CN117794549A - 用于癌症治疗的序贯、先天性和适应性免疫调节 - Google Patents
用于癌症治疗的序贯、先天性和适应性免疫调节 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及TLR9激动剂和检查点调节剂在生物标志物引导的治疗方案中的用途，该生物标志物引导的治疗方案被设计成在用化疗药物诱导化疗治疗后向癌症患者递送最佳免疫调节信号。
Description
技术领域
本发明涉及一种TLR9激动剂，和用于治疗癌症患者的检查点调节剂试剂。
本申请要求于2021年6月16日提交的欧洲专利申请第21179848.3号的优先权的权益，其通过引用全部并入本文。
背景技术
Toll样受体(TLR)属于模式识别受体组，其识别病原体相关分子模式(PAMP)如脂多糖，或病原体衍生的核酸，携带不同的表观遗传修饰或相对于宿主的细胞区室被错误定向。TLR识别的模式家族是损伤相关分子模式(DAMP)。DAMP来源于宿主细胞，死于病理过程如炎症或癌症。TLR通过使免疫细胞能够经由先天免疫系统对抗病原体或病理细胞而在即时免疫应答中起关键作用。适应性免疫依次活化抗原特异性效应T细胞和适应性免疫臂的记忆T细胞。与检查点抑制剂一样，TLR激动剂因此是用于开发治疗癌症的治疗性免疫调节剂的有吸引力的候选物。
TLR9主要由浆细胞样树突状细胞(pDC)和B细胞表达。它识别人/脊椎动物核DNA中不存在的非甲基化CG-基序，并且广泛活化先天性和适应性免疫。合成的DNA分子正用于免疫治疗方式，其含有非甲基化的CG-基序，该CG-基序通过模拟病原体的DNA发挥TLR9激动剂的作用以触发广泛的免疫活性。
家族(dSLIM：双茎环免疫调节剂)(TLR9激动剂家族)的成员由哑铃形、共价闭合的DNA分子组成，该DNA分子缺乏DNA的任何化学或其他人工修饰(Kapp K.等人2019《肿瘤免疫学(Oncoimmunology)》DOI：10.1080/2162402X.2019.1659096，Schmidt M.等人，2015《核酸疗法(Nucleic Acid Therapeut.)》25(3)：140)。通过避免可接近的3′-或5′-端的共价闭合结构实现对溶核降解的保护。Lefitolimod(公开于US6849725B2中，通过引用将其全部内容并入本文；在别处称为MGN1703)属于显示特定免疫调节序列和结构的该TLR9激动剂组。在与转移性结直肠癌(mCRC)和广泛期小细胞肺癌(esSCLC)初步鼠类研究和与化疗相结合的探索性研究中获得的令人鼓舞的免疫原性数据表明，TLR9触发的免疫活化可以用于重新活化免疫监视以识别癌症患者的肿瘤细胞上的肿瘤相关联的抗原、肿瘤特异性抗原和肿瘤-新抗原，然而，尚不清楚癌症患者的哪些亚群或哪些临床治疗背景与响应于TLR9激动剂治疗后的总生存期(OS)的提高相关联。
基于上述现有技术，本发明的目的是提供包括TLR9激动剂和检查点调节化合物的给药计划和组合，特别是在能够调节先天性或适应性免疫应答的序贯施用中，以治疗癌症患者。该目的通过本说明书的独立权利要求的主题，以及在本说明书的从属权利要求、实施例、附图和一般描述中描述的另外的有利实施方式来实现。
发明内容
本发明提供了用于癌症患者亚组的TLR9激动剂或检查点调节剂(CPM)药物。本文的实验研究证明了血液样品中免疫相关物的存在，指示患者在第一次诱导化疗治疗后是否对先天性或适应性免疫刺激作出应答。另外，本发明提供了施用所述制剂的特定时间和治疗条件，发明人发现其与改善的临床结果相关联。
本发明的一个方面提供了用于患者的TLR9激动剂，该患者已经首先接受了癌症的诱导化疗治疗，并且已经发现在第一次预测性生物标志物测试中显示低于指示免疫非应答性肿瘤或肿瘤微环境的阈值中值的免疫细胞亚群活化的标志物。随后，TLR9激动剂首先以TLR9激动剂诱导免疫调节周期的1个周期或2个或3个重复的形式施用(其中化疗剂在第一周施用，并且TLR9激动剂在第二和第三周施用)。然后作为TLR9激动剂维持免疫调节疗程的一部分施用(其中所述TLR9激动剂维持免疫调节疗程的TLR9激动剂每周两次、每周一次，或每两周一次施用，持续n周，其中n是从5至35周，特别地n是从9至18周，更特别地其中n是12周的整数)。
在目前的免疫-肿瘤治疗方案中，相应的免疫治疗药品与化疗或靶向疗法″组合″，即一起应用或在同一天应用。例如，在本研究分析的试验中的esSCLC的一线疗法中，PE化疗与PD-L1抑制性抗体阿特珠单抗(atezolizumab)(罗氏公司(Roche))或德瓦鲁单抗(durvalumab)(/>阿斯利康公司(AstraZeneca))一起给予。组合疗法的结果迄今为止是适度的，局限于患者的亚群，并且不能递送持久的应答。相反，本发明提供了检查点调节剂的给药疗程，其在通过特异性生物标志物鉴定的靶标群体以及与组合方式相比治疗的分叉两步序贯性质方面不同于先前的研究。
本发明的另一方面提供了CPM药物，其用于已经接受癌症的诱导化疗治疗的患者，并且显示高于阈值中值的免疫细胞亚群活化的标志物，指示在第一次预测性生物标志物测试中的免疫衰竭。这些患者显示出免疫″热″但已衰竭的肿瘤微环境，其在事后推理分析中与来自上述TLR9激动剂的实质性益处无关，而CPM药物产生显著的临床优势。此后，首先以1至5组CPM试剂诱导免疫调节周期的形式施用CPM试剂(其中化疗剂和CPM药物每三周一起施用一次)。其随后作为CPM试剂维持免疫调节疗程的一部分施用(其中所述CPM维持免疫调节疗程的CPM试剂每周两次、每周一次，或每两周一次施用，持续n周，其中n是从6至36周，特别地n是从9至18周，更特别地n是12周的整数)。
本发明的一个方面涉及癌症患者在用TLR9激动剂或CPM药物诱导化疗后进行免疫调节治疗的交替的分配。所述交替治疗的时间由测量免疫衰竭指标的第一次和第二次预测性生物标志物测试的结果引导。高于阈值的活化免疫细胞指示″热″TME，或先前″热″但现在″已衰竭″的TME；无论其衰竭状态如何，TLR9激动剂都不能进一步活化免疫应答。低于阈值的活化免疫细胞指示″冷″TME，(其先前可能是″热″但现在″已衰竭″)；这里免疫应答可以在称为″免疫监视再活化″(ISR)的过程中被TLR9激动剂活化或再活化。
在另一实施方式中，本发明涉及包括本发明化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明提供了一种治疗，通过在第一轮标准化疗后靶向提供免疫生物标志物评估，用于被鉴定为免疫学上″冷″或具有″热″肿瘤微环境的患者。
术语和定义
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且适当时，以单数使用的术语也将包括复数，并且反之亦然。在以下阐述的任何定义与通过引用并入本文的任何文献冲突的情况下，应以阐述的定义为准。
如本文所用，术语″包括(comprising)″、″具有″、″含有″和″包括(including)″及其其他类似形式和语法等同物旨在在含义上等同并且是开放式的，因为在这些词语中的任一个之后的一个或多个项不意指是此类一个或多个项的穷举性列表，或意指仅限于所列出的一个或多个项。例如，″包括″组分A、B和C的制品可以由组分A、B和C组成(即，仅含有)，或者可以不仅含有组分A、B和C，还含有一种或多种其他组分。因此，意图和理解的是，″包括″及其类似形式，以及其语法等同物包括″基本上由...组成″或″由...组成″的实施方式的公开内容。
在提供数值范围的情况下，应理解，除非上下文另外明确指示，否则在该范围的上限与下限之间的每一中间值到下限单位的十分之一以及在所陈述范围内的任何其他所陈述的值或中间值涵盖在本公开内，服从所陈述范围内的任何明确排除的限制。在所陈述范围包括一个或两个限制的情况下，排除那些包括的限制中的一个或两个的范围也包括在本公开中。
本文中对″约″值或参数的提及包括(并且描述了)针对该值或参数本身的变化。例如，涉及″约X″的描述包括″X″的描述。
如本文包括在所附权利要求书中所使用的，单数形式″一(a)″、″或″和″该″包括复数指示物，除非上下文另外明确规定。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义(例如，在细胞培养、分子遗传学、核酸化学、杂交技术和生物化学中)。标准技术用于分子、遗传和生物化学方法(一般参见Sambrook等人，《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)》，第4版(2012)冷泉港实验室出版社(ColdSpring Harbour Laboratory Press)，纽约冷泉港(Cold Spring Harbour，N.Y.)，和Ausubel等人，《分子生物学短指南(Short Protocols in Molecular Biology)》(2002)第5版，约翰·威利父子出版公司(John wiley&Sons，Inc))和化学方法。
预测性生物标志物测试
根据本发明的预测性生物标志物测试从血液样品分离的外周血单核细胞(PBMC)中的免疫细胞亚群表型标志物和活化标志物的细胞表面表达，以确定癌症患者的免疫状态。活化标志物或表型标志物的表达可以经由诸如流式细胞术或多重分析的技术测试。
在液体活组织检查中测量活化免疫细胞群的合适方法是本领域已知的，包括确定细胞表型和在单个细胞水平上，在载玻片上或在液体样品中的活化标志物表达的方法，以获得特定细胞亚群内活化细胞的比例。此类方法包括多重免疫组织化学、流式细胞术方案，或通过组织学或基于流体学的测试进行的质谱测试。流式细胞术是特别用于测量细胞亚群及其根据本发明的活化标志物的方法。
在本说明书中，当在标志物表达的上下文中使用时，术语阳性是指通过标记的分子探针，特别是荧光标记的抗体，来检测的抗原的表达，其中与用同种型匹配的标记抗体(其不特异性结合相同的靶标)染色相比，被称为″阳性″的结构(例如细胞)上的标记信号(例如荧光)的中值强度高至少30％(≥30％)，特别是≥50％或≥80％。标志物的这种表达由标志物名称后的上标″加″(+)指示，例如CD4+，或由在标志物名称后加上加号(″CD4+″)指示。如果词语″表达″在本文中用于″基因表达″或″标志物或生物分子的表达″的上下文中并且没有提及″表达″的进一步限定，则这意味着如上定义的″阳性表达″。
在本说明书中，当在标志物表达的上下文中使用时，术语阴性是指通过标记的分子探针，特别是荧光标记的抗体，来检测的抗原的表达，其中中值标记信号强度比不特异性结合相同靶标的同种型匹配的抗体的中值强度高不到30％，特别是高不到15％。标志物的这种表达由标志物名称后的上标负(-)指示，例如CD86-，或由在标志物名称后加上负号(″CD86-″)指示。
在本说明书的上下文中，术语分子探针涉及特异性配体，特别是抗体、抗体片段、抗体样分子或适体，更特别是抗体或抗体片段，其可以以≤10-7mol/l，特别是≤10-8mol/l的解离常数结合靶标分子，诸如特异性表面蛋白。分子探针包括可检测的标志物，诸如荧光染料、金属颗粒、珠、染料或酶。
术语分子探针组涉及一组对在预测性生物标志物测试中测量的细胞表型标志物或活化标志物具有特异性的分子探针。
在本说明书的上下文中，术语荧光标记或荧光染料涉及能够在可见或近红外光谱中发荧光的小分子。荧光标记或呈现可见颜色的标记的实施例包括但不限于异硫氰酸荧光素(FITC)、若丹明、别藻蓝蛋白(APC)、多甲藻素叶绿素(PerCP)、藻红蛋白(PE)、AlexaFlours(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德生命技术公司(Life Technologies，Carlsbad，CA，USA))、dylight荧光剂(美国马萨诸塞州沃尔瑟姆赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific，Waltham，MA，USA))、ATTO染料(德国锡根ATTO-TEC股份有限公司(ATTO-TECGmbH，Siegen，Germany))、BODIPY染料(4，4-二氟-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-茚基染料)等。
化疗治疗
在本说明书的上下文中，术语诱导化疗涉及数周或数月的时间，特别是6周至12周，其中对癌症患者施用标准护理化疗药物，即抗肿瘤化疗药物，以诱导肿瘤细胞死亡。这释放了引发对癌细胞的先天性和适应性免疫应答的肿瘤抗原，其随后可以通过施用本发明提供的免疫调节剂，即TLR9激动剂分子或检查调节剂试剂(CPM)加以利用。这种诱导化疗典型地包括或由重复的″周期″治疗组成，每个周期由施用抗肿瘤化学制剂或靶向单克隆抗体治疗组成，在2至4周内一次，通常每3周一次。根据本发明，用于诱导化疗的抗肿瘤剂没有特别限制，并且应当根据肿瘤的类型和等级来选择和开出处方，如通过标准护理临床评估所确定的。
诱导化疗的实施例包括但不限于，在esSCLC患者诸如参与IMPULSE试验的那些患者的情况下，2至6个周期的基于铂药物的组合诱导化疗，每个周期包括每三周一次与依托泊苷组合施用顺铂或卡铂。在乳腺癌或宫颈癌的情况下，诱导化疗可以由循环施用铂络合物诸如顺铂，或卡铂，或表皮生长因子或血管生长因子抑制抗体组成。
本文所用的术语诱导化疗涵盖根据mCRC治疗指南在IMPALA试验中研究的所谓的″再诱导″化疗，其中所述化疗药物治疗方案在肿瘤复发和/或转移诊断的情况下在缓解期后第二次提供给患者。在转移性结直肠癌患者的情况下，诸如参与IMPALA临床试验的那些患者，诱导(或再诱导)化疗可以是用抗肿瘤剂治疗的周期，该抗肿瘤剂诸如但不限于靶向生长激素受体的抗体、基于铂的化疗、铂络合物诸如奥沙利铂或其他抗有丝分裂化疗剂。
本说明书中使用的术语基于铂的化疗治疗是指组合药物，其包括：
-含铂药物，也称为含铂络合物，例如选自卡铂、沙铂、顺铂、双环铂、奈达铂、奥沙利铂、吡铂和/或三铂的含铂药物，
与第二化疗剂组合。
铂药物和第二化疗剂可以在单一片剂中组合，或输注，或作为两种分开的制剂同时递送。
可以在诱导化疗周期中使用的附加的抗肿瘤化疗药物，或按照规定作为可以与上述含铂药物一起使用以提供基于铂的化疗治疗的第二化疗药物的实例是本领域已知的，并且包括但不限于以下药物类别：
-烷基化抗肿瘤药物，特别是选自以下的烷基化抗肿瘤药物：六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、依托泊苷、异环磷酰胺、环己亚硝脲、氮芥、美法仑、奥沙利铂、替莫唑胺、噻替派和曲贝替定；
-抗代谢物型抗肿瘤药物，特别是选自以下的抗代谢物型抗肿瘤药物：氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、卡培他滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、羟基脲、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、喷司他丁、普拉曲沙和光氨甲蝶呤(phototrexate)；
-有丝分裂抑制剂型抗肿瘤药物，特别是选自以下的有丝分裂抑制剂型抗肿瘤药物：卡巴他赛(capazitaxel)、多西他赛，白蛋白紫杉醇(nab-paclitaxel)、紫杉醇、长春花碱、长春新碱和长春瑞滨；
