜食会通过破坏作为保护牙齿的外层的牙釉质而导致牙齿腐蚀。
在口腔中,HAP从牙釉质中溶解,这被称为脱矿,而由在唾液中自然产生的物质在牙齿上或牙齿中形成羟基磷灰石,这被称为再矿化,脱矿与再矿化之间存在自然平衡。这种平衡是连续变化的。只要脱矿的速率和再矿化的速率保持平衡,牙齿就能保持强壮和健康。
牙齿硬组织暴露于酸会引起脱矿,导致表面软化和矿物密度降低。这个过程中的不平衡会导致龋齿的形成,当从牙齿上流失的矿物质多于可以被替换的矿物质时,会发生龋齿。
多年来,一直在努力解决牙釉质溶解或脱矿,以及由此形成龋齿或蛀牙的问题。已经开发了各种产品以抵消由酸侵蚀引起的牙釉质脱矿。这些产品通常包含过氧化物、研磨剂或两者兼有。这些类型的产品通常是不期望的,因为它们不能促进牙齿的再矿化,并且如果过度使用可能会对牙齿和牙龈造成损伤。
US 2013/0017240 A1公开口腔护理组合物,其包含口腔可接受的载剂、具有不大于牙本质小管的平均粒径的金属氧化物粒子,和至少一种能够螯合该金属氧化物的氨基酸。它涉及口腔护理组合物,其用于增强抗牙菌斑/抗牙结石剂向在口腔中的口腔表面的递送,并且该组合物另外可治疗或预防牙齿的超敏反应。
已经出人意料地发现,组合物中的特定氨基酸的组合可以用于使个体的牙齿再矿化。
发明内容
在第一方面中,本发明涉及用于使个体牙齿再矿化的方法,所述方法包括将组合物中的不带电的极性氨基酸和带电的极性氨基酸施加至所述个体的牙齿的至少一个表面上的步骤,其中,所述不带电的极性氨基酸包括丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或它们的混合物。特别地,本发明涉及用于使个体的牙齿再矿化的方法,所述方法包括将组合物中的不带电的极性氨基酸和带电的极性氨基酸施加至所述个体的牙齿的至少一个表面上的步骤,其中,所述组合物与不包含所述不带电的极性氨基酸和所述带电的极性氨基酸的组合物相比,向牙齿表面提供更好的牙齿再矿化益处,其中,所述不带电的极性氨基酸包括丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或它们的混合物。该方法优选地用于非治疗性益处。
在第二方面中,本发明涉及组合物中的不带电的极性氨基酸和带电的极性氨基酸,以用于个体的牙齿再矿化,其中,所述不带电的极性氨基酸包括丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或它们的混合物。
在第三方面中,本发明涉及组合物中的不带电的极性氨基酸和带电的极性氨基酸用途,其用于使个体牙齿再矿化,其中,所述不带电的极性氨基酸包括丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或它们的混合物。所述用途优选地用于非治疗性益处。
在第四方面中,本发明涉及组合物中的不带电的极性氨基酸和带电的极性氨基酸在使个体的牙齿再矿化的药物的制备中的用途,其中,所述不带电的极性氨基酸包括丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或它们的混合物。
在考虑下面的具体实施方式和实施例时,本发明的所有其它方面将更容易变得明显。
具体实施方式
除在实施例或另外明确指出的地方外,本说明书中的表示材料的量或反应的条件、材料的物理性质和/或用途的所有数值均可任选地理解为由“约”修饰。
除非另有说明,否则所有量均是按最终组合物的重量计的。应当注意,在指定任何值范围时,任何特定上限值可与任何特定下限值相关联。
为了避免疑问,“包含”一词旨在表示“包括”但不一定是“由…组成”或“由…构成”。换言之,所列出的步骤或选项不需要是穷举的。
如本文中所示的本发明的公开内容被认为是涵盖了在彼此多项从属的权利要求中所限定的所有实施方案,而不论这些权利要求可能被发现没有多项从属或冗余的事实。
在相对于本发明的特定方面(例如本发明的组合物)公开特征的情况下,经必要的修正,此公开内容也被认为适用于本发明的任何其它方面(例如本发明的方法)。
现已发现,组合物中的特定氨基酸的组合可用于使牙齿再矿化。出于本发明的目的,“再矿化”意指磷酸钙在牙齿上的原位(即在口腔中)生成,以通过这种新的磷酸钙的生成来减少牙齿敏感、蛀牙的可能性,再生牙釉质,和/或通过美白来改善牙齿外观。
氨基酸是由碱性氨基(-NH2)和酸性羧基(-COOH)以及每个氨基酸独特的有机侧链组成的有机分子。迄今为止,已知有22种氨基酸,包括标准遗传密码中的20种氨基酸,另外两种(硒代半胱氨酸和吡咯赖氨酸)仅存在于少数细菌中。这20种氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
