CN117797122A

CN117797122A - 一种环磷酰胺制剂及其制备方法和应用

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Publication number: CN117797122A
Application number: CN202311844273.XA
Authority: CN
Inventors: 杨昊; 赵宏伟; 杨保姣; 刘博铭; 刘清梁
Original assignee: China Resources Double Crane Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Resources Double Crane Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2023-12-29
Filing date: 2023-12-29
Publication date: 2024-04-02

Abstract

本发明公开了一种环磷酰胺制剂及其制备方法和应用，所述磷酰胺制剂包括硬胶囊本体和环磷酰胺微片，所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中，所述环磷酰胺微片包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣层；所述片芯包括以下质量份的组分：环磷酰胺10～25份，填充剂60～85份，润滑助剂0.5～5份。本发明中的环磷酰胺制剂中微片的片重稳定，粉末流动性良好，具有较好的可压性、成型性及药物溶出行为，能够实现小剂量直接给药，满足低龄儿童及吞咽困难患者对各种剂量的需求，剂量精确，使用方便，提高用药依从性；在药物平稳释放的同时有效降低药物的不良反应，能够显著提高生物利用度。

Description

一种环磷酰胺制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种环磷酰胺制剂及其制备方法和应用。

背景技术

环磷酰胺(Cyclophosphamide)，化学名为P-[N,N-双(氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物，分子式为C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P·H₂O，分子量为279.10，熔点为45-53℃，环磷酰胺为白色结晶或结晶性粉末，在室温中稳定，溶于水，易溶于乙醇。

环磷酰胺为氮芥类烷化剂，是一种用于治疗成人和儿童的常用烷化剂类抗肿瘤药物，环磷酰胺在体外没有抗肿瘤作用，进入人体后，先在肝脏通过微粒体氧化酶转化为醛磷酰胺，但醛磷酰胺不稳定，在肿瘤细胞中分解为磷酰胺氮芥和丙烯醛，磷酰胺氮芥对肿瘤细胞有一定的杀伤作用，干扰DNA和RNA的功能，尤其是DNA的功能。临床上环磷酰胺可有效治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、结肠癌、支气管癌和肺癌等。

目前市售的环磷酰胺剂型有胶囊剂、片剂(糖衣片)和注射剂，其中，现有环磷酰胺片剂主要存在以下缺点：(1)片剂中环磷酰胺成分含量较高，每片片剂中的环磷酰胺的量是针对于大龄儿童或成年人，不适用于低龄儿童，目前，低龄儿童用药时需要将片剂掰开使用或者研磨成粉末后再分次使用，无法确保精确用药，影响疗效；(2)环磷酰胺片剂在联合用药时，需适当降低环磷酰胺的含量，而现有的片剂含量普遍较高，无法确保精确用药；(3)环磷酰胺片剂中辅料种类较多，对于低龄儿童用药患者存在安全性的风险；(4)环磷酰胺片剂的尺寸较大，不适用于低龄儿童和吞咽困难的患者。

发明内容

本发明中的微片均指环磷酰胺微片。

为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种环磷酰胺制剂。

本发明的目的之二在于提供一种环磷酰胺制剂的制备方法。

本发明的目的之三在于提供一种环磷酰胺制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面提供了一种环磷酰胺制剂，所述环磷酰胺制剂包括硬胶囊本体和环磷酰胺微片，所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中，所述环磷酰胺微片包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣层；所述片芯包括以下质量份的组分：环磷酰胺10～25份，填充剂60～85份，润滑助剂0.5～5份。

优选地，所述环磷酰胺的重量份为10～21份。

优选地，所述填充剂的重量份为70～80份。

优选地，所述润滑助剂的重量份为1.5～4.5份。

优选地，所述微片的直径为2～3mm，高度为1.5-4mm，径高比为0.8-1.2，硬度为10-40N，片重为6-30mg。进一步优选地，所述微片的直径为2.8～3mm，高度为2.5～3.5mm，径高比为0.9～1.1。径高比是指微片直径与微片高度的比值。对于微片而言，微片的尺寸越小，越难压制成型，微片的硬度也相对较低，因此，相对于普通的片剂而言，微片加工难度更高，更难压制成型，微片制作时对制作工艺、微片的配方等均有较高的要求，否则很难使微片具有较高的硬度、较好的含量均匀性。