-抗代谢物型抗肿瘤药物，特别是选自以下的抗代谢物型抗肿瘤药物：氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、卡培他滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、羟基脲、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、喷司他丁、普拉曲沙和光氨甲蝶呤(phototrexate)；
-蒽环类型抗肿瘤药物，特别是选自以下的蒽环类型抗肿瘤药物：柔红霉素、阿霉素、表柔比星和伊达比星；
-选择性SERM抗肿瘤药物，特别是选自以下的SERM药物：雷洛昔芬、托瑞米芬和他莫昔芬；
-SERD抗肿瘤药物，特别是选自以下的SERD抗肿瘤药物：氟维司群、布里兰地斯特朗(brilandestrant)和依诺地尔(elacestrant)；
-芳香酶抑制剂药物，特别是选自以下的芳香酶抑制剂抗肿瘤药物：依西美坦、来曲唑、伏氯唑、福美坦、法倔唑和阿那曲唑；和/或
-PI3K通路抑制剂药物特别是选自以下的PI3K通路抑制剂药物：雷帕霉素、达克利司(dactolisib)，BGT226、sF1126、PKI-587和NVPBE235；
-靶向HER2的抗肿瘤药物，特别是选自以下的靶向HER2的抗肿瘤药物：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、SYD985、RC48、A166、HER2ALT-P7、T-DM1、ARX788、KN026、BVAC-B、MT-5111、AVX901、TAS0728、MP0274、MM-302、Fs102和H2NVAC；
-雌激素生长因子受体(EGFR)生物活性抑制剂抗肿瘤药物，特别是选自以下的EGFR生物活性抑制剂抗肿瘤药物：吉非替尼(gefetinib)、埃罗替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗(cetuxumib)、来那替尼、奥西美替尼(osimeratib)、帕尼单抗(panitumamib)、万德他尼、耐昔妥珠单抗和达克替尼；
-抗血管生成的抗肿瘤药物，特别是选自以下的抗血管生成的抗肿瘤药物：贝伐单抗、伊曲康唑、沙利度胺和来那度胺，或血管内皮生长因子(VEGF)生物活性抑制剂抗肿瘤药物。
在本说明书的上下文中，术语周期组、治疗周期或周期是指这样的治疗，其中多于一种药物或组合或药物在特定的时间段内以特定的顺序递送，并且该顺序任选地在相同的组或周期或治疗中重复。本文所用的术语疗程是指在特定的数周时间内以规则的间隔递送的单一治疗或治疗剂。
免疫疗法
在本说明书的上下文中，术语癌症免疫调节、癌症免疫疗法、生物学或免疫调节疗法意指涵盖有助于免疫系统对抗癌症的癌症治疗类型。癌症免疫疗法的非限制性实施例包括免疫检查点抑制剂和激动剂、T细胞转移疗法、细胞因子和它们的重组衍生物、佐剂，以及用小分子或细胞接种。
在本说明书的上下文中，术语检查点调节剂或检查点抑制剂抗体意指涵盖癌症免疫疗法试剂，特别是能够破坏限制免疫细胞活化的抑制性信号传导级联的抗体(或抗体样分子)，在本领域中称为免疫检查点机制。在本说明书的上下文中，术语检查点调节剂意指涵盖试剂，特别是能够在T细胞活化后破坏导致T细胞抑制的信号级联的抗体(或抗体样分子)，其作为本领域已知的免疫检查点机制的一部分。在某些实施方式中，检查点抑制剂或检查点抑制剂抗体是针针对CTLA-4(Uniprot P16410)、PD-1(Uniprot Q15116)、PD-L1(Uniprot Q9NZQ7)、B7H3(CD276；Uniprot Q5ZPR3)、VISTA(Uniprot Q9H7M9)、TIGIT(UniprotQ495A1)、TIM-3(HAVCR2，Uniprot Q8TDQ0)、CD158(杀伤细胞免疫球蛋白样受体家族)、TGF-β(P01137)的抗体。
检查点调节剂试剂或检查点抑制抗体的非限制性实施例包括针对CTLA-4(Uniprot P16410)的抗体，诸如例如易普利姆玛(伊匹单抗；CAS号477202-00-9)，或针对PD-1(Uniprot Q15116)或PD-L1(Uniprot Q9NZQ7)、B7H3(CD276；Uniprot Q5ZPR3)的抗体，例如临床可用的抗体药物纳武单抗(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)；CAS号946414-94-4)，德瓦鲁单抗(Astra Zeneca，CAS号1428935-60-7)、派姆单抗(默克公司(Merck Inc)；CAS号1374853-91-4)、匹地利珠单抗(pidilizumab)(CAS号1036730-42-3)、阿特珠单抗(罗氏集团(Roche AG)；CAS号1380723-44-3)、西米普利单抗(赛诺菲公司(Sanofi Aventis)；CAS号1801342-60-8)和阿维鲁单抗(默克集团(Merck KGaA)；CAS号1537032-82-8)。
在本说明书的上下文中，术语TLR9激动剂是指检测致病DNA的toll样受体9的刺激物，特别是家族(dSLIM：双茎环免疫调节剂)(TLR9激动剂的新家族)的成员，由哑铃形、共价闭合的DNA分子组成，其缺乏DNA的任何化学或其他人工修饰(Kapp K等人2019《肿瘤免疫学(Oncoimmunology)》DOI：10.1080/2162402X.2019.1659096，Schmidt M.等人，2015《核酸疗法(Nucleic Acid Therapeut)》25(3)：140)。通过避免可接近的3′端的共价闭合结构实现对溶核降解的保护。Lefitolimod(MGN1703)属于显示特定免疫调节序列和结构的该TLR9激动剂组。
在本说明书的上下文中，术语茎是指在同一DNA分子内(部分自身互补)或在不同DNA分子内(部分或完全互补)通过碱基配对形成的DNA双链。
在本说明书的上下文中，术语环是指在茎结构内或在茎结构端的未配对的单链区域。
在本说明书的上下文中，术语哑铃形是指包括双链茎(在同一多核苷酸内的碱基配对)和在双链茎两端处的两个单链环的多核苷酸。
如本文所用，术语药物组合物是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐连同至少一种药学上可接受的载体。在某些实施方式中，根据本发明的药物组合物以适于局部、肠胃外或可注射施用的形式提供。
如本文所用，术语药学上可接受的载体包括本领域技术人员已知的任何溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合(参见例如《雷明顿：药学的科学与实践(Remington：the Science andPractice of Pharmacy)》，ISBN 0857110624)。
如本文所用，术语治疗(treating)或治疗(treatment)任何疾病或病症(例如癌症)在一个实施方式中指改善疾病或病症(例如减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一实施方式中，″治疗(treating)″或″治疗(treatment)″是指减轻或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在又-实施方式中，″治疗(treating)″或″治疗(treatment)″是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或两者上调节疾病或病症。用于评估疾病的治疗和/或预防的方法通常是本领域已知的，除非下文具体描述。
在本说明书的上下文中，术语癌症是指待治疗或待预防其复发的疾病，具体地涉及恶性肿瘤性疾病，并且更具体地包括癌(上皮衍生的癌症)、肉瘤(结缔组织衍生的癌症)、淋巴瘤和白血病、生殖细胞衍生的肿瘤和胚细胞瘤。在具体实施方式中，癌症可以指选自由以下组成的组的肿瘤性疾病：乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、转移性结直肠癌和肺癌。在更具体实施方式中，本文提供的TLR9激动剂和/或检查点调节剂用于治疗小细胞肺癌，特别是广泛期小细胞肺癌(esSCLC)或转移性结直肠癌。
具体实施方式
序贯施用/交替计划中的TLR9激动剂
本发明的第一方面涉及用于治疗诊断患有癌症的患者的TLR9激动剂。
将TLR9激动剂施用于已经接受由第一组化疗药物治疗周期组成的诱导化疗的患者。诱导化疗是指数周至数月，特别是6至12周的时间的适于患者肿瘤类型的标准护理抗肿瘤药物治疗，通常在药物口服施用或每2至4周输注的周期中施用。该诱导化疗涵盖原发性癌症诊断治疗，和向患者施用的再诱导化疗，该患者在过去已经接受过癌症治疗，并且最近已经被诊断为癌症复发，或疾病期后的癌症进展，或肿瘤生长缺乏高于基线测量或阈值。
在诱导化疗之后(在本发明的上下文中，之后意指优选在诱导化疗之后的1周内，或至多在之后2或3周开始)，TLR9激动剂作为TLR9激动剂诱导免疫调节周期的一部分施用。
根据本发明的该方面，TLR9激动剂诱导免疫调节周期包括或由在所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期的第一周内施用化疗剂或药物或药物组合以及一定剂量的TLR9激动剂组成。然后每周施用TLR9激动剂一次，或在所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期的第二和第三周内每周施用两次。在一些实施方式中，TLR9激动剂诱导免疫调节周期利用在诱导化疗期施用的相同治疗剂。化疗剂可以选自以上列出的用于诱导化疗的那些。具体实施方式涉及含铂络合物或基于铂的化疗治疗与TLR9激动剂组合的用途。
在所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期的1、2、3或4个重复周期之后，TLR9激动剂作为TLR9激动剂维持免疫调节疗程的一部分顺序施用。
根据本发明的这一方面，在TLR9激动剂维持免疫调节疗程期间，所述TLR9激动剂维持免疫调节疗程中，每周两次、每周一次或每两周一次施用TLR9激动剂，持续n周，其中n是从5至35的整数(涵盖适合于mCRC、mBC或SCLC和其他癌症的治疗计划)。在具体实施方式中，n是从9至18周的整数(与SCLC相关的标准治疗时间)。在更具体实施方式中，n是12周(在实施例中评估的IMPULSE试验中证明包括响应患者群体)。与TLR9激动剂诱导免疫调节周期相反，在TLR9激动剂维持免疫调节疗程期间不对患者施用附加的化疗剂。
本发明该方面的具体实施方式涉及TLR9激动剂，其用于第一次预测性生物标志物测试中被指定为″首次不匹配″状态的患者。第一次预测性生物标志物测试确定从测量免疫衰竭的患者获得的血液样品中的免疫状态，即选自B细胞、T细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、树突状细胞(DC)、髓样树突状细胞(DC)和/或浆细胞样树突状细胞(pDC)的免疫细胞亚群中活化细胞的百分比，或CD4+T细胞亚群中的T调节(Treg)细胞的百分比。在具体实施方式中，预测性生物标志物测试根据本发明的流式细胞术来鉴定细胞亚群，并且测量显示活化表型的比例。
将在第一预测性生物标志物中确定的活化免疫细胞或Treg细胞的百分比与先前针对从已经诊断患有与患者相同的癌症并且在生物标志物评估之前已经经历所述第一组治疗周期的癌症患者群组获得的血液样品确定的中值为阈值进行比较。如果活化免疫细胞的比例处于或高于该中值阈值，则患者被指定为″匹配″状态，并且如果活化细胞或Treg细胞的百分比低于该阈值，则患者被指定为″不匹配″状态。
第一预测性生物标志物的某些实施方式涉及确定CD4+T细胞中T调节(Treg)细胞的百分比。根据这些实施方式，如果免疫亚群内的活化细胞的百分比低于(＜)活化细胞的中值百分比，或＜CD4+T细胞中Treg细胞的中值百分比，则患者被指定为″首次不匹配″状态。
根据本发明第一方面的第一预测性生物标志物的具体实施方式涉及流式细胞术测试的用途，该流式细胞术测试确定了表达活化标志物诸如CD80或CD86，特别是CD86(Uniprot P42081)的B细胞(例如定义为CD19+CD45+细胞)的百分比。在一些实施方式中，如果活化B细胞的百分比低于约16.9％的阈值，则患者被指定为″首次不匹配″状态。
在根据本发明使用的TLR9或CPM，或方法的进一步具体实施方式中，如果从患者获得的血液样品中的活化B细胞百分比为至少15.42％，则患者被指定为″首次匹配″状态，并且如果血液样品中的活化B细胞百分比低于15.42％，则患者被指定为″首次不匹配″状态。
在根据本发明使用的TLR9或CPM，或方法的更具体实施方式中，如果从患者获得的血液样品中的CD86+CD19+CD45+B细胞百分比为总CD19+CD45+B细胞的至少15.42％，则患者被指定为″首次匹配″状态，并且如果血液样品中的CD86+CD19+CD45+B细胞百分比低于总CD19+CD45+B细胞的15.42％，则患者被指定为″首次不匹配″状态。在第一次或第二次预测性生物标志物测试中检测出的免疫活化标志物的高表达表明患者已经接受了足够的先天免疫刺激物TLR9激动剂，因此更可能受益于替代治疗，例如化疗药物，或特别是检查点调节剂。
在一些实施方式中，如根据上文相关的本发明的方面所指定的，已经历诱导化疗并且在第一次预测性生物标志物测试中被指定为″首次匹配″状态的患者的治疗不受本发明的特定限制。如果免疫亚群内的活化细胞的百分比为≥所述阈值，特别是活化细胞的中值百分比，或者如果CD4+T细胞中Treg细胞的百分比为≥阈值，则可以患者被指定为″首次匹配″状态。在具体实施方式中，高于或等于16.9％B细胞的中值百分比，患者被指定为″首次匹配″。
在某些实施方式中，如果第一预测性生物标志物匹配，例如，如果在测试样品中观察到的活化B细胞的百分比等于或超过指示免疫衰竭的给定免疫活化阈值，则中断TLR9激动剂。某些实施方式涉及在匹配该生物标志物时返回至标准护理癌症治疗，例如通过基于铂的化疗继续维持，或转换至如在IMPULSE试验中所证明的二线化疗诸如拓扑替康。
在某些实施方式中，将TLR9施用于癌症患者，该癌症患者在前3周已经接受了如上指定的TLR9激动剂维持免疫调节疗程，并且还已经经历了第二次预测性生物标志物测试。在某些具体实施方式中，该第二次预测性生物标志物测试确定了从患者获得的血液样品中CD4+T细胞中T调节细胞的百分比。
在一些实施方式中，如果样品中活化Treg细胞的百分比＜从已经经历相同病症的相同治疗的患者群组获得的中值Treg，则患者被指定为″第二次不匹配″状态。在一些实施方式中，如果样品中活化Treg细胞的百分比＜20％，则患者被指定为″第二次不匹配″状态。
在被指定为″第二次不匹配″状态后，每周两次、每周一次或每2周一次向患者施用TLR9激动剂，持续n周，其中n是从6至24的整数。在具体实施方式中，n是从6至15的整数。在其更具体实施方式中，n是9。
在某些实施方式中，当在第二预测性生物标志物中时，TLR9激动剂在如上所述的诱导化疗后施用：