氨基酸可分为两组:非极性氨基酸和极性氨基酸。极性氨基酸具有亲水性侧链,该极性氨基酸可分为三组:不带电的(中性的(neutral))极性氨基酸、带正电的极性氨基酸、和带负电的极性氨基酸。
适合用于本发明中的不带电的极性氨基酸包括丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或它们的混合物,优选地包括丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、或它们的混合物。酪氨酸是特别优选的。
优选地,基于所述组合物的总重量,不带电的极性氨基酸按所述组合物的重量计以0.001至5重量%,更优选地以0.005至3重量%,最优选地以0.01至1重量%的量存在于所述组合物中,并包括其中包含的所有范围。
优选的是,适合用于本发明中的带电的极性氨基酸是带正电的极性氨基酸和带负电的极性氨基酸的组合。合适的带正电的极性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸、或它们的混合物,优选地,该带正电的极性氨基酸包括赖氨酸,或为赖氨酸。合适的带负电的极性氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、或它们的混合物,优选地,该带负电的极性氨基酸包括谷氨酸,或为谷氨酸。该组合优选地包含以10:1至1:20,更优选地以5:1至1:10的重量比的该带正电的极性氨基酸和该带负电的极性氨基酸。
还优选的是,适合用于本发明中的带电的极性氨基酸是带正电的极性氨基酸,所述带正电的极性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸、或它们的混合物,更优选地包括赖氨酸。
优选地,基于所述组合物的总重量,带电的极性氨基酸以按所述组合物的重量计0.001至5重量%,更优选地以0.005至3重量%,最优选地以0.01至1重量%的量存在于所述组合物中,并包括其中包含的所有范围。
所述不带电的极性氨基酸与所述带电的极性氨基酸的重量比优选地为1:15至15:1,更优选地为1:10至10:1,最优选地为1:5至5:1。
特别优选的是,所述不带电的极性氨基酸是酪氨酸,并且所述带电的极性氨基酸是赖氨酸。
除不带电的极性氨基酸和带电的极性氨基酸之外,本发明的组合物还可包含其它氨基酸。优选地,该组合物基本上不含其它氨基酸。如本文中使用的“基本上不含”意指基于该组合物的总重量计小于0.005重量%,优选地小于0.001重量%,更优选地为0至0.001重量%,包括其中包含的所有范围。优选地,除了在所述组合物中包含的不带电的极性氨基酸和带电的极性氨基酸之外,本发明的组合物不包含其它氨基酸。
该组合物可包含钙源。优选地,该钙源溶于水中,以在室温和大气压下得到至少0.001摩尔/升的钙离子浓度。可用于本发明中的钙源的类型的说明性但非限制性实例包括例如氢氧化钙、氧化钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、硫酸钙、柠檬酸的钙盐、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、葡萄糖酸钙、甲酸钙、苹果酸钙、丙酸钙、丁酸钙、碳酸氢钙、无水磷酸一钙、无水磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸八钙、羧甲基纤维素钙、海藻酸钙、它们的混合物、或类似物。
优选地,钙源包括氯化钙、硝酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、乙酸钙、葡萄糖酸钙、碳酸钙、硅酸钙、或它们的混合物。更优选地,该钙源包括氯化钙、乙酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、或它们的混合物。
基于所述组合物的总重量,钙源可以以按所述组合物的重量计0.01至50重量%,优选地以0.1至30重量%,更优选地以1至20重量%的范围存在,并且包括其中包含的所有范围。
该组合物可包含磷酸盐源。优选地,该磷酸盐源溶于水中,以在室温和大气压下得到至少0.1摩尔/升的磷酸根类离子(phosphate ion)浓度。适合用于本发明中的磷酸盐源的类型的说明性实例包括磷酸三钠、磷酸二氢一钠、磷酸氢二钠、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸三钾、磷酸二氢一钾、磷酸氢二钾、它们的混合物、或类似物。