优选地，每个所述微片中，环磷酰胺的含量为1～5mg。

优选地，所填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、磷酸钙中的至少一种；进一步优选地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、磷酸钙中的至少两种；更进一步优选地，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的混合物、微晶纤维素和磷酸氢钙的混合物。

优选地，所述填充剂中包括微晶纤维素和乳糖，所述微晶纤维素和乳糖的质量比为(1～2)：1。所述微晶纤维素在本发明中作为填充剂和崩解剂使用。当微晶纤维素与乳糖的质量比在该范围内，有利于提升微片的可压性，提高微片的加工性能。

优选地，所述润滑助剂选自滑石粉、胶态二氧化硅、氢化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种。

优选地，所述润滑助剂包括0.5～2份的润滑剂和1～3份的助流剂；所述润滑剂和助流剂分别选自滑石粉、胶态二氧化硅、氢化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种，且润滑剂和助流剂的成分不同；进一步优选地，所述润滑助剂包括0.5～2份的硬脂酸镁和1～3份的滑石粉。

优选地，所述片芯还包括粘合剂1～6份；进一步优选地，所述片芯还包括粘合剂4～6份。

优选地，所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、阿拉伯胶、黄原胶中的至少一种。进一步优选地，所述粘合剂为羟丙甲纤维素。

优选地，所述片芯还包括崩解剂4～8份。当填充剂的成分为乳糖和微晶纤维素时，微晶纤维素可以作为崩解剂使用，此时，无需再添加崩解剂。当填充剂中不含微晶纤维素时，需要添加崩解剂。

优选地，所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的至少一种。

优选地，所述包衣层的材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇中的至少一种；进一步优选地，所述包衣层的材料为聚乙烯醇。

优选地，以所述微片的总质量百分数为100％计，所述包衣层的质量百分数为2～4％。

优选地，所述片芯包括以下重量份的组分：环磷酰胺10～25份，填充剂60～85份，崩解剂4～8份，粘合剂1～6份，助流剂1～3份、润滑剂0.5～2份；进一步优选地，所述片芯包括以下重量份的组分：环磷酰胺10～25份，填充剂60～85份，崩解剂4～8份，粘合剂4～6份，助流剂1～3份、润滑剂0.5～2份。

本发明的第二个方面提供了本发明第一个方面提供的环磷酰胺制剂的制备方法，包括以下步骤：将片芯的各组分混合，然后经湿法制粒后压片或不经过制粒直接压片，然后在片芯表面进行包衣得到所述环磷酰胺微片，将所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中制得。

优选地，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将环磷酰胺、填充剂、任选加入的崩解剂、任选加入的粘合剂混合，然后与水混合后湿法制粒，干燥，得到干颗粒；

(2)将所述干颗粒与润滑助剂混合，得到总混颗粒；再将所述总混颗粒压片，然后进行包衣得到所述环磷酰胺微片，将所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中制得。

优选地，所述步骤(1)中的干燥温度不超过40℃。

优选地，所述干颗粒中水的质量百分数不超过4％。

优选地，所述制备方法中包衣步骤的温度不超过40℃。

优选地，所述制备方法包括以下步骤：

将环磷酰胺、部分填充剂、任选加入的崩解剂、部分润滑助剂混合，然后与剩余填充剂、剩余润滑助剂混合，得到总混颗粒，将所述总混颗粒压片后进行包衣得到所述环磷酰胺微片，将所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中制得。

优选地，所述总混颗粒中，粒径为80目以上的颗粒的质量百分数不超过30％；进一步优选地，所述总混颗粒中，粒径为80目以上的颗粒的质量百分数不超过20％。若总混颗粒中粒径为80目以上的颗粒的质量百分数超过30％，则微片成品中含量均匀度超限。