如果样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比＜20％，则患者被指定为″第二次不匹配″状态，或
如果样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比≥20％，则患者被指定为″第二次匹配″状态。
在替代实施方式中，
如果样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比＜约15％，则患者被指定为″第二次不匹配″状态，或
如果样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比≥约15％，则患者被指定为″第二次匹配″状态。
在第二次预测性生物标志物测试的替代实施方式中，基于体外样品中确定的活化B细胞的百分比，患者被指定为生物标志物状态，例如，如果共表达CD80或CD86的CD19+细胞的百分比为约15％≤阈值，则指定为″第二次匹配″状态，并且如果活化B细胞的百分比＜15％，则指定为″第二次不匹配″状态。
在被指定为″第二次不匹配″状态后，继续每周两次、每周一次或每2周一次向患者施用TLR9激动剂，持续n周，其中n是6至24的整数。在具体实施方式中，n范围为从6至15。在更具体实施方式中，n是9。在被指定为″第二次匹配″状态后，每2周或3周施用一次检查点调节剂(CPM)，持续n周，其中n是3至15之间的整数。
在一些实施方式中，如果患者已经达到在临床标准护理环境中接受诱导或再诱导化疗的患者群组的中位无进展生存期，则患者被指定为″第二次匹配″状态。
在本说明书的上下文中，术语肿瘤进展或疾病进展是指与在诱导化疗之前的基线测量中取得的肿瘤大小、等级和严重性的指数评估相比的肿瘤生长、复发或转移。根据本发明的疾病进展可以使用本领域已知的标准化临床评价方案评估，例如RECIST 1.1标准(Lawrence S.H.等人，2016《欧洲癌症杂志(Eur.J.Cancer)》62：138)或irRC标准(Hoos A.等人，2007 30(1)1)。疾病进展可以被指定或诊断，例如，在鉴定新的癌细胞病变时，和/或在基线测量后的时间点通过双向测量确定的肿瘤体积增加25％时。
未被表征为具有相反疾病进展的患者据说以无进展生存期(PFS)为特征。该术语是指从癌症治疗开始后，根据irRC和/或RECIST 1.1标准限定的阈值，没有疾病进展的时间段，例如天数。换句话说，从开始根据本发明的患者治疗方案的诱导化疗药物的第一剂量开始计数的时间段内，患者的肿瘤不生长或扩散到基线水平或基线肿瘤大小的阈值以上，例如肿瘤体积增加不超过25％。中位无进展生存期是指在患者群组中观察/诊断疾病进展的诊断前的中位天数，该患者群组的特征为诊断患有衍生自与根据本发明治疗的癌症患者相同的起源组织的癌症。该群组的大小应足以计算中值和置信区间，这可以区分患者之间的结果，如实施例所证明的(图5)。
在一些实施方式中，如果已经接受TLR9激动剂维持调节的esSCLC患者的特征在于自诱导化疗治疗开始起超过188天没有被诊断为疾病进展，则患者被指定为″第二次匹配″状态。
在一些实施方式中，接受TLR9激动剂维持调节的结直肠癌患者，其在自第一剂量的再诱导化疗开始起的225至250天内未被诊断为疾病进展，患者被指定为″第二次匹配″状态。
在一些实施方式中，如果患者的特征为在其特定癌症的中位无进展生存期时间点(例如在SCLC的情况下在起始诱导化疗开始后至少188天)无疾病进展，或如果第二预测性生物标志物示出Treg细胞的百分比高于15％或甚至20％的阈值，或如果活化B细胞的百分数如果大于15％，则接受TLR9激动剂维持调节的患者被指定为″第二次匹配″状态。
用于根据以上指定的本发明的第一方面的TLR9激动剂的某些实施方式涉及TLR9激动剂的用途，其中所述第二次预测性生物标志物测试(如在第12和13页中具体描述的)每6至15周进行，以便确定转换为CPM试剂的适当时机。在具体实施方式中，第二次预测性生物标志物测试每9周进行一次。在某些实施方式中，每9周进行一次第二预测性生物标志物直至患者缓解或进展。根据这些实施方式，
在被指定为″第二次不匹配″状态后，继续每周两次、每周一次，或每2周一次施用TLR9激动剂，持续n周，其中n是6至24范围内的整数。在具体实施方式中，n在6至15的范围内。在更具体实施方式中，n是9，
或者在被指定为″第二次匹配″状态后，患者被指定为将治疗转换为每2或3周一次施用检查点调节剂(CPM)试剂，持续接下来的3至9周。
在一些实施方式中，在诱导化疗后已经接受TLR9激动剂的患者被指定用每2或3周一次施用的检查点调节剂(CPM)试剂治疗，持续接下来的3至9周，此时他们已经达到中位PFS阈值而无需诊断疾病进展，无需参考第二预测性生物标志物。
在一些实施方式中，在诱导化疗后188天，将已经接受TLR9激动剂并且没有疾病进展证据的SCLC患者转换为用CPM试剂治疗。在替代实施方式中，接受TLR9激动剂免疫调节维持疗程的mCRC患者(其已经达到225天PFS的阈值而没有疾病进展的诊断)被转换为接受CPM维持免疫疗法疗程。
根据本发明使用的TLR9激动剂
TLR9激动剂主要是寡脱氧核苷酸或其结构衍生物，该寡脱氧核苷酸序列包括一个或几个未甲基化的CpG二核苷酸。TLR9激动剂在其刺激作用的功能上被分成三类A、B和C，其与它们的化学结构相关。
-A类CpG ODN强烈刺激IFN-a产生，但仅是TLR9依赖性NF-KB信号传递的弱刺激物。这一类的许多代表的特征在于中心带有CpG的回文基序和在3′端具有核苷间硫代磷酸酯键的polyG伸展。
-B类CpG ODN非常有效地活化B细胞，但仅极弱地刺激IFN-a分泌。这一类的关键实例的特征在于具有由硫代磷酸酯(硫代磷酸盐)形成的所有核苷间键。
-C类CpGODN活化IFN-a产生以及B细胞刺激。在结构上，C型CpG ODN经常组合这两类的特性，在序列中间具有完整的PTO骨架和含CpG的回文基序。
许多不同的TLR9激动剂小分子结构和脱氧核糖核苷酸低聚物已在临床上开发用作免疫调节剂。实例包括但不限于US2010144846A1和家族、US2007142315A1和家族、US2004143112A1和家族、US2007066553A1和家族、US2006241076A1和家族、US10894963B2和家族中公开的TLR9激动剂分子。
PF-35112676(辉瑞公司(Pfizer))也称为CPG 7909(Coley)，是B类TLR9激动剂。B类TLR9激动剂尚未被批准用于肿瘤学适应症，因为它们尚未被证明增强患者生存期，与有害的副作用相关联，这突出了对靶向免疫冷肿瘤以引发本发明回答的重新T细胞应答的替代方式的需要。B类CpG-ODN是用于疫苗的良好佐剂，但已证明不适于癌症疗法，而A类TLR9激动剂诸如lefitolimod或潜在的C类分子更适于此目的的治疗功效。在某些实施方式中，根据本发明使用的TLR9激动剂包括至少一个未甲基化的CG二核苷酸，其中CG二核苷酸是″CpG基序″的一部分，该术语在下文中提及，其由在5′侧上侧接N1N2并且在3′侧上侧接N3N4的未甲基化的CG组成，其中N1N2是AA、TT、GG、GT或AT，并且N3N4是CT、TT、TC、TG或CG，并且C是脱氧胞苷，G是脱氧鸟苷，A是脱氧腺苷，以及T是脱氧胸苷。
在某些实施方式中，根据本发明使用的TLR-9激动剂包括至少一个未甲基化的CG二核苷酸和一段至少三个，特别是四个连续的脱氧鸟苷，其中寡脱氧核苷酸的脱氧核糖部分通过磷酸二酯键连接。在其某些具体实施方式中，该段至少三个，特别是四个连续的脱氧鸟苷位于寡脱氧核苷酸的5′端。
在其某些具体实施方式中，一段至少三个连续的脱氧鸟苷位于两个CG二核苷酸之间，更具体地位于两个CpG基序之间。
在某些实施方式中，根据本发明使用的TLR9激动剂包括双链茎、两个单链环，形成哑铃的形状，并且包括一个或几个CpG基序。在其具体实施方式中，CpG基序包括在哑铃的茎部分中。在其其他具体实施方式中，CpG基序包括在哑铃的一个或两个环部分中。在其又一其他具体实施方式中，CpG基序包括在哑铃的茎和环部分中。
在根据本发明使用的TLR9激动剂或根据本发明使用的CPM的具体实施方式中，TLR9激动剂的特征在于哑铃形的共价闭合的多核苷酸，其包括双链茎和在双链区域任一端的至少两个单链环。
在根据本发明的TLR9激动剂的具体实施方式中，至少一个，并且更具体地至少3个CG二核苷酸位于哑铃形的多核苷酸结构的单链环中的每一个中。
在根据本发明使用的TLR9激动剂的具体实施方式中，TLR9激动剂是寡核苷酸，其特征在于缺少可接近的3′端的共价闭合结构，该结构包括位于哑铃形多核苷酸结构的单链环中的每一个中的至少3个未甲基化的CG二核苷酸。
在如前述段落中所指定的TLR9激动剂的具体实施方式中，如用于定义TLR9激动剂基序的未甲基化的CG二核苷酸由以下组成(所有核苷酸以传统的5′至3′取向给出：)：在5′端上的两个核苷酸N1N2、紧跟着未甲基化的CG、在3′侧紧跟着直接连续的两个核苷酸N3N4，其中N1N2是AA、TT、GG、GT、AT或GA，并且N3N4是CT、TT、TC、TG、CG、AT或CT。
在根据本发明使用的TLR9激动剂的具体实施方式中，相对于已确立的分类，其属于A类。
在根据本发明使用的TLR9激动剂的具体实施方式中，TLR9激动剂不是B类TLR9激动剂分子。在根据本发明使用的TLR9激动剂的具体实施方式中，TLR9激动剂是A类TLR9激动剂分子。在根据本发明使用的TLR9激动剂的其他具体实施方式中，TLR9激动剂是C类TLR9激动剂分子。
在根据本发明使用的TLR9激动剂的具体实施方式中，TLR9激动剂是在其DNA主链中仅含有磷酸二酯键的寡脱氧核苷酸。
在根据本发明使用的TLR9激动剂的具体实施方式中，TLR9激动剂是不含有化学修饰的核苷酸的寡脱氧核苷酸，换言之，其由通过磷酸二酯键连接的形成核苷酸脱氧鸟苷、脱氧腺嘌呤、脱氧胸腺嘧啶和脱氧胞苷的四个DNA的链组成。
在根据本发明使用的TLR9激动剂的进一步特定实施方式中，TLR9激动剂的二级结构的特征在于双链DNA茎的两端被单链DNA环共价封闭。该结构缺少可用于被3′核酸外切酶降解的3′端。
在根据本发明使用的TLR9激动剂的进一步特定实施方式中，TLR9的二级结构表征为哑铃形。
在根据本发明使用的TLR9激动剂的进一步具体实施方式中，至少一个未甲基化的CG二核苷酸位于单链环内。
在某些实施方式中，根据本发明使用的TLR9激动剂是具有20至150，特别是30至60个脱氧核苷酸长度的单环状脱氧核苷酸低聚物。
在某些特定的实施方式中，根据本发明使用的TLR9激动剂是Lefitolimod(描述于US6849725B2，通过引用以其整体并入本文)，也称为MGN1703(CAS：1548439-51-5)。涉及TLR9激动剂的以下项目涵盖在本文公开的本发明中：
项目AA.根据本说明书的各方面、实施方式或权利要求中任一项的用于使用的TLR9激动剂，其中该TLR9激动剂是包括一个或几个未甲基化的CpG二核苷酸的寡脱氧核苷酸序列，特别是其中该TLR9激动剂不表征为B类TLR9激动剂分子。
项目BB.根据项目AA的用于使用的TLR9激动剂，其中该TLR9激动剂相对于已确立的分类是A类TLR激动剂。
CC.根据前述项目中任一项的用于使用的TLR9激动剂，其中该TLR9激动剂由通过磷酸二酯键连接的四个DNA形成核苷酸的链组成。
DD.根据前述项目中任一项的用于使用的TLR9激动剂，其中该TLR9激动剂不含硫代磷酸酯部分。
EE.根据前述项目中任一项的用于使用的TLR9激动剂，其中该TLR9激动剂是包括一个未甲基化的CG二核苷酸的寡脱氧核苷酸。
FF.根据前述项目中任一项的用于使用的TLR9激动剂，其中该TLR9激动剂包括至少3个未甲基化的CG二核苷酸。
GG.根据前述项目中任一项的用于使用的TLR9激动剂或CPM，其中该TLR9激动剂是共价闭合结构。
HH.根据条款GG的用于使用的TLR9激动剂，其中该TLR9激动剂表征为哑铃形的共价闭合的多核苷酸，并且其中该哑铃形的共价闭合的多核苷酸包括双链茎，和第一单链环以及第二单链环，并且其中该第一和第二单链环位于所述双链茎的任一端。
II.根据项目HH的用于使用的TLR9激动剂，其中至少一个未甲基化的CG二核苷酸位于哑铃形的多核苷酸结构的单链环中的每一个中。
JJ.根据条款HH或II的用于使用的TLR9激动剂，其中至少3个未甲基化的CG二核苷酸位于哑铃形的多核苷酸结构的单链环中的每一个中。
KK.根据条款AA至JJ中任一项的用于使用的TLR9激动剂，其中该TLR9激动剂包括在其5′端侧接N1N2(CpG二核苷酸)和在其3′端侧接N3N4的直接序列中的非甲基化的CG二核苷酸，其中N1N2选自由AA、TT、GG、GT、AT或GA组成的列表，并且N3N4选自由CT、TT、TC、TG、CG、AT或CT组成的列表。
LL.根据前述项目中任一项的用于使用的TLR9激动剂，其中该TLR9激动剂是具有20至150，特别是30至60个脱氧核苷酸长度的单个环状脱氧核苷酸低聚物。
CpG二核苷酸TLR9激动剂的这些定义应适用于本文针对使用检查点调节剂试剂(CPM)或本文设想的其中存在TLR9激动剂的给药计划的任何方面或实施方式、项目或权利要求。
序贯应用/交替计划中的检查点调节剂(CPM)试剂
本发明的另外方面涉及用于治疗癌症的CPM试剂，其中将CPM试剂施用于首先经历由第一组治疗周期组成的诱导化疗的患者。
另外，如第10页和第11页详细说明的，在测量患者样品中免疫细胞活化的第一次预测性生物标志物测试中，已经经历诱导化疗的患者被指定为″首次匹配″状态。如果免疫亚群内的活化细胞的百分比≥活化免疫细胞提供的阈值，特别是活化细胞的中值百分比，或者如果CD4+T细胞中Treg细胞的百分比≥阈值，则患者被指定为″首次匹配″状态。在具体实施方式中，当在患者样品中确定的活化B细胞的百分比高于通过确定患者样品群组中的中值活化B细胞获得的阈值时，提供CPM用于指定为″首次匹配″状态的患者。在具体实施方式中，如果样品中的活化B细胞≥约16.9％活化B细胞的阈值，则患者被指定为″首次匹配″。
此外，在诱导化疗后，CPM试剂作为CPM诱导免疫调节周期，特别是3周CPM诱导免疫调节周期的一部分施用。CPM诱导免疫调节周期包括或由以下组成：在所述周期的第一周内将化疗剂与CPM试剂一起施用一次，随后在后续的一周或两周内不进行治疗。
在所述CPM诱导免疫调节周期的1个周期或2、3、4或5个重复周期后，CPM试剂作为CPM维持免疫调节疗程的一部分施用，包括每2或3周一次施用所述CPM试剂，或由每2或3周一次施用所述CPM试剂组成，持续n周，其中n是从6至36的整数。在具体实施方式中，n是从9至18的整数。在更具体实施方式中，n是CPM维持免疫调节疗程的12周施用。
在涉及用于治疗肺癌的CPM维持免疫调节的某些实施方式中，将9至18周的所述CPM通过输注向在所述第一次预测性生物标志物测试中被指定为″首次匹配″状态的患者施用。在具体实施方式中，向在第一次预测性测试中被指定为″首次匹配″的肺癌患者施用12周的CPM维持免疫调节疗程。
在涉及为治疗转移性癌症，特别是mCRC再诱导化疗而施用的CPM维持免疫调节的某些实施方式中，CPM试剂在CPM维持免疫调节疗程中通过输注施用9至18周。在具体实施方式中，所述CPM维持免疫调节疗程施用24周。