基于所述组合物的总重量,磷酸盐源可以以按所述组合物的重量计0.05至50重量%,优选地以2至40重量%,更优选地以5至35重量%的范围存在,并包括其中包含的所有范围。
钙源和磷酸盐源可以以1:10至30:1,优选地以1:5至20:1,更优选地以1:3至15:1的重量比存在。
优选地,该组合物是水性组合物。按该组合物的重量计,水含量为至少1.5重量%,优选地至少5重量%,更优选地至少10重量%。优选的是,该水含量为按所述组合物的重量计1.5至95重量%,更优选地为5至90重量%,最优选地为10至90重量%,基于所述组合物的总重量并包括其中包含的所有范围。
通常,该组合物具有5.5至10.5的pH,更优选地具有6.0至10,最优选地具有6.5至9.0的pH。组合物的pH可以当在25℃下将5重量份的组合物均匀地分散和/或溶解在20重量份的纯水中时测量。特别地,通过将5g的组合物与20mL的水手动混合30秒,然后立即用指示剂或pH计测试pH,可测量该组合物的pH。或,用pH计可以直接地测量该组合物的pH。
本发明的组合物还可包含生理上可接受的载体。该载体优选地至少包含表面活性剂、增稠剂、保湿剂、或它们的组合。
优选地,该组合物包含表面活性剂。优选地,按该组合物的重量计,该组合物包含至少0.01重量%的表面活性剂,更优选地至少0.1重量%,最优选地0.5至7重量%的表面活性剂。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂,例如以下的钠、镁、铵或乙醇胺盐:C8至C18烷基硫酸酯盐(例如月桂醇硫酸酯钠)、C8至C18烷基磺基琥珀酸酯盐(例如磺基琥珀酸二辛酯钠)、C8至C18烷基磺基乙酸酯盐(例如月桂醇磺基乙酸酯钠)、C8至C18烷基肌氨酸盐(例如月桂基肌氨酸钠(sodium lauryl sarcosinate))、C8至C18烷基磷酸酯盐(其可以任选地包含至多10个环氧乙烷单元和/或环氧丙烷单元)、和硫酸化的单甘油酯(sulphatedmonoglyceride)。其它合适的表面活性剂包括非离子表面活性剂,例如任选聚乙氧基化的失水山梨糖醇脂肪酸酯、乙氧基化的脂肪酸、聚乙二醇的酯、脂肪酸单甘油酯的乙氧基化物和脂肪酸二甘油酯的乙氧基化物、以及环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。其它合适的表面活性剂包括两性表面活性剂,例如甜菜碱类或磺基甜菜碱类。也可以使用任何上述材料的混合物。更优选地,该表面活性剂包括阴离子表面活性剂,或是阴离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂是月桂醇硫酸酯钠和/或十二烷基苯磺酸钠。最优选地,该表面活性剂是月桂醇硫酸酯钠、椰油醇硫酸酯钠、椰油酰氨丙基甜菜碱、甲基椰油酰基牛磺酸钠、或它们的混合物。
增稠剂也可用于本发明中。可用于本发明中的增稠剂的类型的说明性实例包括羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、黄芪胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、海藻酸钠、角叉菜胶、瓜耳胶、黄原胶、爱尔兰苔藓(Irish moss)、淀粉、改性淀粉、基于二氧化硅的增稠剂包括二氧化硅气凝胶、硅酸镁铝(例如Veegum)、卡波姆(交联的丙烯酸酯类)、和它们的混合物。
通常,优选黄原胶和/或羧甲基纤维素钠和/或卡波姆。当使用卡波姆时,期望的是具有至少700,000的重均分子量的那些,优选地,具有至少1,200,000的分子量的卡波姆,最优选地,具有至少约2,500,000的分子量的卡波姆。本文中也可使用卡波姆类的混合物。
在一个特别优选的实施方案中,卡波姆是Synthalen PNC、Synthalen KP、或它们的混合物。它已被描述为高分子量且交联的聚丙烯酸,并通过CAS号9063-87-0识别。这些类型的材料从供应商例如Sigma商业可获得。
在另一个特别优选的实施方案中,使用的羧甲基纤维素钠(SCMC)为SCMC 9H。它已被描述为纤维素衍生物的钠盐,其中羧甲基被结合至吡喃型葡萄糖骨架单体的羟基,并通过CAS号9004-32-4识别。该材料从供应商例如Alfa Chem可获得。
在另一个特别优选的实施方案中,增稠剂是黄原胶。
增稠剂通常占所述组合物的重量的0.01至约10重量%,更优选地占0.1至9重量%,最优选地占0.1至5重量%,基于所述组合物的总重量并包括其中包含的所有范围。