本发明的第三个方面提供了本发明第一个方面提供的环磷酰胺制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

优选地，所述肿瘤包括恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、结肠癌、支气管癌或肺癌。

优选地，所述药物为儿童用药物或吞咽困难患者用药物。

优选地，所述药物为低龄儿童用药物，所述低龄儿童指年龄不超过5岁的儿童。

本发明的有益效果是：本发明中的环磷酰胺制剂中的微片的片重稳定，粉末流动性良好，具有较好的可压性、成型性及药物溶出行为，具体为，微片的硬度达到10～40N，体外溶出度为97.6～100.1％，分别在高温(40℃)、高湿(92.5％RH)、光照(4500lx)和加速(40℃75％RH)条件下放置30天，其有关物质的含量仍较少，具有优异的稳定性。本发明提供的环磷酰胺制剂能够实现小剂量直接给药，满足低龄儿童及吞咽困难患者对各种剂量的需求，剂量精确，使用方便，提高用药依从性；在药物平稳释放的同时有效降低药物的不良反应，能够显著提高生物利用度。

具体实施方式

以下结合实例对本发明的具体实施作进一步详细说明，但本发明的实施和保护不限于此。需要指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买得到的常规产品。

本发明实施例中所使用的原料信息如下：

OPADRY II 85F18422-CN WHITE，主要成分为聚乙烯醇，购自卡乐康公司，作为本发明实施例1～5中微片的包衣层材料使用。

本发明实施例2～5中的润滑助剂包括润滑剂和助流剂。

实施例1

本例中的环磷酰胺微片包括片芯和包覆在片芯外部的包衣层。该微片的配方包括如下表1所示的重量份数的组分。

表1环磷酰胺微片的配方

本例中的环磷酰胺微片采用以下制备方法制得，具体步骤为：

(1)将环磷酰胺、微晶纤维素、一水乳糖和羟丙甲纤维素，加入湿法制粒机中进行预混，搅拌速度250rpm，剪切速度500rpm，时间10min；

(2)将占制粒物料总质量16％的纯化水加入步骤(1)中的湿法制粒机中进行制粒，搅拌速度250rpm，剪切速度1000rpm，时间4min，制粒1min，得到湿颗粒；

(3)将步骤(2)得到的湿颗粒进行整粒，筛网规格为4×4mm不锈钢方孔；

(4)将步骤(3)的湿颗粒置流化床中进行干燥，控制进风温度40℃，制得干颗粒，其水分含量为3.3％；

(5)将步骤(4)的干颗粒进行干整粒，筛网规格为0.8mm不锈钢圆孔；

(6)将步骤(5)干整粒得到的颗粒置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁进行混合，时间7min，得到总混颗粒，测得总混颗粒中80目以上的颗粒为26.42％；