根据本发明该方面使用的CPM的某些实施方式涉及已经经历CPM维持免疫调节疗程前3周的患者，并且其中已经在患者样品中确定第二次预测性生物标志物测试值，其中该第二预测性生物标志物确定从患者获得的血液样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比高于中值阈值。在某些实施方式中，如果CD4+T细胞中Treg细胞的百分比≥从15％至20％的阈值，则患者被指定为″第二次匹配″状态，并且随后施用CPM维持免疫调节疗程，其中每2或3周一次施用CPM试剂，持续n周，其中n是从6至36的整数。在具体实施方式中，n是从9至12的整数。在更具体实施方式中，n是CPM维持免疫调节疗程的12周施用。
其他实施方式涉及用于患者的CPM，该患者已经经历如前述5个段落中的一个中具体描述的CPM维持免疫调节疗程，并且还已经经历了第二次预测性生物标志物测试。根据这些实施方式：
如果样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比＜20％的阈值，则患者被指定为″第二次不匹配″状态。
或者如果样品中活化Treg细胞的百分比≥20％的阈值，则患者被指定为″第二次匹配″状态。
在替代实施方式中，第二预测性生物标志物阈值是CD4+T细胞中15％的Treg。
在被指定为″第二次不匹配″状态后，将已经经历CPM维持免疫调节疗程的患者的治疗转变为每周两次、每周一次或每2周一次施用TLR9激动剂，持续n周，其中n是从6至24的整数。在具体实施方式中，n是从6至15的整数。在更具体实施方式中，n是9周。
在一些实施方式中，已经接受CPM药剂维持免疫调节疗程的患者，一旦患者达到表征其特定癌症疾病的中位PFS生存期的阈值，则随后转换至如上所述施用TLR9激动剂，而无需应用，无需参考第二预测性生物标志物评估。在一个具体实施方式中，对于esSCLC患者，在188天PFS之后，或对于mCRC患者，在225天PFS之后进行该转换。
在替代实施方式中，在被指定为″第二次匹配″状态后，继续每2或3周对经历CPM维持免疫调节疗程的患者施用CPM试剂一次，持续n周，其中n是范围从6至36的整数。在具体实施方式中，n在9至12周的范围内。在更具体实施方式中，对被指定为″第二次匹配″状态的患者施用CPM，持续12周。
交替生物标志物引导的免疫调节
基于铂的诱导化疗生成两名患者样本群体，该患者样本群体衍生自由第一生物标志物定义的肿瘤患者。一种具有免疫冷肿瘤，即先天性和适应性免疫细胞活化的相应分数≤阈值中值生物标志物值，另一种具有免疫热肿瘤，即先天性和适应性免疫细胞活化的相应分数＞阈值中值生物标志物值(尽管它们的肿瘤是免疫″热″的，但是由于检查点抑制途径介导的免疫衰竭，潜在的免疫反应在抗肿瘤活性方面可能不再有效)。
在根据本发明描述的治疗算法中，在缺乏免疫细胞活化的生物标志物的肿瘤(有时称为免疫″冷″肿瘤)中促进免疫应答。这些在免疫″热″肿瘤中在诱导免疫调节期间通过采用与TLR9激动剂组合的化疗的后续周期而转化。一旦冷肿瘤转化成免疫热肿瘤并且维持为免疫热肿瘤，本发明人从实施例中证明的证据得出结论，通过Treg和由CD86+B细胞群代表的B调节群的天然反调节可以被启动。因此，当一种或多种患者样品活化标志物与第二生物标志物匹配时，维持免疫调节根据治疗疗法从TLR9激动剂维持治疗交替至CPM治疗，目的是重新开始用于有效抗肿瘤适应性免疫的新抗原的呈递和交叉呈递的机制。在每隔数月在第二生物标志物上重复应用的同时，如果患者样本值再次匹配第二生物标志物，则维持免疫调节从CPM维持治疗向TLR9激动剂治疗交替进行。
在一些实施方式中，TLR9激动剂和CPM试剂以序贯模式递送，即通过交替的先天性和适应性免疫通路的定时和定量控制的刺激，而不是根据现有技术组合先天性和适应性免疫刺激。
在某些实施方式中，第二生物标志物确定这些适应性(CPM试剂)或先天(TLR9激动剂)免疫刺激化合物的转换施用或重复、交替施用的适当时机。根据这些实施方式，每6至15周，特别是每9周，将CPM或TLR9激动剂施用于已经在血液样品中进行所述第二次预测性生物标志物测试的患者。如果第二次预测性生物标志物测试的结果指示它们的免疫系统以高于阈值的活化B细胞或Treg细胞的形式表现出衰竭的迹象，则施用CPM以对抗适应性免疫细胞上的抑制剂检查点信号。替代地，施用TLR9激动剂以努力将免疫″冷″肿瘤转化成活性免疫环境。
在替代实施方式中，当患者满足″第二次匹配″标准时，或当患者达到接受标准护理化疗治疗的患者的中位无进展生存期时，例如在SCLC的情况下，从诱导化疗周期开始计数的188天的无进展生存期(无论哪个事件首先发生)，交替施用上述段落中具体描述的适应性或先天性免疫刺激物。
在某些实施方式中，在施用第一预测性生物标志物后，患者在先前3周内已经经历CPM维持免疫调节疗程，然后
在被指定为″第二次匹配″状态后(或在达到PFS的中值阈值时)，每周两次、每周一次或每2周一次施用TLR9激动剂，持续后续n周，其中n是从6至24范围内的整数。在具体实施方式中，n在6至15周的范围内。在更特别的实施方式中，n是TLR9激动剂施用的9周，或
在被指定为″第二次不匹配″状态后，继续每2或3周施用一次CPM，持续后续n周，其中n是6至24周范围内的整数。在具体实施方式中，9在6至12周的范围内。在更具体实施方式中，n是9周。
相反地，如果在应用第一预测性生物标志物之后，患者在先前3周内已经经历TLR9激动剂维持免疫调节疗程，则
在被指定为″第二次不匹配″状态后，TLR9激动剂继续每周两次、每周一次或每2周一次施用，持续后续n周，其中n是6至24范围内的整数。在具体实施方式中，n在6至15周的范围内。在更具体实施方式中，n是9周，或
在被指定为″第二次匹配″状态后(或在达到PFS的中值阈值时)，每2或3周一次施用CPM，持续后续n周，其中n是6至24周范围内的整数。在具体实施方式中，n在6至12周的范围内。在更具体实施方式中，n是9周。
在一些实施方式中，在重复应用第二预测性生物标志物之后，一旦患者达到表征其癌症疾病的中位PFS生存期的阈值，例如，如实施例中所证明的对于esSCLC患者为188天PFS，或对于mCRC患者为225天PFS，治疗从2周、1周或每2周施用TLR9激动剂转换至每2周或3周施用CPM，或反之亦然，而无需参考第二预测性生物标志物评估。
预测性生物标志物
在某些实施方式中，根据以上任何一个方面或实施方式的TLR9激动剂和/或检查点调节剂是以生物标志物引导的治疗方案向被诊断患有对化疗剂敏感的癌症类型的患者与免疫辅助治疗组合施用的。特别地，癌症选自乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、转移性结直肠癌或肺癌。在更具体实施方式中，TLR9激动剂和/或检查点调节剂用于治疗小细胞肺癌，特别是广泛期小细胞肺癌(esSCLC)，或如在实施例中分析的临床试验中研究的转移性结直肠癌。
在根据前述方面或实施方式中任一个用于治疗肺癌，特别是esSCLC的TLR9激动剂和/或检查点调节剂的其他实施方式中，当第一预测性生物标志物的结果低于衍生自esSCLC患者样品群组分析的中值阈值时，患者被指定为″首次不匹配″状态。在具体实施方式中，当在第一次预测性生物标志物测试中分析的样品中测量的患者的生物标志物值表征为以下时，患者被指定为″首次不匹配″状态：
-活化B细胞的比率为约＜B细胞的16.9％，
-活化T细胞的比率为约＜T细胞的0.76％，
-Treg细胞的比率为约＜CD4+T细胞的7.6％，
-活化NKT细胞的比率＜NKT细胞的4.1％，
-活化pDC的比率为＜pDC的7.6％，
-mDC的比率＜0.48％和/或
-活化DC的比率＜DC的54.51％。
在本发明的具体实施方式中，当患者样品中活化B细胞的百分比低于约＜B细胞的16.9％的阈值时，患者被指定为″首次不匹配″状态。
在替代实施方式中，当第一预测性生物标志物的结果表征为以下时，患者被指定为″首次匹配″状态：
-活化B细胞的百分比≥B细胞的16.9％，特别是≥B细胞的21％，
-活化T细胞的比率≥T细胞的0.76％，
-活化Treg细胞的比率≥Treg细胞的7.6％，和/或
-活化NK细胞的比率≥NK细胞的4.1％，
-活化pDC的比率为≥pDC的7.6％，
-mDC的比率为≥0.48％和/或
-活化DC的比率≥DC的54.51％。
在具体实施方式中，当患者PBMC样品中活化B细胞的百分比为≥B细胞的16.9％时，患者被指定为″首次匹配″状态。在具体实施方式中，当患者样品中活化B细胞的百分比为≥B细胞的21％时，患者被指定为″首次匹配″状态。
在具体实施方式中，表达活化标志物CD86的B细胞的百分比在第一次预测性生物标志物测试中在患者PBMC样品中确定，并且当CD86+B细胞的百分比≥CD45+CD19+B细胞的16.9％时，患者被指定为″首次匹配″状态。在具体实施方式中，当患者样品生物标志物值低于活化CD86+B细胞的比率的阈值(其约＜总B细胞的16.9％)时，患者被指定为″首次不匹配″状态。
在某些实施方式中，通过使用由流式细胞术定量的以下标志物确定活化免疫细胞的百分比来进行患者对治疗的分配：表达标志物CD86的B细胞、活化T细胞和/或NK细胞，其根据CD69+的百分比、活化pDC或mDC，其为CD40+或BDCA-2+，特别是BDCA-2+，和/或活化DC，其表达CD40。
在某些实施方式中，在第一次预测性生物标志物测试中确定B细胞、T细胞、NKT细胞、pDC或DC内活化细胞的百分比。
在某些实施方式中，在第一次预测性生物标志物测试中确定活化B细胞和活化的T细胞、NKT细胞、PDC细胞或DC中的一种或多种的百分比。
在其他实施方式中，活化B细胞、T细胞和NKT细胞的百分比在第一次预测性生物标志物测试中确定。
在具体实施方式中，在第一次预测性生物标志物测试中确定活化B细胞的百分比。
在某些实施方式中，一个测试，在第二次预测性生物标志物测试中使用B调节性(Breg)细胞的百分比。
在某些实施方式中，活化B细胞在第一次或第二次预测性生物标志物测试中被定义为CD86+。
在本发明的某些实施方式中，一个测试，在第二次预测性生物标志物测试中使用活化CD86+B细胞的百分比和CD4+T细胞中Treg细胞的百分比。
在本发明的具体实施方式中，一个测试，在第二次预测性生物标志物测试中使用CD4+T细胞中Treg细胞的百分比。
根据本发明用作阈值的活化细胞亚群的中值百分比可以根据从生物标志物表达的分析获得的数据来计算，该生物标志物表达从如实施例中所证明的患者样品群组获得。患者群组的特征在于诊断为癌症，该癌症衍生自与所治疗的患者相同的组织，并且优选地，在患者经历第一或第二次预测性生物标志物测试的相同时间点或在相同时间点的1至2个月内经历诱导化疗。此类群组中的患者数目不受特别限制，但应当具有足够的能力以允许区分具有不同结果的患者，如实施例中呈现的Lefitolimod的研究中所证明的。
在具体实施方式中，在根据上文指定的本发明的方面的第一或第二次预测性生物标志物测试中确定外周血样品中活化免疫细胞的百分比或Treg细胞的百分比。在某些实施方式中，例如通过梯度离心处理该血液样品，以提供不含血小板、嗜中性粒细胞和红细胞的外周血单核细胞(PBMC)样品，如实施例中所证明的，对其评估免疫细胞亚群和活化标志物的存在。在发明人认为可行的替代实施方式中，分析全血，或血液涂片，或组织学或活组织检查样品以评估免疫活化参数。
在本发明的某些实施方式中，PBMC样品或全血样品用于已经经历细胞培养步骤的预测性生物标志物测试。在该细胞培养步骤中，用免疫激动剂例如TLR9激动剂刺激样品，持续4至48小时范围内的时间。在具体实施方式中，在第一和/或第二次预测性生物标志物测试中使用用Lefitolimod刺激约24小时的患者PBMC样品。
诱导化疗
在具体实施方式中，TLR9激动剂和/或CPM用于已经接受包括最常用于治疗肺癌的那些试剂的诱导化疗、基于铂的化疗的患者，该基于铂的化疗包括选自卡铂、沙铂、顺铂、双环铂、奈达铂、奥沙利铂、吡铂、四硝酸三铂的含铂药物与依托泊苷或拓扑替康组合。
根据本发明的某些实施方式，根据本发明使用的TLR9激动剂或检查点调节剂可以遵循不同类型的诱导化疗。在某些实施方式中，诱导化疗由包括2、3、4或5个治疗周期的第一组治疗周期组成。在具体实施方式中，患者已经接受4组或重复的3周周期的所述诱导化疗，其中在所述周期的第一周施用化疗剂。
在某些实施方式中，将TLR9激动剂和/或检查点调节剂在诱导化疗期后施用于患者，其中施用的化疗剂包括抗肿瘤铂络合物药物。在具体实施方式中，抗肿瘤铂络合物药物选自顺铂、奥沙利铂或卡铂，并且与抗肿瘤生物碱药物一起施用。在具体实施方式中，所述抗肿瘤铂络合物药物与选自依托泊苷或拓扑替康的抗肿瘤生物碱药物组合施用。
在某些实施方式中，根据本发明的诱导化疗是再诱导化疗的形式，其中施用化学疗法，或在诊断肿瘤进展后重新开始化疗，或在缓解期后发生肿瘤复发。在IMPALA III期试验中，与对照组相比，lefitolimod转换维持疗法具有较差的中位无进展生存期(mPFS)。然而，在接受再诱导治疗，接着接受化疗和lefitolimod周期的患者中，与对照相比，在化疗/lefitolimod组中，mPFS显著更优。
在某些实施方式中，抗肿瘤化疗药物每2至4周施用一次以提供诱导化疗的一个周期。在具体实施方式中，抗肿瘤化疗药物在诱导化疗周期的每三周施用一次。
诱导化疗方案的周期对于利用例如EGF-、VEGF-特异性单克隆抗体治疗的化疗方案是典型的，例如在转移性乳腺癌中。在某些实施方式中，根据本发明将TLR9激动剂或免疫检查点抑制剂用于已经被施用包括静脉内输注靶向激素受体的单克隆抗体治疗或由静脉内输注靶向激素受体的单克隆抗体治疗组成的诱导化疗的患者。
在某些实施方式中，TLR9激动剂和/或CPM在诱导化疗之后施用于SCLC或NSCLC患者，该诱导化疗包括与依托泊苷或拓扑替康组合施用的卡铂或顺铂(作为二线治疗)。
在某些实施方式中，TLR9激动剂和/或CPM在诱导化疗之后施用于乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌患者，该诱导化疗包括卡铂治疗周期或由卡铂治疗周期组成。
在某些实施方式中，TLR9激动剂和/或CPM在诱导化疗之后施用于宫颈癌患者，该诱导化疗包括与顺铂一起施用的治疗周期或由与顺铂一起施用的治疗周期组成。
在某些实施方式中，TLR9激动剂或CPM用于结直肠癌(CRC)诱导化疗之后的患者，该诱导化疗包括施用奥沙利铂或由施用奥沙利铂组成。在具体实施方式中，诱导化疗包括在再诱导环境中施用奥沙利铂以治疗转移性CRC。
在某些实施方式中，癌症患者接受总共6个周期的抗肿瘤药物治疗，例如，4个周期的单独抗肿瘤药物，和2个周期的治疗，其中在TLR9激动剂或CPM试剂诱导免疫调节治疗周期中，抗肿瘤药物与TLR9激动剂或CPM试剂组合使用。
药物治疗、剂型和盐
类似地，在本发明的范围内的是在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向患者施用TLR9激动剂或CPM，在一些情况下与抗肿瘤化疗药物或药物组合诸如根据以上描述的基于铂的药物组合组合施用。
类似地，提供了用于预防或治疗癌症的剂型，其包括TLR9激动剂分子和/或根据本发明的以上方面或实施方式中任一项的CPM试剂。