合适的保湿剂优选地用于本发明的组合物中,并且它们包括例如甘油、山梨糖醇、丙二醇、二丙二醇、双甘油、三乙酸甘油酯、矿物油、聚乙二醇(优选地是PEG-400)、烷烃二醇例如丁二醇和己二醇、乙醇、戊二醇、或它们的混合物。甘油、聚乙二醇、山梨糖醇、或它们的混合物是优选的保湿剂。
保湿剂可以以按该组合物的重量计10至90重量%的范围存在。更优选地,载体保湿剂占该组合物的重量的25至80重量%,最优选地占30至60重量%,基于该组合物的总重量并包括其中包含的所有范围。
该组合物可包含氟化物源。优选的氟化物源包括氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、或它们的混合物。优选地,该氟化物源为氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠、或它们的混合物。单氟磷酸钠是特别优选的。氟化物源可以以按该组合物的重量计0.01至10重量%,更优选地以0.03至5重量%,最优选地以0.1至2重量%的水平存在,基于该组合物的总重量并包括其中包含的所有范围。
该组合物可包含研磨剂。优选的研磨剂包括二氧化硅类、氧化铝类、碳酸钙类、磷酸二钙类、焦磷酸钙类、羟基磷灰石类、三偏磷酸盐类、不溶性六偏磷酸盐类、或它们的混合物,包括团聚的颗粒研磨剂。碳酸钙和二氧化硅是特别优选的,特别是二氧化硅。该研磨剂可以以按该组合物的重量计0.01至60重量%,更优选地以0.1至30重量%,最优选地以1至15重量%的范围存在,基于该组合物的总重量并包括其中包含的所有范围。
本发明的组合物除了在所述组合物中包含的氨基酸之外,还可包含本领域常用的各种其它成分,以增强物理性质和性能。这些成分包括遮光剂、着色剂、抗微生物剂、抗炎剂、抗龋剂、菌斑缓冲剂、维生素类、植物提取物、脱敏剂、抗牙结石剂(anti-calculusagent)、生物分子、香料、蛋白质材料、防腐剂、pH调节剂、甜味剂、高分子化合物、缓冲剂和盐以缓冲该组合物的pH和离子强度、以及它们的混合物。
这些成分通常且共同占该组合物的重量的小于20重量%,优选地占0.0至15重量%,最优选地占该组合物的重量的0.01至12重量%,包括其中包含的所有范围。
优选地,该组合物是口腔护理组合物。优选的形式是洁齿剂、牙膏、凝胶、漱口剂、药物、口腔膜剂、浆液、口香糖和锭剂,更优选地是牙膏或凝胶。当该口腔护理组合物为牙膏或凝胶时,该组合物具有通常为约30,000至180,000厘泊的粘度,优选地为60,000至170,000厘泊,最优选地为65,000至165,000厘泊的粘度,该粘度在室温(25℃)下用布鲁克菲尔德粘度计,转子号93/94以5rpm的速度持续1分钟来测量。通常,该组合物将被包装。在牙膏或凝胶形式中,该组合物可包装在常规的塑料层压材料、金属管或单隔室分配器中。通过任何物理方法例如牙刷、指尖可将该组合物施加至牙齿表面,或通过施用器将该组合物直接地施加至敏感区域。在液体漱口剂形式中,该组合物可包装在瓶、小袋或其它方便的容器中。
即使当在个体的日常口腔卫生护理流程中使用时,该组合物也可以是有效的。例如,可将该组合物刷至牙齿上。例如,该组合物可以与牙齿接触1秒至20小时的时间段。更优选1秒至10小时,还更优选10秒至1小时,最优选30秒至5分钟。该组合物可日常使用,例如由个体每天使用一次、两次或三次。
提供以下实施例以便于理解本发明。实施例的提供不是为了限制权利要求的范围。
实施例
实施例1
本实施例展示出了牙釉质表面显微硬度(SMH)的变化。所有成分均以总配制物的重量百分比表达,并表示为活性成分的含量。
表1
方法
牙釉质表面显微硬度(SMH)通过显微硬度测试计(Struers Durascan)使用努普氏压痕器(Knoop indenter)在50gf载荷下持续10秒来测量。对每个牙釉质块在不同区域的每个测试点做出5个压痕,以避免残余应力。为了评估牙釉质的显微硬度,将抛光良好的人牙釉质块分成8组(每组n=5),其中SMH的基线值相似。测量了该人牙釉质块的SMH,并记录为SMH基线。将该人牙釉质块在1重量%的柠檬酸(pH 3.6)中浸泡10分钟,然后用水冲洗。测量了受侵蚀的牙釉质块的SMH,并记录为SMH受侵蚀
将60μL的测试样品添加至受侵蚀的牙釉质块的表面上,并在该表面上放置10分钟。然后取出了该测试样品,并将该牙釉质块在37℃的模拟口腔液(SOF)中浸泡6小时。之后,如第一步骤中那样,将另一60μL的测试样品添加至所述牙釉质块上。然后将该牙釉质块在37℃的振荡水浴中浸泡在SOF中过夜(>12小时)以模拟口腔环境。一天内的整个治疗被称为一天治疗周期。重复了该治疗7天,并测量了该牙釉质块的SMH,并将其记录为SMH治疗
模拟口腔液通过组合表2中的成分来制备:
表2
成分 量/g
NaCl 16.07