(7)将步骤(6)得到的总混颗粒进行压片，制得素片，直径3mm，高度2.7mm，硬度20-40N，片重25mg，含环磷酰胺(按无水物计)为5mg；

(8)对步骤(7)得到的素片进行包衣，得到本例中的环磷酰胺微片，微片增重约4％。

实施例2

本例中的环磷酰胺微片包括片芯和包覆在片芯外部的包衣层。该微片的配方包括如下表2所示的重量份数的组分。

表2环磷酰胺微片的配方

(1)将环磷酰胺、微晶纤维素、一水乳糖和聚维酮，加入湿法制粒机中进行预混，搅拌速度250rpm，剪切速度500rpm，时间10min；

(2)将占制粒物料总质量16％的纯化水加入湿法制粒机中进行制粒，搅拌速度250rpm，剪切速度1000rpm，时间4min，制粒1min，得到湿颗粒；

(4)将步骤(3)的湿颗粒置流化床中进行干燥，控制进风温度40℃，制得干颗粒，其水分含量为3.5％；

(6)将干整粒得到的颗粒置于料斗混合机中，加入滑石粉和硬脂酸镁分别进行主混和总混，时间为7min，得到总混颗粒，测得总混颗粒中80目以上的颗粒为21.22％；

(7)将步骤(6)得到的总混颗粒进行压片，制得素片，直径2mm，高度1.7mm，硬度10-30N，片重7mg，含环磷酰胺(按无水物计)为1mg；

(8)对步骤(7)得到的素片进行包衣，制得本例中的环磷酰胺微片，微片增重约3％。

实施例3

本例中的环磷酰胺微片包括片芯和包覆在片芯外部的包衣层。该微片的配方包括如下表3所示的重量份数的组分。

表3环磷酰胺微片的配方

(1)将环磷酰胺、微晶纤维素、一水乳糖和羟丙纤维素，加入湿法制粒机中进行预混，搅拌速度250rpm，剪切速度500rpm，时间10min；

(4)将步骤(3)的湿颗粒置流化床中进行干燥，控制进风温度40℃，制得干颗粒，其水分含量为3.6％；

(6)将干整粒得到的颗粒置于料斗混合机中，加入滑石粉和硬脂酸镁分别进行主混和总混，时间7min，得到总混颗粒，测得总混颗粒中80目以上的颗粒为25.69％；

(7)将步骤(6)得到的总混颗粒进行压片，制得素片，直径3mm，高度2.6mm，硬度20-40N，片重20mg，含环磷酰胺(按无水物计)为3mg；

实施例4

本例中的环磷酰胺微片包括片芯和包覆在片芯外部的包衣层。该微片的配方包括如下表4所示的重量份数的组分。

表4环磷酰胺微片的配方

(1)将明胶加至占制粒物料总质量16％的纯化水中，40℃搅拌全溶，得到粘合剂溶液；

(2)将环磷酰胺、微晶纤维素和一水乳糖，加入湿法制粒机中进行预混，搅拌速度250rpm，剪切速度500rpm，时间10min；

(3)将步骤(1)中的粘合剂溶液缓慢加入湿法制粒机中进行制粒，搅拌速度250rpm，剪切速度1000rpm，时间4min，制粒1min，得到湿颗粒；

(4)将步骤(3)得到的湿颗粒进行整粒，筛网规格为4×4mm不锈钢方孔；

(5)将步骤(4)的湿颗粒置流化床中进行干燥，控制进风温度40℃，制得干颗粒，其水分含量为3.5％；

(6)将步骤(5)的干颗粒进行干整粒，筛网规格为0.8mm不锈钢圆孔；

(7)将干整粒得到的颗粒置于料斗混合机中，加入滑石粉和硬脂酸镁分别进行主混和总混，时间7min，得到总混颗粒，测得总混颗粒中80目以上的颗粒为26.33％；

(8)将步骤(7)得到的总混颗粒进行压片，制得素片，直径3mm，高度2.8mm，硬度20-40N，片重25mg，含环磷酰胺(按无水物计)为5mg；

(9)对步骤(8)得到的素片进行包衣，制得本例中的环磷酰胺微片，微片增重约4％。

实施例5

本例中的环磷酰胺微片包括片芯和包覆在片芯外部的包衣层。该微片的配方包括如下表5所示的重量份数的组分。

表5环磷酰胺微片的配方

(1)将环磷酰胺、一半微晶纤维素、一半一水乳糖和滑石粉，加入料斗混合机中进行混合，转速15rpm，时间10min；

(2)将剩余的微晶纤维素和一水乳糖加入料斗混合机中进行混合，转速15rpm，时间5min；

(3)将硬脂酸镁加入料斗混合机中继续混合，转速15rpm，时间2min，得到总混颗粒，测得总混颗粒中80目以上的颗粒为17.28％；

(4)将步骤(3)得到的颗粒进行压片，制得素片，直径3mm，高度2.8mm，硬度20-40N，片重25mg，含环磷酰胺(按无水物计)为5mg；