在根据以上方面或实施方式中任一项的用于使用的TLR9激动剂的某些实施方式中，该TLR9激动剂是通过皮下注射施用的。
在某些实施方式中，施用TLR9激动剂：
每周两次，剂量为50至80mg，特别地，为60mg，间隔2或3天；
每周一次，剂量为30至60mg，特别地，为60mg；
每周一次，剂量为100至150mg，特别地，为120mg；或
每2周一次，剂量为100至150mg，特别地，为120mg。
在根据本发明的用于使用的TLR9激动剂的具体实施方式中，其以60mg的剂量每周施用一次。
在某些实施方式中，根据本发明的用于使用的检查点调节剂是对PD-1或PDL-1特异性的抗体。在具体实施方式中，CPM是选自阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、派姆单抗或纳武利尤单抗的抗体。在更具体实施方式中，CPM是选自阿特珠单抗或德瓦鲁单抗的抗PD-L1抗体。
对于临床使用，检查点调节剂(诸如以上列出的那些)的给药方案是熟知的。CPM通常通过静脉内输注或通过皮下注射施用，并且剂量可以根据癌症的类型和严重性或响应副作用的发生而变化。具体实施方式涉及通过每三周静脉内输注递送的CPM作为组合的CPM诱导免疫调节周期或单试剂CPM维持免疫调节疗程的一部分的用途。
本领域技术人员知道本文提及的任何具体提及的药物化合物可以作为所述药物的药学上可接受的盐存在。药学上可接受的盐包括离子化药物和带相反电荷的反离子。药学上可接受的阴离子盐形式的非限制性实施例包括乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐、依托(estolate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、硫酸二甲酯、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、水杨酸盐、二水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。药学上可接受的阳离子盐形式的非限制性实施例包括铝、苄星青霉素、钙、乙二胺、赖氨酸、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠、氨丁三醇和锌。
剂型，特别是化疗药物的剂型可以用于肠内施用，诸如鼻、颊、直肠、透皮或口服施用。替代地，可以使用肠胃外施用，特别是对于TLR9激动剂或CPM，诸如皮下、静脉内、肝内或肌内注射形式。可选地，可以存在药学上可接受的载体和/或赋形剂。
药物组合物和施用
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在其他实施方式中，该组合物包括至少两种药学上可接受的载体，诸如本文所描述的那些。
在本发明的某些实施方式中，通常将本发明的化合物配制成药物剂型以提供易于控制的药物剂量并且给予患者精致且易于处理的产品。
药物组合物可以配制用于肠内施用，特别是口服施用或直肠施用。另外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。
药物组合物可以配制用于肠胃外施用，例如通过静脉内输注、皮内、皮下或肌内施用。
本发明化合物的给药方案将根据已知因素而变化，诸如特定试剂的药效学特征及其施用模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；施用途径、患者的肾和肝功能以及所需的效果。在某些实施方式中，本发明的化合物可以以单一日剂量施用，或总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
在某些实施方式中，对于约50至70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以是约1至1000mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于所治疗的受试者的物种、体重、年龄和个体状况、病症或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病的进展所必需的活性成分中的每一种的有效量。
本发明的药物组合物可以进行常规的药物操作诸如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。它们可以通过标准工艺生产，例如通过常规的混合、造粒、溶解或冻干工艺。用于制备药物组合物的许多此类程序和方法是本领域已知的，参见例如L.Lachman等人《工业制药的理论与实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)》，第4版，2013(ISBN8123922892)。
根据本发明的制造方法和处理方法
作为附加的方面，本发明进一步涵盖如本文所述的TLR9激动剂或CPM的应用，以根据如以上详述的治疗方案治疗由活化免疫细胞生物标志物或其药学上可接受的盐鉴定的癌症患者的亚群，用于制造用于治疗或预防癌症的药物的方法中。
类似地，本发明涵盖治疗患者的方法，该患者已被诊断患有与对免疫调节(诸如TLR9激动剂或免疫检查点调节)的易感性相关联的癌症疾病，诸如特征在于许多突变的肿瘤、先前在过去对免疫调节疗法有响应的肿瘤，或已被确定可能对免疫调节敏感以适应特定遗传特征的肿瘤。该方法需要向患者施用有效量的如本文所鉴定的TLR9激动剂或CPM，或如本文所详述的其药学上可接受的盐。
本发明进一步涵盖用于评估本文鉴定的免疫细胞亚群活化标志物的分子探针的用途，该标志物诸如用于鉴定T细胞、Treg、B细胞、NKT细胞、pDC、mDC或DC的抗体或它们的特异性活化标志物、用于制造试剂盒，该试剂盒用于检测患者中可能经受TLR9或CPM的病症癌症，或根据说明书中提供的本发明的方面和实施方式指定的生物标志物引导的治疗方案交替TLR9和CPM治疗。
在本文中将单个可分离特征的替代物(例如细胞表面免疫细胞活化蛋白或TLR9激动剂、CPM或特定类型的癌症)布置为″实施方式″的情况下，应理解此类替代物可以自由组合以形成本文所公开的本发明的离散实施方式。因此，可检测的生物标志物免疫细胞群的任何替代实施方式可以与TLR9激动剂或CPM的任何替代实施方式组合，并且这些组合可以与本文提及的任何癌症类型或诊断方法组合。
本发明进一步涵盖以下项目
A.一种用于治疗癌症的TLR9激动剂，
-其中将该TLR9激动剂施用于已经经历由第一组治疗周期组成的诱导化疗的患者；
-其中该患者在经历诱导化疗之后在第一次预测性生物标志物测试中被指定为″首次不匹配″状态，
其中所述第一次预测性生物标志物测试确定从患者获得的血液样品中免疫细胞亚群内的活化细胞的百分比和/或CD4+T细胞中的T调节(Treg)细胞的百分比，免疫细胞亚群选自B细胞、T细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、树突状细胞(DC)、浆细胞样树突状细胞(pDC)、髓样树突状细胞(mDC)；
并且其中如果免疫亚群内的活化细胞的百分比低于(＜)活化细胞的中值百分比，或＜CD4+T细胞中Treg细胞的中值百分比，则患者被指定为″首次不匹配″状态，
-其中在诱导化疗后，施用该TLR9激动剂作为TLR9激动剂诱导免疫调节周期的一部分，
其中在所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期的第一周内施用化疗剂；以及
在所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期的第二和第三周内每周一次，或每周两次施用TLR9激动剂，
-并且其中，在一组1至4个所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期后，施用所述TLR9激动剂作为TLR9激动剂维持免疫调节疗程的一部分施用，
其中所述TLR9激动剂维持免疫调节疗程中，每周两次、每周一次，或每两周一次施用TLR9激动剂，持续n周，其中n是从5至35，特别地n是从9至18的整数，更特别地n是12。
B.根据项目A使用的TLR9激动剂，
-其中该患者在先前3周内已经经历如项目1中具体描述的TLR9激动剂维持免疫调节疗程，
-其中第二次预测性生物标志物测试确定从患者获得的血液样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比，
-其中如果样品中活化Treg细胞的百分比＜20％，则该患者被指定为″第二次不匹配″状态，
并且其中在被指定为″第二次不匹配″状态后，继续每周两次、每周-次，或每2周一次施用TLR9激动剂，持续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至15的整数，更特别地n是9。
C.根据项目B使用的TLR9激动剂，
-其中在如项目B中具体描述的所述第二次预测性生物标志物测试中：
如果样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比＜20％，则患者被指定为″第二次不匹配″状态，或
如果样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比≥20％，则患者被指定为″第二次匹配″状态，
-其中在被指定为″第二次不匹配″状态后，继续每周两次、每周一次，或每2周一次施用TLR9激动剂，持续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至15的整数，更特别地n是9，
-或其中在被指定为″第二次匹配″状态后，和/或一旦患者从诱导化疗开始超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展，特别地，中位无进展生存期的阈值为约188天，则每2或3周一次施用检查点调节剂(CPM)，持续n周，其中n是从3至15的整数。
D.根据项目B或C使用的TLR9激动剂，
-其中每6至15周，特别地，每9周，进行一次所述第二次预测性生物标志物测试。
E.一种用于治疗癌症的CPM试剂，
-其中将该CPM试剂施用于已经经历由第一组治疗周期组成的诱导化疗的患者；
-其中该患者在经历诱导化疗之后在第一次预测性生物标志物测试中被指定为″首次匹配″状态，该第一次预测性生物标志物测试确定如项目A中具体描述的免疫细胞亚群内的活化细胞的百分比，
其中如果免疫亚群内的活化细胞的百分比≥活化细胞的中值百分比，或如果CD4+T细胞中的Treg细胞的百分比≥CD4+T细胞中的Treg细胞的中值百分比，则患者被指定″首次匹配″状态，
-其中在诱导化疗后，施用CPM试剂作为CPM诱导免疫调节周期的一部分，
其中化疗剂和CPM试剂在所述CPM诱导免疫调节周期的第一周内施用一次，
-并且其中，在一组1至5个所述CPM诱导免疫调节周期后，施用CPM试剂作为CPM维持免疫调节疗程的一部分，
其中所述CPM维持免疫调节疗程的每2或3周一次施用CPM试剂，持续n周，其中n是从6至36的整数，特别地n是从9至18，更特别地n是12。
F.根据项目E使用的CPM试剂，
-其中该患者先前3周已经经历如项目G中具体描述的CPM维持免疫调节疗程，
-其中第二次预测性生物标志物测试确定从患者获得的血液样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比，
其中如果CD4+T细胞中Treg细胞的百分比≥20％，则患者被指定为″第二次匹配″状态，
-并且其中在被指定为″第二次匹配″状态后，每2或3周一次施用CPM试剂，持续n周，其中n是从6至36，特别地n是从9至12的整数，更特别地n是12。
G.根据项目F使用的CPM试剂，
-其中在如项目F中具体描述的所确定的所述第二次预测性生物标志物测试中，
如果样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比＜20％，则患者被指定为″第二次不匹配″状态；或
如果样品中活化Treg细胞的百分比≥20％，则患者被指定为″第二次匹配″状态，
-其中在被指定为″第二次不匹配″状态后，和/或一旦患者从诱导化疗开始超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展，特别地，中位无进展生存期的阈值为约188天，则每周两次、每周一次或每2周一次施用TLR9激动剂，持续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至15的整数，更特别地n是9，
-或其中在被指定为″第二次匹配″状态后，每2或3周一次施用CPM试剂，持续n周，其中n是在6至36之间，特别地n是从9至12的整数，更特别地n是12。
H.根据项目B至D中任一项的用于使用的TLR9激动剂，或根据项目F或G中任一项的用于使用的CPM试剂，
-其中所述每6至15周，特别地，每9周，进行一次第二次预测性生物标志物测试，
-其中如果该患者在先前3周内已经经历如项目E中具体描述的CPM维持免疫调节疗程，则
在被指定为″第二次不匹配″状态后，和/或一旦患者从诱导化疗开始超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展，特别地，中位无进展生存期的阈值为约188天，则每周两次、每周一次或每2周一次施用TLR9激动剂，持续后续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至15的整数，更特别地n是9；或
在被指定为″第二次匹配″状态后，继续每2或3周一次施用CPM，持续后续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至12的整数，更特别地n是9；
或
-其中如果该患者先前3周已经经历如项目A中具体描述的TLR9维持免疫调节疗程；
在被指定为″第二次不匹配″状态后，继续每周两次、每周一次，或每2周一次施用TLR9激动剂，持续后续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至15的整数，更特别地n是9；或
在被指定为″第二次匹配″状态后，和/或一旦患者从诱导化疗开始超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展特别地，中位无进展生存期的阈值为约188天，则每2或3周一次施用CPM，持续后续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至12的整数，更特别地n是9。
I.根据项目A至D或H中任一项的用于使用的TLR9激动剂，或根据项目G或H中任一项的用于使用的CPM试剂，其中该TLR9激动剂是包括未甲基化的CG二核苷酸的寡脱氧核苷酸，特别是其中
-该未甲基化的CG二核苷酸在其5′端侧接N1N2并且在其3′端侧接N3N4，其中N1N2是AA、TT、GG、GT或AT，并且N3N4是CT、TT、TC、TG或CG，和/或
-TLR-9激动剂包括一段至少三个或四个连续的脱氧鸟苷，和/或
-TLR9激动剂是哑铃脱氧核苷酸，