NaHCO3 0.7
KCl 0.448
K2HPO4*3H2O 3.27
MgCl2*6H2O 0.0622
1M HCl 40mL
CaCl2 0.1998
Na2SO4 0.1434
缓冲剂 将pH调节至7.0
平衡至2L
结果
结果汇总于表3中。根据以下等式计算了SMH恢复率:
SMH恢复率(%)=(SMH治疗-SMH受侵蚀)x100/(SMH基线-SMH受侵蚀)
SMH恢复率可用于评价牙釉质的再矿化。SMH恢复率越高,则牙釉质的再矿化越好。
表3
仅包含水的样品1用作阴性对照。从结果可以看出,用包含酪氨酸和赖氨酸的样品7或8处理的人牙釉质块显示出了与用其它样品处理的人牙釉质块相比更好的SMH恢复率,这表明了样品7或8的更好的牙齿再矿化功效。

Claims (15)

1.用于使个体的牙齿再矿化的方法,所述方法包括将组合物中的不带电的极性氨基酸和带电的极性氨基酸施加至所述个体的牙齿的至少一个表面上的步骤,其中,所述不带电的极性氨基酸包括丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、或它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述组合物与不包含所述不带电的极性氨基酸和所述带电的极性氨基酸的组合物相比,向牙齿表面提供更好的牙齿再矿化益处。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中,所述不带电的极性氨基酸包括丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、或它们的混合物,优选地包括酪氨酸。
4.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,按所述组合物的重量计,所述不带电的极性氨基酸以0.001至5重量%,优选地以0.005至3重量%的量存在于所述组合物中。
5.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,所述带电的极性氨基酸是带正电的极性氨基酸和带负电的极性氨基酸的组合。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,所述带正电的极性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸、或它们的混合物,优选地包括赖氨酸。
7.根据权利要求5所述的方法,其中,所述带负电的极性氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、或它们的混合物,优选地包括谷氨酸。
8.根据权利要求1至4中的任意一项所述的方法,其中,所述带电的极性氨基酸是带正电的极性氨基酸,所述带正电的极性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸、或它们的混合物,优选地包括赖氨酸。
9.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,按所述组合物的重量计,所述带电的极性氨基酸以0.001至5重量%,优选地以0.005至3重量%的量存在于所述组合物中。
10.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,所述不带电的极性氨基酸与所述带电的极性氨基酸的重量比为1:15至15:1,优选地为1:10至10:1。
11.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,所述不带电的极性氨基酸是酪氨酸,并且所述带电的极性氨基酸是赖氨酸。
12.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,所述组合物基本上不含除所述不带电的极性氨基酸和所述带电的极性氨基酸之外的其它氨基酸。
13.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,所述组合物额外地包含钙源。
14.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,所述组合物额外地包含磷酸盐源。
15.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法,其中,所述组合物为水性组合物。
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