(5)对步骤(4)得到的素片进行包衣，制得本例中的环磷酰胺微片，微片增重约4％。

实施例1～5中的环磷酰胺微片可以填装于硬胶囊本体的胶囊腔中，可以进一步延长环磷酰胺微片的保质期，提高微片的稳定性。

对比例1

本例中的环磷酰胺微片的配方包括如下表6所示的重量份数的组分。

表6环磷酰胺微片的配方

(1)将环磷酰胺、一半微晶纤维素、一半一水乳糖、玉米淀粉、滑石粉和胶态二氧化硅，加入料斗混合机中进行混合，转速15rpm，时间10min；

(3)将硬脂酸镁加入料斗混合机中继续混合，转速15rpm，时间2min，得到总混颗粒，测得总混颗粒中80目以上的颗粒为15.28％；

(4)将步骤(3)得到的颗粒进行压片，制得微片，直径2.5mm，高度2.3mm，硬度5-10N，片重16mg，含环磷酰胺(按无水物计)为5mg。

采用对比例1的配方和工艺，制得的微片可压性和成型性较差，得到的片剂的硬度为5-10N，显著低于本发明实施例中微片的硬度，且在压片过程中，出现了大量的裂片和碎片，几乎无法压制成型，即使压制成型，由于其硬度很低，在保存、加工或使用时也很容易裂片或碎片，无法满足片剂的使用要求。而采用本发明中实施例的配方进行微片的压制，很少会出现裂片或碎片现象，且在后续加工和使用过程中，也很少出现裂片或碎片现象，因此仅对实施例1～5中的环磷酰胺微片进行效果评价。

性能测试

1.重量差异实验

按照2020年版《中国药典》四部片剂项下重量差异(通则0101)的检测方法进行测试，具体为：

检查法：取实施例1～5制备的素片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，按下表7中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

表7重量差异限度要求

平均片重或表示片重	重量差异限度
		0.30g以下	±7.5％
0.30g及0.30g以上	±5％

参照以上测试方法分别对实施例1～5制得的素片进行重量差异检测，具体检测结果见下表8所示。

表8实施例1～5中环磷酰胺微片的重量差异测试结果

试验组	重量差异
		实施例1	+4.8％；-3.5％
实施例2	+3.8％；-5.2％
		实施例3	+5.2％；-3.9％
实施例4	+4.6％；-4.9％
		实施例5	+5.2％；-3.6％

由表8可知，本发明提供的环磷酰胺微片的重量差异较小，且制得的微片重量差异具有较高的稳定性，满足2020年版《中国药典》的规定。

2.含量均匀度试验

按照2020年版《中国药典》四部含量均匀度检查法(通则0941)、二部环磷酰胺片含量测定的方法进行检测，具体为：

除另有规定外，取供试品10个，按照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量，求其均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A

若A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定；

若A+S＞L，则不符合规定；

若A+2.2S＞L，且A+S≤L，则应另取供试品20个复试。

上述公式中L为规定值，除另有规定外，L＝15.0。

参照以上方法，分别对实施例1～5制得的微片进行含量均匀度测定，具体测定结果见表9所示。

表9实施例1～5中环磷酰胺微片的含量均匀度测试结果

由表9可知，本发明提供的环磷酰胺微片的含量均匀度符合规定，表明制得的环磷酰胺微片具有较好的含量均一性，符合药典的要求。

3.粉末流动性检测

参照2020年版中国药典四部通则0993(堆密度和振实密度测定法第一法)中的方法进行测试，具体为：取实施例1～5中的混合后的总混颗粒约100g，精密称定，置250mL量筒中，使表面呈水平，记录样品体积，计算堆密度；将量筒置于堆密度仪上，混粉振实至体积不再减少，记录样品体积，计算振实密度，结果作为参考信息，平行测定3次。取3次测定平均值作为堆密度/振实密度测定结果，并计算豪斯纳比率，豪斯纳比率(Hausner比)＝振实密度/堆密度，其中，豪斯纳比率与粉末流动性评价的关系如下表10所示。