甚至更特别地，其中该TLR9激动剂是lefitolimod(CAS：1548439-51-5)。
J.根据项目A至D、H或I中任一项的用于使用的TLR9激动剂，或根据项目G至I中任一项的用于使用的CPM试剂，其中该TLR9激动剂通过皮下注射施用：
-每周两次，剂量为50至80mg，特别地，为60mg，间隔2或3天；
-每周一次，剂量为30至60mg，特别地，为60mg；
-每周一次，剂量为100至150mg，特别地，为120mg；或
-每2周一次，剂量为100至150mg，特别地，为120mg。
特别地，其中TLR9激动剂以60mg的剂量每周施用一次。
K.根据项目A至D或H至J中任一项的用于使用的TLR9激动剂，或根据项目E至J中任一项的用于使用的CPM试剂，其中该检查点调节剂是对PD-1或PDL-1特异性的抗体，特别是选自阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、派姆单抗，或纳武利尤单抗的抗体，更特别是选自阿特珠单抗或德瓦鲁单抗的抗PD-L1抗体。
L.根据前述项目中任一项的用于使用的TLR9激动剂或CPM试剂，其中该癌症是对与免疫辅助治疗组合的化疗剂敏感的癌症，特别是选自乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、转移性结直肠癌或肺癌，更特别是小细胞肺癌或转移性结直肠癌，还更特别是广泛期小细胞肺癌(SCLC)的癌症。
M.根据前述项目中任一项的用于使用的TLR9激动剂或CPM试剂，特别是用于治疗肺癌，更特别是用于治疗广泛期SCLC，其中患者被指定为：
-当将第一预测性生物标志物的结果与选自以下的阈值进行比较时，将″首次不匹配″状态指定给患者：
i.活化B细胞的比率＜B细胞的16.9％，
ii.活化T细胞的比率＜T细胞的0.76％，
iii.Treg细胞的比率＜CD4+T细胞的7.6％，
iv.活化NKT细胞的比率＜NK细胞的4.1％，
v.活化mDC的比率＜pDC的0.48％
vi.活化pDC的比率＜pDC的5.0％，和/或
vii.活化DC的比率＜DC的54.51％，或
-当将第一预测性生物标志物的结果与选自以下的阈值进行比较时，将″首次匹配″状态指定给患者：
i.活化B细胞的比率≥B细胞的16.9％，特别是≥B细胞的21％，
ii.活化T细胞的比率≥T细胞的0.76％，
iii.活化Treg细胞的比率≥Treg细胞的7.6％，和/或
iv.活化NKT细胞的比率≥NK细胞的4.1％，
v.活化mDC的比率≥pDC的0.48％，
vi.活化pDC的比率≥pDC的5.0％，和/或
vii.活化DC的比率≥DC的54.51％；
特别地，其中在第一次预测性生物标志物测试中确定活化B细胞的百分比。
N.根据前述项目中任一项的用于使用的TLR9激动剂或CPM试剂，其中该诱导化疗由第一组治疗周期组成，该第一组治疗周期包括：
-2、3、4或5个周期，特别地为4个周期，其中每个周期由三周组成，
-并且其中在所述诱导化疗周期的第一周内施用化疗剂或化疗剂的组合，
-特别地，其中诱导化疗周期由在所述诱导化疗周期的第一周内施用基于铂的化疗剂的组合组成。
O.根据前述项目中任一项的用于使用的TLR9激动剂或CPM试剂，其中该诱导化疗包括以下治疗或由以下治疗组成：
-抗肿瘤铂络合物药物，特别地抗肿瘤铂络合物药物选自顺铂、奥沙利铂或卡铂，以及
-抗肿瘤生物碱药物，特别地抗肿瘤生物碱药物选自依托泊苷或拓扑替康。
通过以下实施例和附图进一步说明本发明，从中可以得出进一步的实施方式和优点。这些实施例意在说明本发明而不是限制其范围。
附图说明
所有Kaplan-Meier图中的插图示出了具有对应置信区间和对数秩p值的危险比。
图1示出了A.IMPULSE无进展生存期(PFS)和OS数据与用于比较分析的研究和进一步代表性研究的比较覆盖图。从诱导化疗开始计算IMPULSE mPFS1和mOS1。21d CT：21天化疗周期；ECOG：东部肿瘤协作组表现状态。B.新治疗方式的依据。
图2示出了4个周期或5个周期的PE化疗，随后用TLR9激动剂治疗的IMPULSE患者的总生存期(OS1)的比较。mOS的增益为2.3m，并且用免疫疗法通常观察到的高原区域变得可见。化疗数＝5，用PE化疗的第五周期治疗的患者，或化疗数＝4，用PE诱导化疗的四个周期治疗的患者。
图3示出了根据B细胞活化状态(CD86阳性的CD45+CD19+B细胞的百分比)比较IMPULSE lefitolimod患者或对照组(继续维持疗法)的OS1的Kaplan-Meier图。在用MGN1703(lefitolimod)培养24小时后，通过流式细胞术测量基线外周血单核细胞样品中的细胞活化。A、B样品被分为低于或等于中值(≤)，或高于中值(＞)的活化细胞百分比16.9％。C、D示出了应用于在对照组中分开的两个群体的患者组的15.42％的阈值，但lefitolimod组不是。E、F示出了lefitolimod或对照组的OS取决于15.42％活化B细胞的阈值。图4示出了比较接受lefitolimod转换维持或对照组治疗(继续维持疗法)的IMPULSE患者的OS1的Kaplan-Meier图，根据活化免疫细胞生物标志物状态≤(左)或＞(右)分离，中值阈值为：
A.T细胞活化状态，CD69+阳性的CD45+CD3+T细胞的百分比，
B.自然杀伤T(NKT)细胞活化状态，CD69阳性的CD45+CD3+CD56+T细胞的百分比，
C.浆细胞样树突状细胞(PDC)活化状态，BCDA2阳性的(CD3/CD14/CD16/CD19/CD20/CD56)-CD45+CD123+HLA-DR+PDC的谱系百分比，
D.髓样树突状细胞(mDC)活化状态，CD86阳性的CD45+谱系-CD11c+HLA-DR+髓样树突状细胞的百分比，
E.树突状细胞(DC)活化状态，CD40阳性的CD45+谱系-HLA-DR+髓样树突状细胞的百分比。
图5示出了最佳无进展生存期(PFS)生物标志物阈值的确定。左图ROC曲线，右图约登指数。AUC(曲线下面积)。较大的AUC指示接受者操作曲线(ROC)中改善的结果，而在约登指数中，两条曲线的交叉点较高指示最佳生物标志物性能。
图6示出了比较PFS1高于188天阈值的IMPULSE患者与PFS低于188天阈值的患者的Kaplan-Meier图。A、用TLR9激动剂转换维持疗法，B、PE化疗作为继续维持疗法，根据PFS1＞或≤188天。
图7A.示出了根据门控CD45+CD3+CD4+T细胞中CD45+CD3+CD4+CD25+CD127-T调节(Treg)的百分比是否＞或≤中值比较接受有TLR9激动剂的转换维持疗法或对照继续维持疗法的IMPULSE患者的Kaplan-Meier图。B示出了在诱导或再诱导化疗之后，比较根据≤中值16.9％或≤21％的pfCD86+活化B细胞百分比划分的接受有TLR9激动剂的转换维持疗法或对照标准护理继续维持疗法的IMPULSE患者的Kaplan-Meier图。诱导或再诱导化疗之后具有活化B细胞≤中值(16.9％)的患者，用TLR9激动剂治疗，在PF化疗的第5周期后依次转换维持，并且PFS1＞6.2个月，在诱导或再诱导化疗之后继续维持活化B细胞≤中值(16.9％，或≤21％)的患者进行4、5或6个PE化疗周期的治疗。
图8示出了在来自用lefitolimod或对照标准护理治疗的IMPALA转移性结直肠癌试验的患者中分析的第二生物标志物组分。A：活化B细胞生物标志物值和在所指示的治疗组中CD86阳性的CD45+CD19+B细胞的百分比的相对分布。比较根据B(无进展生存期＞225天，或维持期治疗＞250天)、C(无进展生存期＞225天，或再诱导期治疗＞250天)划分的接受TLR9激动剂或对照继续维持疗法的IMPALA患者的总生存期(OS)的Kaplan-Meier图。
图9示出了A.序贯、两步、生物标志物引导的、分叉的先天性和适应性免疫调节模型的交替以遵循癌症的诱导(例如用于esSCLC、IMPULSE的铂-依托泊苷诱导化疗)或基于再诱导化疗的治疗(5-FU/FA，或CAPE，加OX，或IRI，单独或与用于mCRC、IMPALA的抗VEGF或抗EGFR抗体一起)。由于基于反映患者适应性免疫活化水平的中值生物标志物的先天性或适应性免疫刺激物的定制应用，该模型预计具有最有效的效果。B.简化的模型概要。
图10示出了基于不同长度的基于铂的诱导化疗治疗的免疫调节治疗疗程的代表性实施例。
实施例、方法
IMPULSE研究，NCT02200081
在基于铂的一线疗法之后对102例广泛期小细胞肺癌患者进行国际多中心开放性II期试验。已经接受四个周期的一线诱导化疗(基于铂)的患者被随机分配接受组合lefitolimod维持疗法或局部标准护理(对照)。进展后，患者接受二线疗法。
IMPALA研究，NCT02077868
在8个欧盟国家对549名转移性结直肠癌患者进行国际多中心开放性III期试验。对任何一线诱导化疗(5-FU/FA，或CAPE，加OX，或IRI，单独或与抗VEGF或抗EGFR抗体一起)具有客观应答的患者被随机分配接受lefitolimod单一疗法或局部标准护理(对照)。进展后，患者开始再诱导疗法，实验组中的那些患者继续另外接受lefitolimod。体外细胞培养生物标志物试验
在计划访视时在锂-肝素管中收集大约20mL全血，在收集后不迟于24小时进行分析并且在室温(18℃至24℃)下运输。通过密度梯度离心(Ficoll)分离外周血单核细胞。为了确定每名患者对lefitolimod MGN1703体外刺激的个体应答，分析PBMC的细胞因子和趋化因子生产。用MGN1703处理PBMC，持续24小时。通过流式细胞术测量免疫细胞的活化，在冰上用含有10％(v/v)人血清、2.5％(v/v)胎牛血清和0.1％(w/v)叠氮化物的磷酸盐缓冲盐水中的单克隆抗体对完整细胞上的膜结合蛋白进行染色。使用以下抗体：抗谱系混合物1*CD3、CD14、CD16、CD9、CD20、CD56)、抗CD123(7G3)、抗HLA-DR(L243)、抗CD40(5C3)、抗CD11c(B-ly6)、抗CD86(2331FUN-1)、抗CD19(4G7)、抗CD69(FN50)，全部来自BD生物科学(Biosciences)；抗CD14(61D3)、抗CD169(7-239)、抗CD3(OKT-3)、抗CD56(MEM188)、抗CD80(2D10)，全部来自eBioscience。
实施例1：诱导或再诱导化疗后，序贯、两步、生物标志物引导的、分叉的先天性和适应性免疫调节的交替。
II期IMPULSE研究探索了通过TLR9激动剂lefitolimod(dSLIM-30L1)对在ES-SCLC的免疫治疗转换维持疗法的OS中的益处。与各种局部标准护理(SoC)相比，一般为卡铂加依托泊苷或顺铂加依托泊苷。如通过中值无进展存活期(mPFS)或中值总存活期(mOS)评估的，从达到的lefitolimod转换维持疗法没有观察到附加的益处。然而，某些亚组的患者示出强烈的中值OS改善，并且通过分析患者样品中的免疫原性证实了生物学作用模式，即免疫监视再活化(Thomas M.等人，2018《肿瘤学年鉴(Ann.Oncol.)》29(10)：2076)。对IMPLUSE研究的所有可获得的免疫学数据和相关临床参数进行组合事后推理分析。附加地，为了确定在什么条件下适应性或先天免疫刺激可以增强化疗结果，并入了来自使用PD-L1抑制剂-抗体的化疗免疫调节维持研究的相应治疗组和对照组的公布的mPFS和mOS数据，比较检查点抑制剂与IMPULSE中使用的TLR9激动剂的用途。
将Lefitolimod免疫调节维持疗法与IMpowerl33(Horn L.等人，2018《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》379：2220)，(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02763579，阿特珠单抗)和CASPIAN(Paz-Ares L.等人，2019《柳叶刀(Lancet)》394(10212)：1929)，(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03043872，德瓦鲁单抗)。来自Keynote-604的结果(RudinC.等人，2020《临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)》38：9001)，(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03066778，派姆单抗)和EA5161(Leal T等人，2020，《临床肿瘤学杂志》38：9000)，(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03382561，纳武利尤单抗)研究进行比较被视为比较器。
使用的所有肺癌试验(IMPULSE、IMpower133、CASPIAN、Keynote-604和EA5161)是″维持″试验，其中应用免疫诱导治疗一组化疗周期以引发抗肿瘤应答(如RECIST指南所定义的)，随后进行维持疗法直至肿瘤进展。IMpower133、CASPIAN、Keynote-604和EA5161是″继续维持″试验，而IMPULSE是″转换维护″试验。在四个连续维持试验中，免疫调节产品(IMP)，即各自的PD-L1检查点抑制剂(CPI)阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、派姆单抗或纳武利尤单抗，存在于诱导化疗期间和维持期。在IMPULSE转换维持试验中，IMP lefitolimod在诱导化疗期间不使用，而是在试验的维持期引入(″转换″至)(图1)。因此，为了比较IMPULSE PFS和OS数据与其他研究，从诱导化疗开始因式分解IMPULSE mPFS1和mOS1。因此，对于所有以下分析，使用IMPULSE各自的mOS1值。
表1提供了IMPULSE与IMpower133、CASPIAN、Keynote-604和EA5161各自的治疗组和对照组的mOS的比较。显然，IMPULSE、IMpower133和CASPIAN达到的mOS类似地高，而Keynote-604和EA5161的mOS低几个月。关键的III期试验IMpower133和CASPIAN达到的mOS导致阿特珠单抗(罗氏公司的)和德瓦鲁单抗(阿斯利康公司的/>)的批准。临床成功(IMpower133和CASPIAN)或失败(IMPULSE)的不同定义是相对于每个相应研究的对照组的mOS。IMpower133的对照组mOS为10.3个月(m)，CASPIAN的对应mOS也为10.3m。对于这些10.7m的患者，两个试验的mOS接近先前的mOS(SteffensC.C.等人，2019《肺癌(LungCancer)》130：216)，并且因此被认为是可比较的，并且出于本研究的目的与IMPLUSE数据组合。
I.连续免疫调节策略的优点
与再诱导化疗(如一线转移性结直肠癌(mCRC)中)和通过TLR9激动剂IMPALA的免疫调节(图8)相比，在诱导化疗(作为esSCLC、IMPULSE的一线治疗)中的lefitolimod治疗的分析示出了当在基于铂的化疗后应用而不是组合应用时，TLR9激动剂在mOS方面更有效。
实施例：铂/依托泊苷(PE)化疗的两个、三个或四个qw3周期(第一周期，在各自的第一周应用PE化疗，在各自的第二和第三周无疗法；第二周期，等等)后接着是PF化疗的qw3周期，其中PE在周期的相应第一周应用，并且TLR9激动剂在周期的相应第二和第三周应用。
证据：如果4个qw3周期的PE化疗后接着是PE化疗的第5周期，其中在周期的第一周的PF化疗后在周期的第二和第三周应用TLR9激动剂，则患者的mOS提高2.3个月(图2)。
II.用于最佳诱导免疫调节的预测性生物标志物分析
在诱导或再诱导化疗的第一、第二或第三qw3周期后，并且在序贯添加TLR9激动剂治疗的qw3周期前，确定预测性生物标志物的集合。为了评估生物标志物阈值可能应用于衍生自各种组织的癌症的效用，在根据来自癌症患者群组的样品的活化免疫细胞的中值比例的阈值划分的患者组中分析总生存期。具有等于或低于中值阈值的活化免疫细胞的那些患者几乎没有表现出适应性免疫诱导的证据，上述那些患者的特征在于术语″高于中值的活化免疫细胞″或″活化免疫细胞高″，指示活化B细胞、活化T细胞、活化调节性T细胞或活化NKT细胞、树突状细胞或浆细胞样树突状细胞的各自的分数高于对于自诱导化疗开始起已经经历相同时间并且已经被诊断患有衍生自相同起源组织的癌症的患者群组所确定的中值。
实施例：广泛期小细胞肺癌(esSCLC)。
-高于16.9％的中值的活化B细胞的分数
-高于0.76％的中值的活化T细胞的分数
-高于7.6％的中值的活化调节性T细胞的分数
-高于4.1％的中值的活化自然杀伤T细胞的分数，
-活化pDC的分数为＜pDC的51％，
-活化mDC的分数为＜0.48％和/或
-活化DC的分数＜DC的54.51％。
证据：具有高于群组中值的活化免疫细胞的患者示出了增加的总生存期。例如，接受PE化疗作为继续维持的高于中值(＞16.9％)的B细胞的mOS为17.9个月，而低于中值(≤16.9％)的活化B细胞的患者的mOS仅为10.8个月(图3)。应用于所指示的将对照组中的两个群体分开，但lefitolimod组不分开的患者组的15.42％的阈值表明对于表现出特征在于活化B细胞亚群增加的免疫衰竭的患者，检查点抑制调节可能在早期化疗诱导和免疫调节维持期中提供显著的初始益处。用其他免疫亚群观察到类似的结果(图4)。
来自我们当前研究的关键观察结果是活化细胞的阈值，特别是活化B细胞的中值百分比，仅在研究的对照组中鉴定mOS中的深刻保护作用。这与EP339245A1中关于TLR9激动剂所公开的内容是矛盾的。本文提供的分析分离了在诱导化疗(作为esSCLC的一线治疗)中与再诱导化疗(作为一线转移性结直肠癌)相比的Lefitolimod治疗和通过TLR9激动剂的免疫调节之间的差异示出了当在基于铂的化疗后应用而不是组合应用时，TLR9激动剂在mOS方面更有效。图3示出了如果选择具有＞活化B细胞的15.42％的对照患者群体，生存期提高3至10倍(取决于所选的阈值)。
在所提出的对这些分组敏感的治疗模型设计中，将匹配预测性生物标志物″活化免疫细胞高″(其中活化B细胞提供统计学上最显著的值)的患者分配到″分叉的上部路径″，包括检查点抑制的时期。不匹配″活化免疫细胞高″的患者被分配到包括TLR9激动剂治疗的″分叉的下部路径″(图9和图10)。
III.用于最佳维持免疫调节的预测性生物标志物分析
达到无进展生存期(PFS)益处的某一阈值的SCLC患者可能表现出总生存期(OS)的显著增加。用于定义最佳阈值的选择方法是″约登指数″组合″接收者操作特征曲线″(ROC曲线)。在比较的许多约登指数和ROC曲线中，图5所示的曲线对表示最佳阈值。
实施例：达到＞188天(＞6.2个月)的PFS1的esSCLC患者最有可能经历超过350天(11.5个月)的OS1。该最佳阈值非常类似于在通过TLR9激动剂的转换维持疗法(6.1个月)和作为继续维持疗法的PE化疗(6.7个月)下的患者的相应全分析集(FAS)中发现的PFS1值。
证据：如果在Kaplan-Meier图中使用以上导出的＞6.2个月的PFS阈值来分别计算在通过TLR9激动剂lefitolimod的转换维持疗法下和在继续维持疗法下的患者亚组的mOS1，则测量17.1个月和16.7个月(参见图6)。PFS阈值≤6.2个月的对应mOS1值仅达到10.7个月和10.2个月，与IMpower133和CASPIAN试验的对照组中发现的mOS相匹配(10.3个月)。
调节性T细胞(Treg)的分数从″诱导免疫调节″开始(基线，″诱导化疗″开始之后90至104天)增加，随后″维持免疫调节″(访视2，第118至125天；访视3，第146至153天；访视4，第188至195天)增加到≥20％。访视4对应于统计学确定的最佳PFS阈值(参见表2)。这产生″第二预测性生物标志物″的绝对测量。如果患者的Treg分数在″诱导化疗″开始之后大约≥6个月(188天)时为≥20％，则匹配(图7A)。类似地，在较晚的时间点，高于对应于最佳PFS阈值的中值的活化B细胞也可以用于鉴定总生存期显著增加的患者(图7B)。
用于癌症免疫调节的靶向治疗算法
在I、II和III下示出的临床试验数据的深度组合事后推理分析的结果确立了一线诱导或再诱导(基于铂的)化疗的治疗算法的必要组分。必要组分为：
1)″序贯″，
2)″两步、生物标志物引导的、分叉的″，以及
3)″先天性和适应性免疫调节的交替″。
1)″序贯″是指在先天性和适应性免疫的途径中采用活化触发物的自然顺序。在所有批准的免疫-肿瘤治疗方案中，相应的免疫治疗药品与化疗或靶向疗法″组合″，即一起应用或在同一天应用。例如，在本研究分析的试验中的esSCLC的一线疗法中，PE化疗与PD-L1抑制性抗体阿特珠单抗(atezolizumab)(罗氏公司(Roche))或德瓦鲁单抗(durvalumab)(/>阿斯利康公司(AstraZeneca))一起给予。
通过化疗生成Th1免疫，另外，以上数据证明在PF″诱导化疗″后存在两名患者亚组，即，在PE″诱导化疗″的4个周期之后具有高于中值″活化免疫细胞高″(优先活化B细胞，但也活化T细胞、活化调节性T细胞和活化NKT细胞)的活化免疫细胞的患者，和具有低于中值″活化免疫细胞低″的活化免疫细胞的患者。明显地，这种区别仅在几个周期的″诱导化疗″生成可以区分两种患者群体的不同免疫应答之后才出现，因此从″诱导化疗″开始就与CPM试剂诸如免疫检查点抑制剂(ICI)或TLR-9激动剂组合被免疫读数证明是不合理的。然而，这是基于IMpower-133和CASPIAN临床研究的高度类似结果的当前标准护理(SoC)(图1和表1)。
本文对IMPULSE和IMPALA临床试验的事后推理分析表明在应用ICI靶向适应性免疫(诸如PD-L 1阻断)可以有效地抵消自然下调反应之前，必须首先通过″诱导化疗″(IMPULSE中PE″诱导化疗″的4个周期)生成免疫应答。因此，在确定预测性生物标志物的匹配之前，所提出的治疗算法以基于铂的″诱导化疗″(在图9和图10中示出为″诱导或再诱导化疗″)的2、3、4或5个周期开始，并且开始相应的序贯治疗(″诱导免疫调节″)。
从″维持免疫调节″到″维持免疫调节的交替″的预测转变也是序贯的。在此，用TLR9激动剂治疗或用ICI治疗的″序贯交替″被提供作为同时的适应性和免疫刺激物的″组合″的替代。在3)中解释了″交替″的进一步依据。
2)″两步、生物标志物引导的、分叉的″是指对预测性免疫生物标志物的评估允许选择患者用于与最佳可用临床结果相关联的疗法计划。在这里的″分叉途径″方式中，匹配或不匹配第一生物标志物将不会将患者排除在治疗之外，而是将它们分配到上部途径或下部途径(图9和图10)。″两步″是指应用两种生物标志物，一种用于选择合适的诱导免疫调节试剂，并且第二种用于指导免疫调节维持疗法，或在一些情况下，用于指导交替疗法的时间。匹配或不匹配第二生物标志物并不会将患者排除在治疗之外，而是为TLR9(先天)或ICI(适应性)维持免疫调节的交替指定时间表。
第一预测性生物标志物：
-高于中值的活化B细胞的分数(图3)
-高于中值的活化T细胞的分数(图4)
-高于中值的活化调节性T细胞(Treg)的分数(图4)
-高于中值的活化自然杀伤T细胞的分数(图4)
-高于中值的活化树突状细胞的分数(图4)
高于中值的活化髓样树突状细胞的分数
-高于中值的活化浆细胞样树突状细胞的分数(图4)。
第二预测性生物标志物：
-无进展生存期(PFS)＞188天，6.2个月的中值(图5和图6)
-从诱导化疗开始＞6个月之后活化调节B细胞(Treg)的分数≥中值(图7)
-从诱导化疗开始＞6个月之后活化调节性T细胞(Treg)的分数≥20％(优选标准)(图7)。
3)″先天性和适应性免疫调节的交替″是本文提出的治疗算法的另一关键概念。在免疫调节剂(例如TLR激动剂、cGAS-STING、RIG-I)与免疫检查点抑制剂(PD-1、PD-L1阻断剂是调节批准的实例)的所有许多″组合″方式中，不考虑针对肿瘤疗法的免疫应答的时程和质量，尽管通过″液体活组织检查″分析的免疫细胞以及化疗和细胞因子的质量和数量能够反映肿瘤微环境(TME)中的免疫生物学状况。
在诱导或再诱导化疗后具有分类为活化免疫细胞高(或高于中值)的液体活组织检查样品测量的患者可能反映免疫″热″但″免疫编辑的″肿瘤微环境(TME)。在此，发明人预测用TLR9激动剂治疗可能增加误靶向的活化B细胞、衰竭的T细胞和调节细胞(Breg和Treg)的分数。与匹配第一预测性生物标志物的患者相关的这些患者被分配到分叉的上部路径(图9和图10)。它们的″诱导免疫调节″由添加ICI(优选PD-L1阻断抗体)的基于铂的化疗组成。基于铂(优选PE)的化疗将继续破坏患者的肿瘤细胞，但也可能消除活化B细胞和衰竭的T细胞。″维持免疫调节″将继续阻断免疫检查点，直至″第二预测性生物标志物″匹配，即，无进展生存期(PFS)持续长于其各自肿瘤实体的中值(mPFS)，或适应性免疫活化的参数低于中值阈值。高于中值的PFS指示正在进行的抗肿瘤免疫应答由于进一步的免疫编辑而丧失其功效。
具有与第二预测性生物标志物匹配的液体活组织检查样品测量的患者将交替进行″维持免疫调节″，从通过ICI维持的适应性免疫到通过TLR9激动剂维持的先天免疫。抗原呈递细胞(APC)，即浆细胞样树突状细胞(pDC)的活化将被TLR9激动剂活化，将活化中继至髓样树突状细胞，并且由此重新开始肿瘤(新)抗原呈递，用于新的尚未编辑的抗肿瘤免疫应答。
在诱导或再诱导化疗后具有分类为活化免疫细胞低(或低于中值)的液体活组织检查样品测量的患者可能反映免疫″冷″肿瘤微环境。在这些肿瘤中，通过TLR9激动剂的″诱导免疫调节″和″维持免疫调节″疗法将通过免疫监视再活化(ISR)提高OS。ISR需要将免疫″冷″TME转换成免疫″热″环境。这在TLR9激动剂的″维持免疫调节″期间实现。TLR9活化将广泛地活化具有其抗原呈递机制(pDC和mDC)和效应细胞(NK细胞和NKT细胞)的先天免疫，但也活化T和B细胞介导的适应性免疫。如果随后″第二预测性生物标志物″是匹配的，即无进展生存期(PFS)持续长于其各自肿瘤实体的中值(mPFS)，或在液体活组织检查中测量的适应性免疫活化参数高于中值阈值。高于中值的PFS指示正在进行的抗肿瘤免疫应答由于其被调节免疫细胞(Treg和Breg)下调调节而失去其功效。匹配第二预测性生物标志物的患者然后将交替进行″维持免疫调节″，从通过TLR9激动剂的先天免疫到通过ICI的适应性免疫。通过ICI阻断免疫检查点将下调Treg和Breg活性，并且从而允许进行抗肿瘤适应性免疫。
总结
实施例中涉及的组合事后推理分析将IMPLUSE研究的可获得的免疫学数据和相关临床参数与来自使用PD-L1抑制剂-抗体的化疗免疫调节维持研究的相应治疗组和对照组的公布的mPFS和mOS数据组合，比较其检查点抑制剂与IMPULSE中使用的TLR9激动剂的用途。分析鉴定了关于潜在免疫情况的免疫参数，该免疫参数反映了患者对两种治疗方案中的一种的适合性，仅在第一轮化疗周期后明显。
免疫分析鉴定了具有基于″第一预测性生物标志物″(诱导或再诱导化疗后活化免疫细胞的比率，特别是活化(例如CD86+)B细胞的比例高于或低于介质值)分类的液体活组织检查样品测量的患者，区分用肿瘤药物TLR9激动剂或CPM诸如ICI的治疗中可以分别提供有效治疗的免疫学″冷″或″热″肿瘤微环境。
这种适应性免疫的发展和衰竭的表型的最终发展随后由根据本发明的″第二预测性生物标志物″通过鉴定衰减应答的拐点(即，无进展生存期(PFS)持续长于其相应肿瘤实体的中值(mPFS))或适应性免疫活化来跟踪，该适应性免疫活化由在液体活组织检查中测量的T细胞中的Treg百分比高于中值阈值来反映。高于中值的PFS或由Treg区室反映的衰竭指示正在进行的抗肿瘤免疫应答由于其被调节免疫细胞(Treg和Breg)下调调节而失去其功效。匹配第二预测性生物标志物的患者因此交替进行″维持免疫调节″从通过TLR9激动剂的先天免疫到通过ICI的适应性免疫。
通过ICI阻断免疫检查点将
表1示出了使用来自IMPULSE的mOS1(参见图1)和意向治疗(ITT)分析的中位总生存期(mOS)的总结。示出了IMPULSE、IMpower133、CASPIAN、Keynote-604和EA5161各自的治疗组和对照组。
表2.示出了调节性T细胞(％)的描述统计和成对比较；2个样品t测试，治疗组比较；配对t测试，治疗组内与基线的差异。调节性T细胞(Treg)的分数随着TLR9激动剂治疗的持续时间而增加。PE化疗，铂/依托泊苷用于诱导化疗，随后继续维持直至进展。基线，诱导PF化疗的第4周期结束。访视2，第118至125天，访视3，第146至153天，访视4，第188至195天，从诱导PF化疗开始计算，IMPULSE。
表1.临床研究总结
表2.调节性T细胞(CD4+T细胞的％)，IMPULsE
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Claims (19)
1.一种用于治疗癌症的TLR9激动剂，
-其中将所述TLR9激动剂施用于已经经历由第一组治疗周期组成的诱导化疗的患者；
-其中所述患者在经历诱导化疗之后在第一次预测性生物标志物测试中被指定为″首次不匹配″状态，
其中所述第一次预测性生物标志物测试确定从所述患者获得的血液样品中的免疫细胞亚群内的活化细胞的百分比和/或CD4+T细胞中的T调节(Treg)细胞的百分比，免疫细胞亚群选自B细胞、T细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、树突状细胞(DC)、浆细胞样树突状细胞(pDC)、髓样树突状细胞(mDC)；
并且其中如果所述免疫细胞亚群内的活化细胞的百分比低于(＜)活化细胞的中值百分比，或＜CD4+T细胞中Treg细胞的中值百分比，则所述患者被指定为″首次不匹配″状态，
-其中在所述诱导化疗后，施用所述TLR9激动剂作为TLR9激动剂诱导免疫调节周期的一部分，
其中在所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期的第一周内施用化疗剂，以及
在所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期的第二和第三周内每周一次，或每周两次施用所述TLR9激动剂；