表10豪斯纳比率与粉末流动性评价的关系

豪斯纳比率(Hausner比)	粉末流动性评价
		1.00-1.11	非常好
1.12-1.18	好
		1.19-1.25	良好或中等
1.26-1.34	尚可
		1.35-1.45	差
1.46-1.59	非常差
		＞1.60	非常非常差

按照上述测试方法测得的实施例1～5中微片的粉末流动性结果如下表11所示。

表11实施例1～5中微片的粉末流动性结果

由表11可知，本发明提供的环磷酰胺的总混颗粒具有较好的流动性，其豪斯纳比率为1.19～1.24。

4.溶出度试验

测定方法：参照日本药典JP18环磷酰胺片项下的溶出度测定方法，测定实施例1～5的溶出度，以水900mL为溶出介质，篮法，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时取样，测定水中环磷酰胺的含量，并计算溶出度。按照上述测试方法测得的实施例1～5中环磷酰胺微片的溶出度数据如下表12所示。

表12实施例1～5中环磷酰胺微片的溶出度结果

试验组	溶出度(％)
		实施例1	97.6
实施例2	99.8
		实施例3	99.6
实施例4	98.5
		实施例5	100.1

由表12可知，本发明提供的环磷酰胺微片的溶出度均较高，为97.6～100.1％，能够服用后快速释放，有利于在体内的吸收，从而提高生物利用度。

5.稳定性试验

参照2020年版《中国药典》二部环磷酰胺片有关物质方法、薄层色谱测定法(通则0502)测定，取实施例1～5中的微片碾碎后的细粉适量(约相当于环磷酰胺0.2g)，加三氯甲烷50mL，振摇15分钟，使环磷酰胺溶解，滤过，蒸干滤液，加乙醇10mL使残渣溶解，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用乙醇定量稀释制成每1mL中含环磷酰胺0.2mg的溶液，作为对照品溶液；采用硅胶G薄层板，用丁酮-水-丙酮-无水甲酸(80：12：4：2)为展开剂；吸取供试品溶液与对照溶液各10μL，分别点于同一薄层板上，展开，在暖气流下晾干后，置于110℃加热10分钟。取另一展开缸，在底部放一小烧杯，加等体积的5％高锰酸钾溶液与盐酸，将加热后的薄层板趁热放入此展开缸中，盖上盖子，在氯气中放置2分钟，取出；将薄层板置冷气流下，除去多余的氯气，直至在点样处的下方，滴碘化钾淀粉溶液(取碘化钾0.75g，加水100mL使溶解，加热至沸，边搅拌边加入已加可溶性淀粉0.5g的水35mL，煮沸2分钟)1滴后，薄层板仅显极浅的蓝色(避免薄层板过长时间地置于冷气流下)。喷以碘化钾淀粉溶液，放置5分钟后，立即检视；供试品溶液如显杂质斑点(除原点外)，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深。参照上述方法，分别对实施例1～5制备的微片有关物质进行检测。测试条件：分别放置在高温(40℃)、高湿(92.5％RH)、光照(4500lx)和加速(40℃-75％RH)条件下放置30天，检测有关物质，按照上述方法测得的结果见下表13所示。

表13实施例1～5中的环磷酰胺微片的有关物质检测结果

由表13可知，本发明提供的环磷酰胺微片具有较好的药物稳定性，不同的制备方法制得的环磷酰胺微片的有关物质趋势基本一致。

综上所述，本发明中的环磷酰胺微片的片重稳定，含量均匀度高，粉末流动性良好，具有较好的可压性、成型性及药物溶出行为，具体为，微片的硬度达到10～40N，体外溶出度为97.6～100.1％，分别在高温(40℃)、高湿(92.5％RH)、光照(4500lx)和加速(40℃75％RH)条件下放置30天，其有关物质的含量仍较少，具有优异的稳定性。本发明提供的环磷酰胺微片能够实现小剂量直接给药，满足低龄儿童及吞咽困难患者对各种剂量的需求，剂量精确，使用方便，提高用药依从性；在药物平稳释放的同时有效降低药物的不良反应，能够显著提高生物利用度。本发明中的环磷酰胺微片成分简单，辅料种类少，不添加任何抑菌剂和防腐剂，安全性更高，且微片的尺寸较小，环磷酰胺剂量低，无需掰开服用或者碾碎后分次服用，有利于更精确的控制用药量，更适用于儿童尤其是低龄儿童、吞咽困难患者服用，提高了药物的安全性。