-并且其中，在一组1至4个所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期后，施用所述TLR9激动剂作为TLR9激动剂维持免疫调节疗程的一部分，
其中所述TLR9激动剂维持免疫调节疗程中，每周两次、每周一次，或每两周一次施用所述TLR9激动剂，
持续n周，其中n是从5至35，特别地n是从9至18的整数，更特别地n是12；
-并且其中在所述TLR9激动剂维持免疫调节疗程的至少3周后，第二次预测性生物标志物测试确定从所述患者获得的血液样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比，
-其中如果所述样品中CD4+T细胞中Treg细胞的所述百分比为至少(≥)20％，则所述患者被指定为″第二次匹配″状态，并且
其中在被指定为″第二次匹配″状态后，和/或
如果所述患者从所述诱导化疗开始超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展，特别地，所述中位无进展生存期的阈值为约188天，
则每2或3周一次施用检查点调节剂(CPM)，持续n周，其中n是从3至15的整数；或
-其中如果所述样品中CD4+T细胞中Treg细胞的所述百分比＜20％，则所述患者被指定为″第二次不匹配″状态，并且
其中在被指定为″第二次不匹配″状态后，继续每周两次、每周一次或每2周一次施用所述TLR9激动剂，持续n周，其中n是从6至24的整数，特别地，n是从6至15的整数，更特别地，n是9周。
2.根据权利要求1所述用于癌症治疗的TLR9激动剂，
-其中每6至15周，特别地，每9周，进行一次所述第二次预测性生物标志物测试。
3.一种用于治疗癌症的CPM试剂，
-其中将所述CPM试剂施用于已经经历由第一组治疗周期组成的诱导化疗的患者；
-其中所述患者在经历诱导化疗之后在第一次预测性生物标志物测试中被指定为″首次匹配″状态，所述第一次预测性生物标志物测试确定如权利要求1中具体描述的免疫细胞亚群内的活化细胞的百分比，
其中如果所述免疫亚群内的活化细胞的百分比≥活化细胞的中值百分比，或如果CD4+T细胞中的Treg细胞的百分比≥CD4+T细胞中的Treg细胞的中值百分比，则所述患者被指定为″首次匹配″状态，
-其中在所述诱导化疗后，施用所述CPM试剂作为CPM诱导免疫调节周期的一部分，
其中在所述CPM诱导免疫调节周期的第一周内施用一次化疗剂和CPM试剂，
并且其中，在一组1至5个所述CPM诱导免疫调节周期后，施用所述CPM试剂作为CPM维持免疫调节疗程的一部分，
其中在所述CPM维持免疫调节疗程的每2或3周一次施用所述CPM试剂，持续n周，其中n是从6至36的整数，特别地n是从9至18，更特别地n是12。
4.根据权利要求3所述用于使用的CPM试剂，
-其中所述患者先前3周已经经历如权利要求3中具体描述的所述CPM维持免疫调节疗程，
-其中第二次预测性生物标志物测试确定从所述患者获得的血液样品中CD4+T细胞中Treg细胞的百分比，
其中如果CD4+T细胞中Treg细胞的百分比≥20％，则所述患者被指定为″第二次匹配″状态，
并且其中在被指定为″第二次匹配″状态后，每2或3周一次施用所述CPM试剂，持续n周，其中n是从6至36，特别地n是从9至12的整数，更特别地n是12。
5.根据权利要求4所述用于使用的CPM试剂，
-其中在如权利要求4中具体描述的所确定的所述第二次预测性生物标志物测试中，
如果所述样品中CD4+T细胞中Treg细胞的所述百分比＜20％，则所述患者被指定为″第二次不匹配″状态；或
如果所述样品中活化Treg细胞的百分比≥20％，则所述患者被指定为″第二次匹配″状态，
-其中在被指定为″第二次不匹配″状态后，和/或一旦所述患者从所述诱导化疗开始超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展，特别地中位无进展生存期的阈值为约188天，则每周两次、每周一次或每2周一次施用TLR9激动剂，持续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至15的整数，更特别地n是9，
-或其中在被指定为″第二次匹配″状态后，每2或3周一次施用所述CPM试剂，持续n周，其中n是在6至36之间，特别地n是从9至12的整数，更特别地n是12。
6.根据权利要求1或2所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求4或5所述用于治疗癌症的CPM试剂，
-其中每6至15周，特别是每9周，进行一次所述第二次预测性生物标志物测试，
-其中如果所述患者在先前3周内已经经历如权利要求3中具体描述的所述CPM维持免疫调节疗程，则
在被指定为″第二次不匹配″状态后，和/或一旦所述患者从所述诱导化疗开始超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展，特别地中位无进展生存期的阈值为约188天，则每周两次、每周一次或每2周一次施用所述TLR9激动剂，持续后续n周，其中n是从6至24特别地n是从6至15的整数，更特别地n是9；或
在被指定为″第二次匹配″状态后，继续每2或3周一次施用所述CPM，持续后续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至12的整数，更特别地n是9；
或
-其中如果所述患者先前3周已经经历了如权利要求1中具体描述的所述TLR9维持免疫调节疗程；
在被指定为″第二次不匹配″状态后，继续每周两次、每周一次，或每2周一次施用所述TLR9激动剂持续后续n周，其中n是从6至24，特别地，n是从6至15的整数，更特别地n是9；或
在被指定为″第二次匹配″状态后，和/或一旦所述患者从所述诱导化疗开始超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展，特别地中位无进展生存期的阈值为约188天，则每2或3周一次施用所述CPM，持续后续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至12的整数，更特别地n是9。
7.根据权利要求1至6中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂或CPM调节剂，其中所述患者未同时接受所述TLR9激动剂和所述CPM调节剂的施用，特别地在一周内，更特别地在两周内。
8.一种根据癌症患者对个性化维持癌症治疗有利地应答的可能性将患者进行分类的方法，其中所述癌症患者已经经历由第一组治疗周期组成的诱导化疗；
所述方法包括：
-在第一次预测性生物标志物测试中确定从所述患者获得的血液样品中B活化细胞的百分比；
-如果免疫亚群内所述的活化B细胞的百分比≥活化B细胞的中值百分比，则所述癌症患者被指定为″首次匹配″状态，
其中所述被指定为″首次匹配″状态的癌症患者被指定为对后续CPM诱导免疫调节周期进行有利应答的可能性，
其中在所述CPM诱导免疫调节周期的第一周内施用一次化疗剂和CPM试剂，
并且其中，在一组1至5个所述CPM诱导免疫调节周期后，施用所述CPM试剂作为CPM维持免疫调节疗程的一部分，
其中所述CPM维持免疫调节疗程的每2或3周一次施用所述CPM试剂，持续n周，其中n是从6至36的整数，特别地n是从9至18，更特别地n是12；
或
-如果所述免疫亚群内的活化B细胞的所述百分比低于(＜)活化细胞的中值百分比，则所述癌症患者被指定为″首次不匹配″状态，
其中被指定为″首次不匹配″状态的所述癌症患者被指定为对后续TLR9激动剂诱导免疫调节随后的TLR9激动剂维持疗程周期进行有利应答的可能性，
其中在所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期的第一周内施用化疗剂，以及
在所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期的第二和第三周内每周一次，或每周两次施用所述TLR9激动剂，并且
其中在一组1至4个所述TLR9激动剂诱导免疫调节周期后，施用所述TLR9激动剂作为TLR9激动剂维持免疫调节疗程的一部分，并且
其中在所述TLR9激动剂维持免疫调节疗程中，每周两次、每周一次，或每两周一次施用所述TLR9激动剂，持续n周，其中n是从5至35，特别地n是从9至18的整数，更特别地n是12；
并且其中在所述TLR9激动剂维持免疫调节疗程或所述CPM维持免疫调节疗程开始后6至15周，特别是每9周，
-在第二次预测性生物标志物测试中确定从所述患者获得的血液样品中的所述样品中的CD4+T细胞中的Treg细胞的百分比；
-如果所述样品中CD4+T细胞中Treg细胞的所述百分比≥20％，则所述癌症患者被指定为″第二次匹配″状态，
其中被指定为″第二次匹配″状态的患者被指定为对后续CPM维持免疫调节疗程的施用进行有利应答的可能性，
其中每2或3周施用一次所述CPM，持续n周，其中n是从3至15的整数，
或
-如果所述样品中CD4+T细胞中Treg细胞的所述百分比＜20％，则所述癌症患者被指定为″第二次不匹配″状态，
其中被指定为″首次不匹配″状态的患者被指定为对后续TLR9激动剂维持免疫调节疗程的施用进行有利应答的可能性，
其中所述TLR9激动剂转换维持免疫调节疗程中，每周两次、每周一次，或每两周一次施用所述TLR9激动剂，持续n周，其中n是从6至24，特别地n是从6至15的整数，更特别地n是9。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者从所述诱导化疗开始已经超过中位无进展生存期的阈值期而没有诊断出疾病进展，所述中位无进展生存期的阈值期为约188天，
并且其中
-在先前两周内已经经历TLR9激动剂维持免疫调节疗程的患者被指定为对后续CPM维持免疫调节疗程的施用进行有利应答的可能性；或
-在先前两周内已经经历CPM维持免疫调节疗程的患者被指定为对后续TLR9激动剂维持免疫调节疗程的施用进行有利应答的可能性。
10.根据权利要求1、2、6或7中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7中任一项所述用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8或9所述的方法，其中所述TLR9激动剂是寡脱氧核苷酸，包括未甲基化的CG二核苷酸，特别地包括至少3个未甲基化的CG二核苷酸。
11.根据权利要求1、2、6、7或10中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7或10中任一项所述用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述未甲基化的CG二核苷酸在其5′侧上侧接N1N2并且在其3′侧上侧接N3N4，其中N1N2是AA、TT、GG、GT、AT或GA并且N3N4是CT、TT、TC、TG、CG、AT或CT。
12.根据权利要求1、2、6、7、10或11中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7、10或11中任一项所述用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述TLR9激动剂的二级结构表征为哑铃形。
13.根据权利要求1、2、6、7或10至12中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7或10至12中任一项所述用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述TLR9激动剂是Leftitolimod(CAS：1548439-51-5)。
14.根据权利要求1、2、6、7或10至13中任一项所述用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7或10至13中任一项所述用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述TLR9激动剂通过皮下注射施用：
-每周两次，剂量为50至80mg，特别地，为60mg，间隔2或3天；
-每周一次，剂量为30至60mg，特别地，为60mg；
-每周一次，剂量为100至150mg，特别地，为120mg；或
-每2周一次，剂量为100至150mg，特别地，为120mg。
15.根据权利要求1、2、6、7或10至14中任一项所述的用于治疗癌症的TLR9激动剂，或根据权利要求5至7或10至14中任一项所述的用于治疗癌症的CPM试剂，或根据权利要求8至14中任一项所述的方法，其中所述CPM(检查点调节剂)是对PD-1或PDL-1特异性的抗体，特别地，抗体选自阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、帕博利珠单抗，或纳武利尤单抗，更特别地，抗PD-L1抗体选自阿特珠单抗或德瓦鲁单抗。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗癌症的TLR9激动剂，或用于治疗癌症的CPM试剂，或方法，其中所述癌症是对与免疫辅助治疗组合的化疗试剂敏感的癌症，特别地癌症选自乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、转移性结直肠癌或肺癌，更特别地选自小细胞肺癌或转移性结直肠癌，还更特别地选自广泛期小细胞肺癌(SCLC)的癌症。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗癌症的TLR9激动剂，或用于治疗癌症的CPM试剂，或方法，特别地为用于治疗肺癌，更特别地为用于治疗广泛期SCLC，其中所述患者被指定为：
-当活化B细胞的比率为≤16.9％，特别地为≤15.42％时，将″首次不匹配″状态指定给所述患者，和/或
-当活化B细胞的比率>15.42％、>B细胞的16.9％，特别地>B细胞的21％时，将″首次匹配″状态指定给所述患者。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗癌症的TLR9激动剂或CPM试剂或方法，其中所述诱导化疗由第一组治疗周期组成，所述第一组治疗周期包括：
-2、3、4或5个周期，特别地为4个周期，其中每个周期由三周组成，
-并且其中在所述诱导化疗周期的第一周内施用化疗剂或化疗剂的组合，
-特别地，其中所述诱导化疗周期由在所述诱导化疗周期的所述第一周内施用基于铂的化疗剂的组合组成。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗癌症的TLR9激动剂或CPM试剂或方法，其中所述诱导化疗包括以下治疗或由以下治疗组成：
-抗肿瘤铂络合物药物，特别地，抗肿瘤铂络合物药物选自顺铂、奥沙利铂或卡铂，以及
-抗肿瘤生物碱药物，特别地，抗肿瘤生物碱药物选自依托泊苷或拓扑替康。
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| PB01 | Publication |