此外，相对于其它剂型而言，本发明中的环酰胺微片具有易吞服、剂量准确且可灵活调整剂量等优点，可适用于儿童、吞咽困难等患者用药。具体而言：1、可以灵活调整给药剂量，可提供个性化的给药方案，具有良好的稳定性，一般不需要额外加入稳定剂和抑菌剂，且易于包装和携带；2、可以在胃肠道高度分散，减少对胃肠道的局部刺激，降低部分药物的突释风险；3、受胃排空速率的影响较小，因而个体内和个体间生物利用度差异性较小；4、大小均匀、表面光滑，更容易包衣，节省包衣材料。

上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims

1.一种环磷酰胺制剂，其特征在于：所述环磷酰胺制剂包括硬胶囊本体和环磷酰胺微片，所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中，所述环磷酰胺微片包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣层；所述片芯包括以下质量份的组分：环磷酰胺10～25份，填充剂60～85份，润滑助剂0.5～5份。

2.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述环磷酰胺微片中环磷酰胺的含量为1～5mg；所述环磷酰胺微片的直径为2～3mm，高度为1.5-4mm，径高比为0.8-1.2，硬度为10-40N，片重为6-30mg。

3.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、磷酸钙中的至少一种；

和/或，所述润滑助剂选自滑石粉、胶态二氧化硅、氢化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种。

4.根据权利要求1或3所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述填充剂中包括微晶纤维素和乳糖，所述微晶纤维素和乳糖的质量比为(1～2)：1。

5.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述片芯还包括粘合剂1～6份，和/或，崩解剂4～8份。

6.根据权利要求5所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、阿拉伯胶、黄原胶中的至少一种；

和/或，所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述包衣层的材料选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇中的至少一种。

8.根据权利要求1或7所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：以所述环磷酰胺微片的总质量百分数为100％计，所述包衣层的质量百分数为2～4％。

9.根据权利要求1所述的环磷酰胺制剂，其特征在于：所述润滑助剂包括0.5～2份的润滑剂和1～3份的助流剂；所述润滑剂和助流剂分别选自滑石粉、胶态二氧化硅、氢化蓖麻油、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种，且润滑剂和助流剂的成分不同。

10.权利要求1～9任一项所述的环磷酰胺制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将片芯的各组分混合，然后经湿法制粒后压片或不经过制粒直接压片，然后在所述片芯表面进行包衣得到所述环磷酰胺微片，将所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中制得。

11.根据权利要求10所述的环磷酰胺制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

(2)将所述干颗粒与润滑助剂混合，得到总混颗粒；再将所述总混颗粒压片，然后进行包衣得到所述环磷酰胺微片，将所述环磷酰胺微片填装于所述硬胶囊本体的胶囊腔中制得；

或，所述制备方法包括以下步骤：

12.根据权利要求11所述的环磷酰胺制剂的制备方法，其特征在于：所述总混颗粒中粒径为80目以上的颗粒的质量百分数不超过30％；

和/或，所述步骤(1)中的干燥温度不超过40℃；

所述干颗粒中水的质量百分数不超过4％；

和/或，所述制备方法中包衣步骤的温度不超过40℃。

13.权利要求1～9任一项所述的环磷酰胺制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于：所述肿瘤包括恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、结肠癌、支气管癌或肺癌。

15.根据权利要求13所述的应用，其特征在于：所述药物为儿童用药物或吞咽困难患者用药物。